Изопринозин при герпесе генитальном отзывы

Опыт применения изопринозина у пациентов с персистирующей герпесвирусной инфекцией

А.А. Романцова

Поликлиника № 1 Управления Делами Президента Российской Федерации, Москва

Краткий обзор Цель исследования: изучить эффективность изопринозина у пациентов с персистирующей герпесвирусной инфекцией, вызванной цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барр.

Результаты: применение изопринозина способствует регрессу признаков синдрома хронической усталости, лимфаденопатии до 10-го дня терапии.

Заключение: обоснована целесообразность применения изопринозина у пациентов с различными вариантами герпесвирусной инфекции.

Ключевые слова: герпесвирусная инфекция, вирус Эпштейна-Барр, лимфаденопатия, изопринозин

Abstract Experience of izoprinozine therapy in patients with persistant herpesvirus infection

A. A. Romantsova

Polyclinic № 1, Administration of President of the Russian Federation, Moscow Aim: the present paper is dedicated to study the efficacy of application of izoprinozine therapy to patients suffered from persistence herpesvirus infection caused by Cytomegalovirus and virus Epstein-Barr.

Results: it is found out that the izoprinozine therapy stipulates the regressing chronic fatigue syndrome, lymphadenopathia within 10 days of treatment.

Conclusion: the use of izoprinozine is proved for treatment of patients with different cases of Herpesvirus infections.

Key words: herpesvirus infection, virus Epstein-Barr, lymphadenopathia, izoprinozine

Одно из ведущих мест среди заболеваний, вызванных вирусами семейства Herpesviridae, занимает инфекция, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, значительное распространение которых отмечается в настоящее время во всех странах мира [1-5].

ВЭБ представляет собой В-лимфотропный вирус человека 4 типа, относящийся к группе гамма-герпесвирусов, куда также входит вирус Varicella Zoster, вызывающий ветряную оспу и опоясывающий лишай. ВЭБ относится к ДНК-содержащим вирусам; вирион состоит из кап-сида, диаметром 120-150 нм, характеризуется тропностью к В-лимфоцитам, которые, в свою очередь, обладают поверхностными рецепторами для этого вируса [1,6].

С ЦМВ-инфекцией связывают синдром хронической усталости, характеризующийся постоянной утомляемостью, снижением работоспособности у ранее здоровых людей при отсутствии явных заболеваний или других причин, которые могут вызвать такое состояние. При этом могут отмечаться: субфебрильная температура, увеличение лимфатических узлов,

мышечные и суставные боли, нарушение сна, ухудшение памяти, депрессия [1,7]. ЦМВ относится к 5 группе вирусов герпеса человека, содержит ДНК, имеет размеры 120-150 нм, покрыт гликопротеиновой оболочкой.

И ЦМВ и ВЭБ могут длительное время пер-систировать в организме человека, имеют антигенные компоненты, общие с другими вирусами группы герпеса [1,8,9].

В последнее время отмечается увеличение количества атипичных форм заболеваний, вызванных данными вирусами, проявляющихся субфебрильной температурой и лимфаденопа-тией. Специфическая противовирусная терапии их не разработана. В научной литературе имеются указания на отсутствие эффективности аналогов нуклеозидов при заболеваниях, вызванных вирусами герпесгруппы, что послужило основанием для возможного применения препарата изопринозина, обладающего одновременно противовирусным и иммуномодули-рующим действием [10-12].

Изопринозин — многомолекулярный комплекс димепранол-4-ацетаминобензоата и инозина. Увеличивает суммарное число Т-

лимфоцитов и выработку ими интерлейкина-2, клеток натуральных киллеров и Т-хелперов, улучшает соотношение хелпер/супрессор; стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов (синтез в них интерлейкина-1) и полиморфноядерных клеток; усиливает синтез РНК и рибосомально-го белка, одновременно препятствуя использованию рибосомальной РНК для репликации ви-

В опытах in vitro и in vivo доказаны наличие у изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа В, и птиц подтипа H5N2, PC- и парагриппозных вирусов, а также протек-тивная активность в случаях летальной гриппозной инфекции животных [10,12].

В феврале-мае 2007 г. в 13 городах РФ проведены постмаркетинговые клинические исследования 2503 детей в возрасте от года и старше с острыми респираторными вирусными и инфекциями. Анализ результатов показал, что изопринозин обладает статистически значимой лечебно-профилактической эффективностью, в том числе при наличии осложненного преморбидного фона (у часто болеющих, с наличием аллергозов, хронических инфекций ЛОР-органов, респираторного тракта и т.д.) [6].

Показания к назначению изопринозина

Вирусные инфекции у пациентов с нормальной и ослабленной иммунной системой, в т.ч. заболевания, вызванные вирусами герпеса 1 и 2 ти-

руса. В таблице 1 представлены основные механизмы влияния изопринозина.

В опытах in vitro и in vivo доказаны наличие у изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа В, и птиц подтипа H5N2, PC- и парагриппозных вирусов, а также протек-тивная активность в случаях летальной гриппозной инфекции животных [10,12].

па, Varicella Zoster; заболевания, вызванные вирусом папилломы человека; подострый склеро-зирующий панэнцефалит; стрессовые состояния; проведение лучевой терапии.

Целью работы явилось изучение клинической эффективности изопринозина при перси-стирующей герпесвирусной инфекции.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находились 11 человек в возрасте 17-35 лет с первичным диагнозом: «лихорадка неясной этиологии», «лимфа-денопатия неуточненная». Все пациенты были обследованы в терапевтических отделениях по стандарту обследования пациентов с лихорадками и лимфаденопатиями. У 6 пациентов отмечались рецидивы Herpes labialis. В связи с рецидивом простого герпеса пациентам назначались аналоги нуклеозидов (ацикловир, валт-рекс) и иммуномодуляторы без выраженного клинического эффекта. Для уточнения диагноза пациенты направлялись в инфекционное отделение.

Таблица 1. Механизмы влияния изопринозина [6]

Механизмы Изопринозин (инозин пранобекс)

Подавление синтеза вирусных белков Изменение структуры рибосом, повышение ферментативной активности в инфицированной клетке

Иммуномодулирующая активность

Т-клеточное звено Модуляция иммунного ответа по клеточному типу — стимуляция дифференцировки предшественников сенсибилизации Т-лимфоцитов — повышение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов (в том числе Thl, CD4- и СБ8-клеток)

В-клеточное звено Усиление пролиферации В-лимфоцитов, увеличение синтеза антител

Цитокиновый статус Увеличение выработки интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8, ИФН-у), повышение экспрессии рецептора к ИЛ-2, снижение уровня ИЛ-IRA

Макрофаги Повышение функциональной активности, синтеза ИЛ-1, экспрессии рецепторов

Ж-клетки Повышение количества и функциональной активности

Нейтрофилы Повышение функциональной активности

Действие на инфицированные клетки Повышение ферментативной активности, предохранение от поствирусного снижения синтеза белка

Результаты исследования

Клиника заболевания проявлялась в виде суб-фебрильной лихорадки, увеличения подмышечных, кубитальных, подчелюстных, задне-шейных и паховых лимфоузлов, выраженной слабости и ранее не отмечавшейся повышенной утомляемости (в течение продолжительного времени, более 2-х недель). Всем проводили биохимическое исследование крови.

Из 11 наблюдаемых 5 пациентов были обследованы на маркеры вирусов гепатитов (НВвАа аШл-НСУ, аШл-НАУ ^М) впервые. Три пациента были обследованы ранее в связи с предстоящим плановым оперативным лечением. Маркеры вирусов гепатитов не обнаружены. У всех больных методом иммуноферментного анализа (ИФА) в крови определяли наличие антител токсоплазмоза, микоплазменной, хлами-дийной, ЦМВ-, ВЭБ- и ВИЧ-инфекций.

