Азатиоприн отзывы пациентов принимавших препарат при болезни крона

Диета при болезни Крона и язвенном колите

Николай Головенко
гастроэнтеролог, GMS Clinic

В России при воспалительных заболеваниях кишечника часто назначают специальные диетические столы или советуют сильные ограничения в питании, исключая из меню целые группы продуктов. Однако нет данных, что это помогает улучшить самочувствие или как-то сказывается на течении болезни.

Людям с болезнью Крона и язвенным колитом можно придерживаться обычных рекомендаций по правильному питанию, актуальных для всех: есть достаточно овощей и фруктов, меньше полуфабрикатов и сладостей. При язвенном колите также рекомендуют есть меньше красного мяса. А если при болезни Крона в кишечнике образовалось сужение, то в рационе может быть нужно ограничить клетчатку, чтобы не спровоцировать кишечную непроходимость.

Второе обострение, когда я опять попала в больницу

Все эти десять лет я не вспоминала о диагнозе и никак не проверялась. Уже во взрослом возрасте у меня однажды сильно заболел живот и появилась диарея. Я подумала, что болезнь вернулась, и сходила к врачу в частную клинику. Она выписала мне то же самое противовоспалительное лекарство для кишечника, что я принимала в детстве, — «Салофальк». Я пропила таблетки пару недель, и все прошло. Периодически симптомы возвращались на протяжении нескольких лет, но я не придавала этому значения.

После университета я заболела депрессией, к тому моменту симптомы болезни кишечника были ярко выраженными. Диарея мне не мешала, потому что я редко выходила из дома. Сил на то, чтобы разбираться с заболеванием, у меня не было. Так прошло еще несколько лет.

С началом пандемии COVID-19 симптомы резко усилились. К болям в животе и диарее присоединилась тошнота, несколько раз я теряла сознание, вес стал стремительно падать. Я решила лечь на обследование в больницу, но на компьютерной томографии у меня нашли бактериальную пневмонию. Тогда любая пневмония приравнивалась к ковидной, поэтому мне отказали в госпитализации в гастроэнтерологическое отделение, предложили только стационар для людей с коронавирусной инфекцией.

Я отказалась и лечила пневмонию дома антибиотиками, иногда приезжая в больницу на капельницы. Пневмонию я вылечила, но лучше мне не становилось. Я хотела попасть к хорошему гастроэнтерологу и нашла частную больницу.

Там мне сделали колоноскопию впервые с 12 лет и подтвердили диагноз «язвенный колит». Врач нашел сужение в кишечнике и принял его за рак, чем сильно напугал мою маму. Мне же было неважно, какой диагноз: я хотела просто не просыпаться от боли каждые два часа и была согласна на любое лечение.

Я снова пропила курс антибиотиков, которые мне зачем-то назначила врач, и тех же противовоспалительных препаратов. В больнице я провела три дня, оставаться дальше не могла, потому что денег больше не было. За три дня я потратила 300 000 Р.

Мне казалось, что я вернусь домой, буду пить таблетки — и все наладится.

Однако через пару дней все симптомы вернулись. После этого я легла в государственную клинику по ОМС.

В больнице у меня в кишечнике обнаружили один из видов клостридий — эта бактерия вызывает сильное воспаление кишечника, часто появляется после лечения антибиотиками. Мне назначали нужное антибактериальное лечение, и я довольно быстро пошла на поправку. Еще мне выписали гормональные препараты, я очень переживала, что потолстею из-за них. В больнице я провела месяц, потом поехала домой долечиваться.

После обострения у меня развилась анемия, такое часто бывает при воспалительных заболеваниях кишечника. На ее лечение в общей сложности я потратила 18 000 Р.

300 000 Р я потратила на три дня в частной клинике

Из-за приема гормональных препаратов я действительно сильно поправилась, так как у меня развился синдром Кушинга на фоне избытка глюкокортикоидных гормонов.

После отмены таблеток я снова вернулась в свой нормальный вес через год

Мой новый диагноз

Государственная клиника, где я лечилась, была хорошей, но не профильной — врачи посоветовали в следующий раз ложиться в Государственный научный центр колопроктологии им. Рыжих, где занимаются воспалительными заболеваниями кишечника, или найти гастроэнтеролога, работающего с ними.

После выписки я записалась к частному врачу, о котором прочла хорошие отзывы в чате для людей с воспалительными заболеваниями кишечника. Его же мне советовал детский гастроэнтеролог, который меня когда-то лечил. Один прием врача стоил 7000 Р.

Врач сначала предположил, что у меня просто клостридиальная инфекция, а не язвенный колит: каждое мое обострение начиналось после приема антибиотиков. Мы договорились, что я буду принимать мои противовоспалительные таблетки, а через несколько месяцев сделаю колоноскопию с биопсией. Стоит такое исследование 40 000 Р. Если кишечник заживет, значит, никакого язвенного колита нет.

К сожалению, через три месяца по колоноскопии картина была такой же, и врач сменил диагноз на болезнь Крона. Воспалительные заболевания кишечника сложно отличить — часто бывает, что один диагноз меняют на другой.

Я очень переживала из-за резкой смены диагноза, также чувствовала отчаяние и усталость из-за длительного обострения. Мне казалось, что новый диагноз хуже. Так, с язвенным колитом, если все будет плохо и ни одно лечение не подойдет, можно удалить прямую кишку и жить дальше со стомой. Это такое «отверстие» в животе, к которому выводят кишечник. Болезнь Крона может поражать весь желудочно-кишечный тракт, а после операции воспаление часто возвращается. Значит, операции могут повторяться.

Гастроэнтеролог назначил таблетки, подавляющие иммунитет, — иммунодепрессант «Азатиоприн». При аутоиммунных заболеваниях это способ блокировать нежелательную реакцию иммунной системы.

Перед лечением надо было сделать прививки с учетом возраста и предыдущих вакцинаций. Потом иммунитет будет ослаблен, легко подхватить что-то, и лучше заранее защититься хотя бы от тех болезней, от которых есть вакцины. Я привилась от пневмококка, коклюша, столбняка, дифтерии, коронавируса и гепатита А.

Также нужно провериться на туберкулез. Если в организме есть очаг заболевания, после подавления иммунной системы болезнь может перейти в активную форму или начать быстро прогрессировать.

Порадовало то, что впервые за все время болезни врач сказал мне, что диета не нужна, я могу заниматься спортом, качать пресс и даже родить ребенка, если мне этого захочется.

Но смириться с новым диагнозом все равно было тяжело. Появилась сильная тревожность. Я боялась, что оставшуюся жизнь проведу в бесконечных госпитализациях, общаясь с выгоревшими врачами, на препаратах, которые повышают риск заболеть туберкулезом или раком.

Картинка с сайта: www.gmshospital.ru

Сначала врач рекомендовал терапию с колоноскопией через два-три месяца

Картинка с сайта: www.gmshospital.ru

Во время исследования обнаружили признаки болезни Крона

Лечение болезни Крона и язвенного колита

Николай Головенко
гастроэнтеролог, GMS Clinic

Воспалительные заболевания кишечника нельзя излечить полностью. Как правило, нужно пожизненно принимать терапию. Язвенный колит часто лечат с помощью таких противовоспалительных препаратов, как месалазин и сульфасалазин. Первый дороже, но и переносится лучше.

Болезнь Крона и тяжелые формы язвенного колита требуют назначения препаратов, подавляющих иммунную систему, например метотрексата. Аналогичные препараты назначают при других аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит.

Также может быть назначена биологическая терапия моноклональными антителами и некоторыми другими лекарствами, избирательно действующими на иммунную систему.

Во время обострений могут применять гормональные препараты — глюкокортикоидные гормоны. Они быстро снимают воспаление, но у них много побочных эффектов, поэтому эти лекарства нельзя принимать постоянно.

Иногда при язвенном колите или болезни Крона показана операция — если заболевание угрожает жизни или сильно снижает ее качество. При язвенном колите удаляют всю толстую кишку, при болезни Крона — тот участок кишечника, который наиболее поражен болезнью. Пациентов с болезнью Крона оперируют чаще, так как у них чаще возникают разные осложнения: абсцессы, сужения кишечника, кишечные свищи.

Положена ли при болезни Крона инвалидность и почему я обошлась без нее

При воспалительных заболеваниях кишечника, в том числе при болезни Крона, можно оформить инвалидность, если болезнь влияет на трудоспособность. Учитывают тяжесть заболевания, осложнения, эффективна ли терапия.

Инвалидность дает право на социальные выплаты и бесплатное получение ряда лекарств. Некоторые из которых дорогие, и их накладно покупать самостоятельно.

В частности, с инвалидностью можно бесплатно пройти биотерапию — это лечение моноклональными антителами, специальными лекарственными препаратами в виде уколов или капельниц. Такие лекарства стоят дороже всего: от 20 000 Р и до 200 000 Р за упаковку.

Если получать биопрепараты по инвалидности, нужна госпитализация для обследования, чтобы начать лечение. Потом хотя бы раз в год надо ложиться на профилактические обследования.

Если препарат в виде уколов или таблеток, его можно получить на дом. Позже могут дать бессрочную группу инвалидности, и ложиться на обследования каждый год будет не обязательно.

Кроме оформления инвалидности, есть еще два способа получить биотерапию бесплатно.

