Генно инженерные биологические препараты в ревматологии отзывы

Аннотация

В настоящем обзоре литературы рассмотрены вопросы эффективности и безопасности терапии генно-инженерно-биологическими препаратами при ревматоидном артрите. Подробно освещены результаты рандомизированных исследований последних лет. Системный поиск литературы проводился по базам данных Scopus, Web of Science, MedLine, elibrary и др.

Ключевые слова

Введение

Ревматоидный артрит (PA) является хрониче­ским, прогрессирующим и симметричным за­болеванием соединительной ткани, которое включает такие специфические симптомы, как отек, ско­ванность и боль в суставах. PA часто приводит к инвалидизации и затрудняет функциональную адаптацию паци­ентов [1]. У пациентов с PA часто отмечают депрессии, тревогу и стресс [2].

PA — аутоиммунное заболевание, при котором им­мунная система поражает весь организм, особенно си­новиальные соединения суставов. PA приводит к хро­ническому воспалению в суставах и инвалидности, если лечение не получается в полном объеме. Хотя точные причины PA не известны, многие ученые считают, что комбинация генетических признаков и триггеры окру­жающей среды ответственны за возникновение заболе­вания [3][4][5].

Эпидемиология

PA страдают больше 1 % населения всего мира. У жен­щин PA встречается в 3 раза чаще по сравнению с мужчи­нами [6]. PA наиболее чаще возникает у людей в возрасте от 40 до 65 лет. На Тайване распространенность и заболе­ваемость PA среди китайских мужчин и женщин намного ниже, по сравнению с остальными странами. Ежегодная

заболеваемость PA составила 15,8 случаев на 100 тыс. на­селения. Смертность у мужчин была выше, чем у жен­щин. Пациенты с PA имели более высокий риск смерти, особенно от заболеваний желудочно-кишечного тракта и инфекций, чем общее население Тайваня [7][8].

В развитие аутоиммунных реакций при PA важную роль играют гены, характерные для различных популя­ций. Более высокая распространенность PA в европей­ской популяции по сравнению с азиатской популяцией. Среди генетических факторов, идентифицированных в настоящее время, ген HLA-DRBl играет важную роль фактора предрасположенности PA в многочисленных этнических группах. Для европейской популяции спец­ифическим геном является ΡΤΡΝ22, а для азиатской по­пуляции — PADI4 [9].

Патогенез

Фибробласты играют важную роль в патогенезе PA. Фибробласты — это тип мезенхимальной клетки с им­муномодулирующими способностями. Фибробласты участвуют в экспрессии генов и способны устанавли­вать специфичные для ткани «адресные коды». «Адрес­ные коды» активно регулируют миграцию лейкоцитов на воспаленные участки. Фибробласты регулируют адгезию лейкоцитов при помощи эндотелиальных клеток [10]. По ходу течения PA фибробласты претерпевают изменения своих функций: в начале заболевания они утрачивают иммуносупрессивный ответ, а затем фибробласты при­обретают стимулирующий фенотип. В первые 3 месяца заболевания фибробласты имеют переходный функцио­нальный фенотип, что проявляется накоплением стой­ких инфильтратов [11].

В последнее время выявлено большое число генов с потенциальной восприимчивостью к PA. Пептидиларгинин-деиминаза 4 (PADI4) является одним из таких генов. Ген PADI4 распределяется в клетках различных гемопоэтических линий и определяется у большого количества людей с PA. Ген PADI4 расположен на хромосоме 1р36, где идентифицировано несколько полиморфизмов. Одним из наиболее исследованных полиморфизмов является PADI4-92 С/G. В ходе метаанализа, проведенного в Китае, установлена связь между полиморфизмом PADI4-92 C/G и риском PA, особенно в Южном Китае [12].

Остеопонтин (OPN) представляет собой иммунорегуляторный белок, который повышается при PA и осте­оартрите. Фосфолированный остеопонтин повышает активацию макрофагов и остеокластов. Этот процесс регулируется внеклеточной резистентной к тартрату кислой фосфатазой. При PA синовиальная жидкость со­держит недостаточное количество внеклеточной рези­стентной к тартрату кислой фосфатазы 5В, что ведет к увеличению фосфолированного остеопонтина и локаль­ного воспаления кости [13].

При PA фактор некроза опухоли (TNF) активирует фибробластоподобные синовиоциты (FLS), что увели­чивают синовиальное воспаление. Фактор некроза опу­холи индуцирует экспрессию генов двухфазно. Сначала преобладают нестабильные транскрипты, которые впо­следствии замещаются стабильными транскриптами. Стабилизация транскриптов, индуцированная с факто­ром некроза опухоли, происходит в течение суток [14]. Фибробластоподобные синовиоциты являются наиболее распространенным типом клеток в местах воспаления при PA. Фибробластоподобные синовиоциты способ­ствуют разрушению суставов цитокинами, хемокинами и молекулами, разрушающими матрикс. Фибробластопо­добные синовиоциты отличаются от здоровых синови­альных фибробластов экспрессией маркеров, генетиче­скими изменениями и внутриклеточным метаболизмом. Метаболические изменения происходят из-за воспале­ния в суставе, при котором концентрации питательных веществ, таких как глюкоза, кислород и глутамин, про­странственно и временно гетерогенны. Эти метаболи­ческие изменения повышают обмен метаболитов между фибробластами и другими синовиальными клетками. Метаболические изменения глюкозы, фосфолипидов, биоактивных липидов (сфингозин-1-фосфат, лизофосфатидная кислота) участвуют в активации фибробласто- подобных синовиоцитов, что ведет к их вовлечению в аспекты инициации иммунного ответа или аномальных иммунных реакций [15].

Генно-инженерные-биологические препараты при PA Тоцилизумаб

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с рецеп­торами интерлейкина-6 человека [16]. Для сравнения эффективности и безопасности применения тоцилизумаба и метотрексата было проведено 24-хнедельное рандоми­зированное двойное слепое исследование, в ходе кото­рого 673 пациента поделили на несколько групп. Первая группа получала тоцилизумаб по 8 мг/ кг каждые 4 неде­ли, вторая группа получала метотрексат, начиная с 7,5 мг, с титрованием дозы до 20 мг в неделю в течение 8 недель, а третья группа получала плацебо. С 12-й недели иссле­дования уровень С-реактивного белка пришел в норму в группе с тоцилизумабом, в то время, как его уровень оставался выше нормы в группе с метотрексатом и пла­цебо [17].

В ходе изучения эффективности и безопасности при­менения тоцилизумаба было выяснено, что самой частой причиной прекращения лечения у пациентов было по­вышение ферментов печени: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). Среди ин­фекционных заболеваний часто встречалась пневмония (12 случаев) [18].

В Японии было проведено исследование, в ходе ко­торого ученые изучали безопасность применения тоци­лизумаба в течение 3-х лет. Наиболее частой причиной смерти была инфекция (28,47 % случаев). В 14,58 % слу­чаев причиной смерти были новообразования, среди которых часто встречалась лимфома. Это исследование показало, что профиль безопасности тоцилизумаба не ухудшался в течение 3 последующих лет лечения в от­ношении общей смертности, развития бактериальных инфекция, новообразований, перфорации желудка и сердечной недостаточности. Полученные данные под­тверждают долгосрочную безопасность применения препарата у пациентов с PA в реальной клинической практике [19].

Ритуксимаб

Ритуксимаб — моноклональное антитело, которое на­правляет трансмембранный белок CD20 на поверхность некоторых В-клеток. Связывание CD20 с В-клетками приводит к апоптозу В-клеток. Этот механизм приводит к селективному периферическому истощению В-клеток [20].

Эффективность ритуксимаба исследовалась в двух группах: получавших препарат в дозе 2×500 мг и 2×1000 мг. Клиническая эффективность в двух группах не от­личалась, но во второй группе отмечалось рентгеноло­гически значительное снижение повреждения через I год. Однако через 2 года в группе, применявшей более низкую дозу препарата, рентгенологически отмечалось также значительное снижение повреждения [21]. Обзор исследований показал, что ритуксимаб в сочетании с метотрексатом или лефлуномидом эффективнее моно­терапии ритуксимабом. Таким образом, монотерапия ритуксимабом не рекомендуется в большинстве тактик лечения [22].

Инфликсимаб

Инфликсимаб — химерное моноклональное антите­ло, которое специфически связывает как растворимый, так и связанный с мембраной факторы некроза опухоли (TNF-a) [23].

В ходе исследования изучались ранние факторы, по которым можно судить об эффективности лечения инфликсимабом. 35 пациентов с PA, у которых не было эффекта от применения метотрексата, вошли в иссле­дование. Пациентам вводили инфликсимаб в дозе 3-9 мг каждые 4-8 недель. Для оценки эффективности ле­чения у пациентов измеряли уровень сывороточного инфликсимаба и 9 цитокинов через 3, 6 и 12 месяцев применения препарата. Было установлено, что уровень интерлейкина-6 и интерлейкина-10 напрямую связаны с эффективностью лечения и достижением ремиссии. Уровни интерлейкина-6 и интерлейкина-10 до начала лечения предсказывают эффективность терапии через 1 год. Пациенты с высоким уровнем интерлейкина-6 и интерлейкина-10 в сыворотке крови до начала лечения нуждаются в более интенсивной терапии инфликсамибом для достижения клинического улучшения и ремис­сии заболевания через 1 год [24].

Инфликсамиб не оказывает генотоксического эффек­та у пациентов с PA, что было установлено в исследова­нии у 40 пациентов. Пациенты были случайно распреде­лены на две группы. В первой группе пациенты получали лечение метотрексатом, а во второй — инфликсамибом. В течение 24-х недель оценивалось влияние инфликсамиба на цитогенетические биомаркеры в периферических лимфоцитах пациентов с PA. После 24-х недель цитогене­тические маркеры у пациентов с PA не увеличились [25].

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при терапии инфликсамибом артралгия, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей [26].

Этанерцепт

Этанерцепт — первый одобренный ингибитор факто­ра некроза опухоли, который позволил добиться значи­тельного прогресса в лечении PA [27].

В ходе изучения эффективности и безопасности ле­чения этанерцептом у взрослых пациентов с PA средней и тяжелой степени, которые не могли принимать адалимумаб из-за наличия к нему антител или потери адек­ватного ответа на лечение. Всем пациентам был отменен адалимумаб и назначен этанерцепт с метотрексатом в дозировке 50 мг в неделю. Первой конечной точкой ис­следования было улучшение 20 % по критериям амери­канской коллегии ревматологии (ACR20) на 12-й неделе лечения. 30 пациентов (35,7 % от общего числа участни­ков) достигли ACR20 к 12-й неделе [28].

В ходе изучения эффективности и безопасности при­ема этанерцепта было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Пациенты были поделены на две группы. В течение 12 не­дель первая группа получала 50 мг этанерцепта, вторая — плацебо. С 12-й по 24-ю неделю обе группы стали полу­чать этанерцепт в дозе 50 мг. Через 12 недель о побочных эффектах в группе плацебо сообщили 61 % пациентов, а в группе с этанерцептом — 67 % пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами были эритема в месте инъекции, головная боль, сыпь в месте инъекции. Через 24 недели о побочных эффектах сообщили 78% от всех участников исследования. Наиболее частыми побочны­ми эффектами были: эритема в месте инъекции, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 7 пациен­тов (3 из группы плацебо и 4 из группы с этанерцептом) через 24 недели с момента начала исследования. За время исследования не было зарегистрировано случаев оппор­тунистических инфекций, летального исхода и злокаче­ственных новообразований [29].

Заключение

Генно-инженерные-биологические препараты вли­яют на патогенез PA, что следует из обзора литературы последних лет. Препараты снижают активность заболе­вания, количество обострений и позволяют улучшить качество жизни пациентов. Частым побочным эффек­том при приеме тоцилизумаба, из-за которого пациенты были вынуждены прекратить лечение препаратом, было повышение активности ферментов печени. Побочные эффекты, связанные с приемом инфликсимаба, которые встречались наиболее часто — артралгия, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее ча­стыми побочными эффектами приема этанерцепта были эритема в месте инъекции, головная боль, сыпь в месте инъекции.

Тоцилизумаб показал долгосрочную безопасность применения препарата у пациентов с PA в реальной клинической практике. Ритуксимаб показал хорошую эффективность только в комбинации с метотрексатом и лефлуномидом, что не позволяет его рекомендовать в качестве монотерапии PA в большинстве тактик лечения. Пациенты с высоким уровнем интерлейкина-6 и интер­лейкина-10 в сыворотке крови до начала лечения нужда­ются в более интенсивной терапии инфликсамибом для достижения клинического улучшения и ремиссии забо­левания через 1 год.

Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение дальнейших исследований генно-инженерных-биологических препаратов для поиска максимально эффективного препарата для лечения PA.

Список литературы

1. Smolen J.S, Aletaha D., McInnes I.B. Rheumatoid arthritis. // Lancet. – 2016. – V.388(10055). – P.2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8

2. Vriezekolk J.E., van Lankveld W.G., Geenen R., van den Ende C.H. Longitudinal association between coping and psychological distress in rheumatoid arthritis: a systematic review. // Ann Rheum Dis. – 2011. – V.70(7). – P.1243-50. doi: 10.1136/ard.2010.143271

3. Rodríguez L.A., Tolosa L.B., Ruigomez A., Johansson S., Wallander M.A. Rheumatoid arthritis in UK primary care: incidence and prior morbidity. // Scand J Rheumatol.– 2009. – V. 38(3). – P. 173-7. doi: 10.1080/03009740802448825

4. Gabriel S.E., Michaud K. Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality, and comorbidity of the rheumatic diseases. // Arthritis Res Ther. – 2009. – V. 11(3). – P. 229. doi: 10.1186/ar2669

5. Scott D.L, Wolfe F., Huizinga T.W. Rheumatoid arthritis. // Lancet. – 2010. – V. 376(9746). – P. 1094-108. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60826-4

6. Huang C.M., Chen H.H., Chen D.C., Huang Y.C., Liu S.P., Lin Y.J. Rheumatoid arthritis is associated with rs17337023 polymorphism and increased serum level of the EGFR protein. // PLoS One. – 2017. – V. 12(7). – P. e 0180604. doi: 10.1371/journal.pone.0180604

7. Lai C.H., Lai M.S., Lai K.L., Chen H.H., Chiu Y.M. Nationwide population-based epidemiologic study of rheumatoid arthritis in Taiwan. // Clin Exp Rheumatol. – 2012. – V. 30(3). – P. 358–363.