При исследовании в сыворотке крови были выявлены иммуноглобулины класса М и О к ЦМВ у 7 человек, а также иммуноглобулины класса М и О к ВЭБ — у 4.

На основании жалоб и результатов клинико-лабораторного обследования диагностирована герпесвирусная инфекция. Препарат изоприно-зин назначался по следующей схеме: по 2 таблетки 3 раза в день до исчезновения симптомов заболевания и еще в течение 3-х дней после исчезновения симптомов по такой же схеме, а далее в течение 4-х недель по 1 таблетке 2 раза в день. Общая продолжительность лечения составляла 35 дней.

Эффективность препарата оценивалась по следующим показателям:

• нормализации температуры;

• уменьшению выраженности проявлений «синдрома хронической усталости»;

• устранению лимфаденопатии;

• положительной динамике лабораторных показателей (исчезновение антител класса М и нарастание антител класса О);

• переносимости препарата.

Весь период лечения пациенты наблюдались в поликлинике с посещением врача от 1 до 3 раз. По нашим наблюдениям нормализация температуры наступала на 5-7 день от начала терапии изопринозином.

Признаки «синдрома хронической усталости» — снижение работоспособности, сонливость, утомляемость, снижение аппетита регрессировали на 7-9 день от начала лечения.

Исчезновение симптомов лимфаденопатии наблюдалось на 6-й день — уменьшение в объ-

еме паховых и кубитальных лимфоузлов. Уменьшение в объеме других групп лимфоузлов (подмышечных, подчелюстных, задне-шейных) отмечено на 10-й день проводимой терапии.

При повторном исследовании крови методом ИФА через 14 дней лечения иммуноглобулины класса M (маркеры острой инфекции) выявлены не были.

При применении препарата изопринозин нежелательных реакций, в том числе аллергических, зарегистрировано не было.

В настоящее время в группу пациентов, получающих изопринозин, включено 48 человек.

Заключение

Препарат изопринозин эффективен для лечения лимфаденопатий, синдрома хронической усталости, обусловленных герпесвирусами (ци-томегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барр).

Развитие нежелательных явлений в ответ на применение изопринозина было нечастым (незначительная головная боль, диарея) и не сопровождалось отменой препарата.

Литература

[1] Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров A.A., Гребенюк

B.Н. Герпес. Этиология, диагностика, лечение. — М.: Медицина, 1986. — 272 с.

[2] Хахалин Л.Н., Абазова Ф.М. Принципы патогенетической противогерпетической терапии острой и рецидивирующей герпетической инфекции // Тер. архив. — 1995. — № Í. —

C. 21-23.

[3] Вдовиченко Ю.П., Щербинская Е.С. Клинико-иммунологические аспекты хламидийной и цитомегаловирусной инфекции в акушеркой практике // Здоровье женщины. — 2001. — № 4. — С. 4-8.

[4] Рахманова А.Г., Исаков В.А., Чайка H.A. Цитомегаловирусная инфекция и СПИД. — Ленинград, НИИ Эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1990. — 64 с.

[5] ALford С .A., Stagno S., Pass R.F., Britt WJ. Congenital perinatal cytomegalovirus infect// Rev. Inf. Dis. — 1990. — P. 745753.

[6] Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Сарычев A.M., Григорян A.B. Хроническая Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: современные аспекты диагностики и лечения // Consillium medicum. Педиатрия. — 2006. — № 2. — С. 2-7.

[7] Самохин П.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей (клинико-морфологические аспекты). — М.: Медицина, 1987. — 160 с.

[8] Лопор-младший Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Практика, 2000. — 350 с.

[9] Бембеева Р.Ц., Петрухин A.C., Нажимов В.П., Дунаевская Г.Н., Пилия C.B., Савин Д.А. Самойлова М.В. Подострый склерозирующий панэнцефалит//Журн. неврол. псих. им. С.С. Корсакова. — 2006. — № 6. — С. 4-15.

[10] Bunta S., Peris Z., Gligora M. Experiences with isoprinosine in the treatment of herpes zoster and herpes simple infections //Z. Hautkr. — 1981. — Vol. 55. — P. 1457-1460.

[11] Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В., Эрман Е.С., Дриневский В.П. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей //Детские инфекции». — 2008. — № 4. -С. 35-41.

[12] Pancheva S., Gegova G., Maksimova V., Manolova N. The antiinfluenza effect of rimantadine and isoprinosine when used in combination in mice//Acta Microbiol. Bulg. — 1990. — P. 26-29.

Контактная информация Corresponding author

Романцова Анастасия Александровна

Врач-инфекционист Поликлиника № 1 Управления Делами Президента Российской Федерации 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, д. 26/28 эл. почта: [email protected]

Romantsova Anastasia Alexandrovna, MD

Polyclinic № 1, Administration of the President of Russian Federation 119002, Moscow, Sivtsev Vrajhek per., 26/28. e-mail: nromantsova@pochta

Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов

Статьи

Опубликовано в журнале:

«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; Мать и дитя; ТОМ 16; № 3; 2007; стр. 1-4.

Профессор В.Н. Прилепская, С.И. Роговская
ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий, Москва

Большую проблему для практического врача представляют собой хронические цервициты и вагиниты. В зарубежной литературе существует особый термин, который объединяет различную патологию, сопровождающуюся основной жалобой — синдром вагинальных выделений. Воспалительные процессы гениталий у женщин представляют собой распространенную патологию, частота которой не имеет тенденции к снижению. Практически при любой вагинальной инфекции в воспалительный процесс вовлекается шейка матки, поэтому под термином «вагинит» нередко подразумевают воспаление влагалища в сочетании с экзоцервицитом и эндоцервицитом, хотя в ряде ситуаций встречаются их локальные поражения. Эндоцервицитом принято считать воспаление слизистой оболочки цервикального канала, экзоцервицитом — наружной порции шейки матки, они нередко являются следствием деформации шейки матки, послеродовых разрывов, вагинита, эндометрита, сальпингоофорита. Симптоматика их даже в острой стадии бывает слабо выраженной.

В динамике воспаления возникают взаимосвязанные нарушения местного иммунитета, кровоснабжения подлежащей стромы и клеточного обновления эпителиального пласта, способствующие рецидивирующему течению процесса, то есть хронизации.

Лечение хронических воспалительных процессов нижних отделов гениталий нередко малоэффективно и требует от врача и пациентки значительных усилий. Трудность этого обусловлена прежде всего тем, что этиология их различна и однозначно выявить причину удается не всегда, при этом роль вирусов может оставаться завуалированной. Хронические цервициты нередко играют важную роль в генезе рака шейки матки, частота которого, по данным Минздрава РФ, составляет 15,2 на 100 тыс. женского населения (2002) и на протяжении последних десятилетий меняется незначительно.

Инициирующую роль в развитии хронических воспалительных процессов шейки матки могут играть разные специфические и неспецифические микробные и вирусное агенты. Первые относятся к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП). В частности, ими могут быть трихомонады, способные вызывать многоочаговые длительные поражения урогенитального тракта как у женщин, так и у мужчин. Актуальной остается гонорея, которая также характеризуется многоочаговостью поражений и часто протекает в виде микст-инфекций, но самой распространенной формой поражения у женщин остается гонорейный цервицит.

Бактериальный вагиноз при превалировании анаэробной флоры способен вызывать полиморфные жалобы, чаще всего связанные с постоянными выделениями из влагалища, сопровождающимися неприятным запахом. Почти в половине случаев вагиноза имеются ассоциации с другими возбудителями, при этом у 80% женщин диагностируются воспалительные процессы экзоцервикса [Bhalla P, Kaushika A, 1998]. Грибы рода Candida, которые являются аэробами и обладают тропизмом к тканям, богатым гликогеном, часто сапрофитируют на слизистой оболочке влагалища и шейки матки и вызывают сочетанные поражения вульвы, влагалища и экзоцервикса.