Высокотехнологичная медицинская помощь. Нужна госпитализация в профильный центр по лечению воспалительных заболеваний кишечника. В Москве это Государственный научный центр колопроктологии им. А. Н. Рыжих и Московский клинический научный центр. В Санкт-Петербурге — клиническая больница Петра Великого и Центр ВЗК при 31-й городской больнице.

Препарат нельзя выбрать, на руки его тоже не дадут. На каждое введение нужно приезжать раз в две или восемь недель — в зависимости от препарата. Перед каждым введением нужно сдавать много анализов и получать направление от терапевта в местной поликлинике.

Клинические испытания. Нужно проходить обследования и сдавать анализы, а также вести дневник самонаблюдения. Получать препарат можно, только пока идет исследование. Обычно оно длится от года до семи лет. Участие бесплатное. Найти такие исследования можно через специальный сайт.

Меня врач сразу предупредил, что лекарства, подавляющие иммунитет, могут не помочь. Тогда будет нужна биотерапия — ради нее я начала заранее оформлять инвалидность. Однако моя попытка завершилась провалом.

В инвалидности мне отказали три раза с такой формулировкой: «Не найдено стойких нарушений функций организма». После третьего отказа обжаловать решение комиссии можно только в суде.

На следующий день после отказа в инвалидности мне пришел плохой решающий анализ — все-таки надо было начинать лечение биопрепаратами. Я решила покупать их самостоятельно. Другие варианты бесплатного лечения мне тоже не подходили: я поняла, что не хочу зависеть от комиссий и врачей в больницах.

Теперь врач в частной клинике выписывает мне рецепт, с которым я еду в аптеку и покупаю лекарство. Мои препараты сейчас — биопрепарат «Далибра» в инъекциях и иммунодепрессант «Азатиоприн» в таблетках. Уколы я делаю самостоятельно раз в две недели. Ложиться в больницу, как и сдавать анализы, без необходимости не надо.

Ответственность за лечение лежит полностью на мне, и только я отвечаю за процесс получения лекарства. В месяц на них я трачу примерно 30 000 Р, половина из них или больше уходит на «Далибру». Мне кажется, это не очень большая плата за здоровье. За лекарства можно оформить налоговый вычет и вернуть 13% от их стоимости, если работать официально. У меня такой возможности нет, поэтому я ничего не возвращала.

Если биологическая терапия даст нужный эффект, я буду принимать ее всю жизнь. Врач сказал мне, что отменить можно после четырех лет стойкой ремиссии без симптомов, но тогда возрастает вероятность нового обострения.

Каждые три месяца мне нужно сдавать анализ кала на кальпротектин для оценки воспаления в кишечнике, он стоит 3000 Р. Также мне нужно делать раз в год компьютерную томографию кишечника, поскольку у меня поражены и толстая, и тонкая кишка, кроме того, в них есть сужения. Это стоит 11 000 Р. На колоноскопии видно только толстую кишку, это исследование мне нужно повторять раз в пять лет.

11 000 Р я ежегодно плачу за компьютерную томографию кишечника

Картинка с сайта: www.gmshospital.ru

Мой биопрепарат

Картинка с сайта: www.gmshospital.ru

Список обследований, которые нужно пройти перед каждой госпитализацией, чтобы бесплатно получить биотерапию. Это требует огромного количества времени

Картинка с сайта: www.gmshospital.ru

Компьютерная томография, на которой видно улучшение

Какие анализы и обследования нужны при воспалительных заболеваниях кишечника

Николай Головенко
гастроэнтеролог, GMS Clinic

При язвенном колите и болезни Крона надо регулярно посещать врача и обследоваться. Стоит проверять уровень белка кальпротектина в кале — в среднем каждые полгода-год. Это нужно, чтобы оценивать силу воспаления и эффективность терапии.

Также важно периодически делать колоноскопию — в некоторых случаях раз в год, чаще в период от трех до пяти лет. При этих заболеваниях выше риск развития рака толстой кишки, обследование помогает не пропустить его на начальной стадии.

При нарушениях всасывания питательных веществ может понадобиться контроль уровня витаминов В12 и D, а иногда и других.

Прогноз при болезни Крона и язвенном колите

Болезнь Крона может протекать по-разному. Примерно у 20% людей с этим заболеванием оно переходит в стойкую ремиссию, то есть симптомы пропадают и человек чувствует себя здоровым. У меня ремиссия снова началась сейчас — спустя больше года после постановки нового диагноза.

У некоторых людей, напротив, состояние со временем ухудшается. Многие из тех, у кого обнаружена болезнь Крона, рано или поздно нуждаются в операции — либо из-за самой болезни, либо из-за ее осложнений.

Язвенный колит обычно протекает с обострениями и ремиссиями между ними. Примерно у 20% людей с этим заболеванием в течение пяти лет оно распространяется на соседние отделы толстой кишки. В 20—30% случаев потребуется операция.

Картинка с сайта: www.gmshospital.ru

Картинка с сайта: www.gmshospital.ru

На фоне биологической терапии уровень кальпротектина в анализах уменьшился до нормы. Значит, воспаление стихает.

Осложнения болезни Крона

Николай Головенко
гастроэнтеролог, GMS Clinic

Стенка кишки при болезни Крона может разрушиться из-за образования глубоких язв — тогда в ней образуется отверстие, или свищ. На месте заживших язв часто образуются сужения, или стриктуры, из-за чего возможна кишечная непроходимость.

При поражении тонкой кишки может быть потеря веса из-за дефицита питательных веществ. Также возможна анемия на фоне скрытой потери крови.

Как жить с болезнью Крона

Мое отношение к болезни. Болезнь научила меня очень важному навыку: заботиться о себе. Окружающие меня люди, особенно моего возраста, чаще относятся к своему телу так, будто взяли его напрокат. Но я знаю, что организм не прощает безответственного отношения к себе.

Также я хожу к психотерапевту два раза в месяц, он очень помог мне с принятием диагноза и борьбой с тревожностью. Мысль, что мое здоровье действительно можно купить, пугает меня. Ремиссия есть, пока есть лекарство. Поэтому больше всего я боюсь остаться без денег.

В любой момент обострение может вернуться, поэтому я стараюсь жить полной жизнью здесь и сейчас. Мое обострение длилось четыре года, но худшее уже позади, и недавно я вышла в долгожданную ремиссию.

Какие есть ограничения при болезни Крона. Их из-за болезни не так много. Например, многие думают, что я придерживаюсь строгой диеты. На самом деле, болезнь Крона — заболевание иммунной системы, а не пищеварительной. Есть можно все. Также я пользуюсь кремом от солнца и не загораю, потому что один из моих препаратов повышает риск развития рака кожи.

С болезнью Крона категорически нельзя курить, но я и так не курила. Выпить иногда можно, спортом заниматься можно, летать тоже не вредно. Введение препаратов раз в две недели пропускать нельзя, поэтому если я куда-то еду, то беру с собой сумку-холодильник с лекарствами.

Можно ли при болезни Крона делать прививки от коронавируса и других болезней. Болезнь Крона вне сильного обострения — не противопоказание к вакцинации. А перед началом иммуносупрессивной или биологической терапии и во время нее даже рекомендуют сделать прививки от ряда инфекций, чтобы не подхватить ничего опасного, когда иммунитет снижен лекарствами.

Вакцинация от COVID-19 практически без ограничений показана людям с воспалительными заболеваниями кишечника во время ремиссии, при слабом или умеренном воспалении. Если воспаление тяжелое, то решение, делать прививку или нет, принимает врач с учетом пользы и рисков.

Иммуносупрессивная и биологическая терапия также не относятся к противопоказаниям к вакцинации. Единственный нюанс — в этом случае нельзя вкалывать живые вакцины и вакцины на основе реплицирующихся, то есть «размножающихся», вирусных векторов. Существующие российские вакцины от коронавируса, в частности «Спутник V», к таким не относятся.

Я сделала несколько прививок перед началом терапии: «Превенар 13» от пневмококковой инфекции, «Адасель» против дифтерии, столбняка и коклюша, а также «Хаврикс» от гепатита А. Уже после начала лечения вакцинировалась двумя компонентами «Спутника V» от коронавирусной инфекции.

Все вакцины я перенесла хорошо, только от «Спутника V» немного болела голова. Никаких обострений заболевания или ухудшения самочувствия после этого не было.

На лечение болезни Крона я потратила 740 800 Р за 4 года

Статья расходов	Стоимость
Госпитализация в частную клинику	300 000 Р
Биопрепарат «Далибра», 9 упаковок	144 000 Р
«Салофальк», 11 упаковок	77 000 Р
Колоноскопия, 2 раза	60 000 Р
Анализы крови и кала в частных лабораториях	50 000 Р
Прием у частного врача, 5 приемов по 7000 Р	35 000 Р
Психотерапевт, 5 приемов	22 500 Р
Компьютерная томография кишечника, 2 раза	22 000 Р
Лечение анемии	18 000 Р
«Буденофальк», 2 пачки	8000 Р
«Азатиоприн», 14 упаковок	4300 Р

Запомнить

1. Воспалительные заболевания кишечника — аутоиммунные заболевания. Вылечить их до конца невозможно.
2. Различить болезнь Крона и язвенный колит трудно даже врачам, поэтому диагноз часто меняется в процессе.
3. Для диагностики обычно используют колоноскопию и анализы кала.
4. Лечить болезнь Крона можно иммуносупрессивной терапией, подавляющей иммунитет. А если она не помогает, нужна биологическая терапия.
5. При болезни Крона можно оформить инвалидность, если тяжесть заболевания мешает работать. В этом случае можно получить право на бесплатное лечение некоторыми препаратами.
6. Биологическую терапию можно получить бесплатно не только при оформлении инвалидности, но и в рамках высокотехнологичной медицинской помощи или при участии в клинических исследованиях.
7. При правильно подобранном лечении можно достичь ремиссии, но это получается не всегда.
8. При болезни Крона и язвенном колите иногда требуется операция — бывает так, что ни одно лечение не помогает, и воспаленную часть кишки можно только удалить.
9. На фоне правильно подобранной терапии можно вести обычный образ жизни без соблюдения строгих диет и других ограничений.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Ну, что ж, мы съели довольно много времени у Игоря Львовича. Поэтому он должен сейчас продемонстрировать высочайшее мастерство, и вместо 25 минут изложить свой материал в течение 12 минут. Но тогда это будет класс, тогда мы действительно признаем ваше невероятное совершенство как лектора.