8. Kuo C.F., Luo S.F., See L.C., Chou I.J., Chang H.C., Yu K.H. Rheumatoid arthritis prevalence, incidence, and mortality rates: a nationwide population study in Taiwan. // Rheumatol Int. – 2013. — V. 33(2). – P. 355-60. doi: 10.1007/s00296-012-2411-7

9. Zhu H., Xia W., Mo X.B., Lin X., Qiu Y.H., Yi N.J. GeneBased Genome-Wide Association Analysis in European and Asian Populations Identified Novel Genes for Rheumatoid Arthritis. // PLoS One. – 2016. – V. 11(11). – P. e 0167212. doi: 10.1371/journal.pone.0167212

10. McGettrick H.M., Butler L.M., Buckley C.D., Rainger G.E., Nash G.B. Tissue stroma as a regulator of leukocyte recruitment in inflammation. // J Leukoc Biol. – 2012. — V. 91(3). – P. 385-400. doi: 10.1189/jlb.0911458

11. Filer A., Ward L.S.C., Kemble S., Davies C.S., Munir H., Rogers R. Identification of a transitional fibroblast function in very early rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis.– 2017. — V. 76(12). – P. 2105-2112. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211286

12. Guo Z.Y., Zhang J.X., Wu M., Mei Y.F., Lin X.J., Bu C. Metaanalysis of the association between PADI4 -92C/G polymorphism and rheumatoid arthritis in the Chinese population. // Braz J Med Biol Res. – 2017. – V. 50(10). – P. e 6115. doi: 10.1590/1414-431X20176115

13. Luukkonen J., Pascual L.M., Patlaka C., Lang P., Turunen S., Halleen J. Increased amount of phosphorylated proinflammatory osteopontin in rheumatoid arthritissynovia is associated to decreased tartrate-resistant acid phosphatase 5B/5A ratio. // PLoS One. – 2017. – V. 12(8). – P. e 0182904. doi: 10.1371/journal.pone.0182904

14. Loupasakis K., Kuo D., Sokhi U.K., Sohn C., Syracuse B., Giannopoulou E.G. Tumor Necrosis Factor dynamically regulates the mRNA stabilome in rheumatoid arthritisfi broblastlike synoviocytes. // PLoS One. – 2017. V. 12(7). – P.e0179762. doi: 10.1371/journal.pone.0179762

15. Bustamante M.F., Garcia-Carbonell R., Whisenant K.D., Guma M. Fibroblast-like synoviocyte metabolism in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. // Arthritis Res Ther. – 2017. – V. 19(1). – P. 110. doi: 10.1186/s13075-017-1303-3

16. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. Anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab, for the treatment of autoimmune diseases. // FEBS Lett. – 2011. – V.585(23). – P.3699-709. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.023

17. Jones G., Sebba A., Gu J., Lowenstein M.B., Calvo A., Gomez-Reino J.J. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. // Ann Rheum Dis. – 2010. – V. 69(1). – P. 88-96. doi: 10.1136/ard.2008.105197

18. Burmester G.R., Rigby W.F., van Vollenhoven R.F., Kay J., Rubbert-Roth A., Kelman A. Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. // Ann Rheum Dis. – 2016. – V. 75(6). – P. 1081-91. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207628

19. Yamamoto K., Goto H., Hirao K., Nakajima A., Origasa H., Tanaka K. Longterm Safety of Tocilizumab: Results from 3 Years of Followup Postmarketing Surveillance of 5573 Patients with Rheumatoid Arthritis in Japan. // J Rheumatol. – 2015. – V. 42(8). – P. 1368-75. doi: 10.3899/jrheum.141210

20. Schioppo T., Ingegnoli F. Current perspective on rituximab in rheumatic diseases. // Drug Des Devel Ther. – 2017. — V.11. – P. 2891-2904. doi: 10.2147/DDDT.S139248

21. Tak P.P., Rigby W., Rubbert-Roth A., Peterfy C., van Vollenhoven R.F., Stohl W. Sustained inhibition of progressive joint damage with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: 2-year results from the randomised controlled trial IMAGE. // Ann Rheum Dis. – 2012. – V. 71(3). – P. 351-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200170

22. Chatzidionysiou K., Lie E., Nasonov E., Lukina G., Hetland M.L., Tarp U., van Riel P.L. Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and lefl unomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration. // Ann Rheum Dis.– 2012. – V. 71(3). – P. 374-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200003

23. Wolbink G.J., Vis M., Lems W., Voskuyl A.E., de Groot E., Nurmohamed M.T. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. – 2006. – V.54(3). – P.711-5.

24. Hayashi S., Suzuki K., Yoshimoto K., Takeshita M., Kurasawa T., Yamaoka K. Early Prognostic Factors Associated with the Efficacy of Infl iximab Treatment for Patients with Rheumatoid Arthritis with Inadequate Response to Methotrexate. // Rheumatol Ther. – 2016. V. 3(1). – P. 155-166.

25. Atteritano M., Mazzaferro S., Mantuano S., Bagnato G.L., Bagnato G.F. Effects of infliximab on sister chromatid exchanges and chromosomal aberration in patients with rheumatoid arthritis. // Cytotechnology.– 2016. – V. 68(2). – P. 313-8. doi: 10.1007/s10616-014-9782-4

26. Th orne C., Bensen W.G., Choquette D., Chow A., Khraishi M., Atkins C.J. Effectiveness and safety of infliximab in rheumatoid arthritis: analysis from a Canadian multicenter prospective observational registry. // Arthritis Care Res (Hoboken). – 2014. – V. 66(8). – P. 1142-51. doi: 10.1002/acr.22290

27. Scott L.J. Etanercept: a review of its use in autoimmune inflammatory diseases. // Drugs. – 2014. – V. 74(12). – P. 1379-410. doi: 10.1007/s40265-014-0258-9

28. Bessette L., Khraishi M., Kivitz A.J., Kaliyaperumal A., Grantab R., Poulin-Costello M. Single-Arm Study of Etanercept in Adult Patients with Moderate to Severe Rheumatoid ArthritisWho Failed Adalimumab Treatment. // Rheumatol Ther. – 2017. – V. 4(2). – P. 391-404. doi: 10.1007/s40744-017-0079-x

29. Hobbs K., Deodhar A., Wang B., Bitman B., Nussbaum J., Chung J. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effi cacy and safety of etanercept in patients with moderately active rheumatoid arthritis despite DMARD therapy. // Springerplus. — 2015. — V. 4. – P. 113. doi: 10.1186/s40064-015-0895-9

Об авторе

Е. А. Стрельцов

Карагандинский государственный медицинский университет, Караганда

Казахстан

Стрельцов Евгений Александрович, врач-интерн, внутренние болезни

Конфликт интересов: Конфликта интересов нет.

Источник

  • /
  • /

Генно-инженерная терапия при ревматоидном артрите

Дата публикации: 14.02.2025

Ревматоидный артрит (РА) – заболевание хронического типа, которое прогрессирует и вызывает деструктивные процессы в соединительных тканях. От этой патологии страдает около 0,7% населения в мире. Заболевание чаще поражает людей в возрасте от 35 до 50 лет и проявляется болью, отеком, ограничением подвижности. Без своевременного адекватного лечения артрит приводит к инвалидности. Кроме физических страданий, патология вызывает хронический стресс, тревожные и депрессивные расстройства.

РА – заболевание аутоиммунного происхождения, когда своя же иммунная система вредит суставам, вызывая в них постоянное воспаление. У базовой терапии эффективность низкая, она часто приводит к побочным эффектам, поэтому медицина разрабатывает новые поколения лекарств. Для лечения РА и других аутоиммунных заболеваний перспективное направление – генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ). Многие лекарства, полученные таким способом, показали свою высокую эффективность.

Картинка с сайта: nevrocel.ru

Традиционные подходы и их недостатки

В терапии РА при базовом подходе применяют противовоспалительные соединения, нестероидного типа (НПВС), глюкокортикоиды. НПВС направлены на устранение основных симптомов болезни – отечности, боли, скованности. Их применение в виде моно средства не эффективно, поскольку не останавливает прогресс заболевания. Глюкокортикоиды хорошо купируют воспаление, но длительный прием преднизолона и дексаметазона имеет много побочных эффектов, включая переломы, гипергликемию, инфекции.

Основные противовоспалительные лекарства (цитостатики, средства с золотом, производные аминосалициловой кислоты) способны обеспечить длительную ремиссию, но обладают значительной токсичностью.

Вам помогут наши врачи

Как действуют препараты ГИБП при ревматоидном артрите

Новые методы лечения, к которым относится генно-инженерное лечение артрита, продиктованы негативными свойствами базовых препаратов: стойкость к лечению, недостаточно длительная ремиссия, токсичность, большой перечень противопоказаний и побочных проявлений. Лекарства, полученные генной технологией, влияют непосредственно на механизм развития патологии. Их преимущества:

  • снижение активности заболевания, замедление его прогресса;
  • уменьшение числа обострений;
  • улучшение общего самочувствия и качества жизни пациента;
  • избирательность воздействия;
  • безопасность при долгосрочном приеме.

ГИБТ оказывает влияние на элементы развития аутоиммунного воспалительного процесса: ФНО-а, лимфоциты Т и В, ИЛ-1, ИЛ-6. Они ингибируют, причем селективно, синтез провоспалительных цитокинов, подавляют активность лимфоцитов. Препараты этой группы не угнетают иммунную систему в целом, не повреждают другие органы, кроме своих мишеней, и это считается основным преимуществом генно-инженерной терапии ревматоидного артрита.

Генно-инженерные препараты для лечения ревматоидного артрита

Клинический эффект от приема лекарств у некоторых пациентов заметен в первые дни терапии, у большинства регистрируется через 3-6 месяцев. Максимальный результат можно получить при назначении лечения на ранних стадиях, в комбинации со стандартными подходами терапии РА, например, сочетанием инфликсимаба и метотрексата. Степень торможения деструкции костных структур прямо зависит от назначаемой дозы средств.

Тоцилизумаб

Это лекарство относится к категории гуманизированных моноклональных тел. При введении в организм вещество связывается с рецепторами ИЛ-6. Его высокая эффективность доказана клиническими исследованиями, в которых сравнивали результативность тоцилизумаба и традиционного подхода – метотрексата. Через 12 недель приема терапия тоцилизумабом позволила добиться нормализации уровня С-реактивного белка.

У контрольной группы, которая принимала в адекватной дозе метотрексат, этот параметр все равно оставался выше нормы. Японские исследования, проведенные в течение 3 лет, доказали безопасность лекарства при длительном приеме, хотя у некоторых пациентов было отмечено повышение печеночных ферментов, развитие инфекции (пневмонии), что требует постоянного мониторинга лабораторных показателей при терапии.

Ритуксимаб

Действие этого препарата базируется на связывании CD-20 с В-клетками, что вызывает апаптоз и избирательное их периферическое истощение. Ритуксимаб относится к моноклональным антителам. Его действие было исследовано в контрольных группах, принимавших по 500 мг и по 1000 мг.

Обе группы продемонстрировали клиническую эффективность. При этом первая группа показала на первом и на втором году исследования выраженное снижение повреждений костных структур, что подтверждалось рентгеном. Но его применение как единственного препарата не практикуется, поскольку максимально выраженный эффект можно получить при комбинации с базисным средством при артрите метотрексатом или лефлуномидом.

Оставьте заявку, и мы свяжемся с вами: поможем подобрать правильного врача и запишем на консультацию!

Инфликсимаб

Инфликсимаб входит в группу химерных моноклональных тел, способных связывать факторы некроза опухоли (растворимые, связанные с мембраной). Действие лекарства проверяли на группе пациентов, у которых прием только метотрексата не дал нужного отклика. Лекарство вводили с интервалом от 4 до 8 недель в концентрации по 3-9 мг. Эффект оценивали по уровню сывороточного инфликсимаба и цитокинов.

Уровень ИЛ-6 и ИЛ-10 показал эффективность лечения и устойчивую ремиссию. Хотя у препарата было доказано отсутствие генотоксичности, но среди побочных проявлений регистрировалась головная боль и инфекции дыхательной системы.

Этанерцепт

Лекарство ингибирует факторы некроза опухоли, демонстрирует эффективность у пациентов с ревматоидным артритом среднего и тяжелого уровня. Испытания проводили на группе лиц, которые ранее принимали адалимумаб и не получили нужного ответа. Пациентам прописали этанерцепт одновременно с метатрексатом. Уже чрез 3 месяца у трети людей было отмечено улучшение. Побочные проявления от этого лекарства такие же, как и у других лекарств для ГИБТ: высыпания в месте укола, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей.

Препараты, полученные генной инженерией, доказывают высокую результативность в терапии ревматоидного артрита, многие генно-инжереные препараты в ревматологии получают хорошие отзывы от специалистов. Для усиления эффекта их целесообразно комбинировать с базовыми средствами. Лечение по ГИБТ требует проверки пациентов на все виды инфекций, включая скрытую, стертую форму, поскольку методика повышает риски развития острых вирусных, бактериальных процессов.

