ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Автор статьи
Ибраева Екатерина Анатольевна
,
Профессия: провизор
Название вуза: Пермская государственная фармацевтическая академия (ПГФА)
Специальность: фармация
Стаж работы: 6 лет
Диплом о фармацевтическом образовании: 105924 3510869 рег. номер 31955
Места работы: преподаватель ПГФА на кафедре Управления и экономики фармации, провизор в аптеке, заведующая аптекой, провизор сервиса Мегаптека
Все авторы
Содержание
- Ивабрадин РЛС
- Ивабрадин МНН
- Ивабрадин: механизм действия
- Ивабрадин таблетки: от чего
- Ивабрадин: противопоказания
- Ивабрадин: побочные действия
- Ивабрадин: передозировка
- Ивабрадин или Кораксан: что лучше?
- Ивабрадин или Бравадин: что лучше?
- Что лучше: Ивабрадин или Бисопролол?
- Ивабрадин или Конкор: что лучше?
- Краткое содержание
По данным ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) во всех странах больше всего людей умирает от сердечно-сосудистых заболеваний. Самая распространенная причина — ишемическая болезнь сердца (ИБС), на которую приходится 16% от общего числа смертей в мире. По сравнению с 2000 годом смертность от ИБС увеличилась на 2 миллиона и достигла 8,9 миллионов случаев в 2019 году.
Люди с заболеваниями сердца и сосудов или имеющие риски их развития (повышенное давление, диабет, ожирение, сопутствующие заболевания) нуждаются в раннем выявлении болезней и оказании медицинской помощи, включая прием лекарственных средств.
Об одном из препаратов — Ивабрадине — рассказывает провизор. Узнаем, как действует лекарство в организме, когда его назначают, какие имеет противопоказания и побочные эффекты. Сравним с препаратами, которые тоже применяются при сердечно-сосудистых заболеваниях: Кораксан, Бравадин, Бисопролол и Конкор.
Ивабрадин РЛС
Ивабрадин – препарат, зарегистрированный в Государственном реестре лекарственных средств России (ГРЛС). Медикамент также входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Отпускается по рецепту.
Ивабрадин МНН
Международное непатентованное наименование (МНН) таблеток Ивабрадин идентично торговому названию – ивабрадин.
Ивабрадин: механизм действия
Ивабрадин входит в фармакотерапевтическую группу антиангинальных препаратов. Это средства, регулирующие баланс между потребностью миокарда в кислороде и возможностью его обеспечения.
В состав Ивабрадина входит одноименное действующее вещество, влияющее на работу синусового узла. Препарат уменьшает частоту сердечных сокращений на 10-15 ударов в минуту и в покое, и при физической нагрузке. В результате сердце меньше работает и его потребность в кислороде снижается.
Ивабрадин таблетки: от чего
Ивабрадин, согласно РЛС (Регистру лекарственных средств) имеет одну лекарственную форму — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и две дозировки — 5 мг и 7,5 мг. В аптеках можно приобрести одноименные препараты от разных российских производителей: таблетки Ивабрадин Канон, Ивабрадин Медисорб, Ивабрадин от компаний Озон и Биоком.
Ивабрадин имеет следующие показания к применению:
- лечение симптомов стабильной стенокардии при ИБС;
- терапия хронической сердечной недостаточности.
Назначают лекарство только взрослым пациентам с ЧСС не менее 70 ударов в минуту и нормальным синусовым ритмом при противопоказаниях к применению бета-блокаторов. Можно использовать Ивабрадин и в комбинации с бета-блокаторами тогда, когда их оптимальные дозы не могут адекватно контролировать стенокардию.
Ивабрадин: через сколько действует
Прием препарата два раза в сутки улучшает показатели нагрузочных проб через 3-4 недели. Устойчивое снижение ЧСС возникает при приеме в течение 1 года. Инструкция содержит информацию, что прием Ивабрадина в течение года предотвращает одну смерть или одну госпитализацию на каждые 26 пациентов.
Ивабрадин: противопоказания
Ивабрадина таблетки противопоказаны при:
- ЧСС ниже 60 ударов в минуту до начала лечения;
- остром инфаркте миокарда;
- артериальной гипотензии (давление ниже 90/50 мм рт.ст.);
- тяжелой печеночной недостаточности;
- наличии кардиостимулятора;
- беременности и лактации;
- возрасте младше 18 лет.
Ивабрадин: побочные действия
Препарат наиболее часто оказывает такие побочные эффекты, как:
- изменения световосприятия (фотопсия);
- нечеткость зрения;
- брадикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени;
- желудочковая экстрасистолия, кратковременное повышение давления;
- головная боль, головокружение.
Также не рекомендуется сочетать прием Ивабрадина и алкоголя из-за повышения рисков развития побочных реакций.
Ивабрадин: передозировка
При превышении допустимой дозы таблеток Ивабрадин может развиваться передозировка, которая сопровождается выраженной и продолжительной брадикардией (снижением частоты сердечных сокращений). Рекомендуется строго придерживаться назначенных дозировок и продолжительности лечения.
Ивабрадин или Кораксан: что лучше?
Первый препарат с действующим веществом ивабрадин разработала и вывела на рынок французская компания Сервье. Это таблетки Кораксан, прошедшие множество клинических исследований, доказавших его эффективность и безопасность.
Для производства Кораксана используется субстанция из Франции, для таблеток Ивабрадина наши компании закупают сырье в Индии и Китае, завод Медисорб сам синтезирует ивабрадина гидрохлорид. Стоимость Кораксана в два раза выше, чем Ивабрадина.
Форма выпуска, дозировки, показания, противопоказания и побочные эффекты у Ивабрадина и Кораксана одинаковые. Препараты можно заменять друг на друга.
Ивабрадин или Бравадин: что лучше?
Бравадин — препарат известной словенской компании KRKA, он содержит действующее вещество ивабрадина гидробромид, произведенный также в Словении. В Ивабрадине активное вещество представлено в виде гидрохлорида. Но это отличие не влияет на терапевтические действия препаратов. По показаниям и дозировкам они являются полными аналогами и взаимозаменяемы.
Что лучше: Ивабрадин или Бисопролол?
Бисопролол относится к другой группе лекарственных средств, это бета1-адреноблокатор и действует он иначе, чем Ивабрадин. Бисопролол также урежает частоту сердечных сокращений, но еще препарат снижает давление и оказывает антиаритмическое действие. Ивабрадин же не влияет на сосуды и на уровень артериального давления.
Поэтому Бисопролол имеет больше показаний к применению. Он назначается и при ИБС для профилактики приступов стенокардии, и при артериальной гипертонии для снижения повышенного давления, и при хронической сердечной недостаточности для снижения смертности и госпитализаций.
Бисопролол противопоказан при бронхиальной астме, нарушениях периферического кровообращения, феохромоцитоме. Препарат можно принимать беременным, но только по назначению врача, который оценивает возможные риски.
Ивабрадин и Бисопролол нельзя самостоятельно заменять. Решение о том, какое средство назначить пациенту, принимает лечащий врач.
Ивабрадин или Конкор: что лучше?
Конкор — это оригинальное лекарственное средство с активным веществом бисопролол. Его выпускает немецкая фармкомпания Мерк Хелскеа. Помимо хронической сердечной недостаточности и стабильной стенокардии, помогает снижать давление при артериальной гипертензии.
Отличается от Ивабрадина механизмом действия, побочными эффектами и некоторыми противопоказаниями. Данные средства не являются полными аналогами, их назначает врач исходя из индивидуальных особенностей пациента и его анамнеза.
Краткое содержание
- Ивабрадин уменьшает частоту сердечных сокращений, в результате сердце меньше работает и его потребность в кислороде снижается.
- Ивабрадин имеет следующие показания к применению: лечение симптомов стабильной стенокардии при ИБС и терапия хронической сердечной недостаточности.
- Ивабрадина таблетки противопоказаны при ЧСС ниже 60 ударов в минуту, остром инфаркте миокарда, давлении ниже 90/50 мм рт.ст., тяжелой печеночной недостаточности, наличии кардиостимулятора, при беременности и лактации, возрасте младше 18 лет.