Игорь Львович Халиф, профессор:

– Спасибо, Владимир Трофимович. Давайте сразу же начнем. Самое главное, это определение. Я всегда об этом говорю. Когда хорошее определение, сразу понятно, о чем идет речь.

Болезнь Крона – это хроническое рецидивирующее, то есть неизлечимое, заболевание всего желудочно-кишечного тракта. Этиология неизвестна, характеризуется трансмуральным (поражение всей стенки кишки) сегментарным (чередование пораженных и непораженных сегментов) распространением воспалительного процесса, самое главное, с развитием местных и системных осложнений.

Вот фотография самого Баррила Крона, который умер в возрасте 99 лет. В 1932 году он вместе с Оппенгеймером и Гинзбургом впервые описал терминальный илеит.

Что же важно знать? Уже сегодня это звучало. Это в первую очередь внекишечные проявления, которые иной раз проходят мимо врача и лечатся у дерматологов, у хирургов. Посмотрите на гангренозную пиодермию. Если бы кто-то подумал о возможности, что это проявление болезни Крона, то никогда хирург не стал бы иссекать эти очаги. Потому что практически все внекишечные симптомы, проявляемые у больных воспалительными заболеваниями кишечника, связаны с активностью процессов в кишке. То же самое: артропатия, эписклерит, увеит, иридоциклит – длительное лечение у других специалистов, и нет никакой мысли о том, что нужно подумать и, самое главное, расспросить больного о возможном проявлении кишечной симптоматики. Афтозный стоматит, лечение у стоматологов и прочее – затрудняют начало точной диагностики заболевания.

А вот то, что иной раз бывает, к сожалению, и у колопроктологов, у хирургов, которые сталкиваются с трещинами, со свищами прямой кишки. Не обследуя больных, они делают свое дело – как говорится, иссекают хирургическим путем. Что возможно и к чему это может привести, посмотрите.

Юрий Анатольевич Шелыгин, профессор:

– Я тут не могу согласиться. Хочу защитить хирургов. Проявление самой болезни, это же не результаты сечения.

Халиф И.Л.:

– Но проявление болезни, которое не диагностировано было хирургами.

Шелыгин Ю.А.:

– Это да. И не назначено лечение.

Халиф И.Л.:

– Не просто не назначено, а ненужное хирургическое лечение привело к таким вот последствиям. То есть вопрос ставится именно о том, что всегда при наличии каких-либо проявлений нужно помнить, что эти проявления могут быть не основным заболеванием, а проявлением другого заболевания, более серьезного.

Второй момент, сегодня тоже об этом звучало, это гормональная зависимость и гормональная резистентность. Самый важный момент в том, что мы все должны полностью уйти от стероидов. Когда разговор вновь ведется о так называемой пульс-терапии (я этого не понимаю), о добавлении к этой пульс-терапии Циклофосфана, даются огромнейшие дозы, это абсолютно неверный подход. Это же относится и к поддерживающей терапии на гормонах. Сегодня об этом говорил Олег Самуилович.

Шелыгин Ю.А.:

– Разве мы рекомендуем пульс-терапию?

Халиф И.Л.:

– Нет.

Ивашкин В.Т.:

– Вы знаете, эта пресловутая пульс-терапия, это какое-то поветрие в нашей терапевтической практике.

Халиф И.Л.:

– Ужас.

Ивашкин В.Т.:

– Сколько я с этим борюсь, я не видел ни одного случая, когда бы пульс-терапия приносила реальные результаты. Плохо делает, это абсолютно.

Халиф И.Л.:

– Это точно.

Ивашкин В.Т.:

– Вместо терпеливого, спокойного назначения адекватной дозы стероидов и наблюдения за пациентом…

Халиф И.Л.:

– Да.

Ивашкин В.Т.:

– Вообще, это непонимание того, мне кажется, что это хронический процесс, неизлечимый процесс.

Халиф И.Л.:

– Конечно.

Ивашкин В.Т.:

– Я понимаю, когда острейший гломерулонефрит аутоиммунной природы, где быстро нарастает острая почечная недостаточность и где большие дозы глюкокортикоидов (00:05:00) могут в довольно значительной степени улучшить. Но при хроническом заболевании…

Халиф И.Л.:

– Так вот поэтому, конечно, об этом нужно помнить и всегда говорить, что отмена стероидов – это основа любого консервативного терапевтического мероприятия у данных больных.

Давайте посмотрим клинический случай. Пациентка 25 лет. Дебют заболевания был в 2008 году. Боли появляются в правой подвздошной области, жидкий стул до 6 раз в сутки, субфебрилитет. Тогда же по месту жительства доктора очень своевременно подошли к этому вопросу. Делается колоноскопия, оценивается, что в терминальном отделе подвздошной кишки появляется типичная картина для болезни Крона – проявление «булыжной мостовой», оценивается, что сзади находится неполный экстрасфинктерный свищ прямой кишки. Выставляется диагноз «болезнь Крона» и (все очень правильно) назначается терапия Будесонидом. Потому что именно Будесонид работает в этой области – в терминальном отделе подвздошной кишки, – больше нигде. Получают хороший эффект. А дальше смотрите. Считается, что больной вылечен, и никакой противорецидивной терапии не назначается.

Больные с болезнью Крона после любого лечения обязаны находится на противорецидивной терапии!

Шелыгин Ю.А.:

– В течение всей жизни, получается.

Халиф И.Л.:

– Практически да. Смотрим дальше. 2009 год, естественно, атака. Опять назначается Будесонид. Хороший эффект. Опять не назначается противорецидивная терапия. Опять получает снижение дозы Будесонида, оставляя его якобы на противорецидивную терапию. Хотя это не системный, а местный стероид, но получаем осложнения. И вот дальше начинается постоянный прием стероидного препарата в течение двух лет, хотя это Будесонид. Что же происходит? Естественно, на фоне этой терапии опять появляются обострения.

В апреле 2010 года больная обследуется: терминальный илеит, при илеоколоноскопии – фаза язв. То есть нет эффекта от проводимой терапии. И тогда больной назначается уже системная стероидная терапия из расчета 1 мг на 1 кг массы тела. В последующем добавляется Пентаса. Все верно, докторами проводится правильная оценка, снижается доза гормонов. И на фоне 15 мг – обострение. Больная попадает к нам в центр. Мы констатируем у нее гормональную зависимость и начинаем лечение Инфликсимабом. Это 2 года биологической терапии для того, чтобы преодолеть гормональную зависимость. Подсоединяем иммуносупрессоры – Азатиоприн. Получаем клиническую ремиссию. На протяжении двух лет (до января 2012 года) она принимает Инфликсимаб.

И вот тут начинаются игры. Инфликсимаб отсутствует в этом регионе, она его перестает получать. Приходится перейти на другую антицитокиновую терапию – Адалимумабом (Хумирой). Продолжается терапия иммуносупрессором Азатиоприном. Остается клиническая ремиссия. В 2013 году врачи по месту жительства (не знаю, на что рассчитывая) вдруг говорят: «Раз у вас такая длительная ремиссия, мы отменяем биологическую терапию». И почему-то (это мне совсем непонятно) переходят с Азатиоприна на Метотрексат, причем в дозировке 25 мг в неделю внутрь.

Смотрим дальше. Естественно, начинаются обострения, ноющие боли в правой подвздошной области, лихорадка до 39 градусов в вечернее время суток. При обследовании в декабре 2013 года у нас мы уже констатируем наличие глубоких язвенных дефектов, наличие инфильтрата, стриктуры в области илеоцекального отдела. А при исследовании тонкой кишки находим осложнение межкишечным илеоцекальным свищом, который уже, конечно же, никакими консервативными методами вылечить невозможно с наличием инфильтративного процесса. Поэтому больная подвергается хирургическому лечению. И восстанавливается вновь противорецидивная терапия уже Хумирой с назначением иммуносупрессии. Больная выписывается на длительную противорецидивную терапию.

Шелыгин Ю.А.:

– Игорь Львович, вот вы говорите «длительную».

Халиф И.Л.:

– Не менее двух лет.

Шелыгин Ю.А.:

– А потом что?

Халиф И.Л.:

– А дальше, Юрий Анатольевич, рассматривается следующий вопрос. Мы все прекрасно понимаем, что биологическая терапия, это затратная терапия. И если мы получаем на фоне двухлетней терапии, как сейчас принято говорить, deep remission – глубокую ремиссию, то есть эндоскопическую и клиническую ремиссию, то мы можем рассмотреть вопрос о прекращении биологической терапии и оставлении этого больного на иммуносупрессивную терапию Азатиоприном в последующем, но с обязательным контролем. Потому что мы знаем, что ускользание эффекта от иммуносупрессивной терапии возможно, и тогда надо снова рассматривать вопрос о присоединении биологической терапии в этом случае.