Автор публикации

Вам также может быть интересно

Источник

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Вам когда-нибудь снились кошмары о том, как организм разъедает себя изнутри? А что если это становится реальностью? Именно процессы аутофагии лежат в основе развития ревматических заболеваний. В борьбе с аутоиммунным воспалением медицина слишком часто проигрывала… пока не появились они. Моноклональные антитела.

Конкурс «био/мол/текст»-2017

Эта работа опубликована в номинации «Биомедицина сегодня и завтра» конкурса «био/мол/текст»-2017.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Системные ревматические заболевания — это патологии, которые возникают из-за агрессивного воздействия иммунитета на собственные ткани. В основе их развития лежит ошибка иммунной системы , которая неправильно распознает нормальные составляющие человеческого тела — аутоантигены. Иммунные клетки принимают их за чужеродные агенты, в которых видят угрозу для организма. Активируется защитная функция, и начинается «бомбардировка» здоровых клеток факторами иммунной системы — аутоантителами (рис. 1).

Основы нормального иммунитета и аутоиммунного процесса в доступной форме изложены на «Биомолекуле» в статье «Иммунитет: борьба с чужими и… своими» [1].

Рисунок 1. Схема строения антител. Антитела представляют собой белки-иммуноглобулины, имеющие две H-цепи (тяжелые) и две L-цепи (легкие). В каждой молекуле белка есть специфические Fab-фрагменты. Эти области отвечают за связывание с антигеном — «мишенью», на которую воздействует антитело. Структура Fab-фрагмента очень вариабельна, что позволяет ей подстраиваться под активные центры антигена — эпитопы. Между антителом и антигеном формируются химические связи (ионные, водородные, гидрофобные). Другой конец молекулы — Fc-фрагмент — отвечает за связывание образовавшихся иммунных комплексов с Fc-рецептором, расположенным на мембранах иммунных клеток (нейтрофилов, макрофагов, тучных клеток). Активация компонентов иммунитета запускает «реакцию уничтожения» по отношению к чужеродному антигену. Таким путем осуществляется антителозависимая цитотоксичность.

Теорию аутоиммунитета сформулировал еще столетие назад немецкий исследователь Пауль Эрлих. За последующие годы описано множество аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия, миопатии, васкулиты и прочие патологии .

Подробнее о механизмах развития некоторых ревматических заболеваний можно почитать в статьях: «Системная красная волчанка: болезнь с тысячью лиц» [2] и «Ревматоидный артрит: изменить состав суставов» [3].

Болезни, ассоциированные с аутоиммунным компонентом, — серьезная проблема современного общества . Их распространенность в мировой популяции составляет примерно 5%. Заболевания быстро переходят в хроническую форму, из-за чего снижается качество жизни пациентов. Аутоиммунные патологии часто приводят к инвалидизации больных [1], [4].

В 2017 году «Биомолекула» опубликовала спецпроект, посвященный аутоиммунным заболеваниям.

Несмотря на многолетний поиск новых путей фармакотерапии, современная медицина не может предложить способов лечения, непосредственно влияющих на причину возникновения аутоиммунитета. Врачи способны лишь замедлить прогрессирование патологии и снизить выраженность клиники — провести патогенетическое и симптоматическое лечение. Для этого разработана базисная терапия, которая применяется уже многие годы. Однако не всегда проверенные препараты работают так, как надо.

Почему необходимо искать новые способы лечения?

Для лечения аутоиммунных заболеваний используют широкий арсенал противоревматических лекарств. Классическая терапия включает нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики. В зависимости от особенностей развития заболевания подбирают препараты из той или иной группы [4].

Разберемся, почему нужны новые лекарства. В качестве примера можно рассмотреть классическую терапию одного из самых распространенных аутоиммунных заболеваний — ревматоидного артрита [3]. Современные стратегии борьбы с этой патологией должны соответствовать концепции Treat to target — «лечение до достижения поставленной цели». Она направлена на ремиссию (исчезновение симптомов) заболевания или резкое снижение активности артрита [5], [6].

«Золотым стандартом» в терапии заболевания является метотрексат (рис. 2). Препарат входит в группу базисных противовоспалительных средств.

Метотрексат и фолат

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Рисунок 2. Структурные формулы метотрексата и фолиевой кислоты. Препарат (а) по строению похож на фолиевую кислоту (б). Он состоит из птеридиновых групп и парааминобензойной кислоты. Действующий компонент метотрексата отличается от структуры фолата отсутствием гидроксильной группы (–OH) и наличием дополнительного метильного радикала (–CH3).

«Википедия»

По механизму действия метотрексат относится к антиметаболитам. Препараты этой группы тормозят физиологические реакции в организме, связываясь с ферментами и выключая их активность. Вещество, которое в норме участвует в реакции, уже не может попасть в биохимический круговорот из-за повышенной конкуренции с компонентами лекарства. Основной мишенью для действия метотрексата является фермент, расщепляющий фолиевую кислоту, — дигидрофолатредуктаза (ДГФ). Этот белок воздействует на поступающий в организм фолат, переводя его в активную форму. При этом образуется тетрагидрофолиевая кислота. Она участвуют в синтезе строительного материала для ДНК — пуриновых оснований и тимидилата.

Метотрексат вклинивается в цепочку реакций благодаря структурному сходству с молекулой фолиевой кислоты (рис. 2). Конкуренция за фермент приводит к тому, что содержание активного фолата в ткани значительно снижается. Нет строительного материала — нет и новых молекул ДНК, без которых клетки не могут размножаться. Повышенной чувствительностью к воздействию лекарства обладают те ткани, структурные элементы которых постоянно делятся. К ним относятся и компоненты костного мозга, из которых формируются будущие иммунные клетки.

Еще один важный момент в работе метотрексата связан с активностью его полиглутамированных метаболитов. Эти молекулы формируются после активации препарата непосредственно в клетках человеческого организма. Они ингибируют другие ферменты, которые взаимодействуют с фолиевой кислотой. В эту группу входят тимидилсинтетаза и АИКАР-трансамилаза. Активность производных метотрексата запускает процесс выработки аденозина. Он оказывает мощное противовоспалительное действие, благодаря чему снижается выраженность симптомов ревматоидного артрита [7].

Метотрексат удобно использовать — он легко дозируется и может назначаться длительными курсами. Кроме того, важное преимущество этого препарата — низкая цена, в сравнении с современными лекарствами импортных фармкомпаний [8]. Несмотря на все достоинства, лечение метотрексатом не всегда приводит к снижению активности заболевания. У многих пациентов использование препарата неэффективно даже в комбинации с другими классическими средствами [5]. Это подтверждается при анализе статистики. Исследования показали, что при проведении лечения метотрексатом и комбинациями базисных препаратов только половина пациентов достигла ремиссии [9], [10].

Несостоятельность классической терапии заставляет ученых искать новые способы лечения ревматоидного артрита. Стоит отметить, что, несмотря на новые разработки, борьбу с заболеванием все же начинают с назначения метотрексата и его аналогов. Дополнительные препараты используют только при высокой активности аутоиммунного процесса. У таких пациентов применение одного лекарства часто бывает неэффективно [7]. В зависимости от особенностей течения патологии подбирают подходящую схему терапии (рис. 3).

Тактика ведения пациента

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Рисунок 3. Тактика ведения пациента с ревматоидным артритом при неэффективности использования метотрексата.

Неэффективность препаратов базисной терапии встречается не только при ревматоидном артрите, но и при других заболеваниях аутоиммунного происхождения (системной красной волчанке, склеродермии, болезни Бехтерева). Это мотивирует специалистов-ревматологов разрабатывать другие лекарства и подбирать новые схемы терапии.

Генно-инженерные препараты: дополнение к базисной терапии

По-новому взглянуть на лечение аутоиммунных заболеваний позволила разработка терапевтических моноклональных антител [11]. Принципиально новый класс препаратов получен благодаря достижениям генной инженерии. Для понимания механизма действия этих лекарств стоит вспомнить о том, как работают иммунные клетки в норме и при патологии [1], [12].

Иммунная система — это сложный механизм, состоящий из множества «винтиков» — иммунных клеток. Каждая из них имеет свои функции и занимает определенное место в общей структуре защитной системы. В ответ на поступление «вражеского» агента (антигена) включаются компоненты врожденного иммунитета — неспецифические факторы защиты. Это нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, которые первыми стоят на пути у вредного воздействия.

Винтики крутятся — активируются новые компоненты иммунной системы. В борьбу с патогеном вступают Т- и В-лимфоциты. Они включают более тонкие механизмы защиты — специфическую цитотоксичность. Вырабатываются антитела, ищут себе «жертву» Т-киллеры… Тонкая регуляция процесса с помощью цитокинов позволяет быстро достигнуть поставленной цели. Согласованное действие всех компонентов иммунитета приводит к выполнению программы — уничтожению патологического агента.

Во время подбора подходящих «деталей» для механизма — при селекции лимфоцитов — неизбежно возникают ошибки. Иммунная система производит аутореактивные клоны — клетки, которые специфичны к антигенам тканей организма. В норме они отсеиваются в «мастерских» — тимусе и лимфатических узлах. Те клоны лимфоцитов, которые не различают собственные и чужеродные антигены, сразу же уничтожаются еще до того, как они приступят к выполнению своей функции. Но что происходит, если «винтики» выпадают из машины иммунитета? Поломка возникает в специфической части механизма — в работе Т- и В-лимфоцитов. При нарушении процесса селекции аутореактивные клетки выходят в кровь. Они ищут своих «жертв» и находят их в нормальных элементах собственных тканей.

В зависимости от типа реакции отличается патофизиологический процесс, лежащий в основе аутоиммунной агрессии. Т-лимфоциты могут самостоятельно убивать клетки тела, а могут и работать «чужими руками» — активировать выработку аутоантител В-лимфоцитами. При поражении В-клеточного иммунитета аутофагия реализуется через систему комплемента, а также путем формирования цитотоксических иммунных комплексов [13], [14]. Подробнее о механизмах нормального и измененного иммунного ответа можно почитать на «Биомолекуле» [1], а также в статьях [15], [16].

При аутоиммунных заболеваниях можно подавлять сразу весь сложный механизм иммунитета, что и делают препараты классической терапии. Но это оставляет человека без защиты от вражеских агентов — бактериальных инфекций, вирусов и прочих патогенов. Поэтому предпочтительнее сохранить активность иммунной системы в целом, избавив человека от аутоагрессии определенных ее компонентов. Именно так работают новые препараты — моноклональные антитела.

Биологические агенты воздействуют на отдельные «винтики» механизма иммунной защиты. Их мишенями могут быть цитокины и их рецепторы, мембранные молекулы лимфоцитов. В зависимости от точки приложения препарата моноклональные антитела делятся на группы (рис. 4):

  1. Ингибиторы ФНО (фактора некроза опухолей) — инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб.
  2. Блокаторы интерлейкиновых рецепторов — тоцилизумаб (ИЛ-6R), канакинумаб (ИЛ-1R), секукинумаб (ИЛ-17R).
  3. Анти-В-клеточные антитела (антитела к мембранным молекулам CD20) — ритуксимаб, белимумаб [17].
  4. Анти-Т-клеточные антитела (антитела к молекулам CD80 и CD86) — абатацепт [18].

«Жертвы» моноклональных антител

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Рисунок 4. Патофизиологические «жертвы» моноклональных антител — интерлейкины, ФНО, поверхностные белки лимфоцитов.

Ингибиторы ФНО

Ингибиторы фактора некроза опухолей — это первые моноклональные антитела, внедренные в ревматологическую практику. В эту группу входят инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб.

Фактор некроза опухолей (ФНО) — это провоспалительный цитокин (вещество, которое стимулирует развитие воспалительной реакции). В норме при его выделении происходит пролиферация клеток сосудов, активация макрофагов, лизис опухолевых агентов. Эти эффекты играют важную роль в защите организма от патогенов. Воспаление можно считать ответной реакцией на воздействие повреждающих факторов.

Однако влияние ФНО на суставы при ревматических заболеваниях нельзя назвать положительным. Так, при ревматоидном артрите цитокин стимулирует размножение синовиальных фибробластов — клеток оболочки сустава. Это приводит к формированию паннусов — разрастаний агрессивной ткани. С течением заболевания процесс воспаления и деструкции распространяется на суставный хрящ и подлежащие кости (рис. 5). Ткани сустава заполняются иммунными клетками — макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, нейтрофилами. Эти механизмы лежат в основе развития хронического воспаления. Освежить знания о патогенезе ревматоидного артрита можно в статье «Ревматоидный артрит: изменить состав суставов» [3].

Патологические изменения в суставе

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Рисунок 5. Патологические изменения в суставе при ревматоидном артрите. Аутоиммунный процесс вызывает появление эрозий, синовит (воспаление синовиальной оболочки), разрушение суставного хряща.

Одним из ингибиторов ФНО является препарат инфликсимаб. Он имеет «человеческую» и «мышиную» области. Примерно 25% всех аминокислот в составе моноклонального антитела получены из организма мышей. Это Fab-фрагмент — специфический участок, отвечающий за связывание с ФНО. Fc-фрагмент белка образуется из IgG1 — антитела человека.

Такое строение связано с механизмом получения препарата. Первоначально синтезируют антитело к фактору некроза опухолей в организме мыши. Полученный иммуноглобулин специфичен к ФНО и уже может его обезвреживать, но полностью чужеродные белки вводить в организм пациентов, конечно, нельзя. Это вызовет активную иммунную реакцию — выработку антител уже против терапевтических агентов. Поэтому домены мышиного иммуноглобулина заменяют сходными участками человеческих белков. Антитела, имеющие фрагменты разного происхождения, называются химерными. Фактически, они берут лучшие качества своих предшественников. Мышиная часть обеспечивает высокую чувствительность к ФНО, а человеческие фрагменты снижают иммуногенность — вероятность развития иммунного ответа.