Противоречивы данные о роли микоплазм в развитии хронических процессов половых органов у женщин, однако превалирует мнение о том, что данные возбудители в их различных формах представляют собой этиологический фактор развития хронических воспалительных процессов и осложнений течения беременности и родов [Кира Е.Ф., 1996, Скрипкин Ю.К., 1999]. Значительную долю среди ИППП занимает урогенитальный хламидиоз, вызываемый облигатным внутриклеточным паразитом, который часто ассоциируется с вирусом герпеса, уреаплазмой, грибами и т.д. Хламидиям отводится роль кофактора в развитии предраковых и раковых процессов шейки матки, их нередко определяют при цервицитах и другой доброкачественной патологии шейки матки.

За последние годы отмечено увеличение частоты поражений урогенитального тракта вирусом герпеса, при этом основным резервуаром считают слизистую оболочку шейку матки, поскольку вне клинических проявлений там этот вирус обнаруживают у 15% женщин [Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., 1999]. Диагностика и лечение герпесвирусных поражений экзоцервикса трудна, особенно если принять во внимание наличие его атипичных форм [Марченко Л.А., 2000].

В генезе хронических цервицитов важную роль может также играть неспецифическая банальная условно-патогенная флора. По данным В.И. Краснопольского (2001), частота вагинитов, обусловленных бактериальным инфицированием, составляет 40-50%, кандидозом -20-25%, трихомониазом -10-15%, у 15-20% — наблюдается смешанная инфекция. Реже ведущим фактором являются золотистый стафилококк, гемолитический стрептококк, встречаются также вагиниты, обусловленные недостатком эстрогенов и коллагеновыми болезнями. В последние годы этиология изменилась: чаще выявляются грамотрицательные аэробы (кишечная палочка, протей, клебсиелла, энтерококки) и неклостридиальные анаэробы (пептококки, бактероиды). Частота вирусных поражений, по данным разных авторов, колеблется в пределах от 7 до 80% ввиду трудностей в диагностике.

Несомненной на сегодняшний день представляется ведущая роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в генезе рака шейки матки. ВПЧ также может инициировать и, по-видимому, поддерживать хронические воспалительные процессы нижнего отдела гениталий, поскольку при ВПЧ-индуцированном изменении структуры эпителия создаются предпосылки для манифестации вирусных, бактериальных, протозойных, грибковых и других инфекций. Роль данного вируса в генезе хронических цервицитов продолжает уточняться. Вирусом папилломы является ДНК-содержащий вирус, икосаэдрический по форме, который является строго эпителиотропным, то есть поражает только эпителий кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортань, ротовая полость, глаза и др.).

Вирус папилломы способен индуцировать экзофитные кондиломы (бородавки) и субклинические или эндофитные формы, при которых поражение эпителия не сопровождается наружными разрастаниями. Частота последних недооценивается, поскольку они могут маскироваться под личиной других инефкций. По нашим данным, разные формы папилломавирусной инфекции гениталий встречаются у 44,3% пациенток, обращающихся в гинекологическую клинику по различным причинам. По данным биопсий шейки матки субклинические формы инфекции выявляются у 8,1% женщин [Роговская С.И., Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Ежова Л.С., 2003].

Инфицированность папилломавирусом превалирует в группе молодых женщин 15-25 лет, уменьшаясь с возрастом. Вместе с тем отмечено, что у подростков и молодых женщин происходит более быстрые самопроизвольное очищение (элиминация) от ВПЧ и регрессия имеющейся ВПЧ-ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста. Подсчитано, что среднее время элиминации ВПЧ у подростков составляет 8 месяцев (CDC, 1999), по нашим наблюдениям за женщинами 18-25 лет — 1,5-2 года у более половины пациенток. Этот процесс во многом зависит от наличия сопутствующих воспалительных процессов и успешности их лечения.

Как известно, в основе патогенеза любого воспаления, как сосудисто-тканевой (мезенхимальной) защитно-приспособительной реакции организма, лежат несколько основных стадий:
— альтерация ткани с последующим выделением медиаторов;
— сосудистая реакция с последующей экссудацией, нарушением микроциркуляции, миграцией лейкоцитов, выработкой иммунных клеток, простагландинов, ферментов, различных ионов, кининов, изменения Ph тканей;
— пролиферация — репаративная стадия.

Нарушения в структуре соединительной ткани при хроническом вагините неизбежно ведут к появлению дистрофических изменений в клетках многослойного плоского эпителия с последующей вакуолизацией ядер и цитоплазмы и изменению ферментативных процессов, уменьшению и даже полному временному исчезновению гликогена в тканях. При хроническом процессе в большой мере поражается строма: происходит инфильтрация ее клетками, сосуды полнокровны и расширены.

При распространении процесса на подлежащие шеечные железы содержимое их становится гноевидным, на поверхности перерастянутых желез можно наблюдать выраженную сеть варикознорасширеннных сосудов. Пролиферация фиброзной ткани приводит к тому, что шейка при хроническом цервиците нередко выглядит гипертрофированной. Ввиду инфильтрации и утолщения соединительнотканых сосочков на обширных участках слизистой оболочки можно наблюдать мелкие точечные вкрапления и возвышения, продолжавшие существовать длительный период времени, что во многом определяет соответствующую картину при кольпоскопии, которая является одним из ведущих методов диагностики цервицитов.

Репаративный процесс характеризуется регенерацией, которая: по словам Саркисова Д.С. (1987), «в процессе развития во всех своих деталях доведена до совершенства». Однако при воздействии ряда экзо- и эндогенных факторов регенерация может замедляться и извращаться, поэтому полноценного разрешения не происходит, нормальная структура тканей не восстанавливается, остается клеточная инфильтрация, полнокровность капилляров, в результате чего образуются наботовы кисты, капсула которых уплотняется и фиброзируется, вследствие чего создаются значительные затруднения для попадания внутрь антибактериальных средств, что обусловливает неэффективность терапевтических мер.

Поэтому и воспалительные процессы шейки матки и влагалища редко бывают изолированными и часто сочетаются с самыми различными видами патологических процессов (эктопиями, полипами, участками гиперкератоза, дисплазиями и т.д.), что обусловливает наличие порочного круга. Не ликвидировав один процесс, трудно справиться с другим. Этот факт рассматривается как причина того, что деструктивные методы лечения также нередко бывают малоэффективными.

Хронические цервициты нередко беспокоят женщину на протяжении месяцев и даже лет. Клинически они сопровождаются постоянными белями, кратковременным и неполным эффектом противовоспалительной терапии. Такие пациентки нередко обращаются к разным врачам, неоднократно получают антибактериальную терапию, при этом спектр выявляемых возбудителей может изменяться.

Диагностика хронических воспалительных процессов шейки матки сложна. Для этиологической верификации используются бактериоскопический метод (самый доступный и дешевый), микробиологический культуральный метод с подбором антибактериальных средств, серологический, ПЦР. В ряде ситуаций полезной может быть провокация различными методами, аминный тест при вагинозе, ИФА, методы прямой и непрямой флуоресценции, а также кольпоскопия, цитологический метод и другие.

Цитологический метод диагностики позволяет оценить клиническую ситуацию и дифференцировать воспалительный процесс от злокачественного. Цитологическое заключение при цервиците может быть разным в зависимости от интенсивности процесса. При слабовыраженном воспалении картина может не отличаться от таковой при норме, может также содержать клетки, отражающие картину некробиоза: клетки плоского эпителия с дистрофическими изменениями ядер, в т.ч. парабазальных (анизонуклеоз, пикноз, кариорексис), и цитоплазмы (слабая эозинофилия, вакуолизация, цитолиз). Могут определяться гистиоциты, лимфоциты, лейкоциты.