Ивашкин В.Т.:

– Критерий 2 года сейчас стал общим для аутоиммунных заболеваний.

Халиф И.Л.:

– Да.

Ивашкин В.Т.:

– То же самое при аутоиммунном гепатите. Мы обязаны лечить 2 года. То же самое при ревматоидном артрите. То же самое здесь.

Шелыгин Ю.А.:

– Конечно. Конечно.

Халиф И.Л.:

– Итак, второй случай. Пациент в возрасте 41 года. В 2005 году дебют болезни Крона. Появляется диарея, боли в правой подвздошной области, выявляется невыраженная легкая железодефицитная анемия. Колоноскопия не проводится, хотя, в общем-то, уже можно было бы подумать об этом. Проводится так называемая курсовая терапия пробиотиками, спазмолитиками с очень непостоянным эффектом. И до 2010 года больной переходит от одного врача к другому, плюс самостоятельное лечение. В 2010 году экстренная госпитализация с резкими болями в животе с повышением температуры до 40 градусов. Оперируется по месту жительства. Обнаруживаются изменения в тонкой кишке, характерные, как говорят хирурги, для болезни Крона. И больному ничего не производится, он выписывается на терапии Сульфасалазином без какого-либо дополнительного обследования.

2011 год – вновь экстренная госпитализация с выраженными болями в животе, многократной рвотой. Вновь операция. На основании тех макроскопических изменений вновь выставляется диагноз «болезнь Крона». И тогда врачи начинают задумываться. Назначают больному Будесонид и Месалазин.

Сентябрь 2011 года – больной, наконец, обследуется в стационаре. Посмотрите, это с 2008 года. При илеоколоноскопии выявляется картина перенесенного очагового воспаления.

Ивашкин В.Т.:

– Вы знаете, мне не хочется, чтобы у нашей аудитории создалось впечатление, что это только в России такое.

Халиф И.Л.:

– Нет-нет-нет.

Шелыгин Ю.А.:

– Нет, это везде, конечно.

Ивашкин В.Т.:

– Такое же в США, во Франции, в Англии.

Шелыгин Ю.А.:

– Это мировая ситуация.

Халиф И.Л.:

– Владимир Трофимович, естественно, это везде. Но сейчас я представляю именно такую концентрацию, чтобы врачи иногда просто подумали: «А, может быть, вот это?».

Итак, выявляется картина перенесенного ранее очагового воспаления. Дальше проводится исследование уже рентгенологическое, то есть, как мы сейчас говорим, лучевое исследование. Мы выявляем неравномерное расширение петель тонкой кишки с формированием уровня «газ-жидкость» и говорим о частичной механической тонкокишечной непроходимости. Однако клинических проявлений никаких нет, вроде больной не жалуется. Больного переводят на Азатиоприн (вроде все правильно). Но не задумываются о том, что у больного есть признаки частичной кишечной непроходимости, которые могут быть связаны в первую очередь с развитием стриктуры, на которую консервативные методы лечения уже не действуют. Об этом тоже надо всегда думать.

И пожалуйста, январь 2012 года – больной вновь экстренно оперируется. Интраоперационно выявлен диффузный перитонит, воспалительные изменения в области тощей уже кишки. И производится формирование еюно-еюноанастомоза с выключением пораженного участка тощей кишки из пищеварения. Больной продолжает принимать Азатиоприн. Буквально через несколько дней, так как появляются выделения кишечного содержимого по дренажу из малого таза, вновь повторно оперируется. При ревизии выявляется острая язва в отключенной тощей кишке. Выполняется резекция участка тощей кишки (ни много, ни мало, все-таки 30 см) и дальше больной опять продолжает лечение Азатиоприном, которое в принципе неэффективно.

В июле 2013 года у больного проводится контрольное обследование. Выявляется терминальный илеит, опять же наличие изъязвлений. И больному назначается Будесонид с наличием антибиотиков. Причем базисная терапия практически не корректируется.

Лето 2013 года – вновь обострение. Опять появляются боли. При этом обследуется фекальный кальпротектин. Сегодня Олег Самуилович говорил об этом. Посмотрите, какое его повышение. То есть это неспецифический фактор, говорящий о воспалительной реакции. При колоноскопии выявляются язвенные дефекты. И плюс ко всему появляются уже признаки распространения процесса, потому что выявляются язвенные дефекты в толстой кишке. Летом 2013 года мы констатируем неэффективность терапии иммуносупрессорами, назначаем больному биологическую терапию. И после первой инфузии получаем клиническую ремиссию. Сейчас больной находится на продолжающейся биологической терапии. В принципе, об этом можно было задуматься несколько лет назад.

Поэтому мне бы хотелось закончить свое выступление некоторыми международными литературными данными. Сегодня говорилось об ECCO. Так вот, положение ECCO говорит о том, что пациенты, имеющие неблагоприятные прогностические факторы, являются наиболее подходящими кандидатами именно для раннего назначения иммуносупрессии и…

Шелыгин Ю.А.:

– Игорь Львович, но почему-то вы ссылаетесь на ECCO, а не на наши национальные клинические рекомендации, написанные многими из здесь сидящих за столом.

Халиф И.Л.:

– Юрий Анатольевич, я специально это сейчас привожу почему? Потому что как раз в конце и хочу сказать, что (00:16:52) «изданные»…

Но я продолжу. Посмотрите, что получается. Более высокая частота ремиссии доказана при более раннем назначении биологической терапии. Многочисленные исследования по проведению биологической терапии показывают, что чем раньше она начинается, тем выше процент оказания эффективности.

Каждый доктор, занимающийся проблемами воспалительных заболеваний кишечника, и врач, который сталкивается с этим, должен всегда помнить факторы прогрессирования болезни Крона. Это очень и очень важный момент, потому что у нашего больного, пример которого я приводил сейчас, они были изначально, и возможность о лечении этого больного встала бы гораздо раньше.

А сейчас я хочу завершить свое выступление тем, что действительно благодаря соединению и плодотворной работе Ассоциации гастроэнтерологов, Ассоциации колопроктологов России и обществу при Ассоциации колопроктологов России по изучению воспалительных заболеваний кишечника нами созданы рекомендации, которые опубликованы на сайтах Гастроэнтерологической ассоциации России и на нашем сайте Центра колопроктологии.

Ивашкин В.Т.:

– Вы так стыдливо упоминаете.

Халиф И.Л.:

– Нет, наоборот. Это не стыдливо. На самом деле мы приводим именно свои рекомендации, которые идут в ключе и европейских, и мировых рекомендаций (американских, канадских). Но обобщен наш российский опыт. И я думаю, что если врачи на местах будут следовать этим рекомендациям, то, во-первых, не будет ошибок, а во-вторых, будет понимание в этом направлении.

Благодарю за внимание.

Ивашкин В.Т.:

– У меня вопрос.

Халиф И.Л.:

– Мне, по-моему, удалось уложиться.

Ивашкин В.Т.:

– Нет, не удалось. Вы перебрали 10 минут.

Халиф И.Л.:

– Но у нас же была дискуссия.

Ивашкин В.Т.:

– Вы часто пользуетесь термином «частичная кишечная непроходимость». Это что такое? То ли она есть, то ли ее нет?

Шелыгин Ю.А.:

– Я понимаю так, что это нарушение кишечной проходимости.

Ивашкин В.Т.:

– Понимаете, в чем дело? Кишечная непроходимость либо есть, либо ее нет.

Шелыгин Ю.А.:

– Она либо есть, либо нет. Конечно.

Ивашкин В.Т.:

– Если она есть, она может быть рецидивирующей, персистирующей и т.д. Далее, при определении персистирующей или рецидивирующей кишечной непроходимости все-таки нам очень важно, особенно для терапевтов, понимать, это обструктивная кишечная непроходимость или это паралич кишки.

Шелыгин Ю.А.:

– При болезни Крона, однозначно, только стриктура.

Ивашкин В.Т.:

– Мне кажется, надо очень точно в этом отношении выражаться. Потому что терапевты (я не знаю, как хирурги) очень плохо диагностируют кишечную непроходимость. В терапевтической клинике обструктивной кишечной непроходимости намного меньше, чем случаев паралитической кишечной непроходимости. И во многом это обусловлено тем, что терапевты никогда не слушают живот. Не слушают живот, не перкутируют живот. И это очень часто приводит к большим ошибкам. Длительное время при тяжелых пневмониях, при циррозе печени, у пациентов с паралитической кишкой и у пациентов с тяжелым инфарктом миокарда она встречается.

Мне кажется, что нам, хирургам и терапевтам, нужно собраться и обсудить этот вопрос по кишечной непроходимости, потому что она во многом определяет исход, что делать. Очень часто терапевтическая кишечная непроходимость является результатом избыточного бактериального роста, сочетающегося с диареей и с дефицитом калия. Калий никто не смотрит, никто не связывает дефицит калия с развитием паралича кишки. И это проблема. Мне много приходится консультировать в разных местах, и я знаю, что определение и отношение к кишечной непроходимости в ряде случаев является решающим.

Иммуносупрессоры или иммунодепрессанты представляют собой важную группу препаратов, использующихся в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). К ним относятся так называемые тиопурины (известные пациентам азатиоприн и 6-меркаптопурин) и метотрексат. При тяжелом язвенном колите, не отвечающем на стероидные гормоны, используется также циклоспорин А.