Механизм действия инфликсимаба понятен из его строения. Fab-фрагмент молекулы связывает фактор некроза опухолей, образуя с ним устойчивый комплекс. Такое взаимодействие полностью блокирует активность цитокина, препятствуя его соединению с мембранными рецепторами p55 и p57. Инфликсимаб «обезвреживает» как растворимую, так и мембраноассоциированную формы ФНО (рис. 6). В клетках суставов снижается содержание и других провоспалительных факторов — ИЛ-1, ИЛ-6, монооксида азота.

Основные эффекты ФНО

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Рисунок 6. Основные эффекты ФНО и блокирующие его моноклональные антитела (инфликсимаб и этанерцепт). Мишенями для моноклональных антител являются свободная и мембраноассоциированная формы фактора некроза опухолей. Лекарства препятствуют связыванию цитокина с рецептором, благодаря чему снижается активность ревматоидного артрита.

Немного другую структуру имеет еще один эффективный препарат из группы ингибиторов ФНО — этанерцепт. В его состав входит внеклеточная часть рецептора к фактору некроза опухолей. Она «подсоединяется» к человеческому IgG1. Гибридная молекула вступает в жесткую конкуренцию за свободный ФНО и обезвреживает его до того, как цитокин успевает связаться с рецепторами и запустить воспалительную реакцию. Дополнительное действие этанерцепта, которого нет у других ингибиторов ФНО, — это нейтрализация лимфотоксина. Это вещество тоже относится к провоспалительным цитокинам. Выработка лимфотоксина стимулирует пролиферативные процессы в суставах. Соответственно, блокировка его действия снижает активность воспаления при ревматологических заболеваниях [18].

Ингибиторы ФНО хорошо показали себя не только при лечении ревматоидного артрита, но и при других аутоиммунных патологиях. Например, у пациентов с болезнью Бехтерева широко используют новые препараты. Замедление прогрессирования патологии в этом случае очень важно, так как аутоагрессия направлена на суставные и костные образования позвоночника. С течением времени болезнь превращает позвоночный столб в «бамбуковую палку» — монолитное негнущееся образование. Анкилоз развивается постепенно, но неотвратимо. С каждым годом двигательные возможности больных становятся все более ограниченными. Применение биологических препаратов позволяет снизить активность воспаления в позвоночнике. Это замедляет процесс формирования анкилоза [19].

Блокаторы интерлейкиновых рецепторов

В развитии аутоиммунного воспаления важную роль играют интерлейкины, которые, как и ФНО, относятся к провоспалительным цитокинам (рис. 7). Основными представителями этой группы являются ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-17. Функция интерлейкинов — это контроль процессов дифференцировки, пролиферации и гибели (апоптоза) иммунных клеток, который осуществляется через соответствующие гены-мишени [20].

Механизм действия интерлейкинов

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Рисунок 7. Механизм действия интерлейкинов при аутоиммунном воспалении (на примере ИЛ-6). Цитокин влияет на T- и B-лимфоциты, гемопоэтические клетки, гепатоциты. Он стимулирует выработку аутоантител В-клетками, а также формирование аутореактивных Т-клонов, которые непосредственно участвуют в аутоиммунном процессе. Влияние на костный мозг заключается в стимуляции выработки новых клеток крови — повышается число лейкоцитов и тромбоцитов. Воспаление сопровождается ответной реакцией клеток печени, появлением характерных симптомов аутоиммунного заболевания.

Влияние интерлейкинов — один из «спусковых крючков» воспалительного процесса. Поэтому блокировка их активности улучшает состояние пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Приостановить работу интерлейкинов можно, если связать их рецепторы — молекулы, передающие сигнал иммунным клеткам. На этом основан механизм действия моноклональных антител из группы ингибиторов интерлейкиновых рецепторов.

Тоцилизумаб — это препарат, который блокирует работу ИЛ-6. Рецептор этого вещества состоит из двух компонентов — мембранного ИЛ-6R (α-цепь) и гликопротеина g130 (β-цепь). Мембранная часть рецептора связывается с ИЛ-6, образуя устойчивый комплекс. Вместе они активируют компонент g130, вызывая изменение его структуры (гомодимеризацию). Образуется рецепторный комплекс из двух молекул g130, который в свою очередь активирует JAK1-киназу. Этот фермент запускает каскад реакций в клетке, который приводит к появлению биологического эффекта цитокина — развитию воспаления. В некоторых случаях ИЛ-6 связывает не мембранная, а растворимая форма α-цепи (рис. 8). Механизм действия рецептора при этом не меняется [21].

В основе работы тоцилизумаба лежит конкуретное ингибирование. Сигнальные молекулы активно связываются с моноклональным антителом. Вакантное место занято — интерлейкин не может образовать комплекс с рецептором, а значит, он не способен активировать процесс воспаления.

Механизм действия тоцилизумаба

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Рисунок 8. Механизм действия тоцилизумаба. Препарат связывает растворимые и мембранные рецепторы ИЛ-6, блокируя передачу сигналов.

Тоцилизумаб считается одним из самых безопасных препаратов, входящих в группу моноклональных антител. Это позволяет применять его при ювенильном идиопатическом артрите, который возникает в возрасте до 16 лет. Дети особенно остро реагируют на токсические воздействия, поэтому препараты, которые используют при их лечении, должны иметь минимальное число побочных реакций. Применение тоцилизумаба позволяет достигнуть необходимого эффекта лечения, не вызвав тяжелых осложнений.

Анти-B-клеточная терапия

Одними из главных элементов, участвующих в аутоиммунном воспалении, являются В-лимфоциты. Именно они вырабатывают аутоантитела, которые связываются со здоровыми клетками организма. Образовавшийся комплекс антитела и аутоантигена атакует система комплемента или цитотоксические лимфоциты. Этот процесс лежит в основе воспалительной реакции при таком ревматическом заболевании, как системная красная волчанка. Ей на «Биомолекуле» посвящена отдельная статья: «Системная красная волчанка: болезнь с тысячью лиц» [2].

Препараты из группы анти-B-клеточной терапии (ритуксимаб и белимумаб) блокируют активность В-лимфоцитов путем связывания их мембранных молекул CD20. Эти вещества есть только у определенных категорий В-клеток. Они специфичны для пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов. CD20 нет у стволовых элементов и про-В-клеток, из которых будут образовываться новые лимфоцитарные элементы. Мембранные молекулы данного типа не содержатся и у плазматических клеток, которые вырабатывают иммуноглобулины [22].

Благодаря этой особенности белок CD20 является идеальной «жертвой» для биологических препаратов. При «выключении» его активности не нарушается ни образование новых лимфоцитов, ни выработка нормальных антител. Одним из лекарств с таким механизмом действия является ритуксимаб. Моноклональное антитело связывается с молекулой CD20. Это приводит к запуску иммунологических реакций по отношению к B-лимфоцитам, которые обеспечивают разрушение (лизис) этих клеток (рис. 9).

Механизм работы ритуксимаба

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Рисунок 9. Механизм работы ритуксимаба. Fab-фрагмент моноклонального антитела связывается с CD20 на поверхности B-лимфоцита. Это запускает лизис клетки, который может осуществляться несколькими путями: через систему комплемента, программу апоптоза или агрессию натуральных киллеров и макрофагов.

Анти-Т-клеточная терапия

Блокировка действия Т-лимфоцитов возможна благодаря особенностям их активации. Чтобы Т-лимфоцит вступил в аутоиммунный процесс и связался с антигеном, он должен получить два сигнала от антигенпрезентирующих клеток (АПК). Первый сигнал обеспечивает распознавание специфического аутоантигена Т-клеточными рецепторами. Второй сигнал — это неспецифический процесс связывания мембранных молекул CD80 и CD86 на поверхности АПК с рецептором CD28 лимфоцита. Сочетание этих взаимодействий вызывает активацию Т-клеток, которые в свою очередь стимулируют выработку провоспалительных цитокинов. Это и есть основной вклад Т-лимфоцитов в аутоиммунный процесс.

Знания о механизме активации Т-клеток использовали при разработке моноклональных антител. Основной представитель анти-Т-клеточных агентов — это абатацепт. Препарат представляет собой белок, состоящий из двух частей. Специфическая часть образована молекулой CTLA-4 (антиген 4 цитотоксических лимфоцитов). Неспецифическая область — это Fc-фрагмент человеческого иммуноглобулина G1 [23].

Воздействие абатацепта направлено как раз на неспецифический (костимулирующий) сигнал. Компонент CTLA-4 связывает белки CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Рецептор лимфоцита CD28 уже не может взаимодействовать с ними, из-за чего активация Т-клетки не завершается (рис. 10).

Механизм действия абатацепта

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Рисунок 10. Механизм действия абатацепта. Абатацепт модулирует иммунный ответ через связывание с CD80/CD86 на антигенпрезентирующих клетках. Это препятствует связыванию CD80/CD86 с CD28 T-клеток, то есть активация Т-клеток отменяется через блокировку костимуляции.

Не всё так просто: возможные проблемы при использовании моноклональных антител

Препараты моноклональных антител уже довольно долго используют в ревматологической практике. Однако назначают их далеко не всем — не каждому первому и даже не каждому второму пациенту. Главным ограничением, с которым сталкиваются врачи и больные, является действительно «заоблачная» стоимость препаратов этой группы. Ревматические заболевания нельзя вылечить за неделю или месяц — они требуют многолетнего (или даже пожизненного) использования терапии. Поэтому при подборе лекарственного средства важна не только его эффективность, но и цена.

Например, одна пачка метотрексата стоит примерно 200 рублей. Цена упаковки инфликсимаба — около 43 тыс. рублей. Разница очевидна. За год лечения метотрексатом даже в максимальной дозировке пациент потратит на лекарство 1–2 тыс. рублей (в зависимости от фирмы-производителя, схемы лечения и стоимости препарата в местных аптеках). Цена годовой терапии инфликсимабом составляет примерно 700 тыс. рублей. Понятно, что самостоятельно обеспечить себя этим лекарством сможет только очень ограниченная группа пациентов.

Поэтому лечение ревматических заболеваний проводят по строгим алгоритмам. При выявлении патологии пациенту назначают базисный препарат. К примеру, при ревматоидном артрите основным лекарством, вероятнее всего, станет метотрексат. Добавлять моноклональные антитела к стандартной схеме лечения врачи будут только в исключительных случаях. В России их считают препаратами резерва — дополнительными средствами, которые стоит «оставить на потом», даже несмотря на высокую эффективность. Так, если выраженность симптомов не снижается долгое время (как минимум 6 месяцев!), к метотрексату могут добавить биологический препарат. Базисная терапия при этом не отменяется.

Если заболевание изначально имеет высокую активность, быстро прогрессирует и сопровождается внесуставными осложнениями, то больному сразу могут назначить комбинированное лечение базисными средствами и моноклональными антителами. Это связано с тем, что лучше всего биологические препараты работают именно в «остром периоде», когда выраженность симптомов максимальная. Кроме того, эффект от их использования наблюдается быстрее. Лечение инфликсимабом дает результаты уже через 2–4 недели, тогда как метотрексат «включается в работу» только через несколько месяцев.

Использование биологических препаратов допустимо в тех случаях, когда к базисным средствам у пациента развивается непереносимость. Больные испытывают тяжелое побочное воздействие лекарства, которое еще сильнее ухудшает их состояние. Применение препаратов с другим механизмом действия, в том числе и моноклональных антител, позволяет минимизировать побочные эффекты [18].

Назначение и реализация биологических препаратов контролируется государством. Многие средства из группы моноклональных антител (инфликсимаб, этанерцепт, тоцилизумаб, голимумаб) входят в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств». В соответствии с ним формируется список лекарств, которые поступают в стационары по всей России. Конечно, биологические препараты сегодня есть далеко не в каждой больнице. Обычно их используют в региональных центрах или специализированных стационарах.

При неспособности обеспечить себя лекарствами пациенты получают инвалидность и проходят терапию за счет государства. Это право закреплено в действующей «Программе государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи». Лечение биологическими препаратами предоставляется при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, СКВ, дерматополимиозите, ювенильном артрите и других заболеваниях. При этом врачи должны определить четкие показания к назначению того или иного средства. Получить дорогостоящее лечение довольно сложно — нужно пройти полное обследование, собрать документы. Однако предоставление государственной квоты для многих пациентов является последним шансом на полноценную жизнь.

Другая сложность, с которой можно столкнуться при использовании биологических препаратов, — это побочные реакции. Параллельно с накоплением данных об эффективности использования лекарств выявляют все новые нежелательные эффекты от их применения. Большая часть таких реакций связана с процессом иммуносупрессии. Подавляя активность иммунных клеток, моноклональные антитела снижают защитную функцию организма. В первую очередь страдают противоинфекционный и противоопухолевый иммунитеты [18], [24].

Парадоксально, но применение новых лекарств против аутоиммунитета может вызвать острые аутоиммунные реакции. Все биологические препараты представляют собой белковые молекулы, которые в той или иной степени чужеродны для организма. Поэтому при проникновении терапевтических агентов в тело больного иммунитет может распознать их как антигены. Появляется активный иммунный ответ — вырабатываются антитела уже против компонентов препарата.

Аутоиммунные синдромы, спровоцированные введением лекарства, обычно представлены васкулитами, СКВ, антифосфолипидным синдромом, псориазом [25]. Высокой иммуногенностью обладает инфликсимаб, в составе которого есть чужеродные мышиные фрагменты. Менее активно провоцируют иммунитет полностью «человеческие» препараты. Но даже при их применении есть высокий риск развития побочных аутоиммунных реакций. Чтобы устранить эти нарушения, необходимо скорректировать схему лечения больного. В нее включают дополнительные иммуносупрессоры, которые будут подавлять осложнения. Возможно, поэтому комбинации биологических препаратов с базисными лекарствами часто более эффективны, чем изолированная терапия, пусть даже и самыми новыми средствами [24].