При воспалительном процессе большой давности ячеистые структуры цилиндрического эпителия приобретают расплывчатые контуры, границы клеток становятся нечеткими. Наличие парабазальных клеток с крупными ядрами и ядрышками в мазках и признаки дегенерации цитоплазмы не должны сразу рассматриваться, как неоплазия, поскольку после лечения воспаления клетки с псевдодискариозом исчезают, появляются метапластические клетки. Однако если после противовоспалительной терапии подобные изменения цитологически продолжают определяться, следует производить биопсию из участков с кольпоскопически наиболее выраженной картиной воспаления.

Многочисленными работами показано, что клинические проявления хронического цервицита, сопровождающегося наличием ВПЧ, характеризуются изменениями системного и локального иммунитета, что проявляется, например, снижением выработки фактора некроза опухоли и повышением интерлейкина-10 клетками эпителия, снижением индукции γ-интерферона и повышением сывороточного интерферона в периферической крови, а также менее понятными изменениями клеточного иммунитета. Более выраженные изменения наблюдаются при наличии высокоонкогенных типов ВПЧ. Это обусловливает целесообразность выявления последних, обследования системы иммунитета с возможным подбором иммуномодуляторов по чувствительности клеток крови.

Терапия хронических цервицитов должна быть комплексной, поэтапной и принимать во внимание возможность микст-инфекции. Но лечение следует назначать только после полноценной постановки диагноза. Деструктивное лечение эндофитных форм папилломавирусной инфекции шейки матки и влагалища нередко бывает малоэффективным и часто сопровождается рецидивами. В связи с этим поиски новых более эффективных средств лечения продолжаются.

Первоочередным методом терапии хронических цервицитов представляется этиотропное лечение, основаннное на данных обследования, стандартные схемы которых изложены во многих отечественных и зарубежных клинических рекомендациях. Безусловно, важное значение имеет коррекия биоценоза влагалища и лечение сопутствующих бактериальных инфекций с учетом данных микробиологических исследований. Различные методики коррекции микробиоценоза также широко публикуются. Среди них применяются бифидумбактерин, хилак, флорадофилюс, ацилакт, солкотриховак и другие. Однако при хронизации воспалительных процессов этих средств оказывается недостаточно. В частности, учитывая нарушение микроциркуляции в тканях, пораженных хроническим воспалительным процессом, предлагаются различные методики физитерапии. Поскольку дисбаланс гормонов приводит к выраженным нарушениям в дифференцировке клеточных пластов и дистрофии эпителия, хороший эффект может дать коррекция гормональных нарушений, на фоне которых процесс хронизируется.

Предлагаются методы комбинированного деструктивного лечения эндофитных папилломавирусных поражений шейки матки с одновременным назначением иммунопрепаратов, снижающих активность вируса и повышающих иммунитет. В настоящее время препаратов, избирательно воздействующих на вирус папилломы человека, не существует. Наиболее часто для лечения ВПЧ-инфекции применяют интерфероны и различные иммуномодуляторы. Однако даже длительная интерферонотерапия зачастую не приводит к излечению. Эффективность лечения напрямую зависит от уровня синтеза онкобелка Е7, который нейтрализует противовирусную активность интерферонов.

На российском аптечном рынке представлено множество препаратов-активаторов иммунитета. Мы имеем опыт использования препарата Изопринозин, противовирусного средства (активное вещество — инозиплекс — inosine pranobex), который подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Кроме противовирусного действия, препарат обладает и иммуномодулирующим свойством за счет комплекса инозина, что повышает его доступность для лимфоцитов. Препарат стимулирует неспецифический иммунитет, усиливает продукцию интерлейкинов, повышая синтез антител, стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток. Фармакокинетика препарата хорошо изучена. Максимальная концентрация Изопринозина достигается через 1 ч после приема 1,5 г препарата. Первый период полувыведения (50 мин) связан с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения 3-5 ч, при этом метаболиты выводятся почками. Во время приема Изопринозина не рекомендуется применять иммунодепрессанты и аналогичные препараты, а также лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием.

Показаниями для применения Изопринозина являются вирусные инфекции у пациентов с нормальной и ослабленной иммунной системой, в т.ч. заболевания, вызванные вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster (включая ветряную оспу), вирусами кори, паротита, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра; вирусный бронхит; острые и хронические вирусные гепатиты B и C; заболевания, вызванные вирусом папилломы человека; подострый склерозирующий панэнцефалит; хронические инфекционные заболевания мочевыводящей и дыхательной систем; профилактика инфекций при стрессовых ситуациях и др. В литературе имеются данные о его успешном применении при лечении остроконечных кондилом, генитального герпеса, папилломавирусной инфекции шейки матки [Забелев А.В. с соавт, 2005], CIN и даже рака шейки матки. Так, Кедрова А.Г. с соавт, (2005) указывают, что на первом этапе лечения больные по поводу CIN и рака шейки матки должны по показаниям подвергаться электрокоагуляции, криодеструкции, лазеровапаризации, электроконизации. На втором этапе должно обязательно проводиться противовирусное лечение, так как персистенция вируса является ключевым фактором для возникновения рецидива заболевания. По их данным, применение противовирусного препарата Изопринозин до операции (1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней) сопровождается значительным снижением активности вируса HPV 16 и 18 типов, определяемых при ПЦР-диагностике. Указывают, что уже после первого курса лечения тест на вирус отрицателен у 77,8% больных.

Эффективность комбинированного лечения (этиотропный препарат, Изопринозин и аблация) была изучена нами в поликлиническом отделении Центра на группе больных (n=64) с гистологически подтвержденными субклиническими формами ПВИ, CIN I (что трактуется в современной литературе, как плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени — LSIL) на фоне хронического цервицита сочетанной этиологии. Кольпоскопическая картина у всех пациенток представляла собой низкоатипическую зону трансформации и хронический цервицит. У 8 пациенток был диагностирован хламидиоз, у 2 — гонорея, 19 — кандидоз, 37 — бактериальный вагиноз, микоплазмы были выявлены у 37 женщин, вирус герпеса — у 16, условно-патогенная флора в высоких концентрациях выявлялась у 22 женщин. Следует подчеркнуть, что у 100% женщин данные обследования продемонстрировали наличие микст-инфекции, то есть сочетания ВПЧ с другими инфекционными агентами. Этиотропная терапия базировалась на европейских рекомендациях по лечению ИППП и не различалась у двух групп пациенток.

Все пациентки были разделены на основную группу, где применялось комбинированное лечение с Изопринозином и этиотропным средством, и контрольную группу, где проводилась только локальная монодеструкция очагов LSIL после курса этиологического лечения. Деструкция проводилась, как правило, сразу после менструации на 5-8-й дни менструального цикла. Изопринозин назначали по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в день на протяжении 5 дней за 7-10 дней до деструкции очагов.

Последующее наблюдение за пациентками и полученные нами данные свидетельствуют о том, что эффективность комбинированного лечения с применением Изопринозина была выше и составила 87,5%, в то время как при монодеструкции — 65,6%. Важно, что частота рецидивирования папилломавирусной инфекции к 6-му месяцу наблюдения составила 9,4 и 28,1% соответственно. Симптоматика воспалительного процесса на шейке матки наблюдалась только при рецидиве ВПЧ-инфекции. Кроме того, при комплексной схеме лечения выявили более высокую частоту очищения от ВПЧ через 6 месяцев (65,6 и 46,9% соответственно) и более качественную эпителизацию.

Представляется очевидным, что локальная деструкция очагов субклинического проявления ПВИ на фоне хронического цервицита позволяет воздействовать только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация инфекции. При этом в окружающих тканях остаются резервуары ВПЧ в латентном состоянии или других возбудителей, которые могут являться основой для дальнейшего рецидива цервицита и персистенции инфекции. Адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, что и снижает частоту рецидивов и повышает эффективность терапии такой сложной патологии, как хронический цервицит.

Учитывая высокую стоимость деструктивного лечения шейки матки при LSIL и возможность их спонтанного регресса некоторые зарубежные стандарты ведения пациенток с данной патологией рекомендуют не деструктивное лечение, а наблюдение с регулярным цитологическим контролем. Возможно, в ряде случаев папилломавирусной инфекции это более правильная и менее дорогостоящая тактика. Однако при сочетании хронического цервицита и ВПЧ-инфекции больные, как правило, предъявляют жалобы на постоянные бели и настоятельно требуют помощи.

В связи с этим мы предприняли аналогичную консервативную терапию у 29 женщин с LSIL на фоне хронического цервицита без аблации. Всем пациенткам была рекомендована этиотропная терапия в соответствии с данными обследования в сочетании с Изопринозином по схеме 1000 мг 3 раза в сутки на протяжении 10 дней без аблации. У всех пациенток в анамнезе уже были курсы антибактериальной терапии с кратковременным эффектом не более 3 недель. Мы наблюдали данных женщин в течение 3-х и более месяцев и отметили, что после одного курса лечения Изопринозином бели исчезли у 21 больной (72,4%), а тест на ВПЧ стал отрицательным у 19 из них (65,5%). При этом клинически значимых побочных эффектов мы не наблюдали.

К настоящему времени нами накоплен значительный опыт использования Изопринозина в лечении неспецифических цервицитов и вагинитов, когда при наличии длительных белей при обследовании не представляется возможным выявить какую-либо специфическую патологию, а при посевах обнаруживается обычная условно-патогенная флора типа стафилококков, стрептококков, и т.д. В курс лечения антибиотиками и физиотерапевтическими средствами мы включали Изопринозин по схеме 1 г 2 раза в сутки в течение 10 дней. В сравнении с контрольной группой с аналогичной терапией без иммуномодуляторов эффективность излечения и в последующем частота рецидивов была меньше.

Таким образом, по нашему мнению, включение антивирусного иммуномодулирующего препарата Изопринозин в курс лечения больных хроническими цервицитами и вагинитами можно считать обоснованным и перспективным.

Литература
1. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Под редакцией проф. В. Н. Прилепской. МЕДпресс, 1999. Москва
2. Новиков АИ, Кононов АВ, Ваганова ИГ\\ИППП и экзоцервикс, Москва, Медицина,2002,174стр.
3. Кедрова АГ, Подистов Ю.И. с соавт. Гинекология, 2005, т 7, nh/170-174/
4. Костава МН. Лечение заболеваний шейки матки, обусловленных воспалительными процессами нижнего отдела генитального тракта. Гинекология,2000,т 2, N3, стр. 89/
5. Русакевич ПС Заболевания шейки матки. Минск, «Вышэйшая школа»,2000.
6. Фофанова И.Ю. Роль микоплазменной инфекции в акушерстве и гинекологии\\Гинекология,2000,т.3,№3,стр.70-72.
7. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем.-М.Медлит.2004-272с.
8. American Cancer Society Guidline for early detection of cervical neoplasia and cancer./ CA Cancer О Clin 2002,52,342-362
9. Guidelines 2002 for treatment of sexually transmitted diseases. CDC.Alanta. USA. — 400 p.
10. Russomano F, Reis A, Camargo M et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J // Rev Paul Med.-2000.-Vol.118., N 4.-p.109-115.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Введение

Простой герпес- группа заболеваний, этиологической причиной которой являются вирусы простого герпеса 1 и 2 типов. Хроническая герпесвирусная инфекция представляет традиционно трудную проблему, все еще далекую от своего решения. Это объясняется широкой распространенностью заболевания и недостаточной эффективностью, длительностью и дороговизной существующих методов лечения.

Доказана роль вирусов герпеса в развитии рака шейки матки, предстательной железы. Показано неблагоприятное, а порой фатальное влияние герпесвирусов на течение беременности и родов, патологию плода и новорожденных. Доказано возникновение аутоиммунизации при длительной персистенции герпесвирусов. Геном ВПГ может интегрировать с геномом вирусов и бактерий (ОРВИ, ВИЧ, грипп, аденовирусы…), вызывать их активацию с последующим прогрессированием инфекции. Вирусы герпеса индуцируют процессы атеросклероза; влияют на процесс психического развития человека; вызывают патологию нервных клеток во всех областях коры. Длительная персистенция вирусов герпеса обусловливает снижение не только биофункционального статуса организма человека, но, изменяя его психическую направленность, имеет серьезные социальные последствия.

Патогенез герпетической инфекции является иммуноопосредованным. Результаты проводившихся в последние годы исследований клеточных и гуморальных факторов иммунологического реагирования, элиминационых механизмов в ходе иммунного ответа свидетельствовали о первостепенном значении вышеуказанных механизмов защиты против вирусов герпеса.

Постоянно ухудшающаяся экологическая обстановка, социально — психологическая напряженность, расширение арсенала используемых лекарственных средств, многие из которых модулируют течение иммунных реакций, в сочетании со многими другими факторами оказывают супрессивное влияние на состояние иммунной системы. Угнетение иммунных реакций создает условия для активации латентной инфекции, приводит к развитию тяжелых форм заболевания, хронизации инфекционного процесса. Кроме того, сами вирусы оказывают дополнительное иммуносупрессивное действие, усугубляя явление вторичного иммунодефицита, что в свою очередь способствует реактивации вирусов.

Медико-биологическая и социальная значимость проблемы герпетической инфекции, недостаточная изученность многих вопросов патогенеза, открытие новых возможностей для повышения эффективности этиотропного и патогенетического лечения с применением иммуномодуляторов послужили основанием для проведения исследовательской работы коллективов Самарского диагностического центра и Клиники инфекционных болезней Самарского государственного медицинского университета. В предложенном пособии обобщен опыт авторов по диагностике и лечению герпетической инфекции.

С группой заболеваний, связанных с семейством герпесвирусов сталкиваются врачи различных специальностей. В таблице 1 (см. приложения) представлены данные по взаимосвязи этиологического фактора «вирус герпеса» и клинических диагнозов.

Этиология

Вирус простого герпеса (ВПГ) входит в семейство герпесвирусов, имеющих сходную структуру и общие антигены. Известно более 100 серологических групп, 8 из которых являются возбудителями инфекции у человека.

ВПГ содержит ряд антигенов, связанных с внутренними белками и наружными гликопротеинами: группоспецифический нуклеокапсидный антиген, несколько типоспецифичных антигенов, связанных как с нуклеокапсидом, так и с липопротеидной оболочкой. Вирион имеет сферическую форму. Диаметр вирусов 120 — 200 нанометров (нм). Внешняя оболочка вируса (envelope или суперкапсид) состоит из липопротеидов, которые составляют 20% объема вируса. На 70% вирус состоит из белка, 1,6 из углеводов и 6,5% — ДНК.

Синтез вирусных белков начинается через 2 часа после заражения, достигая максимума через 8 часов. Инфекционные вирионы появляются через 10 ч и достигают наивысших титров через 15 часов. Вирус размножается в ядре клетки, созревая путем почкования на ядерной мембране. В процессе формирования латенции герпесвирусы трансформируются в безоболочечные L- и PREP-частицы. На поверхности вируса, словно шипики, торчат гликопротеиды. Их длина составляет около 10 нм. Различают около 30 гликопротеидов и лишь при взаимодействии с 7 из них (Гликопротеиды B, C, D, E, F, G, X) иммунная система распознает вирус и вырабатывает к нему антитела.

Вирус герпеса 1 типа практически идентичен вирусу герпеса 2 типа. Разница между ними заключатеся в строении 2х поверхностных белков — гликопротеидов (gC, g G).

Под внешней оболочкой расположен tegument (покрышка) — внутренняя белковая оболочка. Поверхностные оболочки защищают вирус от воздействия физических и химических факторов, участвуют в прикреплении вируса к эпителиальной клетке человека. Глубже расположен капсид – оболочка, защищающая вирусную ДНК. Центр вируса — сердцевина содержит нуклеотид. Нуклеотид состоит из кольцевой двухцепочечной молекулы ДНК. ДНК вируса герпеса состоит из 80 генов. Гены подразделяются на 3 группы: a, b, g.

• Группа генов a — участвует в установлении персистенции вируса в клетке и реактивации (рецидиве) герпес — вирусной инфекции.
• Группа генов b — матрица для построения ДНК новых вирусов, а также выключатель функции ядра клетки — хозяина и генов группы a.
• Группа генов g — предназначена для постройки гликопротеидов, при помощи которых молодые вирусы будут взаимодействовать и крепиться к новым клеткам-хозяевам. 

Физико — химические свойства вируса: Гибнет при воздействии температуры: при 50 градусах C в течении 30 мин, при 37,5 градусах C — в течение 20 часов. Может неопределенно длительное время сохраняться при температуре — 70 градусов C, незначительно теряя инфекционный титр. Хорошо переносят лиофилизацию. Устойчив к последовательному замораживанию и размораживанию, к воздействию ультразвукового излучения. Оптимальный уровень рН для обеспечения его термостабильности находится в пределах от 6,5 до 6,9. В эксперименте было показано, что в слюне, нанесенной на монеты различного металла, в интервале хранения до 30 минут, вирус сохранял свою жизнеспособность. На влажных медицинских вате и марле — в течение всего времени их высыхания (до 6 часов). В среднем вирус «жизнеспособен» в окружающей среде при нормальной температуре и влажности в течение 24 часов.

Инактивируются вирусы простого герпеса под действием: рентгеновских и ультрафиолетовых лучей, спирта, органических растворителей, фенола, формалина, протеолитических ферментов, желчи, обычных дезинфицирующих средств. Режимы обеззараживания при вирусных инфекциях некоторыми дезинфицирующими средствами представлены в таблице 2.

Несколько слов о герпесе

Источник инфекции: вирусоносители (люди, не имеющие проЯвлений заболевания, например в виде пузырьковых зудящих высыпания на коже губ, носа, лица, по телу, в области половых органов) и больные различными формами заболеваний (в том числе с поражением внутренних органов, центральной нервной системы).

Пути передачи: воздушно–капельный (аэрозольный), наприер при чиханье и попадании слюны на слизистые оболочки здорового человека), оральный (через рот), контактный (попадание биологических жидкостей человека- союна, моча, сперма, содержащие вирус герпеса на кожу и слизистые оболочки, раневые поверхности), половой, гемоконтактный (например после переливания крови), трансплацентарный. Не исключена возможность первичного инфицирования гениталий бытовым путем — через одежду, санузлы, предметы обихода.
Проникая в организм через кожу, губы, коньюнктиву глаз и гениталии, вирус простого герпеса достигает лимфатических узлов, затем попадает в кровь и внутренние органы.
Влияние герпетической инфекции на течение беременности и состояния плода может осуществляться двумя механизмам.

Прежде всего возможно прямое инфицирование плаценты и плода, особенно в 1 триместре при первичном инфицировании и приводит к развитию у плода микроцефалии или гидроцефалии, катаракты, глухоты, пороков сердца, желудчно- кишечного тракта, мочеполовой системы, скелета.

Инфицирование во 2 и 3 триместрах вызывает у плода увеличение печени и селезенки, анемию, желтуху, гипотрофию, пневмонию, менингоэнцефалит, сепсис. Восходящий путь инфицирования из шейки матки сопровождаетя развитием многоводия, невынашивания беременности, задержки внутриутробного развития, отечного синдрома.

Кроме того, возможно косвенное воздействие на плод, обусловленное лихорадкой, интоксикацией с последующим поражением фетоплацентарного комплекса.

Факторы передачи инфекции: слюна, кровь, слезная жидкость, содержимое везикул (пузырьков) , сперма, секрет влагалища, цервикального канала, органы и ткани, используемые для пересадки, моча, кал, медицинский инструментарий.

Распространенность инфекции: Сероэпидемиологические исследования показали, что к 5-13 летнему возрасту уже 70-83% детей инфицированы вирусом простого герпеса, а в возрасте 50 лет и старше 90% населения имеют антитела к вирусам простого герпеса. Это означает, что практически все люди инфицированы вирусами простого герпеса.
Однако клинические проявления и потребность в лечении реально существует только у 20% инфицированных, 50% из которых имеют клинические проявления. 

Особенностью течения современной герпесвирусной инфекции является формирование отдельных и множественных очагов инфекции с активными и латентными формами заболевания на фоне присоединения других заболеваний с половым инфицированием, которые выявляются в 25,6% случаев.

Патогенез. Особенности иммунологического реагирования

Оценка состояния иммунитета у больных с хронической герпесвирусной инфекцией показала, что в большинстве случаев имеется иммунологический дисбаланс.

Непродолжительное присутствие вируса в организме инфекционный процесс протекает в острой или бессимптомной форме.

Длительная персистенция герпесвирусов приводит к развитию иммунодефицитных состояний, обусловленных недостаточностью различных звеньев иммунной системы и протекает в виде латентного носительства (бессимптомная персистенция возбудителя, при которой нарушается полный цикл репродукции вируса), хронической рецидивирующей формы или медленной вирусной инфекцией, с длительным (месяцы, годы) инкубационным периодом с последующим медленным течением с развитием тяжелой клинической картины и смерти больного. При этом формы с кратковременным и длительным пребыванием вируса нередко связаны между собой — одна переходит в другую.

Рецидивы находятся под иммунным контролем, состояние иммунного дефицита ведет к увеличению их частоты, более длительным периодам распространения вируса и пролонгированию симптомов.

Иммунный ответ организма человека на вирус делится на 2 фазы — фазу локализации вируса на ограниченной анатомической площади и фазу позднего специфического воздействия, в течение которой локализованная инфекция удаляется. Оставшийся вирус переходит в латентное состояние.

Возникновение вирусной инфекции обусловлено конкуренцией вирусного и клеточного геномов. В основе “ускользания “ вируса от защитных факторов клетки лежит его мимикрия под необходимые для жизнедеятельности клетки частицы: факторы роста, питательные вещества, липопротеазы. Реактивируемая латентная герпесвирусная инфекция сенсорных нейронов периферических ганглиев является молекулярной основой рецидивов инфекции. Развитие вирусной инфекции происходит по схеме: адсорбция вируса, “ раздевание” его на поверхности клетки, проникновение ДНК в клетку, продукция нуклеиновых кислот и протеинов вируса для следующей генерации вируса, миграция новых вирионов из клетки в окружающую ткань. Инфицированная клетка погибает после продуцирования большого (от 100 до 1000) числа вирусов, но в некоторых клетках развивается персистентная инфекция.

Механизм развития латентной инфекции предсказан в 1929г. Goodposture. По мнению Stroop W.G., Baringer J., 1993г., механизм появления и развития персистенции вируса состоит из 5 условий:

1. Вирус способен к переходу в состояние “ внутриклеточной интеграции”, когда невозможно воздействие на него гуморальных и клеточных иммунных механизмов;
2. Вирус персистирует, но неиммуногенен;
3. При персистенции вирус вызывает образование антител, которые в комплексе антиген-антитело фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы и вызывают ее заражение вследствие низкой нейтрализующей активности антител;
4. Вирус персистирует, но не вызывает гибель клетки- хозяина;
5. Вирус размножается в непермиссивных клетках, которые не обеспечивают полной экспрессии антигенов вируса.