В данной статье рассмотрим основные аспекты применения иммуносупрессоров в лечении ВЗК, дадим разъяснения по эффективности и безопасности их применения. 

Содержание статьи

1. Общий принцип действия иммуносупрессоров
2. Показания к применению иммуносупрессоров
   • Тиопурины при ЯК
   • Тиопурины при БК
   • Метотрексат
3. Общие вопросы применения
   • Применение тиопуринов
   • Применение метотрексата
   • Длительность приема
4. Побочные эффекты
   • При лечении тиопуринами
   • При лечении метотрексатом
5. Беременность и грудное вскармливание

Общий принцип действия иммуносупрессоров

Как ясно из названия, иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) оказывают супрессию (подавление) отдельных звеньев иммунного ответа, который при ВЗК избыточен, и тем самым снижают активность заболевания, а также поддерживают ремиссию язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК).

По механизму действия тиопурины относятся к антиметаболитам. Они нарушают синтез ДНК и РНК в клетках, снижают количество Т-лимфоцитов, продукцию иммуноглобулинов, и, в конце концов, подавляют клеточно-опосредованные воспалительные процессы. Эффект от назначения препаратов развивается медленно, до 3-4 месяцев.

Метотрексат подавляет синтез и репарацию ДНК. В результате снижается образование иммунных клеток лимфоцитов, усиливается их запрограммированная гибель.

Согласно существующим международным и российским рекомендациям и тиопурины, и метотрексат не используются для индукции (достижения) ВЗК, поскольку их иммуносупрессивное действие развивается медленно.

Основная «ниша» для этих препаратов – поддержание ремиссии БК и ЯК.

Показания к применению

Тиопурины при язвенном колите

Тиопурины при язвенном колите показаны в следующих случаях:

1. Легкий или среднетяжелый ЯК, если у пациентов отмечаются ранние или частые рецидивы, несмотря на прием адекватных доз препаратов сульфасалазина или месалазина (или имеется их непереносимость).
2. Гормонозависимый ЯК.
3. Индукция ремиссии ЯК циклоспорином (или такролимусом).
4. У пациентов с ЯК, ответивших на препараты анти-ФНО, возможно использование тиопуринов для поддержания ремиссии в сочетании с препаратами анти-ФНО.

Тиопурины при болезни Крона

Тиопурины при болезни Крона показаны в следующих случаях:

1. Поддержание ремиссии, которая достигнута на фоне терапии системными стероидами или биологическими препаратами при среднетяжелой и тяжелой БК различной локализации: терминальный илеит, илеоколит, колит, поражение верхних отделов ЖКТ, перианальная БК.
2. В случае гормонозависимой или гормонорезистентной БК.
3. Для профилактики послеоперационного рецидива БК.

В ходе анализа результатов клинических исследований было показано, что эффективность тиопуринов в поддержании ремиссии БК варьирует от 64 до 77%, составляя в среднем 71%. Показана большая эффективность азатиоприна по сравнению с месалазином 4 г/сут в профилактике послеоперационных рецидивов БК.

Метотрексат

Метотрексат в России традиционно используется в качестве альтернативы тиопуринам при их непереносимости или неэффективности. Показания для назначения метотрексата при ЯК и БК не отличаются от таковых для азатиоприна и меркаптопурина.

Эффективность метотрексата в поддержании ремиссии ЯК и БК по данным разных исследований варьирует и составляет 58-70% и 31-47%, соответственно.

Общие вопросы применения

Применение тиопуринов

Тиопурины, к которым относят азатиоприн и меркаптопурин, при ВЗК применяются в таблетированном виде под различными коммерческими названиями. В России зарегистрированы таблетки азатиоприна и меркаптопурина по 50 мг, однако в Европе можно встретить азатиоприн с дозой 75 мг и 100 мг в одной таблетке.

Обычно тиопурины назначаются в стартовой дозе 50 мг (1 таблетка) для оценки переносимости. При хорошей переносимости доза увеличивается до целевой. Для болезни Крона и язвенного колита эта доза рассчитывается с учетом массы тела пациента и составляет для азатиоприна 2-2,5 мг/кг/сутки, для меркаптопурина 1,0-1,5 мг/кг/сутки.

Доза может изменяться лечащим врачом при появлении побочных эффектов.

Обычно всю суточную дозу препаратов рекомендуют принимать один раз в сутки независимо от еды. Однако, при появлении тошноты нередко бывает эффективной рекомендация разделить суточную дозу на 2-3 приема и принимать препарат после еды. Препараты обычно назначаются на длительное время при условии их эффективности и хорошей переносимости.

Применение метотрексата

Метотрексат в лечении ВЗК используется только в растворе, обычно для внутримышечного введения. Лечебная доза препарата — 25 мг 1 аз в неделю, поддерживающая доза — 15 мг 1 раз в неделю. Существуют коммерческие удобные формы в виде готовых шприц-ручек с различными дозами метотрексата.

При лечении метотрексатом обычно дополнительно назначается фолиевая кислота для снижения частоты нежелательных явлений при лечении препаратом и профилактики дефицита этого витамина.

Длительность приема препаратов

Точная длительность лечения для болезни Крона и язвенного колита до сих пор не определена. Заболевания являются хроническими, поддерживающая терапия тиопуринами позволяет удержать ремиссию, однако отмена препарата часто приводит к обострению.

В ходе одного из клинических исследований было показано, что обострение в течение 12 месяцев после отмены тиопуринов наблюдалось у 44% больных БК и у 14% — ЯК, а через 2 года этот показатель составил 60% и 48%, соответственно. Другое исследование показало, что через 3, 4 и 5 лет после отмены азатиоприна доля пациентов в ремиссии была 34%, 28% и 25%, соответственно.

Недавний мета-анализ клинических исследований подтвердил высокую частоту обострения ВЗК после отмены тиопуринов, на основании чего авторы делают вывод о необходимости продолжать терапию, если она эффективна.

Отмена тиопуринов обсуждается индивидуально с пациентом с учетом клинической картины заболевания, частоты обострений, наличия осложнений и желания больного.

Побочные эффекты

Побочные эффекты при лечении тиопуринами

Несмотря на ожидаемую пользу от назначения тиопуринов при ВЗК, их применение нередко ограничивается развитием побочных эффектов. Нежелательные явления, связанные с приемом азатиоприна и 6-меркаптопурина, встречаются в 5-30% случаев и приводят к отмене этих препаратов у 10-28% больных. Ниже представлены основные виды нежелательных явлений.

1. Идиосинкразия. Под термином «идиосинкразия» понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Идиосинкразическая реакция при приеме тиопуринов проявляется по-разному: в лихорадке, болях в суставах, мышцах, ознобе, кожной сыпи и редко шока. Такие реакции редки и не являются характерными только для тиопуринов, они могут встречаться при приеме любого лекарственного препарата.

2. Миелосупрессия. Одним из наиболее серьезных побочных эффектов, возникающих при лечении тиопуринами, является миелосупрессия, то есть подавление костного мозга. Она характеризуется развитием лейкопении (снижение лейкоцитов) и/или тромбоцитопении (снижение тромбоцитов) и отмечается в 2-25% случаев. Уровень миелосупрессии всегда индивидуален и колеблется от незначимого понижения показателей на доли единиц до серьезного угнетения функций костного мозга.

Единственным надежным методом диагностики этого состояния является регулярный контроль клинического анализа крови на протяжении всего времени приема тиопуринов.  Известны случаи, когда снижение уровня лейкоцитов наблюдалось через год и более после начала приема препаратов, несмотря на то, что ранее все показатели были в норме. Снижение дозы тиопуринов или отмена обычно ведет к восстановлению всех измененных показателей крови до нормы.

3. Токсическое воздействие на поджелудочную железу и печень — достаточно редкое нежелательное явление при приеме тиопуринов (4-10% случаев). Токсические панкреатит и/или токсический гепатит являются следствием индивидуального метаболизма лекарства и обычно проявляются в виде изменений лабораторных показателей. Иногда могут отмечаться и симптомы (обычно при поражении поджелудочной железы): подташнивание, тошнота, редко — рвота, дискомфорт или боли в верхних отделах живота и в левом подреберье, снижение аппетита.

Что нужно делать? Обычно определение некоторых показателей биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, амилаза, липаза) позволяют уточнить причину симптомов и выявить признаки панкреатита/гепатита. Симптомы проходят после отмены препарата и на фоне вспомогательной терапии. Токсический панкреатит и/или гепатит возникают в самом начале лечения. При хорошей переносимости препарата с начала лечения описанные симптомы в дальнейшем не отмечаются.

4. Инфекционные осложнения. Пациенты, принимающие азатиоприн или меркаптопурин, имеют больший риск развития инфекций по сравнению с лицами без терапии (в 2-3 раза), хотя общая частота инфекционных осложнений при приеме препаратов этой группы составляет 7-14%. Обычно повышается частота вирусных инфекций (ОРВИ, но также и инфекция, обусловленная цитомегаловирусом, вирусом Эпштейн-Барра и т. д.), бактериальных и грибковых поражений. В целом, относительный риск инфекционных осложнений следует считать умеренным, при этом многие пациенты отмечают, что болеют ОРВИ и другими инфекционными заболеваниями не чаще, чем обычно.

Риск развития инфекций еще больше возрастает при одновременном применении с азатиоприном/меркаптопурином гормональных и генно-инженерных биологических препаратов (биологической терапии).