Несмотря на все возможные сложности, моноклональные антитела прочно вошли в регистр лекарств, применяющихся в ревматологии. Перспектива использования биологических препаратов и их место в ревматологии будет зависеть от результатов многолетних исследований, которые еще предстоит провести. Но даже сейчас можно сказать, что разработка терапевтических моноклональных антител является важным шагом на пути к победе над аутоиммунным воспалением.

  1. Иммунитет: борьба с чужими и… своими;
  2. Системная красная волчанка: болезнь с тысячью лиц;
  3. Ревматоидный артрит: изменить состав суставов;
  4. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Новиков А.А. (2015). Аутоиммунные ревматические заболевания — проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии. Вестник РАМН. 2, 169–182;
  5. Бабаева А.Р., Калинина Е.В., Звоноренко М.С. (2016). Новые возможности повышения эффективности и безопасности лечения ревматоидного артрита. Медицинский алфавит. 22, 5–12;
  6. Josef S Smolen, Robert Landewé, Ferdinand C Breedveld, Maya Buch, Gerd Burmester, et. al.. (2014). EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 73, 492-509;
  7. Насонов Е.Л. (2015). Метотрексат при ревматоидном артрите — 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 4, 421–433;
  8. Каневская М.З. и Гурская С.В. (2013). Метотрексат в лечении ревматических заболеваний. Современная ревматология. 4, 47–53;
  9. D. T. Felson, J. S. Smolen, G. Wells, B. Zhang, L. H. D. van Tuyl, et. al.. (2011). American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Provisional Definition of Remission in Rheumatoid Arthritis for Clinical Trials. Annals of the Rheumatic Diseases. 70, 404-413;
  10. Patrick Durez, Jacques Malghem, Adrien Nzeusseu Toukap, Geneviève Depresseux, Bernard R. Lauwerys, et. al.. (2007). Treatment of early rheumatoid arthritis: A randomized magnetic resonance imaging study comparing the effects of methotrexate alone, methotrexate in combination with infliximab, and methotrexate in combination with intravenous pulse methylprednisolone. Arthritis Rheum. 56, 3919-3927;
  11. Моноклональные антитела;
  12. 12 методов в картинках: иммунологические технологии;
  13. Аутофагия, протофагия и остальные;
  14. Нобелевская премия по медицине и физиологии 2016: за самоедство;
  15. Зайчик А.М., Полетаев А.Б., Чурилов Л.П. (2013). Распознавание «Своего» и взаимодействие со «Своим» как основная форма активности адаптивной иммунной системы. Вестник СПбГУ. Серия 11. Медицина. 1;
  16. Аутоиммунитет. Современные взгляды на физиологические и патологические аспекты аутоиммунитета. Электронный архив НГУ;
  17. Впервые за полвека появилось новое лекарство от волчанки;
  18. Насонов Е.Л. и Каратеев Д.Е. (2013). Применение генно-инженерных биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита: общая характеристика (лекция). Научно-практическая ревматология. 2, 163–169;
  19. Логвиненко С.И., Щербань Э.А., Придачина Л.С., Придачина А.Н., Маслова Ю.Ю., Кашичкина А.А. (2016). Генная инженерия в лечении анкилозирующего спондилита (болезни Бехтерева). Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. 19, 179–182;
  20. Masahiko Mihara, Misato Hashizume, Hiroto Yoshida, Miho Suzuki, Masashi Shiina. (2012). IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin. Sci.. 122, 143-159;
  21. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Авдеева А.С., Панасюк Е.Ю. (2013). Ингибиция интерлейкина 6 — новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 4, 416–427;
  22. Супоницкая Е.В., Александрова Е.Н., Алексанкин А.П., Насонов Е.Л. (2015). Влияние терапии генно-инженерными биологическими препаратами на субпопуляции В-лимфоцитов при ревматических заболеваниях: новые данные. Научно-практическая ревматология. 1, 78–83;
  23. Бабаева А.Р., Черевкова Е.В., Гальченко О.Е., Солоденкова К.С. (2012). Биологические агенты в базисной терапии ревматоидного артрита. Лекарственный вестник. 7, 3–9;
  24. Муравьев Ю.В. и Муравьева Л.А. (2016). Несвоевременные мысли о применении генно-инженерных биологических препаратов при ревматических болезнях. Научно-практическая ревматология. 3, 361–366;
  25. Псориаз: на войне с собственной кожей.

Источник

DOI: 10.26442/00403660.2020.05.000630 © Коллектив авторов, 2020

Выживаемость при генно-инженерной биологической терапии у бионаивных больных ревматоидным артритом: данные ретроспективного 12-месячного наблюдения

Е.С. Аронова1, Г.В. Лукина1,2, С.И. Глухова1, Г.И. Гриднева1, А.В. Кудрявцева1 ‘ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия;

2ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия

Резюме

Цель. Анализ выживаемости на генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) у ранее бионаивных больных ревматоидным артритом (РА) в течение первого года терапии в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 204 взрослых пациента с достоверным диагнозом РА. В условиях стационара больным впервые назначена терапия различными генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП): инфликсимабом, адалимумабом, этанерцептом, цертолизумабом пеголом, тоцилизумабом, абатацептом (АБА), ритуксимабом (РТМ). Пациенты разделены по возрасту в соответствии с классификацией, принятой Всемирной организацией здравоохранения. Клинические формы РА представлены: РА, серопозитивным по ревматоидному фактору, РА, серонегативным по ревматоидному фактору, РА с внесуставными проявлениями, болезнью Стилла, РА с ювенильным началом. Причины отмены ГИБП в течение первого года лечения: недостаточная эффективность (в том числе первичная неэффективность), нежелательные реакции, административные причины, клинико-лабораторная ремиссия, смерть.

Результаты. Через год с момента включения в исследование 92 (45%) больных продолжали ГИБТ и у 112 лечение прекращено. Среднее время терапии составило 0,75±0,33 года. Наибольшая продолжительность лечения — в группах РТМ и АБА (0,92±0,22 и 0,83±0,29 года соответственно). У 56 (50%) больных ГИБП отменен в связи с недостаточной эффективностью (включая первичную неэффективность), 28 (25%) — вследствие развития нежелательных реакций, 19 (1 7%) — по административным причинам, 7 (6,25%) -в связи с медикаментозной ремиссией. В течение первого года терапии зарегистрировано 2 (1,75%) случая смерти в связи с тяжелыми коморбидными состояниями у больных, один из которых получал РТМ, другой — тоцилизумаб.

Заключение. Данное исследование показало, что 45% больных РА продолжают лечение впервые назначенным ГИБП более 12 мес. Наиболее частой причиной прекращения терапии являлась ее недостаточная эффективность. Наилучшая выживаемость ГИБТ отмечалась на фоне РТМ и АБА. При подборе ГИБП в каждом случае необходимо учитывать преемственность на всех этапах лечения.

Ключевые слова: биологическая терапия, выживаемость, генно-инженерные биологические препараты, абатацепт, тоцилизумаб, ритуксимаб, инфликсимаб, ингибиторы фактора некроза опухоли a, нежелательные реакции, недостаточная эффективность, ревматоидный артрит.

Для цитирования: Аронова Е.С., Лукина Г.В., Глухова С.И. и др. Выживаемость при генно-инженерной биологической терапии у бионаивных больных ревматоидным артритом: данные ретроспективного 12-месячного наблюдения. Терапевтический архив. 2020; 92 (5): 39-45. DOI: 10.26442/00403660.2020.05.000630

Survival of bDMARDs in bionaive patients with rheumatoid arthritis: data from a retrospective 12-month follow-up

E.S. Aronova1, G.V. Lukina1’2, S.I. Glukhova1, G.I. Gridneva1, A.V. Kudryavtseva1

1Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia

Aim. Analysis of survival on biological therapy in previously bionaive patients with rheumatoid arthritis (RA) during the first year of therapy in real clinical practice.

Materials and methods. The retrospective study included 204 adult patients with RA. In the hospital, patients were first prescribed therapy with various biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs): infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol, tocilizumab, abatacept (ABA), rituximab (RTM). Patients were divided by age in accordance with the classification adopted by WHO. Clinical forms of RA were presented: RA, seropositive for rheumatoid factor, RA, seronegative for rheumatoid factor, RA with extra-articular manifestations, adult-oneset Still’s disease, juvenile RA. The reasons for the cancellation of bDMARD during the first year of treatment were: insufficient effectiveness (including primary inefficiency), adverse events, administrative reasons, clinical and laboratory remission, death. Results. A year after being included in the study, treatment was continued in 92 (45%) patients and was discontinued in 112 patients. The average time of treatment amounted to 0.75±0.33 years. The longest duration of treatment was in the RTM and ABA groups (0.92±0.22 and 0.83±0.29 years, respectively). In 56 (50%) patients, bDMARD was canceled due to insufficient effectiveness (including primary inefficiency), 28 patients (25%) — due to the development of adverse reactions, 19 (17%) patients — for administrative reasons, 7 (6.25%) patients — due to drug remission. During the first year of therapy, there were 2 (1.75%) deaths due to severe comorbid conditions in patients, one of whom received RTM, the other — tocilizumab.

conclusion. Study showed that 45% of patients with RA continue treatment with first-time bDMARD for more than 12 months. The most common reason for discontinuation of therapy was its lack of effectiveness. The best survival rate of bDMARDs was observed in RTM and ABA. When selecting bDMARD in each case, it is necessary to take into account the continuity at all stages of treatment.

Keywords: biological therapy, drug survival, gene-engineering biological drugs, bDMARDs, abatacept, tocilizumab, rituximab, infliximab, tumor necrosis factor-a blockers, adverse events, inefficacy, rheumatoid arthritis.

For citation: Aronova E.S., Lukina G.V., Glukhova S.I., et al. Survival of bDMARDs in bionaive patients with rheumatoid arthritis: data from a retrospective 12-month follow-up. Therapeutic Archive. 2020; 92 (5): 39-45. DOI: 10.26442/00403660.2020.05.000630

АБА — абатацепт АДА — адалимумаб

БПВП — базисные противовоспалительные препараты

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия

ГК — глюкокортикоиды

ИНФ — инфликсимаб

НР — нежелательные реакции

РА — ревматоидный артрит

РТМ — ритуксимаб

РФ — ревматоидный фактор

ТЦЗ — тоцилизумаб

ФНО-а — фактор некроза опухоли а

ЦП — цертолизумаб пегол

ЭТЦ — этанерцепт

Ревматоидный артрит (РА) — иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов [1]. РА вызывает стойкую потерю нетрудоспособности у 1/2 пациентов в течение первых 3-5 лет от начала болезни и приводит к существенному сокращению продолжительности их жизни как за счет высокой частоты развития кардиоваскулярной патологии, тяжелых инфекций, онкологических заболеваний, так и характерных для РА осложнений, связанных с системным иммуновоспалительным процессом, — ревматоидного васку-лита, АА-амилоидоза, интерстициальной болезни легких и др. Терапия РА направлена на подавление воспалительного процесса, уменьшение боли и замедление прогрессирования суставной деструкции. При этом целью лечения больных РА является не только достижение, но и поддержание ремиссии, т.е. в клинической практике важен акцент на поиске долгосрочной терапевтической стратегии [2]. Информации об эффективности и безопасности генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), предоставляемой различными рандомизированными клиническими исследованиями, недостаточно в связи с относительно коротким периодом наблюдения и строгими критериями включения и невключения пациентов. Поэтому для оценки выживаемости терапии используются данные регистров, учитывающие особенности реальной клинической практики. В настоящее время существует большое количество исследований выживаемости как на отдельных ГИБП, так и внутри группы ингибиторов фактора некроза опухоли а (ФНО-а). Однако существуют лишь единичные работы, рассматривающие сравнительную продолжительность лечения ГИБП с разными механизмами действия у больных РА.

Цель исследования — анализ выживаемости на генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) у ранее бионаивных больных РА в течение первого года терапии в реальной клинической практике.

Сведения об авторах:

Лукина Галина Викторовна — д.м.н., проф., вед. науч. сотр. лаб. изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», зав. научно-исследовательским отд. ревматологии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». ORCID: 0000-0001-7958-5926

Глухова Светлана Ивановна — к.б.н., ст. науч. сотр. лаб. медико-социальных проблем ревматологии ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». ORCID: 0000-0002-4285-0869

Гриднева Галина Игоревна — к.м.н., науч. сотр. лаб. изучения комор-бидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». ORCID: 0000-0002-0928-3911 Кудрявцева Анастасия Викторовна — науч. сотр. лаб. изучения комор-бидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». ORCID: 0000-0001-8159-432Х

Материалы и методы

В ретроспективное исследование включены 204 взрослых пациента (старше 18 лет) с достоверным диагнозом РА (по критериям ACR/EULAR, 2010), имеющие активность заболевания, несмотря на проводимую терапию стандартными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП). Все пациенты госпитализированы в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» в период с 2010 по 2018 г. для назначения ГИБП. В условиях стационара пациентам впервые назначена терапия различными ГИБП: инфликсимабом (ИНФ), адалимумабом (АДА), этанерцептом (ЭТЦ), цертолизумабом пеголом (ЦП), тоцилизумабом (ТЦЗ), абатацептом (АБА), ритуксимабом (РТМ). ГИБП назначали в соответствии со стандартными схемами лечения. В качестве предикторов выживаемости использовались следующие показатели: пол, возраст, клиническая форма РА, наличие сопутствующей терапии БПВП и глюкокортикоидами (ГК). Пациенты разделены по возрасту в соответствии с классификацией, принятой Всемирной организацией здравоохранения: 18-44, 45-59, 60-74, 75 лет и более. Клинические формы РА представлены: РА, серопозитивным по ревматоидному фактору (РФ), РА, серонегативным по РФ, РА с внесуставными проявлениями, болезнью Стилла, РА с ювенильным началом. Причины отмены ГИБП в течение первого года лечения: недостаточная эффективность (в том числе первичная неэффективность), нежелательные реакции (НР), административные причины, клинико-лабораторная ремиссия, смерть. Под административными причинами подразумевалась невозможность продолжения терапии ГИБП вследствие отсутствия обеспечения препаратом по месту жительства. В группе больных, получавших РТМ, прекращением лечения вследствие ремиссии считалось прекращение лечения на фоне клинико-лабораторной ремиссии, наступившей после проведения первого курса терапии и стабильно сохранявшейся до конца срока наблюдения. В других группах — прекращение ГИБТ на фоне ремиссии РА в течение не менее чем полугода после отмены ГИБП. Сопутствующая базисная терапия включала в себя разные синтетические БПВП, в том числе метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, Плаквенил в виде монотерапии или комбинации.