- Препарат наиболее часто оказывает такие побочные эффекты, как изменения световосприятия (фотопсия), нечеткость зрения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени, желудочковая экстрасистолия, кратковременное повышение давления, головная боль, головокружение.
- Форма выпуска, действующее вещество, дозировки, показания, противопоказания и побочные эффекты у Ивабрадина и Кораксана одинаковые. Препараты можно заменять друг на друга.
- Ивабрадин и Бравадин по составу. показаниям и дозировкам являются полными аналогами и взаимозаменяемы.
- Бисопролол также урежает частоту сердечных сокращений, как и Ивабрадин. Но еще он снижает давление и оказывает антиаритмическое действие. Ивабрадин же не влияет на сосуды и на уровень артериального давления.
- Конкор — это оригинальное лекарственное средство с активным веществом бисопролол. Помимо хронической сердечной недостаточности и стабильной стенокардии, помогает снижать давление при артериальной гипертензии.
Задайте вопрос эксперту по теме статьи
Остались вопросы? Задайте их в комментариях ниже – наши эксперты ответят вам. Там же вы можете поделиться своим опытом с другими читателями Мегасоветов.
от 1 291,80 ₽
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Как часто вы видите случаи фотопсии при назначении Ивабрадина? И Ивабрадин не очень хорош при печеночной недостаточности. Видели ли случаи декомпенсации и гораздо при меньших значениях по шкале Чайлд-Пью. Я хочу сказать, вы знаете Ивабрадин – препарат, который мы, конечно, все-таки применяем, но применяем достаточно редко. Это не замена, на мой взгляд, бета-блокаторов, это все-таки дополнение к ним. Поэтому лично я не видела случаев декомпенсации.
Взаимосвязь ГЕРБ и ожирения. Есть ли предпочтения в прокинетиках?
Александр Сергеевич Трухманов, профессор, доктор медицинских наук:
– Ну это вообще вопрос непростой. И на самом деле, в отведенные мне две минуты я, наверное, не отвечу очень подробно. Но я скажу так. В рекомендациях американской гастроэнтерологической ассоциации, очень строгих и выверенных, снижение повышенной массы тела у пациентов с гастроэзофагиальной рефлюксной болезнью признано единственно доказанной модификацией образа жизни для улучшения прогноза. Поэтому, безусловно, гастроэзофагиальная рефлюксная болезнь является компонентом метаболического синдрома, в который входит в том числе и ожирение, и эта взаимосвязь чрезвычайно тесная.
Драпкина О.М.:
– Угу. Пожалуйста, Ольга Николаевна.
Ольга Николаевна Миллер, профессор, доктор медицинских наук:
– Так, у меня несколько вопросов. Многие врачи применяют Этацизин. Задается вопрос: в каких случаях его применение оправдано и оправдано ли вообще? Я напомню докторам, что Этацизин – это препарат первого С класса. Действительно, его можно применять, но в основном он применяется при вагус-зависимых нарушениях сердечного ритма. Действительно, очень серьезный препарат. Что значит вагус-зависимые? Когда мы видим, что нарушение сердечного ритма четко связаны с брадикардией, или так называемые вагус-зависимые, у кого они чаще всего? У мужчин средних лет, больные с ожирением, как правило, с начальным проявлением сахарного диабета, эпизоды нарушения сердечного ритма возникают абсолютно в спокойном состоянии, в ночной промежуток времени. Вот здесь как антиаритмик, Этацизин как раз будет показан, потому что он обладает ваголитическим действием на функцию синусового узла.
Дальше здесь пишется два вопроса, наверное, один второй подтверждает. Пароксизма хаотической предсердной тахикардии, короткие эпизоды на фоне гипотонии, как предупреждать? Здесь же дальше идет: есть ХОБЛ, пролапс митрального клапана и так далее.
Если это короткие – что значит, короткие эпизоды хаотичной предсердной тахикардии? То есть есть пароксизмы, есть какие-то групповые предсердные экстрасистолы. Здесь сразу вам хочу сказать. Если эпизоды действительно больше 30 секунд – но это мы уже называем пароксизм вот этой хаотической предсердной тахикардии – и они не вызывают никакого нарушения показателей гемодинамики, и у пациента, естественно, как вы говорите, явная выраженная гипотония, давление 90 и 60 или 100 и 60, вообще не вмешивайтесь никакими антиаритмическими препаратами. Почему? Потому что еще раз повторю. Вот эти хаотические пароксизмы предсердной тахикардии многоочаговой – это, как правило, результат чего-либо. Поэтому нужно воздействовать на ХОБЛ, на бронхиальную астму, на сердечную недостаточность; посмотреть на кислотно-основное состояние, потому что оно частенько приводит к этим эпизодам тахикардии. Если частые эпизоды и они переходят в постоянную форму, здесь только контроль частоты сердечных сокращений. То есть норма – систолическая форма. И не трогайте, потому что ни радиочастотная аблация, ничего не поможет. Это множество очагов, расположенных в миокарде предсердий и в проводящей системе предсердий.
Еще один вопрос. Чем чаще всего обусловлено трепетание предсердий у молодых людей без органической патологии (прям подчеркивается), без органической патологии сердца? Доктора уважаемые, в трепетании предсердий, как правило, повинно правое предсердие. Поэтому либо это хронические заболевания легких – это действительно так, потому что идет нагрузка именно на правое предсердие и возможно формирование этих очагов макро-риентри; либо это что-то, касающееся пролапса трикуспидального клапана. Частенько мы по эхокардиографии видим не только пролапс метрального трикуспидального клапана, клапанов легочной артерии с добавочными хордами и так далее. То есть не забывайте патологии. Либо это – чем меньше, конечно, мы пользуемся этим словом, тем лучше – идиопатическое, как мы называем, трепетание предсердий, но за этим идиопатическим ищите генетику, генетическая предрасположенность к этому нарушению сердечного ритма.
Ну и вот здесь почему-то такой странный вопрос. Ну ладно, раз задали. Когда можно сочетать Ивабрадин и бета-адреноблокаторы? Я здесь не поняла. Это, скорее всего, мне вопрос задан. Я бы в какой ситуации именно сочетала Ивабрадин плюс бета-блокаторы? Я так понимаю, что если у пациента бета-блокаторы не противопоказаны, он их нормально переносит, единственное, когда вы занимаетесь титрованием дозы бета-блокаторов, к примеру, выходите на какую-то определенную цифру, например, если взять метапролусукцинат 50 миллиграммов, а дальше идет выраженное, например, снижение цифр артериального давления. А у больного сохраняется синусовая тахикардия, что, собственно говоря, очень плохо. Вот тогда здесь к бета-адреноблокаторам, не отменяя ни в коем случае, можно добавить Ивабрадин. Только, наверное, вот в этой ситуации, то, о чем вы говорите.
Драпкина О.М.:
– Да, да. Когда есть недотитрация.
МИЛЛЕР О.Н.:
– Потому что больной непонятный. Что с ним там происходит? Вот только в этой ситуации. Но в первую очередь все-таки надо назначать бета-блокаторы.
Драпкина О.М.:
– Это ни в коем случае не отмена бета-блокаторов, никакая не замена.
МИЛЛЕР О.Н.:
– Нет, нет, конечно. Спасибо за вопросы.
Драпкина О.М.:
– Спасибо вам большое.
Бравадин®
Bravadin
Регистрационный номер
Торговое наименование
Бравадин®
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
на 1 таблетку 5 мг:
Ядро
Действующее вещество:
Ивабрадина гидробромид 5,864 мг, что соответствует ивабрадину 5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 64,636 мг, целлюлоза микрокристаллическая 20,000 мг, повидон 6,000 мг, кроскармеллоза натрия 2,000 мг, кремния диоксид коллоидный 0,500 мг, магния стеарат 1,000 мг
Оболочка плёночная: Опадрай оранжевый 03Н32599 3,000 мг
на 1 таблетку 7,5 мг:
Ядро
Действующее вещество:
Ивабрадина гидробромид 8,796 мг, что соответствует ивабрадину 7,5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 96,954 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30,000 мг, повидон 9,000 мг, кроскармеллоза натрия 3,000 мг, кремния диоксид коллоидный 0,750 мг, магния стеарат 1,500 мг
Оболочка плёночная: Опадрай оранжевый 03Н325991 4,500 мг
Состав Опадрая оранжевого 03Н32599: гипромеллоза 71,714 %, титана диоксид (E171) 15,936 %, тальк 6,972 %, пропиленгликоль 4,980 %, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,332 %, краситель железа оксид красный (E172) 0,066 %.
Описание
Таблетки 5 мг. Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой бледно-оранжевого цвета, с риской на одной стороне. Вид на изломе: белая шероховатая масса с плёночной оболочкой бледно-оранжевого цвета.
Таблетки 7,5 мг. Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой бледно-оранжевого цвета, с фаской. Вид на изломе: белая шероховатая масса с плёночной оболочкой бледно-оранжевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании каналов синусового узла, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию синусового узла и регулирующего частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счёт изменения реакции сетчатки глаза на яркие световые стимулы. В провоцирующих условиях (резкое изменение яркости освещения) происходит частичное ингибирование ивабрадином 1h каналов, которое вызывает преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (фотопсия). Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является дозозависимое урежение ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы ивабрадина проводился при постепенном увеличении дозы до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», когда не происходит нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы, что снижает риск развития тяжёлой брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин).
В рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет около 10–15 уд/мин в покое и при физической нагрузке. Это приводит к снижению нагрузки на миокард в связи с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (отсутствие отрицательного инотропного действия) либо желудочковую реполяризацию:
- в электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым путям, а также на скорректированный интервал QT;
- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) от 30 до 45 %) ивабрадин не оказывал негативного влияния на ФВЛЖ.
Фармакокинетика
Ивабрадин является S-энантиомером, не демонстрирующим биологического преобразования в исследованиях in vivo. N-десметилированное производное ивабрадина является основным активным метаболитом.
Всасывание и биодоступность
Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приёма внутрь натощак с достижением максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 40 % и обусловлена эффектом «первичного прохождения» через печень.
Приём пищи увеличивает время абсорбции ивабрадина приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови с 20 до 30 %. Рекомендуется принимать таблетки во время приёма пищи с целью понижения вариабельности концентрации.
Распределение
Ивабрадин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 70 %, объём распределения у пациентов в равновесном состоянии составляет около 100 л. Cmax ивабрадина в плазме крови после длительного применения внутрь дозы 5 мг два раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (КВ) = 29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (КВ = 38 %).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени подвергается метаболизму в печени и кишечнике путём окисления с помощью цитохрома Р450 ЗА4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982) с концентрацией около 40 % по отношению к концентрации исходного вещества. Метаболизм данного активного метаболита также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин имеет низкую степень сродства к изоферменту CYP3A4, не демонстрирует клинически значимой индукции или ингибирования изофермента CYP3A4, поэтому изменение метаболизма или концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови под действием ивабрадина является маловероятным. Наоборот, сильные ингибиторы и индукторы цитохрома Р450 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.
Выведение
Период полувыведения (T½) ивабрадина составляет, в среднем, 2 часа (70–75 % по отношению к площади под кривой «концентрация/время» (AUC) в плазме крови), эффективный T½ — 11 часов. Общий клиренс составляет около 400 мл/мин, почечный клиренс — около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через кишечник и почками. Около 4 % принятой внутрь дозы выводится в неизменённом виде почками.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5–24 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого и старческого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Cmax) существенно не отличаются у пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов.
Нарушение функции почек
Изменение кинетики ивабрадина у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15–60 мл/мин) минимально, так как лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.
Нарушение функции печени
У пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S 18982 при приёме в дозах 15–20 мг два раза в сутки. При более высоких дозах препарата урежение сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4.
Показания
Стабильная стенокардия
Терапия стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом:
- при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
- в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Хроническая сердечная недостаточность
Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с усилением симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН)) у пациентов с ХСН, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата.
- Брадикардия (ЧСС в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения)).
- Кардиогенный шок.
- Острый инфаркт миокарда.
- Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.).
- Тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
- Синдром слабости синусового узла.
- Синоатриальная блокада.
- Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
- Наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции.
- Нестабильная стенокардия.
- Атриовентрикулярная блокада (AV) III степени.
- Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приёма внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата в данной возрастной группе не изучалась).
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью
Умеренно выраженная печёночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), тяжёлая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин), врождённое удлинение интервала QT, одновременное применение лекарственных средств (ЛС), удлиняющих интервал QT, одновременное применение умеренных ингибиторов и индукторов изофермента CYP3A4 и грейпфрутового сока, бессимптомная дисфункция левого желудочка, AV блокада II степени, недавно перенесённый инсульт, пигментная дегенерация сетчатки (retinitis pigmentosa), артериальная гипотензия, ХСН IV функционального класса по классификации NYHA, одновременное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС (верапамил или дилтиазем), одновременное применение с некалийсберегающими диуретиками.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследования на животных продемонстрировали присутствие репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности и тератогенного действия.
Препарат Бравадин® противопоказан для применения при беременности в связи с недостаточным количеством данных по безопасности.
Период грудного вскармливания
Применение препарата Бравадин® в период грудного вскармливания противопоказано. Неизвестно проникает ли ивабрадин в грудное молоко.
При необходимости применения препарата Бравадин® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозы
Внутрь, два раза в сутки (утром и вечером) во время приёма пищи.
Стабильная стенокардия
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки).
Через 3–4 недели терапии доза может быть увеличена до 15 мг в сутки (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки) в зависимости от терапевтического эффекта. Если во время применения препарата Бравадин ЧСС в покое урежается менее 50 уд/мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата Бравадин®необходимо уменьшить до 2,5 мг (по таблетки 5 мг) два раза в сутки. Терапию препаратом Бравадин следует прекратить, если при снижении дозы препарата Бравадин® ЧСС остаётся менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии.
Хроническая сердечная недостаточность
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки).
Через 2 недели терапии доза может быть увеличена до 15 мг в сутки (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки), если ЧСС в покое стабильно более 60 уд/мин, или уменьшена до 2,5 мг (по ½ таблетки 5 мг) два раза в сутки, если ЧСС стабильно менее 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД).
Если значение ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд/мин, рекомендуется применять препарат Бравадин® в дозе 5 мг два раза в сутки.
Если во время применения препарата Бравадин® ЧСС в покое урежается менее 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией, для пациентов, получающих препарат Бравадин в дозе 5 мг два раза в сутки или 7,5 мг два раза в сутки, доза препарата должна быть снижена.
Если у пациентов, получающих препарат Бравадин в дозе 2,5 мг (по таблетки 5 мг) два раза в сутки или 5 мг два раза в сутки, ЧСС в покое стабильно более 60 уд/мин, доза препарата Бравадин® может быть увеличена.
Если ЧСС остаётся менее 50 уд/мин или у пациента сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, терапию препаратом Бравадин® следует прекратить.
Пациенты старше 75 лет
Пациентам в возрасте 75 лет и старше лечение следует начинать с более низкой дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг (по Уг таблетки 5 мг) два раза в сутки. В дальнейшем доза может быть увеличена.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек (КК более 15 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Рекомендуемая начальная доза — 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки). Через 3–4 недели терапии доза может быть увеличена до 15 мг в сутки (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки).
В связи с недостаточностью клинических данных препарат Бравадин® следует применять с осторожностью у пациентов с КК менее 15 мл/мин.
Нарушение функции печени
Коррекции дозы не требуется у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Бравадин® у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) применение препарата Бравадин® противопоказано.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность ивабрадина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Побочное действие
Применение ивабрадина изучалось в клинических исследованиях с участием почти 14000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия ивабрадина.
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто >1/10
часто от > 1/100 до <1/10
нечасто от > 1/1000 до <1/100
редко от > 1/10000 до <1/1000
очень редко от < 1/10000
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.
В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьёзности.
Нарушения со стороны органа зрения:
очень часто: изменение световосприятия (фотопсия)*;
часто: нечёткость зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто: вертиго.
Нарушения со стороны сердца и сосудов:
часто: неконтролируемое АД, брадикардия**, AV блокада Ⅰ степени (удлиненный интервал PQ на электрокардиограмме (ЭКГ)), желудочковая экстрасистолия; нечасто: ощущение сердцебиения, наджелуд очковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией;
очень редко: фибрилляция предсердий, AV блокада Ⅱ и Ⅲ степени, синдром слабости синусового узла.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно, связанное с брадикардией;
частота неизвестна: обморок, возможно связанный с брадикардией.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
нечасто: одышка.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто: ангионевротический отёк, кожная сыпь; редко: кожный зуд, эритема, крапивница.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто: тошнота, запор, диарея.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто: мышечные спазмы.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
нечасто: астения, повышенная утомляемость, возможно, связанные с брадикардией; редко: недомогание, возможно, связанное с брадикардией.
Лабораторные и инструментальные данные:
нечасто: гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.
* Изменение световосприятия (фотопсия) отмечалось у 14,5 % пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного поля. В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца терапии с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Фотопсия прекращалась на фоне продолжения терапии (77,5 % случаев) или после её завершения. Менее чем у 1 % пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от терапии.
** Брадикардия отмечалась у 3,3 % пациентов, особенно в первые 2–3 месяца терапии, у 0,5 % пациентов развивалась тяжёлая брадикардия с ЧСС менее или равной 40 уд/мин.
Передозировка
Симптомы
Передозировка препарата Бравадин® может приводить к тяжёлой и продолжительной брадикардии.
Лечение
Лечение тяжёлой брадикардии симптоматическое и должно осуществляться в условиях специализированных отделений стационара. В случае сочетания брадикардии с нарушением показателей гемодинамики необходимо применение бета-адреномиметиков (изопреналин). При необходимости — установка искусственного водителя ритма.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакодинамическое взаимодействие
Одновременное применение не рекомендуется
ЛС, удлиняющие интервал QT:
- антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
- ЛC, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).
Одновременное применение ивабрадина и ЛC, удлиняющих интервал QT, не рекомендуется, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется тщательный контроль ЭКГ.
Одновременное применение, требующее осторожности
Некалийсберегающие диуретики (тиазидные и «петлевые»)
Гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку применение ивабрадина может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжёлой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинённого интервала QT, как врожденным, так и вызванным применением ЛC.
Фармакокинетическое взаимодействие
Цитохром Р450 ЗА4 (изофермент CYP3A4)
Ивабрадин подвергается метаболизму в печени с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Не воздействует на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может вызывать риск развития тяжёлой брадикардии (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение противопоказано
Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приёма внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг один раз в сутки) или джозамицин (1 г два раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз. Одновременное применение не рекомендуется Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (J1C, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC в 2–3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение, требующее осторожности
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) возможно, если ЧСС в покое составляет более 60 уд/мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина 2,5 мг два раза в сутки. Необходим контроль ЧСС. Грейпфрутовый сок
При одновременном применении с грейпфрутовым соком отмечалось повышение концентрации ивабрадина в плазме крови в два раза. Во время применения ивабрадина употребление грейпфрутового сока не рекомендуется. Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и ЛC, содержащие Зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови и активность ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и ЛC, содержащих Зверобой продырявленный, снижает AUC ивабрадина в 2 раза. Одновременное применение ЛC, содержащих Зверобой продырявленный, и ивабрадина не рекомендуется.
Одновременное применение с другими ЛC
Отсутствует клинически значимое влияние на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил), ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), БМКК (амлодипин, лацидипин), дигоксином и варфарином.
Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Одновременное применение ивабрадина и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторов, диуретиков, антагонистов альдостерона, нитратов короткого и пролонгированного действия, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, фибратов, ингибиторов протонной помпы, гипогликемических средств для приёма внутрь, ацетилсалициловой кислоты и других антиагрегантных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.
Особые указания
Нарушения сердечного ритма
Препарат Бравадин® неэффективен при лечении или для профилактики аритмии, его эффективность снижается при возникновении тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Применение препарата Бравадин® не рекомендуется у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия) или другими видами аритмий, связанных с функцией синусового узла.
При применении препарата Бравадин® рекомендуется проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальная или постоянная форма), включающее исследование ЭКГ при наличии клинических показаний (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма).
Риск развития фибрилляции предсердий может повышаться у пациентов с ХСН, принимающих препарат Бравадин®. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, одновременно принимающих ивабрадин с амиодароном или антиаритмическими препаратами Ⅰ класса.
Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под тщательным наблюдением. А V блокада Ⅱ степени
Применение препарата Бравадин® не рекомендуется у пациентов с AV блокадой II степени.
Применение у пациентов с брадикардией
Применение препарата Бравадин® противопоказано пациентам с ЧСС менее 60 уд/мин в состоянии покоя до начала терапии.
Если при применении препарата Бравадин ЧСС в покое урежается менее 50 уд/мин или у пациента отмечаются симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить.
Если при снижении дозы препарата Бравадин® ЧСС остаётся менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, терапию препаратом Бравадин® следует прекратить.
Комбинированное применение в составе антиангиналъной терапии
Одновременное применение препарата Бравадин® с БМКК, урежающими пульс (верапамил, дилтиазем) не рекомендуется. При одновременном применении с нитратами или БМКК, производными дигидропиридина (амлодипин), изменения профиля безопасности проводимой терапии не отмечалось. Не установлено, что одновременное применение с БМКК, производными дигидропиридина, повышает эффективность ивабрадина.
Хроническая сердечная недостаточность
Возможность применения препарата Бравадин® рассматривается только у пациентов со стабильным течением ХСН. При применении препарата Бравадин® у пациентов с ХСН IV функционального класса по классификации NYHA следует соблюдать осторожность в связи с ограниченным количеством данных по применению у этой группы пациентов. Инсульт
Не рекомендуется применение препарата Бравадин® сразу после перенесённого инсульта в виду отсутствия данных по эффективности и безопасности в данный период.
Зрительные функции
Препарат Бравадин® влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия на сетчатку глаза, однако влияние препарата Бравадин на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на данный момент неизвестно.
При возникновении каких-либо нарушений зрительного восприятия, не описанных в настоящей инструкции, применение препарата Бравадин® следует прекратить. При применении препарата Бравадин у пациентов с пигментной дегенерацией сетчатки следует соблюдать осторожность.
Артериальная гипотензия
Препарат Бравадин® следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией (недостаточное количество клинических данных).
Применение препарата Бравадин® противопоказано у пациентов с тяжёлой артериальной гипотензией (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.).
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) — нарушения сердечного ритма Не доказано увеличение риска развития тяжёлой брадикардии на фоне применения препарата Бравадин® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, в связи с отсутствием достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, применение препарата Бравадин® следует прекратить за 24 часа до её проведения.
Применение у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT или у пациентов, принимающих ЛС, удлиняющие интервал QT
Препарат Бравадин® не применяется у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, а также у пациентов, принимающих ЛC, удлиняющие интервал QT. При необходимости одновременного применения требуется строгий контроль ЭКГ. Урежение ЧСС вследствие применения препарата Бравадин® может усугубить удлинение интервала QT и спровоцировать развитие тяжёлой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии
В клиническом исследовании случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7,1 %), в сравнении с группой плацебо (6,1 %). Такие случаи встречались особенно часто непосредственно после изменения гипотензивной терапии, носили временный характер и не влияли на эффективность
терапии ивабрадином. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с ХСН, принимающих препарат Бравадин®, следует контролировать АД через определённые интервалы времени.
Умеренная печёночная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при применении препарат Бравадин® у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Тяжёлая почечная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при применении препарат Бравадин® у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 15 мл/мин).
Специальная информация по вспомогательным веществам
Препарат Бравадин содержит лактозу, поэтому препарат противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Было проведено исследование с целью оценить возможное влияние ивабрадина на способность управлять автомобилем с участием здоровых добровольцев, по результатам которого способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях ухудшения способности управлять автотранспортом вследствие симптомов, связанных с нарушением зрения. Препарат Бравадин® может вызывать временное изменение световосприятия (преимущественно в виде фотопсии), что должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг, 7,5 мг.
По 14 или 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из комбинированного материала ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой.
1, 2, 4, 6, 7 контурных ячейковых упаковок по (14 таблеток) или 2, 4, 6 контурных ячейковых упаковок по (15 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Хранение
При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Возможность применения ивабрадина в комплексной терапии острого коронарного синдрома
Статьи
Опубликовано в журнале:
«Кардиология», 2008, №7, с. 10-13 С.Н. Терещенко, И.В. Косицына, А.В. Голубев
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1; городская клиническая больница № 68, Москва
Possibilities of the Use of Ivabradine in Complex Therapy Acute Coronary Syndrome
S.N. Tereschenko, I.V. Kositsina, A.V. Golubev
Moscow State Medical Dental University, ul. Delegatskaya 20/1, 127473 Moscow, Russia
Данные эпидемиологических исследований указывают на то, что одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности является высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) [1, 2]. Увеличение ЧСС сопряжено с более высоким риском смерти и у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) [3].
Это обосновывает необходимость использования препаратов, способных снижать ЧСС, у пациентов с ОИМ. Основной группой лекарственных средств, урежающих ЧСС, являются β-адреноблокаторы. Однако, несмотря на доказанную безопасность и эффективность, назначение препаратов этой группы в ряде случаев ограничивается их побочными эффектами. В связи с этим достаточно давно проводился поиск препарата, способного избирательно влиять на ЧСС, не изменяя других электрофизиологических параметров миокарда.
Ивабрадин стал первым лекарственным средством, специфически снижающим ЧСС. Его механизм действия заключается в ингибировании ионных токов If и уменьшении скорости медленной спонтанной диастолической деполяризации в специализированных клетках сердца, обладающих свойствами водителя ритма [4]. Снижая ЧСС, ивабрадин уменьшает потребность миокарда в кислороде, а увеличение длительности диастолы повышает доставку кислорода к кардиомиоцитам. Кроме того, селективность действия на ЧСС и отсутствие отрицательного инотропного влияния ивабрадина позволяют сохранить сократимость миокарда. Наконец, известно, что высокая ЧСС является одним из факторов развития коронарного атеросклероза, и ее снижение благоприятно влияет на этот процесс [5, 6].
Эффективность и безопасность применения ивабрадина у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) изучалась в нескольких исследованиях, по результатам которых было показано достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии и потребности в нитратах по сравнению с таковыми в группе плацебо. Единственными зафиксированными побочными эффектами препарата были зрительные симптомы, однако при них не требовалась отмена терапии и они купировались самостоятельно [7—9].
До сих пор крупные исследования по оценке эффективности применения ивабрадина у больных с ОИМ не проводились. Вместе с тем у пациентов данной группы не всегда удается добиться адекватного урежения ЧСС на фоне терапии β-адреноблокаторами. В исследованиях, выполненных на животных с моделированным ОИМ, была показана эффективность применения препарата. Так, в 2003 г. были опубликованы данные J.P. Vilaine, J.P. Bidouard и соавт., которые сравнивали эффективность ивабрадина и пропроналола при экспериментальном инфаркте миокарда (ИМ) у свиней. Было показано, что оба препарата достоверно снижали ЧСС, при этом на фоне терапии ивабрадином не было отмечено снижения сократительной функции миокарда [10]. В исследовании M.R. Langenbach и соавт. сравнивалась эффективность метопролола и ивабрадина при ОИМ в эксперименте у кроликов. Полученные данные свидетельствовали об одинаковой эффективности обоих препаратов в отношении снижения ЧСС, влияния на течение ИМ и смертность [11].
В связи с изложенным актуально изучение возможности применения ивабрадина в комплексной терапии острого коронарного синдрома (ОКС).
Материал и методы
В исследование были включены 30 пациентов с ОКС (у 18 — ОИМ, у 12 — нестабильная стенокардия, средний возраст 66,6 года, 70% женщины). ИМ в анамнезе был у 36,7% пациентов, у 50% — хроническая сердечная недостаточность, у 26,7% — хроническая обструктивная болезнь легких, 33,3% страдали сахарным диабетом 2-го типа. Все пациенты получали стандартную терапию по поводу ОКС, включая антиагреганты, антикоагулянты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нитраты, тромболитическую терапию (ТЛТ) по показаниям.
Показаниями к назначению ивабрадина являлись невозможность назначения β-адреноблокаторов (выраженный бронхообструктивный синдром, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей) или недостаточное урежение ЧСС на фоне максимальной оптимально переносимой дозы этих препаратов.
Основания для назначения препарата представлены в таблице.
Таблица. Причина назначения ивабрадина
| Причина назначения ивабрадина | Число больных (n=30) | |
| абс. | % | |
| Недостаточный эффект β-адреноблокаторов | 21 | 70 |
| Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов | 9 | 30 |
| бронхообструктивный синдром | 7 | |
| облитерирующий атеросклероз | 2 |
Пациенты, получавшие β-адреноблокаторы, распределились следующим образом: 10 (47,6%) получали метопролола тартрат (средняя доза 143 мг); 8 (38%) — бисопролол (средняя доза 8,5 мг), 3 (14,3%) — карведилол (средняя доза 50 мг). Максимальные терапевтические дозы достигнуты не были связи с тем, что дальнейшее увеличение дозы β-адреноблокаторов приводило к прогрессированию сердечной недостаточности (СН), развитию гипотонии либо обострению бронхообструктивного синдрома.
Для проведения исследования использовали ивабрадин (кораксан, лаборатория Сервье, Франция) по 5 и 7,5 мг в 2 приема. На проведение исследования 28.06.07 было получено разрешение местного этического комитета МГМСУ. Лечение ивабрадином начинали с начальной дозы 10 мг/сут, затем, в отсутствие побочных явлений и в случае, если адекватная ЧСС не достигалась, дозу увеличивали до 15 мг/сут. Период наблюдения составил 30 дней. Изучали следующие параметры: урежение ЧСС на фоне терапии ивабрадином, наличие побочных и нежелательных явлений.
Результаты и обсуждение
Не вызывает сомнения, что β-адреноблокаторы наиболее эффективны при лечении ОКС по сравнению с другими группами препаратов, урежающих ЧСС. Их эффективность обусловлена не только снижением ЧСС, но и антиангинальным эффектом. Вместе с тем существует определенная категория пациентов, у которых добиться снижения ЧСС на адекватных дозах β-адреноблокаторов не удается. Одной из возможных причин этого может быть генетически обусловленное изменение чувствительности β-адренорецепторов к β-адрено-блокаторам. В нашей работе среди исследуемой выборки у 21 (70%) пациента на фоне лечения β-адреноблока-торами не удалось достичь урежения ЧСС, в связи с чем был назначен ивабрадин.
На момент включения в исследование у всех пациентов наблюдалась тахикардия (средняя ЧСС 87±7,8 уд/мин). Через 24 ч от момента приема первой дозы ивабрадина было достигнуто достоверное снижение ЧСС по сравнению с исходным уровнем (p<0,0001). Важно отметить, что аналогичная динамика наблюдалась и в последующие дни, и, что более значимо, сохранялась при выписке пациента из стационара. Средняя доза ивабрадина составила 13,25 мг/сут. Динамика снижения ЧСС представлена на рис. 1.
Рис. 1. Динамика снижения ЧСС на фоне терапии ивабрадином.
ЧСС — частота сердечных сокращений. * — p<0,0001 по сравнению с точкой 0.
Таким образом, на фоне терапии ивабрадином удалось добиться достоверного снижения ЧСС у пациентов с ОКС. Достоверного снижения АД не отмечено.
Достигнутый нами терапевтический эффект в отношении снижения ЧСС вполне ожидаем. Полученные данные сопоставимы с результатами предыдущих испытаний.
Представляются гораздо более важными данные по безопасности применения ивабрадина у больных с ОКС. Для оценки этого показателя в течение периода наблюдения мы изучали частоту развития постинфарктной стенокардии, прогрессирования сердечной недостаточности, смертность.
За период наблюдения летальных исходов не было. При анализе частоты развития других осложнений было выявлено, что ни у одного пациента не отмечалось рецидивов ИМ и прогрессирования сердечной недостаточности. У одного пациента отмечалось развитие постинфарктной стенокардии (на 9-е сутки от начала заболевания рецидивировал болевой синдром, обусловивший необходимость дополнительного назначения нитратов). Других нежелательных явлений и побочных эффектов за время наблюдения зафиксировано не было.
Приводим клинический пример применения ивабрадина у больной ОИМ.
Пациентка Ш. 71 года, поступила в блок интенсивной терапии ГКБ № 68 с жалобами на чувство тяжести, дискомфорта за грудиной.
Из анамнеза: в течение 3 лет страдает гипертонической болезнью. Ранее боли в грудной клетке не беспокоили. Наследственность по ИБС не отягощена. Не курит.
Ухудшение состояния развилось за 3 ч до поступления, когда впервые возникли интенсивные давящие боли за грудиной. На догоспитальном этапе проводилась терапия фентанилом 0,05 мг внутривенно, морфином 10 мг внутривенно, ТЛТ алтеплазой 100 мг, аспирином в дозе 250 мг.
При осмотре: масса тела 78 кг, рост 164 см. Состояние тяжелое. Сознание ясное. Кожные покровы обычной окраски, теплые. Отеков нет. Яремные вены не пульсируют.
При аускультации легких дыхание симметричное, ослабленное, в нижних отделах выслушиваются единичные влажные хрипы, частота дыханий 18 в минуту. По данным перкуссии сердца, границы в пределах нормы. При аускультации определяются ритмичные приглушенные тоны сердца, ЧСС 90 уд/мин. Патологические тоны и шумы не выслушиваются. Пульс правильный, удовлетворительного наполнения. АД 90/60 мм рт.ст.
Живот безболезненный, мягкий. Печень не увеличена, безболезненная. Селезенка без особенностей. Дизурические явления отсутствуют. Менингеальные симптомы, очаговая неврологическая симптоматика отсутствуют.
Электрокардиограмма при поступлении: ритм синусовый. ЧСС 90 уд/мин. Вольтаж без особенностей. Нормальное положение электрической оси сердца. Очаговые изменения переднебоковых отделов: острофазовая элевация сегмента ST в отведениях I, avL, V2—3—5, реципрокная депрессия сегмента STвотведениях II, III, avF (рис. 2).
Рис. 2. ЭКГ Пациентки Ш. 71 года. ЭКГ — электрокардиограмма.
На основании жалоб, анамнеза, результатов объективного обследования и данных ЭКГ был поставлен диагноз: ИБС: острый распространенный передний Q-ИМ левого желудочка. СН II (Killip).
Больной начата следующая терапия: морфин 10 мг внутривенно, нитроглицерин 50 мг внутривенно капельно, аспирин 250 мг (с последующим переводом на 100 мг один раз в день), клопидогрел 300 мг (с последующим переводом на 75 мг один раз в день), бисопролол 2,5 мг. Пероральные нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента были назначены на 5-е сутки от момента госпитализации, так как до 5-х суток заболевания сохранялась артериальная гипотония (АД 90/50 мм рт.ст.). В течение 3 дней пациентка получала указанную терапию. На фоне лечения состояние оставалось тяжелым, что обусловливалось рецидивированием болевого синдрома, сохраняющимися явлениями СН. На 4-е сутки заболевания с учетом тахикардии (ЧСС 100 уд/мин) было принято решение о назначении пациентке ивабрадина в дозе 10 мг/сут. Дозы бисопролола не увеличивали в связи с сохраняющейся левожелудочковой недостаточностью и относительно нестабильной гемодинамикой (АД 90/60 мм рт.ст.).
Через сутки после назначения ивабрадина отмечена положительная динамика в состоянии пациентки: стабилизация гемодинамики (АД 110/70 мм рт.ст.), урежение ЧСС до 85 уд/мин. Нарастания признаков СН, рецидивирования болевого синдрома не отмечено. В течение последующих суток состояние оставалось стабильным, осложнения ОИМ не наблюдались, достигнута ЧСС 80 уд/мин в покое. Явления левожелудочковой недостаточности купированы, болевой синдром не рецидивировал, АД удерживалось на уровне 120/80 мм рт.ст.
На 15-е сутки заболевания доза бисопролола была увеличена до 5 мг/сут. Таким образом, пациентка получала клопидогрел 75 мг/сут, аспирин 100 мг/сут, бисопролол 5 мг/сут, ивабрадин 10 мг/сут, нитросорбида динитрат 40 мг/сут, фозиноприл 2,5 мг/сут. Данную терапию пациентка получала на протяжении всего периода стационарного лечения. В дальнейшем осложнения ОИМ не наблюдались, на 27-е сутки заболевания пациентка была выписана домой в стабильном состоянии.
На данном примере продемонстрировано позитивное влияние на течение заболевания ивабрадина в комплексной терапии ОИМ.
Заключение
Применение ивабрадина (кораксана) в комплексной терапии острого коронарного синдрома приводит к достоверному снижению частоты сердечных сокращений в отсутствие нежелательных побочных эффектов, что обусловливает наибольшую эффективность применения этого препарата у пациентов с острым коронарным синдромом.
Однако необходимо отметить, что, поскольку выборка пациентов в работе была невелика, результаты невозможно экстраполировать на всю популяцию пациентов с острым коронарным синдромом. Для подтверждения полученных нами данных необходимо проведение многоцентровых исследований у больных с острым коронарным синдромом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Goldberg R., Larson M., Levy D. Factors associated with survival to 75 years of age in middle-aged men and women: the Framingham Study. Arch Intern Med 1996;156:505–509.
2. Kannel W.B. Office assessment of coronary candidates and risk fac¬tor insights from the Framingham study. J Hypertension 1991;9(Suppl): 13–19.
3. Disegni E., Goldbourt U., Reicher-Reiss H. et al. The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J Clin Epidemiol 1995;48:10:1197–1205.
4. Borer J.S. Drag Insight: if inhibitors as specific heart-rate-reducing agents. Nature Clin Pract Cardiovasc Med 2004;1:103–109.
5. DiFrancesco D., Camm A. Heart rate Lowering by Specific and Selective If Current Inhibition with Ivabradin. Drugs 2004;64:16:1757–1765.
6. Benetos A., Thomas F., Bean K. et al. Resting heart rate in older people: a redictor of survival to 85. J Am Geriart Soc 2003;51:284–285.
7. Borer J.S., Fox K., Jaillon P. et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradin, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817–823.
8. Tardif J.C., Ford I., Tendera M. et al. On behalf of INITIATIVE study investigators group. Antianginal and anti-ischemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to atenolol as monotherapies in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2003;24:Abstract 186.
9. Ruzyllo W. , Ford I., Tendera M. et al. Antianginal and anti-ischemic effects of If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapies in patients with chronic stable angina: a 3-month randomized, controlled, double-blind, multicenter trial. Eur Heart J 2004;25:138:A878.
10. Vilaine J.P., Bidouard J.P., Lesage L. et al. Anti-ischemic effects of ivabradine, a selective heart rate-reducing agent, in exercise-indu¬ced myocardial ischemia in pigs. J Cardiovasc Pharmacol 2003;42:5:688–696.
11. Langenbach M.R., Schmitz-Spanke S., Brockert M. Et al. Comparison of a beta-blocker and an If current inhibitor in rabbits with myocardial infarction. J Cardiovasc Surg (Torino) 2006;47:6:719–725.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Несмотря на успехи медицины, в настоящее время сохраняются высокие показатели заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии, при этом основной среди заболеваний сердечно-сосудистой системы является ишемическая болезнь сердца (ИБС), на долю которой приходится более 60% умерших от кардиоваскулярной патологии. Показатели сердечно-сосудистой смертности в России в 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии [1, 2]. Данная ситуация обосновывает необходимость продолжения исследований, направленных на уточнение механизмов прогрессирования заболевания, что напрямую связано с возможностью совершенствования методов терапии ИБС.
Лечение ИБС нередко представляет большие трудности, которые обусловлены как разнообразием клинических форм, стадий болезни, вариантов ее течения, осложнений, так и многочисленностью используемых лекарственных препаратов, длительным их приемом. Необходимость многолетнего (иногда в течение всей жизни) приема значительного количества, зачастую дорогостоящих, медикаментов, ведет к возникновению ряда побочных эффектов, развитию толерантности (привыкания) к действию препаратов, уменьшению приверженности пациентов к лечению, а значит, к снижению эффективности проводимой терапии.
В связи с этим проводится постоянный поиск и разработка новых, наиболее эффективных способов и методов терапии данного заболевания.
Стратегия лечения больных стабильной ИБС
Основной стратегией лечения больных стабильной ИБС является предупреждение прогрессирования, улучшение прогноза и улучшение качества жизни за счет уменьшения частоты и интенсивности ангинозных приступов. Для решения этих задач необходимо проводить фармакотерапию в соответствии с современными рекомендациями, основанными на принципах доказательной медицины [3].
Общие принципы ведения больных с хроническими формами ишемической болезни сердца предполагают обязательное проведение мер, направленных на вторичную профилактику ИБС.
Целями вторичной профилактики пациентов с ИБС являются:
- улучшение прогноза (предотвращение преждевременной смерти, предупреждение клинических осложнений и обострений болезни, уменьшение количества случаев и сроков госпитализации, особенно срочной);
- улучшение качества жизни (уменьшение частоты и интенсивности приступов стенокардии, безболевых эпизодов ишемии, повышение толерантности к физическим нагрузкам);
- торможение прогрессирования и достижение частичного регресса атеросклероза коронарных артерий;
- лечение сопутствующих заболеваний и состояний, являющихся независимыми факторами риска ИБС и атероклероза, таких как артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД), метаболический синдром, гиперурикемия, подагра, хроническая болезнь почек (ХБП) и пр.
Направления вторичной профилактики ИБС
Медикаментозные методы лечения необходимо сочетать с мерами немедикаментозного воздействия на факторы риска развития атеросклероза, который в подавляющем большинстве случаев является морфологическим субстратом поражения коронарных артерий при ИБС.
Основные направления воздействий на факторы риска ИБС:
- информирование и обучение пациента;
- прекращение курения;
- диета и контроль массы тела;
- увеличение физической активности;
- коррекция дислипидемий;
- достижение целевых уровней АД при АГ;
- коррекция нарушений углеводного обмена и СД;
- психосоциальные факторы;
- вакцинация против гриппа.
Подходы к фармакотерапии стабильной ИБС
В терапии стабильной ИБС выделяют два основных направления: влияние на прогноз и уменьшение симптомов. К первой группе относят препараты и вмешательства, которые по данным крупных исследований оказали влияние на «жесткие» конечные точки («hard» end-points): общую и сердечно-сосудистую смертность, острые сердечно-сосудистые катастрофы. К таким вмешательствам относится назначение всем больным препаратов (при отсутствии противопоказаний), доказанно улучшающих прогноз и увеличивающих продолжительность жизни (снижающие риск инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти), антитромбоцитарные препараты, статины (при непереносимости статинов или при недостижении целевых уровней липидов другие гиполипидемические препараты в монотерапии или в комбинации со статинами), ингибиторы АПФ.
Больным с приступами стенокардии или при выявлении эпизодов ишемии миокарда с помощью инструментальных методов назначают антиангинальную (антиишемическую) терапию. К препаратам антиангинального действия относят: бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов (БКК), нитраты и нитратоподобные препараты, ивабрадин, никорандил, миокардиальные цитопротекторы (триметазидин, ранолазин), которые используют как в виде монотерапии, но чаще — в различных комбинациях.
Алгоритм оптимальной медикаментозной терапии больных стабильной ИБС изложен в рисунке. Он был внедрен в клиническую практику после проведенного исследования, показавшего конкурентоспособность фармакотерапии по сравнению с инвазивными методами (коронарная ангиопластика) лечения больных ИБС в плане прогноза.
Перечень антиангинальных препаратов значительно расширился и включает 2 группы. К 1-й группе относятся препараты, оказывающие влияние на развитие ишемии через показатели гемодинамики: БАБ, БКК, ингибиторы If-каналов (ивабрадин), нитраты и нитратоподобные средства. Активаторы калиевых каналов, триметазидин, ранолазин относятся к антиангинальным препаратам 2-й группы, не оказывающим существенного влияния на гемодинамические показатели. Сравнительная характеристика антиангинальных препаратов по механизму действия представлена в табл. 1, по гемодинамическим эффектам — в табл. 2.
Как видно из таблицы, наибольшим числом показаний обладают бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция, с другой стороны — довольно быстро расширяются и доказательная база, и терапевтическая ниша для применения относительно новых молекул — в частности, ивабрадина. Во многом это объясняется тем, что одним из основных направлений антиишемической терапии является контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС).
В клинической практике на сегодняшний день применяются три группы лекарственных средств, обладающих брадикардитическим действием: бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые антагонисты кальция и ингибитор If-каналов.
Бета-адреноблокаторы. Одни из самых изученных при лечении стабильной стенокардии, как препараты, влияющие на заболеваемость и смертность, включены в клинические рекомендации [3–6]. Для пациентов со стабильной ИБС предпочтительно выбирать высокоселективные, длительного действия средства, желательно обладающие плейотропными эффектами (вазодилатирующими, устраняющими эндотелиальную дисфункцию). Этим требованиям соответствуют метопролол сукцинат модифицированного высвобождения, бисопролол и, в наибольшей степени, небиволол.
Недигидропиридиновые антагонисты кальция. На практике используются пролонгированные формы верапамила и дилтиазема — как альтернатива бета-адреноблокаторам при противопоказаниях (например, при бронхиальной астме). С другой стороны, при хронической сердечной недостаточности (ХСН) применение ограничено, так как они ухудшают клиническое течение ХСН и повышают риск развития отека легких.
Стоит отметить, что снижение ЧСС до целевых значений зачастую требует назначения высоких доз бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция, что сопряжено с нарастанием числа нежелательных явлений, или дозирование может быть лимитировано состоянием пациента (низкое АД, ухудшение бронхиальной проводимости).
Возможности ивабрадина
Большая часть больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения в рутинной клинической практике не получает полноценной антиишемической и антиангинальной терапии в силу объективных трудностей и ограничений в назначении лекарственных средств, в первую очередь БАБ [7].
Ивабрадин — первый и единственный представитель нового терапевтического класса препаратов — ингибиторов If-каналов. Он специфически связывается с If-каналами в синоатриальном узле и избирательно подавляет ионный ток If, играющий ключевую роль в развитии спонтанной диастолической деполяризации; не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, не влияет на сократительную способность миокарда.
Большая доказательная база изучения различных эффектов ивабрадина свидетельствует о том, что области его применения не ограничиваются стабильными формами ИБС, а распространяются и на другие состояния и клинические ситуации. Так, доказано, что целесообразно назначать препарат больным c острым коронарным синдромом [8], после реваскуляризации миокарда [9–11], при острой декомпенсированной сердечной недостаточности [12] и при хронической сердечной недостаточности [13, 14].
Столь широкий спектр возможностей во многом объясняется наличием у препарата дополнительных свойств, таких как способность препарата положительно влиять на биохимические маркеры повреждения сердечно-сосудистой системы и уменьшать выраженность эндотелиальной дисфункции. Несмотря на то, что механизм действия ивабрадина напрямую не предполагает подобных влияний, имеется ряд экспериментальных и клинических работ, свидетельствующих о достаточно широком спектре положительных эффектов данного препарата, таких как обратное развитие ремоделирования ЛЖ, уменьшение фиброза, выраженности активации РААС, САС, улучшение функции эндотелия, положительное влияние на биохимические маркеры, свидетельствующие о повреждении сердечно-сосудистой системы, такие как sP-селектин, активатор плазминогена t-PA и др. [15–18].
Важное практическое значение имеют результаты крупного исследования SIGNIFY, которые позволили сформулировать четкие рекомендации по выбору оптимального режима дозирования ивабрадина у больных со стабильной стенокардией [19]. Эксперты Европейского агентства по контролю за оборотом лекарственных средств считают, что не следует начинать терапию ивабрадином с высоких доз. Стартовая доза препарата у пациентов со стенокардией напряжения II–IV ФК не должна превышать 5 мг 2 раза в день, а максимальная — 7,5 мг 2 раза в сутки.
Также в целях повышения безопасности проводимой комбинированной фармакотерапии следует избегать совместного применения ивабрадина с лекарственными препаратами, влияющими на активность изоферментов системы цитохрома P450. Так, сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 являются противогрибковые средства группы азолов — кетоконазол, итраконазол, антибиотики макролиды (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир), нефазодон, которые повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз. Не рекомендовано совместное применение ивабрадина с индукторами CYP3A4: рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), грейпфрутовый сок, т. к. они снижают концентрацию ивабрадина в крови и его эффективность. Не следует сочетать ивабрадин с недигидропиридиновым БКК верапамилом, т. к. возрастает риск развития брадикардии и фибрилляции предсердий в результате увеличения концентрации ивабрадина в крови в 2 раза.
Фармакоэкономические исследования различных режимов фармакотерапии свидетельствуют о целесообразности и экономической обоснованности включения ивабрадина в комплексную терапию больных как со стабильными формами ИБС, так и с ХСН [20, 21].
Оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства в России — законодательная база
В условиях постоянно расширяющегося рынка лекарственных препаратов (ЛП) практикующий врач постоянно сталкивается с вопросом выбора оригинальных препаратов и их генериков, или, согласно современной терминологии, воспроизведенных лекарственных средств (ЛС).
Согласно приказу Минздрава № 1175н от 20.12.2012 N 1175н (ред. от 30.06.2015) «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения», с июля 2013 года выбор конкретного торгового наименования ЛП не входит в компетенции лечащего врача, который должен выписывать ЛП только по международному непатентованному наименованию (МНН) [22].
Федеральный закон 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 29.12.2015) содержит следующие определения оригинальных/референтных и воспроизведенных лекарственных средств и способов оценки их эквивалентности.
Оригинальное лекарственное средство — лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов.
В действующей редакции 61-ФЗ отсутствует понятие оригинального ЛС, оно заменено на «референтное» — лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями федерального законодательства, и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата [23].
Воспроизведенный лекарственный препарат (дженерик, генерик, «многоисточниковое ЛС») — лекарственный препарат, который имеет такой же качественный состав и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями.
Таким образом, основными отличиями оригинального препарата являются: инновационность и полный цикл клинических исследований — доклинических и клинических, в которых были продемонстрированы его эффективность и безопасность. Именно на оригинальных препаратах проводятся рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), показывающие влияние терапевтического вмешательства на «жесткие» конечные точки. Автоматический перенос данных РКИ на воспроизведенные лекарственные средства не всегда корректен.
В настоящее время на фармацевтическом рынке РФ помимо оригинального ивабрадина (Кораксан «Лаборатории Сервье», Франция) представлены дженерики ивабрадина Бравадин (ивабрадина гидробромид компании ООО «КРКА-РУС»), Раеном (ивабрадина гидробромид компании «Гедеон Рихтер»), некоторые из которых, в отличие от оригинального ивабрадина, представляют собой не гидрохлорид, а гидробромид ивабрадина. В доступной литературе отсутствуют данные о результатах долгосрочных клинических исследований по оценке профиля безопасности препаратов, содержащих соли гидробромида. Учитывая потенциальный риск развития симптомов бромизма, представляется целесообразным в дальнейшем провести исследования безопасность долгосрочного применения препаратов, содержащих гидробромид, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Также при использовании дженериков ивабрадина следует учитывать тот факт, что несоблюдение дозировки может привести к изменению терапевтической эффективности и переносимости и, как следствие, к развитию неблагоприятных реакций на препарат. Принимая во внимание тот факт, что согласно действующему в настоящее время законодательству в нашей стране для дженериков допускается разница в биоэквивалентности ± 25% по отношению к оригинальному препарату, нельзя исключить повышение риска развития НПР при использовании различных дженериков ивабрадина, для которого существуют очень жесткие рекомендации по режиму дозирования.
Заключение
При выборе препаратов и режимов их дозирования необходимо учитывать множество факторов, определяющих индивидуальные особенности каждого конкретного пациента, наличие коморбидных заболеваний и состояний.
Фармакодинамические эффекты ивабрадина заключаются не только в урежении ЧСС, антиангинальных и антиишемических эффектах. Он также позволяет устранять негативные последствия повышенной ЧСС, в частности, снижать активность биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы, что расширяет возможности его применения.
Включение ивабрадина в комбинированную антиангинальную и антиишемическую терапию больным с ИБС является экономически обоснованным подходом.
Литература
- Чазова И. Е., Жернакова Ю. В., Ощепкова Е. В. и др. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2014; 10: 4–12.
- Российский статистический ежегодник-2014, Федеральная служба государственной статистики.
- Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ЕSC 2013 // Российский кардиологический журнал. 2014. 7 (111). С. 7–79.
- Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца». Клинические рекомендации МЗ РФ, 2013 г. http://cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii.
- National Institute for Health and Clinical Excellence. Management of stable angina. (Clinical guideline 126.) 2011. http://guidance.nice.org.uk/CG126.
- ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons // J Am Coll Cardiol. 2012; 60: e44–164.
- Гурова А. Ю., Дурнецова О. С., Морозова Т. Е., Цветкова О. А. Возможности бета-адреноблокаторов у больных с сочетанной патологией // КардиоСоматика. 2011. Т. 2, № 4. С. 48–54.
- Шаваров А. А., Кобалава Ж. Д., Киякбаев Г. К. Клиническая эффективность и безопасность раннего назначения ивабрадина у больных c острым коронарным синдромом // Кардиология. 2015; 12: 54–22.
- Дроботя Н. В., Дюжиков А. А., Кудряшова Е. А., Василихина Д. В., Калтыков В. В. Влияние ивабрадина на систолическую и диастолическую функцию желудочков сердца у больных ишемической болезнью сердца после прямой реваскуляризации миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014. № 5. С. 45–51.
- Marazia S., Urso L., Contini M., Pano M., Zaccaria S., Lenti V., Sarullo F. M., Di Mauro M. The Role of Ivabradine in Cardiac Rehabilitation in Patients With Recent Coronary Artery Bypass Graft // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2015, Nov; 20 (6): 547–553.
- Cademartiri F., Garot J., Tendera M., Zamorano J. L. Intravenous ivabradine for control of heart rate during coronary CT angiography: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J Cardiovasc Comput Tomogr. 2015, Jul-Aug; 9 (4): 286–294.
- Сайганов С. А., Карчикьян П. О. Коррекция частоты синусового ритма ингибиторами If-каналов у больных с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью // Кардиология. 2014, № 11. С. 34–38.
- Лопатин Ю. М. от имени участников Российской многоцентровой открытой наблюдательной программы НАЧАЛО. Оценка антиангинальной эффективности ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью // Кардиология. 2015; 55: 5.
За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.
Т. Е. Морозова1, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Вартанова, кандидат медицинских наук
И. Ю. Юдина, кандидат медицинских наук
ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
1 Контактная информация: temorozova@gmail.com