Именно поэтому одной из рекомендаций перед плановым началом применения иммуносупрессоров является вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции, которая проводится только неживыми вакцинами.

5. Малигнизация. Малигнизацией называют процесс образования злокачественных опухолей. Известно, что прием тиопуринов повышает риск развития лимфомы и рака кожи (кроме меланомы).

Насколько повышается риск? Разные исследования дают разные значения. Одно из наиболее крупных исследований во Франции оценило риск развития лимфомы у 189 тысяч пациентов с ВЗК в течение 6 лет. Для пациентов, получающих тиопурины, риск был повышен в 2,6 раза по сравнению с лицами, не принимавших эти препараты. Однако в абсолютных цифрах это выглядит следующим образом: из 189 тысяч пациентов около 65 тысяч больных получали терапию тиопуринами, лимфома развилась у 84 человек (0,13%). Риск развития лимфомы значительно увеличивался (в 6 раз) при комбинации тиопуринов и антагонистов фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб, адалимумаб и т.д.).

Как видно из иследования — риск развития лимфомы при терапии только тиопуринами небольшой.

Кроме того, риск выше у молодых лиц (моложе 30 лет) и лиц старшей возрастной группы (особенно старше 60 лет), а также у мужчин по сравнению с женщинами. Степень риска увеличивалась при длительном приеме тиопуринов (более года), однако, при отмене препарата риск возвращался к нулю.

Риск немеланомного рака кожи также увеличивается при приеме тиопуринов (до 4 раз), снижаясь до обычного после отмены препарата.

Интересен факт, что применение тиопуринов при ВЗК снижает риск развития колоректального рака, который высок у пациентов с длительным течением язвенного колита и (в меньшей степени) болезни Крона.

Несмотря на большое количество информации о нежелательных явлениях азатиоприна и меркаптопурина (особенно в инструкции к лекарственному препарату) в целом эти лекарства переносятся хорошо, а при отсутствии указанных нежелательных явлений их польза значительно превышает потенциальный вред.

Побочные эффекты при лечении метотрексатом

Нежелательные явления при применении метотрексатом возникают с частотой 17-54% и обычно характеризуются развитием нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, реже рвота). Лишь в 8-18% случаев нежелательные явления серьезные и требуют отмены препарата.

1. Тошнота. Отмечают 2-6% больных, и ее интенсивность может быть уменьшена назначением фолиевой кислоты в дозе 1-2 мг в сутки.

2. Инфекционные осложнения. Нетипичны для метотрексата и встречаются в 0-4% случаях.

3. Миелосупрессия или угнетение костного мозга. Проявляется снижением уровня нейтрофильных лейкоцитов.  Однако, частота ее невелика (3-5%).

4. Поражения легких. Оно часто носит название «метотрексатовое легкое» и включают в себя такие состояния как легочный фиброз, пневмонит, острая пневмония и т.д. Данные нежелательные явления возникают у 2-8% больных, чаще всего при длительном (месяцами и годами) применении препарата. После отмены метотрексата и назначения вспомогательной терапии симптомы постепенно исчезают, параметры легочной функции улучшаются через несколько недель и восстанавливаются при отсутствии рецидива через несколько месяцев.

5. Поражение печени. Включает в себя повышение печеночных ферментов, развитие фиброза печени. На фоне терапии метотрексатом нежелательные явления со стороны печени отмечаются нечасто (1-15%), однако их вероятность увеличивается при длительном лечении препаратов и достижении суммарной курсовой дозы 1500-6000 мг. Вероятность развития печеночных поражений требует регулярный контроль печеночных маркеров (АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза) и эпизодический контроль фиброза печени (например, с использованием эластографии печени).

Иммуносупрессоры при беременности и грудном вскармливании

Тиопурины

Известно, что активность ВЗК негативно влияет на течение беременности. Статистический анализ результатов исходов 2000 беременностей (1300 при язвенном колите, 700 при болезни Крона) показал, что в среднем 83% процента женщин с болезнью Крона и 85% женщин с язвенным колитом в ремиссии имели нормальное течение беременности. Частота пороков развития у детей составила 1%, что соответствует частоте среди здоровых лиц. Однако исследования показали, что эти значения меняются в худшую сторону у лиц с активным ВЗК в фазе обострения. Более того, у женщин с обострением заболевания во время беременности средняя продолжительность беременности была ниже, а дети имели меньший вес при рождении и меньшие значения баллов по шкале Апгар.

Таким образом, беременность с ВЗК в фазу ремиссии мало отличается от обычной, в то время как обострение увеличивает риск аномальной беременности.

Вопрос применения азатиоприна и меркаптопурина у беременных женщин с ВЗК в настоящее время активно изучается, а сведения о переносимости препаратов и их влиянии на плод постоянно дополняются.

Препараты этой группы относятся к группе D по шкале потенциальных рисков для плода при применении лекарственных препаратов, предложенной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения США (U. S. Food and Drug Administration или FDA). Авторитет этой организации крайне высок в мире медицины и фармацевтики, FDA является своеобразным цензором качества и безопасности лекарственных препаратов не только в США, но и в мире.

Что означает присвоение препарату категории D?

Категория D — получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако, потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск.

То есть препараты этой категории, к которой относятся азатиоприн и меркаптопурин, должны назначаться после тщательной оценки риска и пользы.

Эксперты европейского общества по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO), проанализировав существующие данные по безопасности применения тиопуринов при ВЗК, рассматривают эти препараты как средства с низким риском для беременной и плода.

Наиболее частые нежелательные явления, наблюдаемые у новорожденных на фоне терапии тиопуринами — анемия после рождения и меньший вес при рождении по сравнению с лицами без терапии. Остается неясным, вызваны ли эти изменения приемом матерью препаратов из группы тиопуринов, или обусловлены самим заболеванием. Эта неясность обусловлена запретом на клинические исследования препаратов в отношении беременных женщин, поэтому вся информация собирается и анализируется вне исследований.

Мета-анализ кинических исследований не выявил разницы между частотой нежелательных явлений у новорожденных при сравнении групп беременных с ВЗК, получавших и не получавших тиопурины. Описанные случаи хромосомных мутаций и заболеваний крови — единичны, и частота их возникновения сопоставима с популяционной, то есть с частотой выявления у детей от здоровых матерей.

Резюмируя имеющиеся сведения, можно сделать вывод о возможности применения азатиоприна и меркаптопурина у беременных женщин после тщательно оценки всех факторов риска, а также соотношения польза/риск.

Матери, принимающие тиопурины могут проводить грудное вскармливание детей, поскольку метаболиты азатиоприна и меркаптопурина практически не проникают в грудное молоко (выявляются лишь небольшие их следы), т.е. препараты в этот период малоопасны для ребенка.

Метотрексат

Метотрексат относится к группе препаратов X и запрещен к применению при беременности, поскольку вызывает аномалии развития плода. При планировании беременности женщинам, получавшим лечение метотрексатом, следует отменить препарат и избегать зачатия в течение 3-6 месяцев. Для мужчин период после отмены препарата и до зачатия следует продлить до 3-6 месяцев.

Грудное вскармливание на фоне приема метотрексата также запрещено.

Болезнь Крона характеризуется многообразием клинических проявлений и осложнений, связанных с тем, что патологический процесс носит трансмуральный характер и может локализоваться в любом отделе пищеварительного тракта — от ротовой полости до анального канала. Это многообразие обусловливает достаточно нестандартные подходы к терапии. Помимо объективных причин (локализация, тяжесть, тип течения болезни, осложнения, чувствительность к кортикостероидам), определяющих выбор лечебных мер, не менее важными являются и субъективные факторы, к которым следует отнести опыт врача, знание терапевтических возможностей и безопасности предписываемых препаратов, удобство приема, наконец, себестоимость лечения. Ознакомление с европейскими стандартами терапии болезни Крона, протоколами применения некоторых препаратов и комментариями к ним будет полезным для врачей, занимающихся этой трудной проблемой.

Наиболее противоречива роль препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) при болезни Крона. Как показывают плацебо-контролируемые исследования и метаанализ, аминосалицилаты в высоких дозах могут привести к ремиссии заболевания, если его активность минимальная или умеренная [1]. Однако в этом отношении они значительно уступают топическим и системным стероидам. Они малоэффективны в поддержании кортикостероид-индуцированной ремиссии, но позволяют сократить число и снизить тяжесть послеоперационных рецидивов. Основываясь на результатах доказательной медицины, терапия месалазином не включена в стандарты лечения среднетяжелой и тяжелой болезни Крона. Повсеместно в этих случаях применяют кортикостероиды. И, как видится сегодня с учетом накопленного опыта, напрасно. Гормоны обеспечивают быстрый и надежный результат. Это самый эффективный метод лечения, гарантирующий облегчение состояния больного в течение 6 нед [2, 3], но доказательная медицина не учитывает длительной перспективы. Болезнь Крона продолжается не 6 нед, а всю жизнь. Стало очевидным, что назначение стероидов влечет за собой изменение течения заболевания. По крайней мере треть из них становятся гормонально зависимыми [4]. После кортикостероидов в качестве поддерживающего лечения уже нельзя будет пользоваться аминосалицилатами. Они будут неэффективны. Не остается иного выхода, как применить иммунодепрессанты.