Статистическая обработка результатов

Количественные переменные описывались следующими статистиками: числом пациентов, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (5). Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (%). Различия считались статистически значимыми при уровне

Контактная информация:

Аронова Евгения Сергеевна — к.м.н., науч. сотр. лаб. изучения комор-бидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». Тел.: +7(916)948-40-35; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-1833-5357

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Показатель

Пол, n:

• женщины

• мужчины

Возраст, n:

• 18-44 лет

• 45-59 лет

• 60-74 лет

• 75 и более лет

Возраст, лет (М±0)

Средняя длительность заболевания (n=102), лет (М±й)

Клинические формы РА, n

• РА, позитивный по РФ

• РА, негативный по РФ

• РА с внесуставными проявлениями

• болезнь Стилла

• РА с ювенильным началом

С БПВП, n

Без БПВП, n

С ГК, n

Без ГК, n

p<0,05. Для количественных переменных проводился тест на соответствие нормальному закону распределения. При оценке полученных результатов использованы методы статистического анализа: х2-критерий Пирсона, непараметрические тесты: U-критерий Манна-Уитни, критерий Крас-кела-Уоллиса. Для определения взаимного влияния показателей применяли корреляционный анализ Спирмена. Для выделения показателей, ассоциированных с неэффективностью терапии или НР, использовали модель пропорциональных рисков Кокса. Анализ выживаемости терапии проводился методом Каплана-Майера и оценкой значимости различий с использованием лог-рангового критерия. Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 10 для Windows (StatSoft Inc., USA).

Результаты

Группа больных, включенных в исследование, представлена преимущественно молодыми женщинами, больными РА, позитивным по РФ, получающими БПВП и ГК (табл. 1) с недостаточной эффективностью. Перед назначением ГИБП все пациенты обследованы для исключения латентной туберкулезной инфекции, вирусных гепатитов В и С, ВИЧ. Среди ГИБП наиболее часто назначался ИНФ — у 65 (31,9%) больных, РТМ — у 39 (19,1%). Среди других ГИБП: АДА назначен 30 (14,7%), ЭТЦ — 28 (13,7%), АБА — 23 (11,3%), ТЦЗ — 15 (7,4%) больным соответственно. Реже всех назначались ЦП — 4 (1,9%) пациентам. Выбор препарата в каждом случае зависел как от клинической формы РА, так и от административных причин.

Через год с момента включения в исследование 92 (45%) больных продолжали ГИБТ и у 112 лечение прекращено.

Среднее время терапии составило 0,75±0,33 года. Наибольшая продолжительность терапии — в группах РТМ и АБА (0,92±0,22 и 0,83±0,29 года соответственно). Средняя продолжительность лечения ИНФ составила 0,76±0,34,

Значение %

173 84,8

31 15,2

74 36,3

68 33,3

57 27,9

5 2,5 48,09±15,64

13,41±8,25 —

148 72,6

22 10,8

22 10,8

6 2,9 6 2,9

157 77,0

47 23,0

126 61,8

78 38,2

АДА — 0,72±0,3, ЭТЦ — 0,62±0,39, ТЦЗ — 0,55±0,37, ЦП -0,44±0,38 года.

Причины прекращения терапии распределились следующим образом: 56 (50%) больным ГИБП отменен в связи с недостаточной эффективностью (включая первичную неэффективность), 28 (25%) — вследствие развития НР, 19 (17%) — по административным причинам, 7 (6,25%) — в связи с медикаментозной ремиссией. В течение первого года терапии зарегистрировано 2 (1,75%) случая смерти в связи с тяжелыми коморбидными состояниями у больных, один из которых получал РТМ, другой — ТЦЗ.

При дифференцированном анализе прекращение терапии в связи с недостаточной эффективностью наиболее часто встречалось в группе ингибиторов ФНО-а (ЦП — 75%, АДА -37,93%, ИНФ — 32,31%, ЭТЦ — 18,52%). В группах АБА и ТЦЗ по этой причине прекращено лечение у 26,09 и 26,67% больных соответственно. Однако достоверной зависимости между прекращением терапии и каждым из этих препаратов не выявлено. В группе РТМ этот показатель составил 15,38% и достоверно отличался от других групп (р=0,006).

При оценке группы больных, которые прекратили лечение ГИБП в связи с их недостаточной эффективностью, получали: ИНФ — 37,5%, АДА — 19,65%, АБА — 10,71%, РМТ -10,71%, ЭТЦ — 8,93%, ТЦЗ — 7,14% и ЦП — 5,36%. В этом случае достоверной взаимосвязи также не выявлено. Таким образом, в нашем исследовании прекращение ГИБТ в связи с недостаточной эффективностью не коррелировало с каким-либо ГИБП, и лечение РТМ достоверно ассоциировалось с меньшим количеством отмен терапии по этой причине.

Аналогичный тренд прослеживался при анализе прекращения терапии по причине возникновения нежелательных явлений. Этот показатель был наибольшим у ИНФ (31,03%) и наименьшим у больных, получавших РТМ (3,45%; р=0,04). Частота отмен терапии по причине возникновения НР у пациентов, получающих другие ГИБП, сопоставима и составила: ЭТЦ — 17,24%, АДА — 13,79%, АБА — 13,79%, ТЦЗ -13,79%. При оценке этого параметра внутри группы паци-

Таблица 2. Влияние ГК на выживаемость при ГИБТ

Пациенты, получавшие ГИБТ в течение всего времени наблюдения, п (%)

Пациенты, прекратившие ГИБТ по причине, п (%):

• недостаточной эффективности

• НР

• административным причинам

• ремиссии

• смерти Всего

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ентов, получающих один и тот же препарат, обнаружено, что отмена лечения в связи с нежелательными явлениями более характерна для группы ТЦЗ — 4 (26,67%) больных. Вероятно, полученный результат связан с малым числом пациентов в этой группе. Частота отмены терапии по причине возникновения НР в остальных группах, кроме РТМ, сопоставима: для ЭТЦ — 18,52%, АБА — 17,39%, АДА — 13,79%, ИНФ — 13,85%. Для РТМ этот показатель составил 2,56% и достоверно отличался от других групп (р=0,02). Таким образом, переносимость ГИБТ оставалась удовлетворительной во всех исследуемых группах, и больные, получавшие РТМ, реже отмечали возникновение НР.

Прекращение ГИБТ вследствие ремиссии РА достигнуто у 7 больных и оказалось достоверно выше в группе РТМ (10,26%; р<0,05) по сравнению с группой АБА (8,7%) и АДА (3,45%). Аналогичное соотношение сохранялось при оценке внутри группы больных, прекративших терапию в связи с ремиссией РА: РТМ — 57,14%, АБА — 28,57%, АДА — 14,29% (р<0,05).

Используя метод Каплана-Майера и лог-ранговый критерий, мы оценили выживаемость на терапии раздельно для случаев отмены в связи с недостаточной эффективностью или НР (см. рисунок на цветной вклейке).

В обоих случаях лучшая выживаемость ассоциирована с РТМ, однако эта закономерность не имела статистической значимости.

Таким образом, к концу периода наблюдения наилучшую выживаемость показала терапия РТМ (69,23% пациентов продолжали лечение в течение года), ЭТЦ (44,4%) и АБА (43,48%). Для ИНФ, АДА и ТЦЗ эти показатели составили 43,08, 37,93 и 20% соответственно.

Наименьшая выживаемость наблюдалась при назначении ЦП (ни один пациент не достиг контрольной точки).

Одной из главных задач нашего исследования стал поиск показателей и характеристик, которые могли бы послужить предикторами выживаемости на терапии в клинической практике. С этой целью мы выделили несколько клинико-демографических показателей. Рассмотрим каждый из этих признаков отдельно.

Пол. Несмотря на то, что среди пациентов, продолжающих лечение через год, число женщин значительно превышало число мужчин (84,8 и 15,2% соответственно), при статистическом анализе женский пол не являлся достоверным предиктором выживаемости на терапии. В то же время частота прекращения ГИБТ в связи с возникновением НР у женщин статистически выше (96,55%; р=0,03). Достоверной корреляции между полом и отменой терапии в связи с недостаточной эффективностью или достижением ремиссии не выявлено. Таким образом, женский пол ассоциировался с большей частотой прекращения лечения из-за возникновения нежелательных явлений.

Без ГК С ГК Всего

38 (48,7) 54 (42,9) 92

18 (23,1%) 38 (30,2%) 56

13 (16,7%) 15 (11,9%) 28

7 (8,9%) 12 (9,5%) 19

2 (2,6%) 5 (3,9%) 7

0 2 (1,6%) 2

78 126 204

Возраст. Через год число пациентов, продолжающих лечение, во всех группах оставалось сравнимым, а разница между ними статистически незначимой (р>0,05): 1-я группа -29 (31,52%) больных, 18-44 года; 2-я — 36 (39,13%), 45-59 лет; 3-я — 26 (28,26%), 60-74 года; 4-я — 1 (1,09%), 75-90 лет. Прекращение ГИБТ в связи с недостаточной эффективностью достоверно чаще отмечалось в 1-й группе — 26 (46,43%) больных; р=0,03, 19 (33,93%) больных во 2-й группе, 11 (19,64%) — в 3-й и 0% — в 4-й группе. Отмена терапии в связи с НР также преобладала в 1-й группе — 14 (50%) больных, во 2-й — 4 (14,3%), в 3-й — 9 (32,1%) и в 4-й — 1 (3,6%). Частота прекращения лечения в связи с ремиссией болезни достоверно не различалась: 2 (28,57%) больных, 3 (42,86%), 2 (28,57%) и 0% в 1, 2, 3, 4-й группах соответственно. Таким образом, в 1-й группе (18-44 года) отмена ГИБТ в связи с недостаточной эффективностью и развитием НР происходила чаще, чем у пациентов старших возрастных групп.

Клиническая форма РА. Прекращение терапии в связи с недостаточной эффективностью достоверно чаще отмечалось в группе серонегативного ревматоидного артрита -59,1% (р<0,05). В группе серопозитивного РА 24,8% больных отменили ГИБП по этой причине, в группе РА с внесу-ставными проявлениями данный показатель составил 18,1%, в группе с болезнью Стилла — 30% и в группе РА с ювениль-ным началом — 30%. При анализе других причин прекращения ГИБП установлено, что отмена их в связи с ремиссией РА в подавляющем большинстве случаев отмечалась в группе серопозитивного РА — 6 (4%) больных — и достоверно выше, чем в других группах, — 1 (4,5%) больной в группе РА с внесуставными проявлениями.

БПВП. По данным нашего исследования комбинация ГИБП с БПВП не уменьшала вероятности прекращения терапии. В группе больных, получавших БПВП, 71 (45,2%) продолжал терапию до достижения контрольной точки, 42 (26,8%) прекратили терапию в связи с недостаточной эффективностью, 19 (12,1%) — в связи с развитием НР, 7 (4,5%) — в связи с достижением ремиссии. В группе больных, получавших монотерапию ГИБП, эти показатели составили 21 (44,68%), 14 (29,79%), 9 (19,15%), 0 соответственно. Кроме того, у 19 пациентов лечение прекращено в связи с административными причинами, еще у 2 — в связи с гибелью по причине, не связанной с ГИБТ. Несмотря на то, что достоверных различий между группами не выявлено, следует отметить, что все пациенты, прекратившие ГИБТ в связи с ремиссией, получали комбинированную терапию.

ГК. Аналогичным образом присоединение ГК не влияло как на выживаемость при ГИБТ, так и на прекращение лечения по каждой из рассмотренных причин (р>0,05); табл. 2.

Мы также провели поиск предикторов выживаемости на ГИБТ методом регрессионного анализа Кокса, включив в него рассмотренные ранее переменные (табл. 3).

Таблица 3. Регрессионный анализ Кокса и факторы прогноза выживаемости при ГИБТ

Переменные

Прекращение терапии в связи с недостаточной эффективностью

Прекращение терапии в связи с НР

Прекращение терапии в связи с развитием ремиссии РА

95% ДИ

95% ДИ

95% ДИ

ОР нижний верхний Р ОР нижний верхний р ОР нижний верхний р

Пол 0,814 0,394 1,680 0,577 4,755 0,630 35,892 0,131 0,661 0,255 1,712 0,393

Возраст 0,922 0,637 1,335 0,668 0,985 0,617 1,572 0,948 0,921 0,518 1,638 0,780

РА, РФ+ 1,885 0,568 5,398 0,238 0,991 0,344 2,855 0,987 1,450 0,313 6,716 0,635

РА, РФ- 3,106 0,949 10,165 0,061 1,461 0,354 6,027 0,600 0 0 0,985

БПВП 0,910 0,485 1,709 0,770 0,714 0,297 1,716 0,451 1,295 0,468 3,587 0,619

ГК 1,478 0,818 2,670 0,195 1,050 0,475 2,323 0,903 1,067 0,433 2,634 0,887

АДА 1,418 0,567 3,547 0,455 0,752 0,195 2,903 0,679 0,251 0,024 2,592 0,246

РТМ 0,394 0,135 1,151 0,088 0,096 0,011 0,858 0,036 1,927 0,515 7,209 0,330

ТЦЗ 1,464 0,440 4,868 0,534 1,418 0,370 5,444 0,610 0 0 0,989

ЭТЦ 0,738 0,239 2,280 0,598 1,125 0,305 4,152 0,859 0 0 0,978

ИНФ 1,138 0,505 2,567 0,755 0,760 0,235 2,457 0,647 0,100 0,010 0,998 0,050

Примечание. ОР — отношение рисков, ДИ — доверительный интервал.

Как видно из табл. 3, в результате анализа Кокса выявлено, что лечение ИНФ имеет достоверную отрицательную корреляционную связь с прекращением терапии в связи с развитием ремиссии РА, а РТМ аналогичным образом связан с прекращением терапии в связи с развитием НР. Обращает внимание также выявленная положительная корреляция между серонегативным РА и прекращением терапии в связи с недостаточной эффективностью (р=0,06), что соответствует результатам предыдущего анализа.

Обсуждение

Особенностью нашего исследования являлось выделение отдельной группы причин отмены ГИБП — административные причины. По нашим данным, в отечественной клинической практике невозможность продолжения лечения ГИБП после инициации в соответствии со стандартной схемой является третьей по частоте причиной прекращения терапии (17%). Таким образом, при подборе ГИБП в каждом случае требуется учитывать преемственность на всех этапах лечения.

К концу первого года РТМ показал наибольший процент удержания на терапии — 69,23%. Эти данные согласуются с другими исследованиями, свидетельствующими об удовлетворительном профиле эффективности и безопасности РТМ [3-8]. Так, по данным венгерского 8-летнего ретроспективного исследования с участием 540 больных РА, продолжительность терапии у пациентов, получавших РТМ и ТЦЗ, выше, а частота прекращения терапии в связи с недостаточной эффективностью и НР ниже, чем в группе ингибиторов ФНО-а [9]. Однако при анализе данных этой же когорты через год после включения в исследование частота прекращения терапии ТЦЗ сравнима с этим показателем в группе ингибиторов ФНО-а, что соответствует полученным нами данным. РТМ в этот период времени также ассоциирован с лучшей выживаемостью на терапии.

Удовлетворительная выживаемость отмечалась также на фоне применения ЭТЦ (44,4%) и АБА (43,48%). Аналогичные результаты получены другими авторами. Так, К. ЕЫпа и соавт. проанализировали данные 2494 больных РА, получавших 7 ГИБП (ТЦЗ, АБА, ЭТЦ, ИНФ, АДА, голимумаб, ЦП), среди которых наименьшая частота отмены терапии в связи с НР и наилучшее удержание на терапии отмечены на

фоне АБА [10]. С. Papadopoulos и соавт. отметили, что большая выживаемость зафиксирована на фоне применения ЭТЦ по сравнению с АДА и ИНФ [11].

Недостаточная эффективность являлась наиболее частой причиной отмены терапии по результатам нашего исследования — 49,6%, что сопоставимо с данными других авторов [6, 12, 13]. Так, анализ данных регистра CORRONA выявил, что около 40% прекращений терапии в течение первого года происходит по этой причине [14]. Другой наиболее частой причиной, по нашим данным, являлась неудовлетворительная переносимость — 25,7%, что также сопоставимо с результатом, полученным как указанными авторами, так и другими исследователями [15, 16].

Мы выделили показатели, влияющие на продолжительность ГИБТ. Женский пол, молодой возраст, серонегатив-ный по РФ РА ассоциированы с меньшей выживаемостью на ГИБТ вследствие ее прекращения по причине недостаточной эффективности и/или развития НР, а РТМ и серопо-зитивный по РФ РА — с большей частотой прекращения лечения в связи с ремиссией. Корреляция между женским полом и частотой НР на фоне ГИБП описана в литературе ранее [9, 17]. Однако имеются данные об отсутствии взаимосвязи между полом и выживаемостью на терапии ингибиторами ФНО-а [18]. Очевидно, что для выявления достоверных данных требуется дифференцированный анализ между группами ГИБП с разными механизмами действия.

В настоящее время большое внимание уделяется развитию подходов к терапии пожилых больных РА [19-22]. Наше исследование показало, что наибольшая частота прекращения ГИБТ происходила в группе от 18 до 44 лет. Таким образом, ГИБП могут и должны применяться, в том числе у возрастных пациентов, в соответствии со стандартными показаниями.

Особенностью нашего исследования являлось выделение в качестве фактора поиска клинических форм РА, каждая из которых имеет собственный иммунологический профиль и особенности течения заболевания. В результате анализа выявлено, что в группе больных, серонегативных по РФ, выживаемость при ГИБТ меньше по причине недостаточной эффективности, тогда как в группе серопозитивных по РФ больных чаще отмечалось прекращение ГИБТ в связи с наступлением ремиссии. Оценка литературных данных по

этому вопросу представляется сложной, поскольку существуют лишь отдельные исследования [23]. Так, Т Ogawa и соавт. проанализировали причины отмены ингибиторов ФНО-а у 1237 больных РА и пришли к заключению, что у РФ-позитивных пациентов отмена терапии вследствие недостаточной эффективности происходила чаще, чем у сероне-гативных по РФ, а наличие антител к циклическому цитрул-линированному пептиду не являлось предиктором отмены терапии по этой причине [24]. А J. Gottenberg и соавт. по результатам анализа 9 крупных регистров больных РА, получающих ГИБТ, выявили достоверную взаимосвязь между наличием аутоантител (РФ и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду) и удовлетворительной эффективностью АБА [25]. Также мы ранее сообщали о выявленной корреляции между удовлетворительной эффективностью ИНФ и РФ-негативным РА [26]. Таким образом, необходимы дополнительные исследования взаимосвязи между клинико-иммунологическим профилем РА и продолжительностью ГИБТ.

По данным некоторых авторов, лучшая выживаемость на ингибиторах ФНО-а достигалась на фоне комбинации с

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 290331 [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Rheumatology. National Guide. Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Moscow: GEOTAR-Media, 2008; p. 290-331 (In Russ.)].

2. Эрдес Ш.Ф., Горячев Д.В. Клинико-экономический анализ лекарственной терапии ревматоидного артрита: важность проблемы, нерешенные задачи. Научно-практическая ревматология. 2010;48(1):75-80 [Erdes SF, Goryachev DV. Kliniko-ekonomicheskyi analiz lekarstvennoy terapii revmatoidnogo artrita: vazhnost problemy, nereshennye zadachi. Rheumatology Science and Practice. 2010;48(1):75-80 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2010-1409

3. Насонов Е.Л. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. М.: ИМА-ПРЕСС, 2013 [Nasonov EL. Genetically engineered biologicals in the treatment of rheumatoid arthritis. Moscow: IMA-PRESS, 2013 (In Russ.)].

4. Кудрявцева А.В., Лукина Г.В., Смирнов А.В., Глухова С.И. Оценка клинического и антидеструктивного эффекта анти-В-клеточного препарата в зависимости от сопутствующеи терапии базисными противовоспалительными препаратами и глюкокортикоидами у больных ревматоидным артритом. Медицинский совет. 2019;18:110-7 [Kudryavtseva AV, Lukina GV, Smirnov AV, Glukhova SI. Evaluation of the clinical and anti-destructive effect of an anti-B cell preparation depending on concomitant therapy with basic anti-inflammatory drugs and glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2019;18:110-7 (In Russ.)]. doi: 10.21518/2079-701X-2019-18-110-117

5. Oldroyd AGS, Symmons DPM, Sergeant JC, et al. Long-term persistence with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2018;57(6):1089-96. doi: 10.1093/rheumatology/key036

6. Narongroeknawin P, Chevaisrakul P, Kasitanon N, Kitumnuaypong T. Drug survival and reasons for discontinuation of the first biological disease modifying antirheumatic drugs in Thai patients with rheumatoid arthritis: Analysis from the Thai Rheumatic Disease Prior Authorization registry. Int J Rheum Dis. 2018;21(1):170-8. doi: 10.1111/1756-185X.12937

7. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Кузикянц К.Х. и др. Опыт применения ритуксимаба у больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике по данным Российского регистра АРБИТР. Русский медицинский журнал. 2011;25:1518-23 [Lukina GV, Sigidin YA, Ku-zikyants KH, et al. Opyt primenenia rituximaba u bolhyh revmatoidnym artritom v real~noy klinicheskoi praktike po dannym Rossiyskogo registra ARBITR. Russian Medical Journal. 2011;25:1518-23 (In Russ.)].

БПВП [9, 27-29]. В нашем исследовании не выявлено корреляции между монотерапией ГИБП и комбинацией ГИБП с БПВП и/или ГК. Вероятно, это связано с дизайном исследования, подразумевавшим сравнительную оценку всех рассматриваемых ГИБП, как тех, которые рекомендованы в качестве монотерапии (РТМ, ТЦЗ), так и рекомендованных к применению только в сочетании с БПВП (ингибиторы ФНО-а). Однако обращает на себя внимание тот факт, что все пациенты, достигшие ремиссии, получали комбинированную терапию.

Заключение

Данное исследование показало, что 44,9% больных РА продолжают лечение впервые назначенным ГИБП более 12 мес. Наиболее частой причиной прекращения терапии являлась ее недостаточная эффективность. Наилучшая выживаемость при ГИБТ отмечалась на фоне РТМ и АБА. При подборе ГИБП в каждом случае необходимо учитывать преемственность на всех этапах лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

8. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Мазуров В.И., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в реальной клинической практике: регистры Арбитр и CERERRA. В кн. под ред. Е.Л. Насонова: Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. М.: ИМА-ПРЕСС, 2013; с. 362-9 [Lukina GV, Sigidin YA, Mazurov VI, Nasonov EL. Rituximab in real clinical practice: Arbiter and CERERRA registers. In the book under the editorship of E.L. Nasonova: Genetically engineered biologicals in the treatment of rheumatoid arthritis. Moscow: IMA-PRESS, 2013; p. 362-9 (In Russ.)].

9. Brodszky V, Bíró A, Szekanecz Z, et al. Determinants of biological drug survival in rheumatoid arthritis: evidence from a Hungarian rheumatology center over 8 years of retrospective data. ClinicoEconomics Outcomes Res. 2017;9:139-47. doi: 10.2147/ceor.s124381

10. Ebina K, Hashimoto M, Yamamoto W, et al. Drug tolerability and reasons for discontinuation of seven biologics in 4466 treatment courses of rheumatoid arthritis. The ANSWER cohort study. Arthritis Res Ther. 2019;21:91. doi: 10.1186/s13075-019-1880-4

11. Papadopoulos CG, et al. Eight-year survival study of first-line tumour necrosis factor a inhibitors in rheumatoid arthritis: real-world data from a university center registry. Rheumatol Advanc Pract. 2019;3:1-11. doi: 10.1093/rap/rkz007

12. Ebina K, Hashimoto M, Yamamoto W, et al. Drug retention and discontinuation reasons between seven biologics in patients with rheumatoid arthritis. The ANSWER cohort study. PLoS One. 2018;13(3):e0194130. doi: 10.1371/journal.pone.0194130

13. Bolge SC, Goren A, Tandon N. Reasons for discontinuation of subcutaneous biologic therapy in the treatment of rheumatoid arthritis: a patient perspective. Patient Prefer Adherence. 2015;9:121-31. doi: 10.2147/ppa.s70834

14. Strand V, Miller P, Williams SA, et al. Discontinuation of Biologic Therapy in Rheumatoid Arthritis: Analysis from the Corrona RA Registry. Rheumatol Ther. 2017;4:489. doi: 10.1007/s40744-017-0078-y

15. Kondo M, Yamada H. Drug survival rates of biological disease-modifying antirheumatic drugs and Janus kinase-inhibitor therapy in 801 rheumatoid arthritis patients: a 14 year-retrospective study from a rheumatology clinic in Japan. Modern Rheumatol. 2019;29(Issue 6). doi: 10.1080/14397595.2018.1537556

16. Souto A, Maneiro JR, Gómez-Reino JJ. Rate of discontinuation and drug survival of biologic therapies in rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis of drug registries and health care databases. Rheumatology (Oxford). 2016;55(3):523-34. doi: 10.1093/rheumato-logy/kev374

17. Wiens A, Borba HHL, Leonart LP, et al. Treatment interruption of biological drugs and tofacitinib in rheumatoid arthritis: a systematic review of case reports. Braz J Pharm Sci. 2018;54(4):e17437. doi: 10.1590/s2175-97902018000417437

18. Martínez-Santana V, González-Sarmiento E, Calleja-Hernández MA, Sánchez-Sánchez T. Comparison of drug survival rates for tumor necrosis factor antagonists in rheumatoid arthritis. Patient Prefer Adherence. 2013;7:719-27. doi: 10.2147/ppa.s47453

19. Murata K, Ito H, Hashimoto M, et al. Elderly onset of early rheumatoid arthritis is a risk factor for bone erosions, refractory to treatment: KURAMA cohort. Int J Rheum Dis. 2019;22(6):1084-93. doi: 10.1111/1756-185x.13428

20. Ishchenko A, Lories RJ. Safety and Efficacy of Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Older Rheumatoid Arthritis Patients: Staying the Distance. Drugs Aging. 2016;33(6):387-98. doi: 10.1007/s40266-016-0374-1

21. Ebina K, Hashimoto M, Yamamoto W, et al. Drug tolerability and reasons for discontinuation of seven biologics in elderly patients with rheumatoid arthritis. The ANSWER cohort study. PLoS One. 2019;14(5):e0216624. doi: 10.1371/journal.pone.0216624

22. Leon L, Gomez A, Vadillo C, et al. Severe adverse drug reactions to biological disease-modifying anti-rheumatic drugs in elderly patients with rheumatoid arthritis in clinical practice. Clin Exp Rheumatol. 2018 Jan-Feb;36(1):29-35.

23. Chatzidionysiou K, Lie E, Lukina G, et al. Highest clinical effectiveness of rituximab in autoantibody-positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous TNF antagonist yas failed: pooled data from 10 European register. Ann Rheum Dis. 2011;70(Issue 9):1575-80. doi: 10.1136/ard.2010.148759

24. Ogawa Y, Takahashi N, Kaneko A, et al. Association between seroposi-tivity and discontinuation of tumor necrosis factor inhibitors due to inef-

fectiveness in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2019 Oct;38(10):2757-63. doi: 10.1007/s10067-019-04626-x

25. Gottenberg JE, Courvoisier DS, Hernandez MV, et al. Brief report: association of rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibody positivity with better effectiveness of abatacept: results from the pan-european registry analysis. Arthritis Rheumatol. 2016 Jun;68(6):1346-52. doi: 10.1002/art.39595

26. Аронова Е.С., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Эффективность инфликси-маба при ревматоидном артрите — зависимость от суммарной дозы препарата. Научно-практическая ревматология. 2015;53(5):506-11 [Aronova ES, Lukina GV, Sigidin YA. Efficacy of infliximab in rheumatoid arthritis: a relationship to the total dose of the drug. Rheumatology Science and Practice. 2015;53(5):506-11 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-44842015-506-511

27. Emery P, Vlahos B, Szczypa P, et al. Long-term drug survival of tumor necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2019 June;46(Issue 12). doi: 10.3899/jrheum.181398

28. Silvagni E, Bortoluzzi A, Carrara G, et al. Comparative effectiveness of first-line biological monotherapy use in rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of the RECord-linkage On Rheumatic Diseases study on health care administrative databases. BMJ Open. 2018;8:e021447. doi: 10.1136/bmjopen-2017-021447

29. Gabay C, Riek M, Scherer A, Finckh A. Effectiveness of biologic DMARDs in monotherapy versus in combination with synthetic DMARDs in rheumatoid arthritis: data from the Swiss Clinical Quality Management Registry. Rheumatology (Oxford). 2015;54(9):1664-72. doi: 10.1093/rheumatology/kev019

Поступила 17.01.2020

К статье О.Н. Егоровой и соавт. «Панникулиты в современной ревматологической клиникеа» (с. 33)

СПн при реактивном артрите УЭ I стадии (a), erythema nodosum-like при ББ на голенях III стадии (б); АПн при СКВ Иф II-III стадии (в), ИАП Бф II стадии уплотнения (г).

К статье Е.С. Ароновой и соавт. «Выживаемость при генно-инженерной биологической терапии у бионаивных больных ревматоидным артритом: данные ретроспективного 12-месячного наблюдения» (с. 39)

Выживаемость при ГИБТ: прекращение терапии вследствие недостаточной эффективности

* Завершено

■ Ценкурировано

1,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

! продолжительность терапии, годы

АДА

АЬА

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

РТМ

‘[ цз

эти

ИНФ

Выживаемость при ГИБТ: прекращение терапии вследствие возникновения HP

* Завершено

■ Ценкурировано

=

2

—

*

1,0 0,9 0,8

о О- U

= £ 0,7 5 £ о т

? I 0,6

1 0,5

bs

g. 0,4

Е

£ о,з

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9

Продолжительность терапии, годы

б

а

Оценка выживаемости терапии по Каплану-Майеру.

Источник

Генно-инженерные препараты: что это такое и зачем они нужны?

Картинка с сайта: www.phag-rostov.ru

Содержание

1

Генно-инженерные препараты (ГИП) – это лекарственные средства, полученные с помощью биотехнологии, то есть изменения генетического материала живых организмов. Они имеют множество преимуществ перед традиционными лекарствами, так как они способны более точно и эффективно воздействовать на конкретные молекулы, ответственные за развитие заболеваний. ГИП широко используются в различных областях медицины, таких как онкология, иммунология, ревматология, эндокринология и другие.

Как создаются генно-инженерные препараты?

Для создания ГИП необходимо сначала выделить ген, кодирующий интересующий нас белок, например, антитело или гормон. Затем этот ген вставляют в клетку-продуцент, которая может быть бактерией, дрожжами, животной или растительной клеткой. Клетка-продуцент начинает синтезировать желаемый белок, который затем очищают и подготавливают к применению. Таким образом, получаются высокочистые и высокоактивные препараты, которые могут быть введены в организм человека.

Какие их виды существуют?

Существует несколько классов ГИП, в зависимости от их структуры и механизма действия. Самые распространенные из них – это:

  • Моноклональные антитела – это белки, специфически связывающиеся с определенными антигенами, то есть веществами, вызывающими иммунный ответ. Они могут блокировать активность антигенов, усиливать иммунный ответ, доставлять лекарства или радиоактивные изотопы в опухоль и т.д. Примеры моноклональных антител: адалимумаб, этанерцепт, трастузумаб, ритуксимаб и другие.
  • Рекомбинантные белки – это белки, полученные путем введения гена человека в геном другого организма. Они могут заменять недостающие или дефектные белки в организме человека, регулировать обмен веществ, стимулировать рост и регенерацию тканей и т.д. Примеры рекомбинантных белков: инсулин, эритропоэтин, интерфероны, факторы свертывания крови и другие.
  • Генная терапия – это введение искусственных или модифицированных генов в клетки человека с целью исправления генетических дефектов, усиления иммунитета, борьбы с инфекциями или опухолями. Она может быть проведена с помощью вирусных или не вирусных векторов, то есть переносчиков генетического материала. Примеры генной терапии: лечение наследственных иммунодефицитов, гемофилии, слепоты и других заболеваний.

Преимущества и риски

ГИП имеют ряд преимуществ перед обычными лекарствами, такие как:

  • Высокая специфичность – ГИП могут целенаправленно воздействовать на причину заболевания, не затрагивая другие системы и органы. Это позволяет уменьшить побочные эффекты и повысить эффективность лечения.
  • Высокая активность – ГИП могут иметь более сильное и длительное действие, чем обычные лекарства, так как они не разрушаются в желудочно-кишечном тракте и не подвергаются метаболизму в печени. Это позволяет снизить дозировку и частоту введения препаратов.
  • Высокая безопасность – ГИП могут быть более совместимы с организмом человека, так как они созданы на основе человеческих или похожих на них белков. Это позволяет снизить риск аллергических реакций и иммунного отторжения.

Однако, ГИП также имеют ряд рисков и ограничений, такие как:

  • Высокая стоимость – ГИП требуют сложных и дорогостоящих технологий для их создания, контроля и хранения. Это делает их недоступными для многих пациентов и стран.
  • Недостаточная изученность – ГИП являются относительно новыми препаратами, поэтому их долгосрочные эффекты и взаимодействие с другими лекарствами могут быть не полностью известны. Это требует постоянного мониторинга и наблюдения за пациентами, получающими ГИП.
  • Возможные осложнения – ГИП могут вызывать нежелательные реакции, такие как инфекции, воспаления, анемия, тромбоцитопения, антифосфолипидный синдром, аутоиммунные заболевания и другие. Это требует индивидуального подбора препаратов и доз, а также профилактики и лечения осложнений.

Новые препараты генной инженерии

Карт-терапия – это вид генной терапии, при котором извлекаются иммунные клетки пациента (Т-лимфоциты), модифицируются генетически так, чтобы они вырабатывали специальные рецепторы, способные распознавать и уничтожать опухолевые клетки, и возвращаются обратно в организм пациента. Примеры карт-терапии: тисагенлеклеуцел, аксикабтаген цилолеуцел, брентуксимаб ведотин и другие.

РНК-препараты – это препараты, содержащие молекулы РНК, которые могут влиять на экспрессию генов в клетках. РНК-препараты могут быть разных типов, таких как малые вмешивающиеся РНК (siRNA), микро-РНК (miRNA), мессенджер-РНК (mRNA) и другие. РНК-препараты могут подавлять или активировать синтез белков, необходимых для развития или лечения заболеваний. Примеры РНК-препаратов: патисиран, инклисиран, вакцины против COVID-19 на основе mRNA и другие.

Еще 61 статья о веществах препаратов смотрите тут 👈

Криспр-препараты – это препараты, использующие систему кластеризованных коротких повторов и ассоциированных белков (CRISPR-Cas), которая позволяет точно и быстро редактировать геном в любом месте. Криспр-препараты могут исправлять мутации, вставлять или удалять гены, регулировать экспрессию генов и т.д. Примеры криспр-препаратов: лечение наследственных анемий, цистического фиброза, генетических заболеваний печени и других заболеваний.

Фоллистим: Гормон, стимулирующий рост и созревание яйцеклеток в яичниках и используемый для лечения бесплодия у женщин. Фоллистим производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичников китайского хомячка.

Zolgensma: Генная терапия, которая лечит спинальную мышечную атрофию, редкое и смертельное генетическое заболевание, поражающее нервные клетки и функции мышц. Zolgensma доставляет функциональную копию гена SMN1 в клетки, восстанавливая их способность вырабатывать жизненно важный протеин.

Препараты ГИП в ревматологии

Генно-инженерные препараты в ревматологии – это лекарственные средства, которые воздействуют на иммунную систему, участвующую в развитии воспалительных и аутоиммунных заболеваний суставов, костей, мышц и других тканей. Применяются чаще всего для лечения ревматоидного артрита. Они могут быть разных типов, в зависимости от их цели и механизма действия. Среди них можно выделить следующие группы:

  • Ингибиторы фактора некроза опухоли (иФНО) – это препараты, которые блокируют действие цитокина ФНО, который играет ключевую роль в запуске и поддержании воспаления. ИФНО могут быть человеческими, гуманизированными или химерными антителами к рецепторам или солубльным формам ФНО. Примеры иФНО: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб пегол и другие. ИФНО применяются для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, ювенильного идиопатического артрита и других заболеваний.
  • Ингибиторы интерлейкина 6 (иИЛ6) – это препараты, которые блокируют действие цитокина ИЛ6, который стимулирует продукцию воспалительных медиаторов, активацию Т- и В-лимфоцитов, синтез антител и факторов роста. ИИЛ6 могут быть антителами к рецепторам или солубльным формам ИЛ6. Примеры иИЛ6: тоцилизумаб, сарилимумаб, клазакинумаб и другие. ИИЛ6 применяются для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, васкулитов и других заболеваний.
  • Ингибиторы интерлейкина 1 (иИЛ1) – это препараты, которые блокируют действие цитокина ИЛ1, который участвует в регуляции иммунного ответа, температуры тела, аппетита, сна и других функций. ИИЛ1 могут быть антителами к рецепторам или солубльным формам ИЛ1. Примеры иИЛ1: анакинра, канакинумаб, рилонакепт и другие. ИИЛ1 применяются для лечения семейной средиземноморской лихорадки, криопирин-ассоциированных периодических синдромов, ювенильного идиопатического артрита и других заболеваний.
  • Ингибиторы интерлейкина 17 (иИЛ17) – это препараты, которые блокируют действие цитокина ИЛ17, который способствует развитию хронического воспаления, ангиогенеза, фиброза и остеокластогенеза. ИИЛ17 могут быть антителами к рецепторам или солубльным формам ИЛ17. Примеры иИЛ17: секукинумаб, иксекизумаб, бродалумаб и другие. ИИЛ17 применяются для лечения псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, псориаза и других заболеваний.
  • Ингибиторы интерлейкина 23 (иИЛ23) – это препараты, которые блокируют действие цитокина ИЛ23, который регулирует дифференциацию и функцию Т-хелперов 17, которые вырабатывают ИЛ17. ИИЛ23 могут быть антителами к солубльным формам ИЛ23. Примеры иИЛ23: гуселкумаб, тилдракизумаб, ризанкизумаб и другие. ИИЛ23 применяются для лечения псориатического артрита, псориаза и других заболеваний.
  • Ингибиторы Янус-киназ (иЯК) – это препараты, которые блокируют действие ферментов Янус-киназ, которые передают сигналы от рецепторов цитокинов в ядро клетки, активируя транскрипционные факторы. ИЯК могут быть малыми молекулами, проникающими в клетку и связывающимися с активными центрами Янус-киназ. Примеры иЯК: тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб и другие. ИЯК применяются для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, артрита при болезни Крона и других заболеваний.

Генно-инженерные препараты в ревматологии позволяют достичь высокой эффективности и ремиссии заболеваний, которые ранее считались неизлечимыми или трудно поддающимися терапии. Однако, они также имеют ряд побочных эффектов и противопоказаний. ГИП – это современное и перспективное направление в ревматологии, которое открывает новые возможности для улучшения качества жизни и здоровья многих пациентов.

Выводы

Генно инженерные препараты – это современные лекарственные средства, которые имеют большой потенциал в лечении различных заболеваний. Они основаны на использовании биотехнологии, то есть изменении генетического материала живых организмов. Они могут быть разных видов, в зависимости от их структуры и механизма действия. ГИП имеют ряд преимуществ, таких как высокая специфичность, активность и безопасность, но также имеют ряд рисков и ограничений, таких как высокая стоимость, недостаточная изученность и возможные осложнения. Они требуют ответственного и компетентного подхода к их применению, контролю и развитию. ГИП – это перспективное направление в медицине, которое может значительно улучшить качество жизни и здоровье многих людей.

Задайте вопрос и получите мгновенный ответ
от искусственного интеллекта

Еще 133 статьи смотрите тут

Использование материалов сайта означает принятие пользовательского соглашения. Информация предоставлена исключительно в ознакомительных целях и не является рекламой. Имеются противопоказания, обратитесь к врачу.

15618

09.02.2024

Вещества препаратов;

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
0 0 голоса
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
guest

0 комментариев
Старые
Новые Популярные
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
  • Единый центр телемаркетинга отзывы сотрудников
  • Sisley deeply purifying mask with tropical resins отзывы
  • Мелоксикам при межреберной невралгии отзывы врачей
  • Кто списывал долги через мфц отзывы клиентов по кредитам
  • Мотилиум суспензия для детей отзывы при рвоте