Первая линия защиты при первичной инфекции представлена неспецифическими факторами резистентности: активация комплемента ускоряет мобилизацию и способствует направленному движению клеток к очагу воспаления. При этом С3 компоненту комплемента отводится первостепенная роль. Угнетение связывания С1 компонента комплемента может защищать клетки от лизиса классическим комплементным путем.

Быстрая выработка альфа — ИФН (продуцируемого неиммунными лейкоцитами) и бетта — ИНФ (продуцируемого фибробластами) переводит чувствительные клетки хозяина в состояние резистентности. ИНФ повышают функции макрофагов и NК-клеток, которые разрушают инфицированные клетки.

Макрофаги могут захватывать и поглощать вирусные частицы, разрушать вирусный геном, предотвращая или уменьшая распространение вируса. Моноциты периферической крови захватывают до 25 % вируса в течение 30 мин. Около 10 тыс. вирусных частиц могут быть связаны одним полиморфно — ядерным лейкоцитом путем опосредованного через Fc-рецепторы фагоцитоза. Герпетические инфекции протекают более тяжело и склонны к генерализации при некоторых иммунодефицитных состояниях, когда угнетена активность не только NK, но и других клеток-эффекторов.

Поздняя фаза инфицирования (фаза специфического иммунного воздействия) начинается с переработки антигена и представления его макрофагами Т — лимфоцитам и В — клеткам, дифференцирующиеся в антителообразующие плазматические клетки, секреции хелперных цитокинов активированными макрофагами (ИЛ-1, TNF) и лимфоцитами (ИЛ-2, ИЛ-3…). Продукция и секреция специфических антител к ВПГ обеспечивают связывание внеклеточного вируса нейтрализующими антителами. Причем, определенную степень защиты могут иметь предсуществующие антитела к другому типу ВПГ (например, ВПГ-2 может частично связываться антителами к ВПГ-1), что в некоторых случаях обусловливает атипичный или бессимптомный герпес. Cубпопуляция СD8+ лимфоцитов включает классические ЦТЛ, которые играют центральную роль в ограничении репликации ВПГ в периферической нервной системе.

Факторы, определяющие вероятность рецидива. С рецидивами связывают угнетение продукции лимфокинов, секрецию Т — клетками веществ, угнетающих активность цитокинов, и увеличение абсолютного количества супрессорных Т — клеток. У больных с угнетенной Т — клеточной функцией может развиваться тяжелое герпесвирусной заболевание, тогда как лица с иммуноглобулиновыми дефектами компетентны в контроле ВПГ — инфекции.

Тяжелое течение инфекции характеризуется выраженным дисбалансом системы ИФН: резко сниженная способность лейкоцитов к синтезу ИФН альфа-, бета, гамма.

При хронической вирусной инфекции на фоне снижения сывороточного ИФН отмечается более высокая способность лейкоцитов к продукции индуцированного ИФН альфа- и бета, гамма, что является основанием для назначения классических иммуномодуляторов с ИФН, индукторами интерферонообразования наряду с этиотропной терапией.

В случае выраженной депрессии активности ИФН- и иммунной систем (рецидив хронической инфекции, активная репродукция вируса), можно выявить существенное снижение сывороточного ИФН в сочетании с резким понижением индуцированной продукции лейкоцитами ИФН альфа, бета, гамма до 5-10% от уровня нормы. При этом возможна генерализация инфекции. Показана заместительная ИФН- терапия.

У ВИЧ — инфицированных взрослых, у которых поражаются CD4+ лимфоциты, часто развиваются тяжелые герпетические поражения. Этот факт важен, если учесть, что большая часть ответа ЦТЛ человека на ВПГ, возможно опосредуется клетками этого фенотипа.

Классификация

Общепринятой классификации герпетической инфекции не существует. Предлагаемая Рахмановой А.Г. классификация систематизирует различные формы и варианты течения простого герпеса. Казанцевым А.П. в 1980г. была предложена классификация клинических форм генитального герпеса, согласно которой выделялись: герпетические поражения кожи, герпетические поражения полости рта и верхних дыхательных путей, генитальный герпес, герпетические кератиты и кератоконьюнктивиты, герпетические энцефалиты и менингоэнцефалиты, висцеральные формы герпетической инфекции, генерализованный герпес новорожденных. Самгин М.А., Халдин А.А., выделяют первичный и рецидивирующий герпес. Предложенные классификации не отражают тяжесть клинических проявлений, которые могут широко варьировать.

По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ 10), заболевания, вызванные ВПГ, группируются следующим образом:

• В00. Инфекции, вызываемые вирусом герпеса
• В00.0.Герпетическая экзема
• В00.1 Герпетический везикулярный дерматит.
• В00.2 Герпетический гингивостоматит и фаринготонзиллит
• В00.3.+ Герпетический менингит (G02.0)
• В00.4.+Герпетический энцефалит (G05.1)
• В00.5.+Герпетическая болезнь глаз
• В00.7Диссеминированная герпетическая болезнь
• В00.8.Другие формы герпетичских инфекций
• В00.9Герпетическая инфекция неуточненная
• А60.Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция
• А60.0 Герпетическая инфекция половых органов и мочеполового тракта
• А60.1.Герпетические инфекции перианальных кожных покровов и прямой кишки
• А60.9 Аногенитальная герпетическая инфекция неуточненная.

Клиническая классификация простого герпеса по Исакову В.А. и Ермоленко Д.К.(1991г.)

В зависимости от продолжительности присутствия вируса в организме: 

• Непродолжительная циркуляция ВПГ (острая форма, инаппаратная (бессимптомная) форма)
• Длительная персистенция ВПГ в организме ( латентная, хроническая с рецидивами, медленная)

С учетом механизма заражения 

• Врожденная
• Приобретенная (первичная, вторичная (рецидивирующая)) 

Формы простого герпеса с учетом распространенности процесса: 

• Локализованные
• Распространенные
• Генерализованные

В зависимости от клиники и локализации патологического процесса

• Типичные формы 
  • герпетические поражения слизистых оболочек ЖКТ
  • герпетические поражения глаз (офтальмогерпес): конюьюнктивит, кератит, иридоциклит…
  • герпетические поражения кожи (губ, крыльев носа, лица, рук, ягодиц…)
  • генитальный герпес (поражение кожи и слизистых оболочек, цервикального канала, промежности …)
  • герпетические поражения нервной системы (менингит, энцефалит, менингоэнцефалит, неврит…)
  • генерализованный простой герпес (пневмония, гепатит, эзофагит, сепсис)
• Атипичные формы:
  • отечная
  • зостериформный простой герпес
  • герпетиформная экзема Капоши 
  • язвенно-некротическая
  • геморрагическая
  • геморрагически-некротическая 

Классификация герпесвирусной инфекции по тяжести течения (Мокеева М.В., 2001г.)

• Легкое течение (три ми менее рецидива в год, продолжительность рецидива 3-7 дней), площадь до 1 см, общее состояние не страдает)
• Течение средней тяжести: ( 4-6 рецидивов в год, длительность рецидива 7-14 дней, несколько очагов высыпаний, проявления реактивного лимфаденита, ознобы перед высыпаниями, м.б. повышенная утомляемость)(потич) 
• Тяжелое течение ( более 6 рецидивов в год, продолжительноть рецидива более 14 дней, часто с новыми «подсыпаниями»,анатомически отдаленные друг от друга локализации высыпаний, симптомы интоксикации, нарушение психического и физического состояния в рецидив и вне его)

Клиника простого герпеса 

Типичная локализация. Любой участок кожи и слизистых оболочек. Чаще — окружность рта, красная кайма губ, крылья носа, кожа щек, ушных раковин, лба, век, кожа гениталий, ягодиц, бедер, поясницы, пальцев рук. За 1-2 дня до появлений высыпаний появляются субьективные ощущения в виде болей, жжения, зуда, покалывания, дискомфорта. Затем развивается отечная эритема, на фоне которой появляются пузырьки от 1 до 3-4 мм с напряженной покрышкой и серозным содержимым. Могут быть 1-3 и более очагов. Пузырьки редко сливаются, в дальнейшем вскрываются, образуя эрозии и желто- коричневые корочки. Характерным элементом поражения слизистой оболочки полости рта является афта.

Диссеминированные формы: появление 2-х и более типичных очагов на отдаленных друг от друга участках кожи. При этом отмечается синхронность клинических проявлений. 

Мигрирующая форма: изменение локализаций высыпаний при каждом новом рецидиве.

Геморрагическая форма: вместо серозного появляется геморрагическое содержимое пузырьков. Геморрагическая форма часто сочетается с последующим развитием некроза и изьязвлений, формированием рупиоидных слоистых корок и с последующим рубцеванием тканей. 

Зостериформная разновидность. Расположение высыпаний в зоне проекции того или иного нерва. Типичная локализация: конечности, туловище, лицо. Выраженные симптомы невралгии и общей интоксикации ( повышение температуры тела, головная и мышечные боли).

Абортивное течение. Воспаление ограничивается развитием эритемы и отека, без формирования типичных пузырьков. Боль, жжение, дискомфорт в местах обычной для больного локализаций.

Отечная форма. Локализация: веки, губы, мошонка. Может развиваться слоновость. При уплотнении рогового слоя вместо пузырьков могут формироваться мелкие плоские папулезные элементы.

Герпетиформная экзема Капоши. Наиболее тяжелая форма простого герпеса. Чаще развиватся у детей на фоне детсткой экземы или атопического дерматита. Появляются сгруппированные диссеминированные, эритематозно-пустулезные , буллезные, папуло-везикулезные или везикуло-пустулезные элементы с западением в центре. На слизистых оболочках- многочисленные афты. Высокая лихорадка, интоксикация. Могут быть менингиальные явления, желудочно-кишечные расстройства, пневмонии, абсцессы кожи. Возможен летальный исход.

Генитальный герпес. Первый клинический эпизод развивается после интимного контакта с инфицированным партнером в среднем через неделю в виде сгруппированных болезненных пузырьков. Симптомы интоксикации- головная боль, повышение температуры, общее недомогание, миалгии, дизурические расстройства. Осложнения — ригидность затылочных мышц, светобоязнь, головная боль.

Первый клинический эпизод при существующей герпетической инфекции – менее интенсивна, чем при первом клиническом эпизоде, но более выражена, чем при рецидивирующей форме болезни.

Рецидивирующий генитальный герпес. Рецидивы возникают под воздействием стресса, переохлаждения, переутомления, гормонального цикла. Часты «предвестники» в виде парестезий, после которых выспаний может не быть. Дизурия редка. Возможны герпетический уретрит, лимфаденит.

Асимптомный генитальный герпес. Реактивация ВПГ без развитием симптомов. 

Особенности клинического течения герпесвирусных инфекций, вызываемых ВПГ-1, ВПГ-2 у больных с иммунодефицитами. Частота и тяжесть реактивации герпетической инфекции в значительной степени зависят от причин, вызвавших иммуносупрессию. Наиболее часто реактивация отмечается у больных, перенесших трансплантацию костного мозга, почки, больных лимфомами, лейкозами. Особенности клинического течения заболевания являются: атипичное течение (например- язвенно- некротический стоматит у больных с герпесом на коже губ, распространение инфекции лицо, глотку, пищевод, появление высыпаний в промежности, перианальной области с развитием проктита, генерализованное поражение кожи), тяжелое течение (обширные поражения с выраженной болью с длительным периодом эпителизации, диссеминация на внутренние органы с развитием пневмоний, энцефалитов, гепатитов с высокой летальностью), присоединение вторичной инфекции (бактериальной, грибковой).

Лечение

Все разнообразие методов и способов лечения ХРГГ сводится к 3 главным подходам — химиотерапии, иммунотерапии или комбинации этих методов. При этом рекомендуется проводить лечение в 3 этапа: лечение в острый период болезни (рецидив) — противовирусные препараты, индукторы интерферона; терапия в стадии ремиссии — иммуномодуляторы; специфическая профилактика рецидивов герпеса — вакцинотерапия.

Ряд исследователей указывают на следующие подходы к противовирусной терапии: 

• пизодическая терапия (препараты используются только в обострение);
• профилактическая или супрессивная терапия (пациент получает лечение непрерывно за какой — либо промежуток времени для предотвращения репликации вируса и предупреждения развития рецидива).

Диагностика

Лабораторные методы исследования используются для уточнения этиологии заболевания при атипичных формах инфекции, а также с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. Исследуют содержимое везикул, смывы с тканей и органов, мазки- отпечатки, соскобы, биологические жидкости и секреты (слизь, моча, секрет предстательной железы, пробы крови).

Методы исследования: 

• Молекулярно-генетические методы: полимеразная цепная реакция( ПЦР), ДНК-гибридизация.
• Иммунологические методы: реакция иммунофлуоресценции прямая (ПИФ) и непрямая (РНИФ), иммуноферментный анализ (ИФА), выявление циркулирующих в сыворотке крови или других биологических жидкостях и секретах организма больного специфических противогерпетических антител ( IgM, IgG, IgA)
• Вирусологические методы обнаружения и идентификации ВПГ. 

Профилактика герпетической инфекции

• Беременным: избегать контактов с больными, предметами обихода, общими с больными, даже при наличии в крови женщины антител к ВПГ.
• Новорожденных с признаками герпеса помещать в отдельную палату, персонал должен работать в специальных халатах и перчатках. Строгая изоляция ребенка при доставке к матери на кормление. У матери должен быть специальный халат.
• При герпесе на губах мать должна носить маску, нельзя целовать ребенка, пробовать еду и жидкости из посуды, из которой кушает ребенок.
• Медицинская сестра с лабиальным герпесом должна носить маску, тщательно мыть руки до и после работы с новорожденным. 
• Больным в период обострения запрещены посещение бань, бассейнов, тренажерных залов. Исключаются гигиенический душ, ванна, солярии, пребывание у открытых водоемов. На время обострения герпеса на лице выделяется отдельная посуда. При наступлении ремиссии: смена постельного белья, полотенец. Режимы дезинфекции представлены в таблице 2. 
• Избегать случайных половых контакты. Использовать средства барьерной контрацепции. Соблюдать правила личной и половой гигиены.

Обследовать и лечить половых партнеров. Избегать всех форм половой жизни во время обострения вплоть до полной эпителизации эрозий. 

Диспансерное наблюдение

• Консультации смежных специалистов по необходимости (невролога, офтальмолога, акушера- гинеколога, иммунолога, психотерапевта).
• Дополнительные обследования: инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), РВ, ВИЧ.клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ, кольпоскопия, уретроскопия, вагиноскопия, определение иммунного статуса).

Приложения

Таблица 1. Разнообразие этиологии и клинических диагнозов при герпес-вирусных инфекциях

Таблица 2. Режимы обеззараживания при вирусных инфекциях

к-концентрация препарата в процентах

э-экспозиция в минутах

НГК-нейтральный гипохлорид кальция

Таблица 4. Зарегистрированные в России препараты, используемые в лечении больных с герпетической инфекцией

Вопросы врачам MedAboutMe

Другие вопросы на схожие темы:

Читайте также