В последние годы имеется много сторонников применения аминосалицилатов в качестве первой линии терапии легкой и среднетяжелой форм болезни Крона. И это лечение позволяет контролировать течение заболевания у 50–60% больных. Дозу месалазина увеличивают до 3,2–4,0 г/сут, а при необходимости и до 6,0–7,0 г/сут. После достижения ремиссии препарат применяется для поддерживающего лечения. Он остается эффективным. Конечно, в выборе препарата исходят из данных о локализации процесса и фармакокинетики. У детей наиболее часто применяют пентасу (в России — в таблетках, за рубежом — в таблетках и в гранулированной форме). Гранулы пентасы можно легко перемешать с пищей, что делает применение данной формы удобной для пациента. Кроме того, оказалось, что у детей значительно чаще, чем у взрослых, обнаруживают клинически не проявляющиеся воспалительные изменения в тощей и подвздошной кишке.

У взрослых с илеитом можно использовать салофальк, при поражении толстой кишки — месакол или сульфасалазин. Единственным фактором, лимитирующим применение сульфасалазина, является плохая его переносимость. Она возникает у части людей из-за слабого или медленного ацетилирования в печени. Однако при прочих равных обстоятельствах этот препарат вполне применим при дистальных формах болезни Крона, при которых он имеет преимущества. Лечебная стратегия в случаях распространенного колита может быть достаточно гибкой. При неэффективности сульфасалазина используются, например, препараты 5-АСК с рН-зависимым высвобождением. Если капсулы в неизмененном виде экскретируются с фекалиями, то это служит сигналом к применению 5-АСК с времязависимым высвобождением.

Не существует согласия относительно того, нужно ли снижать дозу месалазина при поддерживающей терапии. По-видимому, здесь следует учитывать тяжесть предшествующей атаки и темпы регрессии воспаления.

Нередко в клинической практике в качестве первой линии терапии болезни Крона легкой и средней тяжести применяют метронидазол или ципрофлоксацин. Эти препараты способны устранить синдром «избыточного бактериального роста» и тем самым избежать неоправданно длительного приема аминосалицилатов. Однако при безуспешности лечения 5-АСК сегодня чаще прибегают к гормонам местного действия — будесониду (буденофальк) [5]. По аналогии с месалазином будесонид заключен в рН-зависимую оболочку, высвобождающую его в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке. Практически он лишен побочных явлений, характерных для глюкокортикоидов, так как превращается в неактивные метаболиты уже при первом прохождении через печень. Положительный эффект при назначении будесонида можно спрогнозировать в 50–60% случаев [6, 7, 8]. И хотя его рекомендуют применять в дозе 9 мг/сут при илеоцекальной локализации болезни Крона, его можно успешно использовать также при дистальном поражении, увеличив дозу до 15–18 мг/сут без опасений развития стойких нарушений функции надпочечников.

Согласно нашим данным, прием высоких доз будесонида повышает процент больных со снижением стимулированной секреции кортизола, но выраженность побочных явлений не сопоставима с системными стероидами [9]. Не отмечено развития синдрома Кушинга или снижения минеральной плотности костной ткани [10]. Применение топических стероидов доставляло минимальный дискомфорт и могло быть прервано в любой момент без симптомов надпочечниковой недостаточности. Как и системные стероиды, будесонид был не слишком эффективен в поддержании ремиссии болезни Крона и предупреждении рецидивов у оперированных больных. В силу этих причин после успешного курсового лечения в течение 8–12 нед препарат отменяют, оставляя больного без поддерживающей терапии, или переводят на длительный прием азатиоприна.

Энтеральное питание при болезни Крона демонстрирует эффективность, аналогичную буденофальку. Поскольку при нем не наблюдаются побочные явления, оно используется как для индукции ремиссии, так и в качестве поддерживающей терапии [11, 12]. К сожалению, больные применяют его нечасто. Как полагают, зондовое питание оказывает положительный эффект благодаря уменьшению антигенной нагрузки, улучшению репарации и изменениям в иммунном ответе и бактериальной популяции кишечника. Будут ли применяться полимерные или мономерные смеси, не столь важно. Терапию осуществляют чаще через назогастральный зонд непрерывно или интермиттирующе в ночные часы не менее 6 нед. Полностью исключается оральный прием натуральных пищевых продуктов за исключением воды. При поддержании ремиссии энтеральное питание проводят в ночные часы 5 дней в неделю или в интермиттирующем режиме — в дневные часы в течение 1 мес из 4. Больного обучают самостоятельному введению и извлечению зонда. Для работающих взрослых этот путь лечения малоприемлем, но его нужно рассматривать как перспективный метод терапии истощенных больных и детей с отставанием в физическом развитии.

Среднетяжелые формы болезни Крона, при которых нет реакции на лечение аминосалицилатами и будесонидом, подлежат терапии системными стероидами. Обычная доза преднизолона составляет 60 мг/сут. Ее сохраняют неизмененной в течение 2–4 нед, затем быстро снижают до 40 мг/сут и потом медленно, на 5 мг в неделю, сокращают до полной отмены.

Следует отметить, что комбинация с аминосалицилатами не повышает эффективности терапии и их назначение можно оправдать лишь при попытке перевода на поддерживающее лечение, когда доза преднизолона снижается до 20–30 мг/сут [13].

Если больной в течение месяца лечения оральными препаратами глюкокортикоидов не обнаруживает положительного эффекта, то следует говорить о гормональной резистентности и необходимости перевода на внутривенную стероидную терапию и иммунодепрессанты. Препаратами выбора служат азатиоприн или метотрексат. Анализ опыта применения азатиоприна при болезни Крона показывает, что этот иммуномодулятор позволяет в большинстве случаев среднетяжелой формы болезни Крона преодолеть гормональную устойчивость или зависимость, а также поддерживать ремиссию заболевания [14, 15]. Нужно учитывать, что действие препарата запаздывает и появляется не ранее 3 мес. Поэтому важно использовать адекватную дозу в течение по крайней мере 6 мес. Препарат сравнительно безопасен. Тем не менее у лиц с генетически низкой активностью тиопурин- метилтрансферазы возможно развитие тяжелой лейкопении и сепсиса [16]. Лечение азатиоприном у них противопоказано. К счастью, монозиготная низкая активность встречается в популяции редко: всего лишь в 0,3% случаев. Еще в 11,1% наблюдается гетерозиготная или промежуточная активность, требующая уменьшения дозы на 50%. Терапию азатиоприном продолжают 2–4 года и более.

• Итак, показаниями к применению азатиоприна при болезни Крона служат:
• поддерживающее лечение при гормональной зависимости и частых обострениях;
• профилактика послеоперационных осложнений;
• перианальные осложнения.

Дозировка — 2,0–2,5 мг/кг/сут, прием однократный.

Контроль:

• исследование уровня тиопурин-метилтрансферазы;
• общий анализ крови 1 раз в неделю в течение первого месяца, далее 1 раз в 1-2 мес;
• АЛТ и амилаза — ежемесячно;
• при снижении лейкоцитов менее 3000 и тромбоцитов менее 100 000 прекращение лечения и его возобновление в более низкой дозе при нормализации показателей.

Однако если наблюдается гормональная зависимость и непереносимость азатиоприна или его эффект недостаточен, прибегают к назначению метотрексата. Это аналог дегидрофолиевой кислоты, который в низких дозах проявляет иммуномодулирующие свойства. Было показано, что метотрексат в дозе 25 мг 1 раз в неделю внутримышечно достаточно эффективен в индукции и поддержании ремиссии болезни Крона. Действует он быстрее — в течение 3–4 нед, но его противорецидивный эффект уступает азатиоприну [17, 18]. Побочные эффекты встречаются нечасто. Ограничивают применение метотрексата гепатотоксичность и риск развития при длительном применении фиброза печени, тератогенный эффект. Препарат может использоваться орально в виде таблеток 5 мг через день, но биопригодность энтерального метотрексата существенно варьирует.

Перед началом лечения метотрексатом следует провести тест на беременность, рентгенографию грудной клетки, общий анализ крови, функциональные печеночные тесты. Необходимы ежемесячные контрольные исследования.

Прекратить лечение следует при снижении числа лейкоцитов менее 3000, тромбоцитов менее 100 000 и повышении АЛТ в 3 раза от исходного уровня до нормализации показателей.

Иммуносупрессивная терапия чаще всего применяется и при развитии стероидной зависимости, когда больные воспалительными заболеваниями кишечника не могут снизить дозу глюкокортикоидов или наблюдаются обострения вскоре после прекращения лечения. Помимо этого, существует еще две возможности: применение щадящего интермиттирующего приема гормонов или перевод на топические стероиды. Интермиттирующий прием гормонов был позаимствован из педиатрической практики. Прием преднизолона 40 мг через день позволяет сдерживать активность процесса и не вызывает стойкого снижения функции надпочечников. Прекращение лечения в этих условиях может быть одномоментным без синдрома отмены, когда начинают действовать иммунодепрессанты. Перевод больного на топические стероиды также может позволить избежать опасных побочных явлений. Данные литературы свидетельствуют, что 2/3 гормонально зависимых больных могут снизить или снять системные стероиды. Нужно помнить, что будесонид в рекомендуемой дозе 9 мг/сут соответствует 30 мг преднизолона. Их назначают одновременно и лишь затем снижают системные стероиды до полной отмены.

Больные, госпитализированные по поводу тяжелой атаки болезни Крона, нуждаются в парентеральном питании, внутривенном возмещении жидкости и электролитов, антибиотиках и внутривенно вводимых глюкокортикоидах. Это гидрокортизон 400 мг в сутки внутримышечно или преднизолон 120 мг/сут внутривенно в течение 5–7 дней, и лишь затем больного переводят на оральный прием из расчета 1–1,5 мг/кг массы тела. При отсутствии эффекта в течение 2–4 нед констатируется гормональная резистентность. В этом случае возможно применение циклоспорина или инфликсимаба.

Циклоспорин — мощный иммунодепрессант с селективным действием на Т-лимфоцитарный иммунный ответ, ингибирующий транскрипцию и образование интерлейкина-2 и интерферон γ. Его непрерывная инфузия в дозе 2–4 мг/кг массы тела позволяет внести перелом в течение заболевания [19]. К сожалению, лечение циклоспорином ассоциировано с установленным риском побочных явлений: нарушение функции почек, гипертензия, гипертрихоз, тремор, парестезии и диспепсия. При лечении циклоспорином обязательно следует проводить мониторирование его концентрации в крови. Протокол применения циклоспорина предусматривает непрерывную внутривенную инфузию с поддержанием концентрации в крови 400–500 нг/мл в течение 7–10 дней с последующим переводом на оральный прием циклоспорина 8 мг/кг/сут в два приема [20]. Лечение продолжают 1–3 мес, одновременно с азатиоприном. При этом концентрация циклоспорина в крови должна находиться в пределах 150–300 нг/мл. Больному осуществляют контроль функции почек и печени, АД. Концентрация циклоспорина в крови определяется при внутривенном режиме каждые 2 дня, при оральном приеме — еженедельно, далее 1 раз в 2–4 нед с коррекцией дозы.

Таким образом, применение циклоспорина при болезни Крона оправдано при среднетяжелой и тяжелой атаке и гормональной резистентности. Для профилактики пневмоцистной инфекции необходимо применять триметоприм/сульфаметоксазол. Перед переводом на оральный прием следует присоединить азатиоприн. При этом контролируются АД, креатинин, электролиты, проводят печеночные тесты, анализ крови; исследуется концентрация циклоспорина в крови каждые 2 дня при парентеральном введении и 1 раз в 2–4 нед при оральном, поддерживаемый уровень — 300–500 нг/мл и 150–300 нг/мл, соответственно с корректировкой дозы. При повышении уровня трансаминаз на 30% и систолического давления более 150 мм рт. ст. необходимо снизить дозу циклоспорина на четверть.

«Последней точкой» в медикаментозной терапии рефрактерных форм болезни Крона является применение инфликсимаба (ремикейда). Это химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Его основной механизм действия связан с нейтрализацией этого провоспалительного цитокина на клеточных мембранах и индукцией апоптоза активированных Т-клеток. Препарат вводят внутривенно в дозе 5 мг/кг в 250 мл хлористого натрия в течение 2 ч, повторяя инфузии, если это необходимо, каждые 8 нед. Следует продолжить лечение азатиоприном или метотрексатом. Премедикация внутривенно дифенгидрамина гидрохлоридом и солу-медролом, орально — ацетаминофеном. В период лечения требуется исключить латентный туберкулез, проводить анализ крови, биохимический анализ, печеночные тесты. Эффективность индукции ремиссии достигает 70% [21, 22, 23]. Поскольку препарат представляет собой мышиные антитела, проводят профилактическое лечение анафилаксии и реакций гиперчувствительности. Перед введением обязательно осуществляется рентгенография грудной клетки и туберкулиновая проба для исключения туберкулеза, реактивация которого часто встречается на фоне подавления фактора некроза опухоли. Высокая стоимость лечения препятствует широкому применению инфликсимаба в клинической практике.

Показаниями к применению инфликсимаба при болезни Крона служат:

• среднетяжелая и тяжелая атака;
• гормональная резистентность; поддержание ремиссии, индуцированной инфликсимабом;
• свищевая форма болезни Крона.

Серьезной проблемой при болезни Крона являются перианальные проявления — язвы-трещины анального канала и свищи прямой кишки. Конечно, медикаментозная терапия в этом случае дает лишь временный эффект. После кратковременного закрытия наружного свищевого отверстия свищи рецидивируют и требуют хирургического лечения. Из лекарственных препаратов применяют метронидазол, азатиоприн, инфликсимаб или циклоспорин. Нужно отметить, что при необходимости продолжительного лечения метронидазолом возможны побочные эффекты в виде парестезий, которые сохраняются и после его отмены.

Лечебная стратегия при болезни Крона будет определяться и характером осложнений. При рефрактерном течении заболевания может возникнуть необходимость в хирургическом отключении пораженных отделов кишечника и их частичной резекции. К операции может побудить развитие токсической дилатации или массивное кровотечение, наружные тонкокишечные свищи, энтеро-везикальные, коло-гастральные или коло-дуоденальные свищи. При абсцедировании осуществляют дренирование гнойника и проксимальное отключение пораженной кишки с последующим (на втором этапе) ее удалением и ликвидацией стомы. Стриктуры с рецидивирующими симптомами кишечной непроходимости резецируются или подвергаются стриктуропластике. Все оперативные вмешательства при болезни Крона должны осуществляться максимально щадяще, так как у 60–70% больных возможен рецидив заболевания в проксимальном участке анастамоза. Лечение пациентов с болезнью Крона обязательно проводится гастроэнтерологами и хирургами.

Литература

1. Singleton J. W., Hanauer S. B., Gitnick G. L. et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn’s disease: results of a 16-week trial. Pentasa Crohn’s Disease Study Group. Gastroenterology 1993; 104(5): 1293-1301.
2. Malchow H., Ewe K., Brandes J. W. et al. European Cooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology. 1984; 86 (2): 249-266.
3. Modigliani R., Mary J. Y., Simon J. F. et al. Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of Crohn’s disease. Evolution of prednisolone. Groupe d»Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires Digestives. Gastroenterology. 1990; 98 (4): 811-818.
4. Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn’s disease. Gut 1994; 35: 360-362.
5. Hanauer S. B., Sandborn W. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Management of Crohn’s disease in adults. Am J Gastroenterol. 2001; 96: 635-643.
6. Greenberg G. R., Feagan B.G., Martin F. et al. Oral budesonide for active Crohn’s disease. Canadian inflammatory Bowel Disease Study Group. New Engl J Med. 1994; 331 (13): 836-841.
7. Gross V., Andus T., Caesar I. et al. Oral pH-modified release budesonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn’s disease. German/Austrian Budesonide Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996; 8 (9): 905-909.
8. Bar-Meir S., Showers Y., Lavy A. et al. Budesonide versus prednisolone in the treatment of active Crohn’s disease. The Israeli Budesonide Study Group. Gastroenterology. 1998; 115 (4): 835-840.
9. Papi C., Luchetti R., Gill L. et al. Budesonide in the treatment of Crohn’s disease: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14 (11): 1419-1428.
10. D’Haens G., Verstraete A., Cheyns K. et al. Bone turnover during short-term therapy with methylprednisolone or budesonide in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12 (5): 419-424.
11. Fernandez-Banares F., Cabre E., Esteve-Comas M. et al. How effective is enteral nutrition in inducing clinical remission in active Crohn’s disease? A meta-analysis of the randomized clinical trials. JPEN J Paranter Enteral Nutr. 1995; 19: 356-364.
12. Messori A., Trallori G., d’Albasio G. et al. Defined-formula diets versus steroids in the treatment of active Crohn’s disease: a meta-analysis. Scand J Gastroenterol. 1996; 31: 267-272.
13. Singleton J. W., Summers R. W., Kern F. et al. A trial of sulfasalazine as adjunctive therapy in Crohn’s disease. Gastroenterology 1979; 77 (4 Pt 2): 887-897.
14. Pearson D. C., May G. R., Fick G. H., Sutherland L. R. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn’s disease. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1995; 123: 132-142.
15. Sandborn W., Sutherland L., Pearson D. et al. Azathioprine for inducing remission of Crohn’s disease (Cochrane Review). In: Cochrane Library Issue 3, 2000, Oxford, Update Software.
16. Snow J. L., Gibson L. E. A pharmacogenetic basis for the safe and effective use of azathioprine and other thiopurine drugs in dermatologic patients. J Am Acad Dermatol. 1995; 32: 114-116.
17. Feagan B. G., Rochon J., Fedorak R. N. et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med. 1995; 332: 292-297.
18. Lowry P. W., Weaver A. L., Tremaine W. J., Sandborn W. J. Combination therapy with oral tacrolimus ( FK 506 ) and azathioprine or 6-mercaptopurine for treatment refractory Crohn’s disease perianal fistulae. Inflamm Bowel Dis. 1999; 5: 239-245.
19. Sandborn W. J. A critical review of cyclosporine therapy in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 1995; 1: 48-63.
20. Escher J. C., Taminiau J. A. J. M., Nieuwenhuis E. E. S. et al. Treatment of inflammatory bowel disease in childhood:best available evidence. Inflamm Bowel Dis. 2003; 9 (1): 34-58.
21. Targan S. R., Hanauer S. B., Van Deventer S. J. et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease. Crohn’s disease cA2 Study Group. N Engl J Med. 1997; 337:1029-1035.
22. Rutgeerts P., D’Haens G., Targan S. et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn’s disease // Gastroenterology. 1999; 117: 761-769.
23. D’Haens G. R., Aerden I., van Hogezand R. et al. Duration of response following cessation of infliximab therapy for active and fistulizing Crohn’s disease // Gastroenterology. 1999; 116: A 696.

В. Г. Румянцев, доктор медицинских наук

ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва