Скарификатор электрический champion esc1532 отзывы

Амлодипин — антагонист кальциевых каналов дигидропиридинового ряда третьего поколения, блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Амлодипин обладает длительным действием, что позволяет применять его один раз в сутки. Амлодипин эффективно снижает артериальное давление, не влияя на частоту сокращений сердца у пациентов с артериальной гипертензией. Применяется также в лечении пациентов со стенокардией напряжения, в том числе эффективен при выраженном вазоспастическом компоненте ишемии. Препарат хорошо переносится, вызывая небольшое количество побочных эффектов. Применяется в комбинации с другими антиангинальными и антигипертензивными препаратами.

Фармакокинетика

При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Биодоступность амлодипина высока и составляет от 60 до 80%. Объем распределения препарата равен в среднем 20-21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95-98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6-12 ч после приема. Длительность действия препарата обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами.

Таблица 1. Влияние амлодипина на уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений

Примечание: Р — рандомизированное, ПС — простое слепое, ДС — ‘двойное’ слепое, ПК — плацебо-контролируемое, ПГ — параллельные группы, Пер — перекрестное, МЦ — многоцентровое, сАД — систолическое артериальное давление, дАД — диастолическое артериальное давление.

Биотрансформация амлодипина до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой (около 10% в неизменном виде и около 60% в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями. Период полувыведения амлодипина равен 35-50 ч. Стабильная равновесная концентрация (steady-state) достигается через 7-8 дней приема препарата. При нарушенной функции печени время выведения амлодипина увеличивается, что характерно и для других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. При приеме амлодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой.

Фармакодинамика
Влияние на артериальное давление и частоту сокращений сердца

В табл. 1 представлено влияние амлодипина на уровень систолического и диастолического АД, ЧСС и возникновение побочных реакций при применении препарата.

Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладко-мышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение артериального давления под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического артериального давления. Однако степень снижения артериального давления различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании Horwitz L.D. et al. [2] при применении 5-10 мг амлодипина в течение 10 нед. снижение систолического давления составило 13,1 мм рт. ст., диастолического — 12,2 мм рт. ст., а в исследовании Habeler G. et al. [5] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес. систолическое артериальное давление понизилось на 30,5 мм рт. ст., а снижение диастолического составило 20,7 мм рт. ст.

Амлодипин обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35-50 ч), что позволяет ему контролировать артериальное давление равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) [10, 11, 12]. В исследовании Leenen F.H. et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки отмены препарата [13]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипина наступает лишь на 6-й нед. применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [14]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью ‘доза — концентрация’ в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах диастолическое АД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт. ст., при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно [15].

При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сокращения сердца, что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами (табл.1). Среди побочных эффектов — возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда.

Влияние на ишемию миокарда

Антиангинальный эффект определяется особенностью механизма действия и обусловлен коронаролитическим воздействием препарата, что также определяет наиболее предпочтительный контингент больных. Эффект препарата максимален именно у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции [17]. Однако амлодипин также широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии [18-22]. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов амлодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [23]. Выгодным отличием амлодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии.

Таблица 2. Изменение эхокардиографических показателей в группах через 12 мес. лечения в исследовании TOMHS

Примечание: МЖП — межжелудочковая перегородка, ЗС — толщина задней стенки левого желудочка, ОЛЖ — внутренний объем левого желудочка, иМЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка (в расчете на площадь поверхности тела и рост), ПЖ — правый желудочек.

Таблица 3. Изменения некоторых параметров в группах после лечения в исследовании TOMHS

В исследовании CAPE [16] оценивалось влияние амлодипина на продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у пациентов и ИБС. При контрольном 48-часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии. При оценке возможного проаритмогенного эффекта препарата у больных со стабильной стенокардией напряжения при добавлении амлодипина к традиционной терапии β-блокаторами и нитратами не наблюдалось возрастания эпизодов нарушения ритма.

Влияние на вегетативную нервную систему

Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным механизмом их действия (рефлекторная активация). В то же время при исследовании норадреналина в крови пациентов, принимающих амлодипин, не показано изменения его уровня по сравнению с исходным [24-26]. При спектральном анализе не наблюдалось увеличения показателя LF/HF [27]. Таким образом, особенностью действия амлодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии.

Влияние на активность ренина плазмы

Susaguri et al. [28] исследовали активность ренина плазмы и уровень норадреналина у пациентов с артериальной гипертензией при назначении амлодипина. Исследование проводилось через 1, 4 и 7 сут после начала терапии. В результате в ответ на снижение артериального давления при назначении амлодипина не наблюдалось активации симпатической нервной и ренинангиотензиновой систем и уровни норадреналина и ренина плазмы оставались неизменными.

Влияние на массу миокарда левого желудочка

В рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании TOMHS (Treatment of mild hypertension study) проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), β-адреноблокатора (ацебутолол), антагониста кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (эналаприла малеат), антагониста a-адренорецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на массу миокарда левого желудочка. Проведение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров левого желудочка и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Исследование проводилось на 902 пациентах с мягкой артериальной гипертонией в течение более четырех лет. На первой ступени пациентам предлагался один из 5 антигипертензивных препаратов (в том числе амлодипин в дозе 5 мг/сут) или плацебо, а затем на второй ступени при неадекватном контроле артериального давления присоединялся второй препарат (хлорталидон в 5 группах пациентов и эналаприл в группе, ранее получавшей хлорталидон). Все препараты назначались один раз в сутки утром. Контрольные эхокардиографические исследования проводились исходно, через 3, 12, 24, 36 и 48 мес. За время исследования наблюдалось значительное снижение уровня артериального давления, причем в группах ацебутолола и амлодипина процент изменения терапии был наименьшим, т.е. адекватный контроль артериального давления наблюдался в течение всего четырехлетнего периода наблюдения в дозах препаратов, не превышающих исходные. При исследовании динамики изменения массы миокарда левого желудочка оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона, по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает массу миокарда левого желудочка, что может уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (табл. 2, 3).

Влияние на прогрессирование атеросклероза сосудов

В связи с наличием ряда сообщений о возможном благоприятном влиянии антагонистов кальция на состояние эндотелия сосудов было проведено многоцентровое, проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование PREVENT [48]. В ходе этого исследования оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимомедиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Исследование проводилось на 825 пациентах с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ишемической болезни сердца. Пациенты получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в обеих исследуемых группах — активного лечения и контроля — в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Напротив, отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимо-медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля — утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимо-медиального слоя сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с группой плацебо (79% для амлодипина и 83% для плацебо). Дополнительное назначение ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента в группе амлодипина наблюдалось в два раза реже, чем в группе плацебо.

Клиническое применение
Артериальная гипертензия

Амлодипин эффективно снижает уровни систолического и диастолического артериального давления как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (табл. 1). Амлодипин является конкурентноспособным препаратом при сравнении с другими атнагонистами кальция и препаратами из других классов антигипертензивных средств (табл. 4).

При сопоставлении влияния амлодипина с влиянием других антагонистов кальция показана его большая эффективность в отношении уровня артериального давления в сравнении с верапамилом и дилтиаземом. Так, в исследовании Watts R.W. et al. [35] сравнивали амлодипин (5-10 мг) и дилтиазем с контролируемым высвобождением препарата (180-360 мг), при этом среднесуточное АД снижалось при применении амлодипина до 137/84 мм рт. ст., а при применении дилтиазема — до 143/86 мм рт. ст. По данным Lorimer A.R. et al. при сопоставлении с верапамилом амлодипин лучше контролировал АД в течение 24 ч после приема последней дозы, чем верапамил в течение 12 ч после последнего приема [39]. В многочисленных сравнениях амлодипина с другими дигидропиридиновыми антагонистами кальция он оказывал сопоставимое по величине, но значительно более длительное антигипертензивное действие [5, 10, 40]. При этом выгодным преимуществом препарата перед другими антагонистами кальция дигидропиридинового ряда является отсутствие его влияния на частоту сердечного ритма, что позволяет назначать его пациентам с тахисистолией. Сходным с амлодипином эффектом на уровень АД обладают лишь антагонисты кальция последних поколений — лацидипин и мибефрадил.

В исследовании АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) [41] изучалась сравнительная эффективность амлодипина у пациентов различного возраста, пола и расы. Установлено, что препарат одинаково эффективен у гипертоников черной и белой рас и более эффективен среди женской популяции. Удобство применения препарата состоит также в длительном 24-часовом контроле уровня артериального давления и малом количестве побочных реакций.

Стенокардия

Амлодипин обладает выраженным коронаролитическим эффектом вследствие высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток артериол. Возникающий при применении антагонистов кальция синдром обкрадывания значительно менее выражен у препаратов длительного действия, в том числе и у амлодипина. Наиболее благоприятный эффект амлодипин оказывает при применении у пациентов с выраженным динамическим компонентом коронарной обструкции. В исследовании Chahine R.A. et al. [17] пациенты с доказанной стенокардией вазоспастического характера показывали значительное уменьшение эпизодов стенокардии, частоты дополнительного применения нитроглицерина.

Таблица 4. Сравнительное антигипертензивное действие амлодипина с препаратами других групп

Примечание:сАД — систолическое АД, дАД — диастолическое АД, Т/Р — through-to-peak коэффициент, Р/Т — peak-to-through коэффициент.

Однако амлодипин также широко применяется и для терапии стабильной стенокардии напряжения как в качестве монотерапии, так (чаще) и в составе комбинированной терапии.

В исследовании Van Der Vring J.A. et al. [42] исследовалась эффективность антагонистов кальция при добавлении к терапии β-блокаторами в лечении больных со стенокардией напряжения. Оценка производилась по изменению показателей велоэргометрического теста. В результате, хотя антагонисты кальция (в том числе и амлодипин в дозе 5-10 мг) не увеличивали длительность нагрузки, они значительно задерживали появление ишемической депрессии сегмента ST, причем мибефрадил был эффективнее амлодипина, а амлодипин — дилтиазема. При этом применение мибефрадила ограничивалось большей частотой развития побочных эффектов в виде головокружения.

Эффективность монотерапии амлодипином в дозе 2,5-10 мг в сравнении с b-блокатором надололом оценивалась в исследовании Singh S. [43]. При этом амлодипин намного дольше задерживал развитие приступа стенокардии напряжения в сравнении с надололом (+21 и +8% соответственно). При сравнении амлодипина с динитратами оказалось [19], что амлодипин значительно эффективнее уменьшал продолжительность эпизодов ишемии, увеличивал время до возникновения депрессии сегмента ST и приступа стенокардии и имел меньше побочных эффектов в сравнении с изосорбида динитратом. Аналогично также сравнение изосорбида мононитрата с амлодипином у пациентов со стенокардией напряжения, показывающее большее протективное действие амлодипина в сравнении с мононитратами в отношении миокардиального повреждения в ответ на нагрузочную ишемию. Такое повреждение встречается в 82% случаев при применении мононитратов и лишь в 48% случаев при использовании амлодипина [23].

В многоцентровое исследование CAPE, проводившееся в 10 европейских странах, включались пациенты с наличием как минимум четырех эпизодов ишемии, по данным 48-часового мониторирования ЭКГ с общей длительностью ишемии более 20 мин [49]. Амлодипин значительно снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST и общее время ишемии (по данным ЭКГ), а также частоту болевых эпизодов ишемии и кратность дополнительного применения короткодействующих нитратов [50].

Влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца было оценено в исследовании PREVENT. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо). Также при применении амлодипина наблюдалось уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения b-блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии. Частота ангинозных приступов уменьшилась с 85 до 60.

Сравнительная оценка влияния на сердечно-сосудистую летальность антагониста рецепторов ангиотензина валсартана и антагониста кальция амлодипина проводится в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-tern Use Evaluation), которое в настоящее время не завершено. Рандомизировано 14400 пациентов с артериальной гипертензией и дополнительными факторами риска (гиперхолестериемия >6,5 ммоль/л, креатинин сыворотки >1,2 мг/дл, ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка, сахарный диабет II типа, ИБС или инсульт в анамнезе). Пока не завершено также исследование ALLHAT (Antihypertensive Lipid Lowering Heart Attack Trial) [44], одним из направлений которого является сравнительная оценка влияния амлодипина на частоту развития нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти. В исследовании проводится сравнение четырех классов антигипертензивных препаратов: диуретика, антагониста кальция, α-блокатора и ингибитора АПФ в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных артериальной гипертензией с гиперхолестеринемией.

В метаанализе Kloner R.A. et al. [51] оценивалась безопасность применения антагонистов кальциевых каналов. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно-сосудистая летальность, частота развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.

Хроническая сердечная недостаточность

В рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) [45] проводилась оценка влияния нового антагониста кальция амлодипина на пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В исследование были включены 1153 пациента с фракцией выброса менее 30% и хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. В результате показано снижение общего количества сердечно-сосудистых осложнений на 9%, снижение риска внезапной смерти на 16% в группе амлодипина в сравнении с плацебо. При этом изменение касалось исключительно пациентов с неишемическим генезом сердечной недостаточности, у которых наблюдалось снижение общего количества сердечно-сосудистых осложнений на 31% и снижение риска внезапной смерти на 46% при применении амлодипина.

В настоящее время проводится исследование PRAISE II для оценки роли амлодипина в терапии хронической сердечной недостаточности неишемического генеза (дилатационная кардиомиопатия). Показано уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов связывает такой эффект амлодипина с ингибированием гиперпродукции NO и снижением миокардального повреждения.

Способ применения и дозировки

Амлодипин принимают 1 раз в сутки в связи с длительным периодом полувыведения и длительным адекватным контролем АД. При артериальной гипертензии и стенокардии обычная начальная доза препарата составляет 5 мг один раз в сутки. У большинства пациентов не требуется увеличение дозы, однако максимальная доза составляет 10 мг/сут. Не следует увеличивать дозу препарата в течение первой недели применения при недостаточном контроле уровня АД, так как максимальный эффект препарата развивается позднее.

Лекарственное взаимодействие

Какой-либо корректировки дозы препарата не требуется при одновременном применении тиазидных диуретиков, β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ. Показано благоприятное влияние на уровень АД при одновременном назначении амлодипина с α-адреноблокаторами [46].

В исследовании Schwartz J.B. [47] проводилась оценка влияния амлодипина на фармакологический профиль дигоксина у здоровых волонтеров. Не показано изменение равновесной концентрации дигоксина (steady-state), а также АД или ЧСС при совместном применении препаратов.

Заключение

Антагонист медленных кальциевых каналов L-типа из группы дигидропиридинов амлодипин эффективен в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертензии, терапии ишемической болезни сердца при выраженном коронароспазме, а также применяется в терапии хронической сердечной недостаточности неишемического генеза. Амлодипин является препаратом длительного действия, что нивелирует резкие гемодинамические сдвиги, характерные для начального периода всасывания короткодействующих антагонистов кальция. Другой важной отличительной особенностью амлодипина от других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда является отсутствие влияния на частоту сердечных сокращений, что расширяет возможности применения препарата. В многочисленных исследованиях наблюдалась хорошая переносимость амлодипина, причем процент побочных реакций при его использовании существенно не превышал аналогичный показатель в контрольной группе.

Список литературы

Статьи

Опубликовано в «Российский кардиологический журнал» 2005г №5 С.63-67

Маркова Л.И., Радзевич А.Э., Моргун Г.Д. Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра терапии №1 факультета постдипломного образования. Консультативно-диагностический центр поликлиники №214 г. Москвы. Кафедра терапии и профзаболеваний ММА им. И.М.Сеченова

РезюмеЦелью настоящего исследования явилось изучение клинической эквивалентности двух препаратов амлодипина (кардилопина и норваска) у больных АГII-III степени. В исследование были включены 42 человека (средний возраст 52,1 ± 3,9 года), которые, в зависимости от приема кардилопина и норваска, были разделены на 1-ю и 2-ю группы соответственно. В начале исследования и через 6 месяцев проводили ЭхоКГ, ДопплерКГ, У3ДГ. Ежемесячный контроль АД показал, что его целевой уровень достигается и норваском, и кардилопином к концу первого месяца терапии дозой 5-10 мг в сутки, сохраняясь до конца исследования. К концу исследования в обеих группах больных отмечена тенденция уменьшения массы миокарда левого желудочка и увеличения числа пациентов с нормальной геометрией ЛЖ, произошло достоверное улучшение ДФЛЖ. Сниженные исходно показатели линейной скорости кровотока и индекс пульсации, повышенный показатель сосудистого сопротивления в экстракраниальных сосудах через 6 месяцев нормализовались. Показатели в обеих группах носили достоверный характер. Разница в гемодинамических показателях обеих групп была статистически незначимой.
Препарат кардилопин по корригирующему действию на нарушенную у больных АГ гемодинамику, геометрию левого желудочка, мозговой кровоток не уступает норваску и по клиническим характеристикам сопоставим с ним. Ключевые слова: артериальная гипертония, кардилопин, гипертрофия левого желудочка, мозговой кровоток.

Антагонисты кальция (АК) — препараты, широко применяемые в настоящее время для лечения больных артериальной гипертонией (АГ). Для длительной терапии АГ используют АК пролонгированного действия. Наиболее применяемый препарат — амлодипин, который хорошо себя зарекомендовал с позиций доказательной медицины. Высокая эффективность, хорошая переносимость, удобство назначения (1 раз в сутки) позволили использовать препарат в качестве стандарта АК в многочисленных клинических исследованиях по длительному лечению АГ [1]. Результаты этих исследований (ASCOT, САМЕLOT, VALUE, ALLHAT, PREVENT, АССТ, AASK, САРЕ) доказали, что препарат имеет мощное антигипертензивное действие, предупреждает сердечно-сосудистые осложнения (ССО), улучшает почечный кровоток, замедляет развитие атеросклероза сонных артерий [1]. На российском рынке появилось значительное количество препаратов амлодипина, выпускаемых различными фармацевтическими компаниями. Одним из препаратов, выгодно отличающим его от других генерических препаратов амлодипина по экономической доступности, является кардилопин, выпускаемый фармацевтической компанией «Egis» (Венгрия). Этот препарат проявил полную биоэквивалентность с оригинальным амлодипином при проведении фармакокинетических исследований. Однако наличие биоэквивалентности не предполагает в полной мере клиническую эквивалентность. В 2004 году были опубликованы результаты сравнительного исследования кардилопина и оригинального препарата норваска («Pfizer» США), которые показали, что кардилопин по переносимости и антигипертензивному эффекту не уступает норваску [2]. Для практических врачей представляет интерес не только идентичность антигипертензивного эффекта препаратов, но и клиническая эквивалентность в отношении регресса патологических изменений в пораженных органах-мишенях.

Целью исследования явилось изучение клинической эквивалентности двух форм амлодипина: оригинального препарата — норваска и его генерической формы — кардилопина в отношении регресса гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и коррекции нарушений мозгового кровотока (МК) у больных АГ П-Ш степени.

Материал и методы

В исследование были включены 42 человека (18 мужчин и 24 женщины) в возрасте 40 — 66 лет (средний возраст — 52,5±9,8 лет) с АГ П-Ш степени по классификации ЕОГ/EOK, 2003 г. [3].Средний уровень систолического артериального давления (САД) составил 175,4±8,8 мм рт. ст., диастолического (ДАД) — 109,8±9,6 ммрт. ст. Средняя длительность АГ — 16,9±7,9 лет. В исследование не включались пациенты, перенесшие инсульт, тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт миокарда в последние 6 месяцев, пациенты, страдающие хроническими заболеваниями печени, органов дыхания, почек, эндокринными и ревматическими заболеваниями. За 10 дней до начала исследования больным отменялись все применяемые ранее препараты, кроме гипотиазида в суточной дозе 12,5 мг, который больные продолжали принимать до конца исследования. Все пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям. В 1-ю группу было включено 22 пациента, во 2-ю — 20, которым в качестве АП были назначены кардилопин и норваск соответственно в начальной суточной дозе 5 мг утром однократно. Через две недели при отсутствии снижения САД на 15-20 мм рт. ст., а ДАД — на 5-10 мм рт. ст., дозу препаратов увеличивали до 10 мг в сутки однократно.

До лечения, в ходе лечения и через 6 месяцев больным проводились клинические исследования, включающие эхо кардиографию (ЭхоКГ), ультразвуковую допплерографию сосудов головного мозга (УЗДГ). В течение всего периода исследования больные вели дневник оценки самочувствия, ежемесячно проводился клинический осмотр пациентов.

При проведении ЭхоКГ изучали следующие показатели: диаметр левого предсердия (ЛП), фракцию выброса ЛЖ в систолу (ФВ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ). Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) определялась по формуле R. Dev-ereux и соавт. [4]. За нормальные показатели ММЛЖ принимались значения менее 215 г, а индекса ММЛЖ (ИММЛЖ), индексированного к площади поверхности тела, — менее 125 г/м2 [5]. Относительную толщину стенок (ОТС ЛЖ) определяли по формуле: ОТС=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/ КДРЛЖ. Повышенными считали показатели ОТС более 0,45 [6]. Диастолическую функцию ЛЖ (ДФЛЖ) оценивали по динамике показателей наполнения и времени изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT). Трансмитральный кровоток был получен с помощью двухмерной ЭхоКГ. Определялись максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Ve м/сек), кровотока в систолу предсердий (Va м/сек) и отношение этих скоростей (Ve/Va).

Мозговой кровоток (МК) изучали с помощью УЗДГ. При исследовании общей сонной артерии (ОСА), внутренней сонной артерии (ВСА), позвоночной (ПА) справа и слева, оценивали следующие количественные показатели: пиковую систолическую скорость кровотока (Vps), максимальную конечную диастолическую скорость (Ved), усредненную по времени максимальную скорость кровотока (ТАМХ), индекс периферического сопротивления (Rl), индекс пульсации (PI) [7].

Для статистической обработки использовали метод вариационной статистики с применением пакета прикладных программ EXCEL 7,0 для Мiсrosоft и программы для статистического анализа данных STATISТICA — 5.0. Данные представлены в виде M±m.

Различия средних величин считали достоверными при уровне значимости р

Результаты

В группе больных, принимавших кардилопин, к концу второй недели лечения цифры САД в целом составили 149,2±7,6 мм рт. ст., ДАД — 95,6±8,9 мм рт. ст., во второй группе больных САД к этому периоду снизилось до 146,7±6,9 мм рт. ст., ДАД -до 93,8±8,3 мм рт. ст. Недостаточная коррекция уровня АД на фоне приема 5 мг препарата в сутки потребовала увеличения дозы до 10 мг в сутки в первой группе у 16 пациентов, во второй — у 12. Прием препаратов в обеих группах больные переносили хорошо. Побочные эффекты к концу второй недели приема препарата в виде умеренного отека лодыжек и голеней (в первой группе у 2-х больных, во второй — у одного), покраснение кожи лица и шеи (первая группа — один больной, вторая — два человека) были идентичными в обеих группах. В связи с этим завершили исследование 19 человек в 1-й группе, 17 — во 2-й.

Целевой уровень АД был достигнут к концу 4-й недели лечения в 1-й группе у 13 больных (70%), во 2-й — у 14 (80%), а к концу исследования целевое АД сохранялось у 14 и 16 человек соответственно.

Исходно в обеих группах больных при Эхо КГ — исследовании отмечался эксцентрический и концентрический тип ГЛЖ, с преобладанием последнего в 1-й группе — у 13, во 2-й — у 12 больных. На фоне терапии кардилопином и норваском к концу исследования наметилась тенденция к уменьшению ТМЖП, ТЗСЛЖ, однако разница в изменении показателей по двум группам была статистически недостоверной. ИММЛЖ снизился, в среднем, на 8,2% и на 9,4% в 1-й и 2-йгруппе соответственно. Длительная терапия препаратами ам-лодипина способствовала снижению показателя ОТС на 6,5% и 7,4% в двух группах, что привело к увеличению числа пациентов с нормальной геометрией левого желудочка на 7% и 8%, соответственно, в 1-й и 2-й группах больных.

При оценке ДФЛЖ к концу шестого месяца терапии выявлен достоверный прирост соотношения Vе к Vа в 1-й и 2-й группе на 13,4% и 15,0% соответственно. Об улучшении ДФЛЖ свидетельствует также достоверное снижение в двух группах IVRT на 19,7% и 21,9%. Данные ЭхоКГ представлены в табл. 1.

Таблица 1. Данные ЭхоКГ у больных артериальной гипертензией на фоне терапии кардилопином и норваском

Примечание: Δ% — изменения показателя через 6 месяцев; * рПри анализе исходных показателей УЗДГ в двух группах больных было выявлено снижение линейной скорости кровотока в экстракраниальных сосудах (ОСА, ВСА, ПА) по сравнению с нормальными показателями [7]. Более выраженные изменения касались показателя Vps, который во всех исследуемых сосудах был снижен на 45-50%. Исходно в двух группах отмечалось повышение сосудистого сопротивления, в среднем, в ОСА на 10-11%, в ВСА на 14-14,5%, в ПА на 24-25%, снижение индекса пульсации на 40-41%, 22-22,6%, 19-19,5% соответственно. Через 6 месяцев на фоне стабилизации АД на целевом уровне как в 1-й, так и во 2-й группе обследуемых больных отмечалось достоверное увеличение скоростных показателей в ОСА, ВСА, ПА и снижение периферического сопротивления в исследуемых сосудах. В группе больных, принимавших кардилопин, это проявилось снижением R1 в ОСА на 16%, в ВСА — на 13%, в ПА- на 14% и повышением Р1 на 12,3%, 18,9% и 6,5% в соответствующих сосудах, по сравнению с исходным уровнем (р

Таблица 2 Динамика показателей мозгового кровотока у больных АГ на фоне терапии кардилопином и норваском

Примечание: Δ% — изменение показателей через 6 месяцев, * — p Обсуждение

Проведенное исследование является примером клинического сравнения двух препаратов ам-лодипина: оригинального — норваска и его генери-ческой формы — кардилопина. Результаты исследования продемонстрировали полную клиническую эквивалентность кардилопина и норваска по влиянию на регресс гипертрофии левого желудочка и нарушенный мозговой кровотоку больных АГ. Оба препарата в одинаковой степени через 6 месяцев приема улучшали ДФЛЖ, способствовали снижению массы миокарда гипертрофированного левого желудочка, увеличивая количество больных с нормальной геометрией левого желудочка.

Известно, что у больных АГ с ГЛЖ риск развития инсульта возрастает в 5 раз по сравнению с больными АГ без ГЛЖ [8], поэтому кардилопин так же, как и норваск, уменьшая массу гипертрофированного левого желудочка, способен улучшать прогноз кардиоцеребральных осложнений.

У обследованных больных отмечались закономерные нарушения кровоснабжения головного мозга, что проявилось выраженным нарушением реактивности церебральных сосудов и снижением линейной скорости кровотока. Это, очевидно, обусловлено нарушениями в системе ауторегуляции ? К, которые усугубляются тяжестью и длительностью АГ. При длительном течении АГ даже незначительные колебания АД могут приводить к срыву ауторегуляторных механизмов, при этом ? К начинает пассивно изменяться вслед за повышением АД [8,9]. Как известно, пациенты с нарушенной церебральной гемодинамикой составляют группу высокого риска церебральных гипоперфу-зионных осложнений вследствие возможного избыточного снижения АД при проведении антиги-пертензивной терапии [8]. Снижение МК может спровоцировать различные нарушения мозгового кровообращения. Поэтому следует отдавать предпочтение препаратам, снижающим АД, но не нарушающим МК. Для кардилопина, так же как и для норваска, характерно постепенное снижение АД, что позволило избежать вышеизложенных осложнений. Положительное корригирующее влияние препаратов на МКу больных АГ происходит благодаря снижению сосудистого мозгового сопротивления и восстановлению ауторегуляции ? К. Кроме того, и это крайне важно, показана безопасность случайного пропуска приёма амло-дипина в плане возможного синдрома отмены [10].

Среди появившихся на российском рынке в последние годы воспроизведенных препаратов амлодипина, выпускаемых различными фармацевтическими компаниями, кардилопин — единственный препарат, доказавший свою равноценность норваску по антигипертензивному действию, переносимости, корригирующему влиянию на пораженные органы-мишени у больных АГ.

Поэтому, делая выбор между различными препаратами амлодипина при лечении больных АГ, в случае необходимости его применения, следует отдавать предпочтение наиболее изученному из них не только в отношении фармакокинетики, но и с точки зрения терапевтической эквивалентности. Этим требованиям в полной мере отвечает кардилопин.

Литература
1. Моисеев С.В. Амлодипин: новые данные контролируемых исследований. // Клиническая фармакология и терапия. 2003, №12, c.59-62.
2. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. и др. Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Результаты двойного слепого рандомизированного пере крестного исследования / /Российский кардиологический журнал. 2004, №4, с.53-57.
3. Guidelines Committee.2003 Еиroреап Society of Hypertension European Society of CardioIogy guidelines for the mапаgеmепt of arterial hуреrtепsiоп. //J Hypertens. 2003, 21, p.1011-1053.
4. Dеуегеих R.B., Alonso D.R., Lutas Е.М. Echocardiographic assessment of left vепtгiculаг hypertrophy: comparision to necrosy hindings //Аm J Cardiology. 1986, 211, р.450-458.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А, Алёхин ?.?., Батырали-евТ.А., СтеценкоТ.М. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть II. Прогностическое значение гипертрофии левого желудочка // Кардиология. 2003, №11, c.98-101.
6. ПреображенскийД.В., Сидоренко Б.А., Алехин М.Н., Батырали-евТ.А., СтеценкоТ.М. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть 1. Критерии диагностики гипертрофии левого желудочка и её распространенность // Кардиология. 2003, №10,с.99-104
7. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. Москва, 1998, с.70-90
8. Суслина З.А, Варакин Ю.Я., Максимова М.Ю. и др. Концептуальные основы профилактики сосудистых заболеваний головного мозга // Клиническая фармакология и терапия. 2004, №3, c.35-43.
9. Радзевич А.Э., Резников К.М., Куликов Ю.А Ишемические поражения головного мозга: классификация, диагностика, лечение //Харьковский медицинский журнал. 1996, №13, с.16-21
10. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Антагонисты кальция пролонгированного действия в лечении артериальной гипертонии // Русский медицинский журнал. 2002, №10, с.442-445.

Abstract
The study was focused on clinical equivalence of two amlodipine medications (cardilopin and norvasc) in patients with Stage I-III arterial hypertension (AH). Forty-two patients (mean age 52.1±3.9 years) were divided into two groups, according to cardilopin or norvasc administration. At baseline and 6 months later, echocardiography (EchoCG), Doppler cardiac and vessel sonography were performed. Monthly blood pressure (BP) control demonstrated that BP target level was achieved by the end of Month One and sustained till the study’s end, at similar doses of norvasc and cardilopin (5-10 mg/d). By the end of the study, left ventricular (LV) myocardial mass reduced, and prevalence of normal LV geometry increased, with significant improvement in LV diastolic function in both groups. Initially decreased linear blood flow parameters and pulse index, as well as increased extra cranial vascular resistance, moralized 6 months. Hemodynamic parameters were similar in both groups.

Keywords: Arterial hypertension, cardilopin, left ventricular hypertrophy, cerebral blood flow.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

АК – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70–х годов прошлого века и к настоящему времени приобрели столь широкую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения ССЗ. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов. Среди АК особое место занимает амлодипин («Амлотоп», ЗАО «Макиз–Фарма»). Амлотоп является лидером по назначению как кардиологами, так и терапевтами во всей группе С08С (селективные блокаторы «медленных» кальциевых каналов), по данным аналитической компании Comcon Pharma, Medi–Q, (2010 г.).
Амлотоп обладает наиболее продолжительным действием (как антигипертензивным, так и антиишемическим) и успешно прошел всестороненнее изучение во многих клинических исследованиях.
Амлодипин был внедрен в клиническую практику в 1992 году для лечения артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Избирательно блокируя ток ионов кальция через медленные каналы гладкомышечных клеток сосудов, амлодипин уменьшает сосудистое периферическое сопротивление при отсутствии влияния на сократимость сердца. Снижение АД не сопровождается рефлекторной тахикардией за счет медленного развития гипотензивного эффекта, при этом не происходит увеличения выброса катехоламинов. Амлодипин не влияет на проводимость синусового узла и внутрисердечную проводимость. Получены экспериментальные и клинические данные о его благотворном влиянии на агрегацию тромбоцитов и возможности замедлять темп развития атеросклероза. Особен­ности действия амлодипина определяются его фармакокинетическими параметрами. Он быстро и полно всасывается в желудочно–кишечном тракте, значительно связывается с белком (95–98%). Макси­мальная концентрация препарата в крови отмечается через 6–12 часов, период полувыведения составляет 35–50 часов, при этом постоянная концентрация в крови достигается на 7–8–й день приема. Препарат хорошо переносится, вызывая небольшое количество побочных эффектов. Применяется в комбинации с другими антиангинальными и антигипертензивными препаратами [1–4].
Классификация антагонистов кальция
По химической структуре различают: дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин, никардипин, фелодипин, лацидипин и др.), производные бензотиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил) (табл. 1 и 2).
Применение амлодипина
при артериальной гипертензии
В настоящее время АК являются одним из основных классов лекарственных препаратов, использующихся для лечения АГ. Снижение АД под действием Амлотопа (амлодипина) происходит вследствие периферической вазодилатации, которая является результатом блокирования медленных кальциевых каналов и снижения уровня внутриклеточного кальция гладкомышечных клеток сосудов.
По данным сравнительных исследований (ALLHAT, TOMHS, VALUE), амлодипин продемонстрировал гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ингибиторов АПФ, антагонистов к ангиотензину II, диуретиков и β–адреноблокаторов. Амлотоп обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического артериального давления. Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании Horwitz L.D. et al. [2] при применении 5–10 мг амлодипина в течение 10 недель снижение систолического давления составило 13,1 мм рт.ст., диастолического – 12,2 мм рт.ст., а в исследовании Habeler G. et al. [5] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 месяцев систолическое АД понизилось на 30,5 мм рт.ст., а снижение диастолического составило 20,7 мм рт.ст. (табл. 3).
Амлотоп обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35–50 ч), что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) [3–6]. В исследовании Leenen F.H. et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки после отмены препарата. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг Амлотопа наступает лишь на 6–й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза – концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах диастолическое АД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт.ст., при применении 2,5, 5 и 10 мг амлодипина соответственно [10–12]. Амлотоп в дозах, обычно применяемых для лечения гипертензии, оказывает весьма благоприятное действие на почечную функцию. Использование Амлотопа при почечной недостаточности, таким образом, не противопоказано.
При развитии гипотензивного действия Амлотопа не происходит изменения частоты сокращения сердца, что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда [29].
Применение амлодипина
при ишемической болезни сердца
Антиангинальный эффект Амлотопа определяется коронаролитическим воздействием препарата, которое максимально у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции. Дополнительным благоприятным протективным эффектом Амлотопа на состояние миокарда при эпизоде ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [2,7,22]. Амлотоп широко применяется для лечения стабильной стенокардии, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии. Выгодным отличием амлодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии [2,9,24].
В исследовании CAPE [8,18] оценивалось влияние амлодипина на продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у пациентов с ИБС. При контрольном 48–часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии. При оценке возможного проаритмогенного эффекта препарата у больных со стабильной стенокардией при добавлении амлодипина к традиционной терапии β–блокаторами и нитратами не наблюдалось возрастания эпизодов нарушения ритма.
Влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ИБС было оценено в исследовании PREVENT. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо). Также при применении амлодипина наблюдалось снижение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения b–блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии. Частота ангинозных приступов уменьшилась с 85 до 60 [2,23].
Сравнительная оценка влияния на сердечно–сосудистую летальность антагониста рецепторов ангиотензина валсартана и антагониста кальция амлодипина проводится в исследовании VALUE. Рандомизировано 14400 пациентов с артериальной гипертензией и дополнительными факторами риска (гиперхолестериемия >6,5 ммоль/л, креатинин сыворотки >1,2 мг/дл, ЭКГ–приз­наки гипертрофии левого желудочка, сахарный диабет 2 типа, ИБС или инсульт в анамнезе). В группе амлодипина контроль АД был лучшим на протяжении всего периода наблюдения. Частота главного комбинированного исхода исследования не различалась в двух группах лечения. Частота случаев сердечной недостаточности и инсультов, уровень общей летальности в группах также достоверно не различалась. Однако относительный риск инфаркта миокарда был на 19% ниже (р=0,02) в группе амлодипина.
В исследовании ALLHAT одним из направлений явилась сравнительная оценка влияния амлодипина на частоту развития нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти, проводится сравнение четырех классов антигипертензивных препаратов: диуретиков, антагонистов кальция, a–блокаторов и ингибиторов АПФ в отношении снижения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности у больных АГ с гиперхолестеринемией [2]. Результаты ALLHAT обосновывают увеличение роли амлодипина в лечении пациентов с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. У пациентов с АГ, получавших АК амлодипин или диуретик хлорталидон, независимо от пола, возраста, расы, наличия сахарного диабета, не было выявлено каких–ли­бо отличий в частоте развития первичных исходов (случаи фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда) и в частоте каждого из вторичных исходов (общая смертность, фатальные и нефатальные инсульты, ИБС в целом и сердечно–сосудистые осложнения в целом). Кроме того, при анализе компонентов вторичных исходов отсутствовали различия между группами амлодипина и хлорталидона в частоте случаев стенокардии, поражений периферических артерий и коронарной реваскуляризации.
В двойном слепом рандомизированном исследовании CAMELOT 1991 больному ИБС, с ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях и диастолическим давлением ниже 100 мм рт.ст. назначали амлодипин в дозе 10 мг/сут, эналаприл по 20 мг/сут или плацебо. За 2 года наблюдения в обеих группах антигипертензивной терапии было отмечено достоверное снижение АД (амлодипин на 4,8/2,5 мм рт.ст., эналаприл на 4,9/2,4 мм рт.ст.). Сердечно–сосудистые осложениня были зарегистрированы в 23,1% случаев в группе плацебо, в 16,6% случаев в группе амлодипина и в 20,2% случаев в группе эналаприла. В группе амлодипина риск сердечно–сосудистых осложнений (сердеч­но–со­судистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, необходимость госпитализации из–за стенокардии, смертельный или несмертельный инсульт, заболевания периферический артерий) снизился на 31% (р=0,003), а в группе эналаприла – на 15%, но эти различия были статистически не достоверны.
В исследовании PREVENT было выявлено уменьшение числа госпитализаций, обусловленных ухудшением течения стенокардии и хронический сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо), уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в группе амлодипина и 85 в группе плацебо), уменьшение частоты ангинозных приступов (в группе амлодипина с 85 до 60) вне зависимости от применения β–блокаторов, нитратов или липидснижающих препаратов [23].
Результаты двойного слепого плацебо–контрилируемого исследования CAPARES [2] продемонстрировали высокую эффективность амлодипина в профилактики рестенозов после коронарной ангиопластики (табл. 4).
Амлотоп обладает способностью замедлять агрегацию тромбоцитов, что немаловажно для профилактики обострений ИБС. Вместе с тем большое значение имеет тот факт, что агрегационная способность тромбоцитов максимальна в утренние часы, когда количество внезапных смертей и инфарктов миокарда достигает пикового уровня. С учетом этого применение амлодипина при сочетании артериальной гипертензии и ИБС наиболее оправдано, т.к. препарат способствует замедлению агрегации тромбоцитов в течение 24 часов (Selwyn и сотр., 1991).
В мета–анализе Kloner R.A. et al. [16] оценивалась безопасность применения антагонистов кальциевых каналов. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно–сосудистая летальность, частота развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.
Влияние амлодипина на вегетативную нервную систему и активность ренина плазмы
Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным механизмом их действия (рефлекторная активация). Однако даже при продолжительном приеме Амлотопа в концентрациях, необходимых для устойчивой нормализации систолического и диастолического давления, практически отсутствуют изменения концентрации норадреналина, адреналина, ренина или атрио–натрийуретического фактора (АНФ) в плазме крови (табл. 5). Таким образом, особенностью действия Амлотопа является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии [28–29].
Небольшое и недостоверное повышение уровня альдостерона в плазме крови – эффект, присущий и другим препаратам антагонистов кальция, но у Амлотопа он наблюдается только у пожилых. Иногда также происходит небольшое и недостоверное увеличение гликемии, липиды плазмы крови не изменяются, а концентрация общего холестерина и триглицеридов снижается (табл. 6).
Влияние амлодипина на массу
миокарда левого желудочка
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании TOMHS [1,2] проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), β–адреноблокатора (ацебутолол), антагониста кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора АПФ (эналаприла малеат), антагониста a–адренорецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на массу миокарда левого желудочка. Прове­дение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров левого желудочка и повышенным риском развития сердечно–сосудистых осложнений. Исследование проводилось более четырех лет на 902 пациентах с мягкой АГ 1–2 степени. На первой ступени пациентам предлагался один из 5 антигипертензивных препаратов (в том числе амлодипин в дозе 5 мг/сут) или плацебо, а затем на второй ступени при неадекватном контроле артериального давления присоединялся второй препарат (хлорталидон в 5 группах пациентов и эналаприл в группе, ранее получавшей хлорталидон). Все препараты назначались один раз в сутки утром. Контрольные эхокардиографические исследования проводились в начале, через 3, 12, 24, 36 и 48 мес. За время исследования наблюдалось значительное снижение уровня артериального давления, причем в группах ацебутолола и амлодипина процент изменения терапии был наименьшим, т.е. адекватный контроль артериального давления наблюдался в течение всего 4–летнего периода наблюдения при дозах препаратов, не превышающих исходные. При исследовании динамики изменения массы миокарда левого желудочка оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает массу миокарда левого желудочка, что может уменьшать риск развития сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (табл. 7, 8).
Влияние амлодипина
на прогрессирование
атеросклероза сосудов
В ходе исследования PREVENT оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо–медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. В исследование вошли 825 пациентов с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ИБС [23]. Больные получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в обеих исследуемых группах (активного лечения и контроля) в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Напротив, амлодипин значительно замедлял прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия инти­мо–медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимо–медиального слоя сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с группой плацебо (79% для амлодипина и 83% для плацебо). Дополнительное назначение ингибиторов ангиотензин–конвертирующего фермента в группе амлодипина наблюдалось вдвое реже, чем в группе плацебо.
В исследовании CAMELOT [2] дополнительно на 274 пациентах изучалось влияние терапии с использованием амлодипина и эналаприла на прогрессирование атеросклероза с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования. Оказалось, что в группе амлодипина прогрессирования атеросклероза не отмечалось, в группе эналаприла наблюдалась тенденция к его прогрессированию (р=0,08), а в группе плацебо – достоверное прогрессирование атеросклероза (р<0,0001). Причем при анализе участников из группы амлодипина с исходно повышенным АД замедление прогрессирования атеросклероза было достоверным (р=0,02).
Применение амлодипина
при хронической сердечной
недостаточности
В рандомизированном двойном слепом плаце­бо–контролируемом исследовании PRAISE I проводилась оценка влияния нового антагониста кальция амлодипина на пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В исследование были включены 1153 пациента с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза и фракцией выброса менее 30%. Результаты исследования показали снижение общего количества сердечно–сосудистых осложнений на 9%, снижение риска внезапной смерти на 16% в группе амлодипина в сравнении с плацебо.
В исследовании PRAISE II оценивалась роль амлодипина в терапии хронической сердечной недостаточности неишемического генеза (дилатационная кардиомиопатия). Показано уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов связывают такой эффект амлодипина с ингибированием гиперпродукции NO и снижением миокардиального повреждения [2].
Лекарственное взаимодействие
Какой–либо корректировки дозы Амлотопа не требуется при одновременном применении с тиазидными диуретиками, β–адреноблокаторами, ингибиторами АПФ. Показано благоприятное влияние на уровень АД при одновременном назначении Амлотопа с a–адреноблокаторами. В исследовании Schwartz J.B. [27] проводилась оценка влияния амлодипина на фармакологический профиль дигоксина у здоровых волонтеров. Не показано изменение равновесной концентрации дигоксина (steady–state), а также АД или ЧСС при совместном применении препаратов.
Заключение
Имеющиеся научные данные указывают на то, что амлодипин сохраняет позиции основного препарата для постоянного лечения больных АГ, ИБС и хронический сердечной недостаточностью. В исследованиях доказано длительное гипотензивное действие амлодипина, что обеспечивает очень эффективный контроль АД. Антиангинальные и протективные свойства в отношении миокарда определяют благоприятное действие амлодипина на прогноз, число госпитализаций и выживаемость пациентов с ИБС и ХСН. Амлодипин снижает массу миокарда левого желудочка, замедляет прогрессирование атеросклероза, что снижает риск сердечно–сосудистых осложнений у кардиологических больных. Кроме того, амлодипин не влияет на частоту сердечных сокращений, что нивелирует резкие гемодинамические сдвиги. В многочисленных исследованиях наблюдалась хорошая переносимость амлодипина, причем процент побочных реакций при его использовании существенно не превышал аналогичный показатель в контрольной группе.
Столь благоприятный профиль амлодипина обус­лов­ливает его активное использование в клинической практике. Однако особое место по частоте назначения среди всех антагонистов кальция занимает «Амлотоп» ЗАО «МАКИЗ–ФАРМА», который уже нес­колько лет подряд является лидером врачебных ре­ко­мендаций как среди кардиологов, так и терапевтов. Это свидетельствует о высокой эффективности Амлотопа у кардиологических больных. К тому же препарат имеет минимальное число побочных эффектов и доступен по цене.

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Литература
1. Желнов В.В. и соавт. Современные пролонгированные антагонисты кальция в клинической практике. РМЖ 2008, том 16, №7 (317), с.487–491.
2. Недогода С.В. Роль амлодипина в лечении ишемической болезни сердца. Consilium medicum 2008, том 10, №5, c.100–104.
3. Ajayi A.A. et al. The efficacy and tolerability of amlodipine and hydrochlorothiazide in Nigerians with essential hypertension. JNatl Med Assoc 1995 87(7) 485–8.
4. Broadhurst P. et al. Intra–arterial monitoring of the antihypertensive effects of once–daily amlodipine. J Hum Hypertens 1992 6 Suppl 1 9–12.
5. Brown M.J. et al. Alpha–blockade and calcium antagonism: an effective and well–tolerated combination for the treatment of resistant hypertension. J Hypertens 1995 13(6) 701–7.
6. Burris J.F. et al. Double–blind comparison of amlodipine and hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988 12 Suppl 7 98–102.
7. Chahine R.A. et al. Randomized placebo–controlled trial of amlodipine in vasospastic angina. L Am Coll Cardiol 1993 21(6) 1365–70.
8. Detry J.M. Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE) trial – Methodology, safety and toleration. Cardiology 1994 85 Suppl 2 24–30.
9. Deanfield J.E. et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double–blind Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994 24(6) 1460–7.
10. Frishman W.H. et al. Amlodipine versus atenolol in essential hypertension. Am J Cardiol 1994 73(3) 50–4.
11. Habeler G. et al. Effectiveness and tolerance of amlodipine in treatment of patients with mild to moderate hypertension. Results of long–term study with a new calcium antagonist. Wien Klin Wochenschr 1992 104(1) 16–20.
12. Hayduk K. et al. Is initial dose titration of amlodipine worthwhile in patients with mild to moderate hypertension? Current Med Res Opinion 1999 15(1) 39–45.
13. Horwitz L.D. et al. Comparison of amlodipine and long–acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension. Am J Hypertens 1997 10(11) 1263–9.
14. Ishimitsi T. et al. Amlodipine, a long–acting calcium channel blocker, attenuates morning blood pressure rise in hypertensive patients. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999 26(7) 500–4.
15. Khokhani R.C. et al. Amlodipine in mild and moderate hypertension: initial Indian experiment. J Assoc Phisicians India 1993 41(10) 662–3.
16. Kloner R.A. et al. Safety of long–acting dihydropyridine calcium channel blockers in hypertensive patients. Am J Cardiol 1998 81(2) 163–9.
17. Lau C.P. et al. Relative efficacy and tolerability of lacidipine and amlodipine in patients with mild–to–moderate hypertension: a randomized double–blind study. J Сardovasc Pharmacol 1996 28(2) 328.
18. Lichtlen P.R., Fisher L.D. Analysis of arrhythmias in the Circadian Antiischemia Program in Europe (CAPE) study. J Cardiovasc Pharmacol 1999 33(1) 135–9.
19. Leenen F.H. et al. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) elimination half–life. British J Clin Pharmacol 1996 41(2) 83–8.
20. Minami J. et al. Effects of amlodipine and nifedipine retard on autonomic nerve activity in hypertensive patients. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998 25(7–8) 572–6.
21. Nold G. et al. Morning versus evening amlodipine treatment: Effect of circadian blood pressure profile in essential hypertensive patients. Blood Press Monit 1998 3(1) 17–25.
22. Petkar S. et al. Amlodipine monotherapy in stable angina pectoris. Indian Heart J 1994 46(2) 85–8.
23. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators. Circulation 2000 102(13) 1503–10.
24. Rinaldi C.A. et al. Randomized, double–blind crossover study to investigate the effects of amlodipine and isosorbide mononitrate on the time course and severity of exercise–induced myocardial stunning. Circulation 1998 98(8) 749–56.
25. Sethi K.K. et al. Amlodipine monotherapy in mild to moderate hypertension. Indian Heart J 1994 46(1) 17–20.
26. Siche J.P. et al. Effects of amlodipine on baroreflex and sympathetic nervous system activity in mild–to–moderate hypertension. Am J Hypertens 2001 14(5 Pt 1) 424–8.
27. Schwartz J.B. Effects of amlodipine on steady–state digoxin concentrations and renal digoxin clearance. J Cardiovasc Pharmacol 1988 12(1) 1–5.
28. Steffensen R. et al. Effects of amlodipine and isosorbide dinitrate on exercise–induced and ambulatory ischemia in patients with chronic stable angina pectoris. Cardiovasc Drug Ther 1997 11(5) 629–35.
29. Susaguri M. et al. Amlodipine lowers blood pressure without increasing sympathetic activity or activating the rennin–angiotensin system in patients with essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1997 53(3–4) 197–201.
30. Videbaek L.M. et al. Crossover comparison of the pharmacokinetics of amlodipine and felodipine ER in hypertensive patients. Int J Clin Pharmacol Ther 1997 35(11) 514–8.

Картинка с сайта: pharmland.by

В организме передача информации осуществляется нервной системой, которая через эндогенные передатчики воздействует на рецепторы, а затем путем системы вторичных мессенджеров воздействует на клетки, ткани и органы. Универсальным вторичным мессенджером являются ионы кальция. В миокарде через кальций реализуются процессы деполяризации синусового узла, а-в соединения и волокон миокарда, которые отвечают за автоматизм, проводимость и сократимость миокарда. В гладкомышечных клетках кальций реализует процессы возбуждения-сокращения в сосудистой стенке, что формирует тонус сосудов, периферическое сосудистое сопротивление, коронарный спазм, в стенке бронхов – бронхомоторный тонус, в желудочно-кишечном тракте – перистальтика, в мочевыводящей системе – сокращение мочеточников. В синапсах кальций определяет выделение нейротрансмиттеров. Концентрация кальция в клетке зависит от входа кальция через мембрану клетки, мобилизации из саркоплазматического ретикулума, аккумуляции в саркоплазматическом ретикулуме, образования комплекса кальций-кальмодулин или кальций-тропонин C, распада комплекса в процессе ферментативной активации белка-эффектора и выделения кальция через мемсбрану во внеклеточную среду. Основной путь входа кальция в клетку осуществляется через кальциевые каналы. В кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки локализованы медленные L-кальциевые каналы. В сердечно-сосудистой системе они участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Это единственный из типов кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями – блокаторами кальциевых каналов (БКК). Механизм действия БКК заключается в уменьшении длительности и частоты открытия каналов, снижении поступления кальция в клетку, влияния на перемещение кальция внутри клетки и выходе кальция из мобильных внутриклеточных депо.  Классификация БКК (T.Toyo-Oko, W.G. Nayler, 1995) выделяет три группы (дигидропиридины, фенилалкиламины, бензодиазепины) и три поколения препаратов. К дигидропиридиновым БКК третьего поколения, отличающимся сверхдлительным действием, относится амлодипин.

БКК уменьшают постнагрузку на сердце вследствие периферической вазодилатации и снижения сопротивления периферических сосудов, улучшают перфузию миокарда и головного мозга при ишемии за счет купирования и профилактики спазма коронарных и церебральных артерий, стимулируют синтез оксида азота.

Амлодипин – один из наиболее изученных с позиций доказательной медицины препарат в кардиологии, его эффективность и безопасность подтверждены в многочисленных клинических исследованиях. Амлолипин обладает высокой антигипертензивной и антиангинальной активностью, проявляет синергизм в отношении антиатерогенного действия статинов.

Безопасность и эффективность длительного лечения пациентов АГ дигидропиридиновыми БКК продленного действия продемонстрированы в исследованиях STOP2, INSIGHT, ALLHAT.  Одним из главных вопросов  крупнейшего в кардиологии 6-летнего исследования ALLHAT, которое включало наблюдение за 42 418 пациентами с факторами риска и осложненным течением АГ, было определение места БКК и ингибиторов АПФ по сравнению с диуретиками. амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, мозгового инсульта, чем другие классы антигипертензивных препаратов. По безопасности в плане развития сердечно-сосудистых осложнений, терминального поражения почек, злокачественных опухолей и желудочнокишечных кровотечений амлодипин не уступал тиазидовым диуретикам.

В исследовании VALUE, включившем более 15 тыс. человек, было показано, что уже через 3 мес после начала эффективной гипотензивной терапии амлодипином частота развития инсульта существенно снизилась по сравнению с терапией вальсартаном. При этом большинство пациентов положительно ответили на лечение уже при монотерапии амлодипином.

Антиишемический эффект амлодипина был продемонстрирован в исследовании CAPE, при этом амлодипин достоверно снижал частоту приступов стенокардии

          О безопасности амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью свидетельствуют результаты исследования PRAISE. На фоне амлодипина риск смерти и частота госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений не возрастали. Это коррелирует с данными по безопасности, полученными в исследовании ALLHAT.

Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT у пациентов с ИБС и ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза показано, что амлодипин достоверно уменьшает толщину интимы сонных артерий в местах локализации атеросклеротических бляшек.

В рамках сравнительного рандомизированного исследования CAMELOT с помощью внутрисосудистой ультразвуковой эхографии изучено влияние амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза. При этом в отличие от плацебо и эналаприла на фоне амлодипина отмечена достоверная тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза и уменьшения объема атеросклеротических бляшек. Достоверное уменьшение толщины интимы сонных артерий у пожилых больных АГ на фоне приема амлодипина в течение 2 лет отмечено и в двойном слепом рандомизированном исследовании ELVERA.

В исследовании ASCOT изучена свободная комбинация  антагонистов кальция и ИАПФ в сравнении со свободной комбинацией β -адреноблокаторов и диуретиков. При этом было обнаружено достоверное различие по шести из семи показателей вторичных точек в пользу комбинации амлодипина с ИАПФ. Так, в этой группе частота всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам была ниже на 24%, фатальных и нефатальных инсультов – на 23%, по сравнению с комбинацией β -адреноблокаторов и диуретиков.

При лечении АГ в исследовании TOMHS амлодипин по эффективности не уступал β -адреноблокаторам, диуретикам, ИАПФ и α -адреноблокаторам, демонстрируя при этом более выраженный кардиопротективный эффект в виде уменьшения гипертрофии левого желудочка.

 Амлодипин оказался менее эффективен в отношении сердечной недостаточности, но более эффективен в отношении риска развития инсультов (снижение на 38%).

В отличие от диуретиков амлодипин не вызывает неблагоприятных метаболических изменений – не влияет на уровень глюкозы, мочевой кислоты, липидов, электролитов крови. Амлодипин выгодно отличается  от b-адреноблокаторов отсутствием  бронхообструктивного эффекта и вазоконстрикторного влияния на мелкие артериолы. Амлодипин никогда не вызывает кашля – побочного действия при применении иАПФ.

Амлодипин способенн обеспечить адекватный контроль за АД у пациентов, не всегда регулярно принимающих препарат, из-за чего интервал между приемами может увеличиваться до 48 часов. Из всех БКК амлодипин оказывает самое длительное действие, его период полувыведения достигает 35-45 часов. Для пролонгированных  гипотензивных препаратов важно, чтобы эффект сохранялся  24 часа до следующего приема. Было доказано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению его гипотензивного эффекта, поэтому амлодипин нередко называют «препаратом для забывчивых». 

Антигипертензивные препараты принимаются чаще по утрам, и терапевтический эффект должен перекрывать утренние часы, наиболее уязвимые в плане развития сердечно-сосудистых осложнений. Амлодипин обеспечивает необходимую величину соотношения остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (³ 0,5). Этот показатель позволяет комплексно оценить величину и продолжительность антигипертензивного действия любого препарата. По некоторым данным для диастолического АД  это соотношение для амлодипина в дозе 5-10 мг/сут может достигать 1,0.

Амлодипин оказывает ренопротекторное действие, снижая протеинурию, хотя и в меньшей степени, чем иАПФ. При хронической болезни почек (ХБП) БКК можно применять с корректировкой дозы. Для амлодипина коррекции дозы не требуется.

Таким образом, амлодипин является уникальным универсальным кардиологическим препаратом, применяемым практически при всех кардиологических заболеваниях, на всех этапах сердечно-сосудистого континуума от факторов риска (артериальной гипертензии и гиперхолестериемии) до осложнений ИБС, АГ, хронической сердечной недостаточности, ХБП.

Антагонисты кальция (АК) используются в клинической практике около четырех десятков лет, и в настоящее время это один из самых часто назначаемых препаратов в кардиологии. Такое широкое применение АК в клинической практике связано с их высокой антигипертензивной эффективностью, метаболической нейтральностью и хорошей переносимостью [1, 14]. На российском фармацевтическом рынке в последние годы присутствуют антагонисты кальция дигидропиридинового, фенилалкиламинового и бензотиазепинового рядов, однако наиболее широкое применение в клинической практике нашли производные дигидропиридина: нифедипин, амлодипин, исрадипин, нитрендипин, лацидипин, фелодипин, лерканидипин.

На сегодняшний день самым назначаемым представителем антагонистов кальция дигидропиридинового ряда по праву является амлодипин (Амловас, Амлотоп, Веро-Амлодипин, Калчек, Кардилопин, Корди Кор, Норваск, Нормодипин, Омелар Кардио, Стамло, Тенокс).

Амлодипин — антагонист кальциевых каналов дигидропиридинового ряда третьего поколения, блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Обладает длительным действием, что позволяет применять его один раз в сутки.

Фармакокинетика

При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Биодоступность амлодипина высока и составляет от 60 до 80%. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация в крови достигается через 6–12 ч после приема. Длительность действия обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Биотрансформация до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой (около 10% в неизменном виде и около 60% в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями. Период полувыведения равен 35–50 ч. Стабильная равновесная концентрация (steady-state) достигается через 7–8 дней приема препарата. При нарушенной функции печени время выведения амлодипина увеличивается, что характерно и для других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Амлодипин не вызывает нарушения толерантности к глюкозе и может применяться у больных сахарным диабетом.

Фармакодинамика

Влияние на артериальное давление (АД) и частоту сокращений сердца (ЧСС)

Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического (САД), так и диастолического артериального давления (ДАД).

Амлодипин обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35–50 ч), что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток, в том числе предупреждает ранние утренние подъемы АД вне зависимости от времени приема препарата (утром или вечером один раз в сутки) [8, 19]. В исследовании Hayduk К. et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки отмены препарата [11]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипина наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [30]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза–концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах ДАД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт. ст., при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно [17].

При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения ЧСС, что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами. Среди побочных эффектов — отеки голеней и гиперемия, что свойственно всем АК дигидропиридинового ряда.

Влияние на ишемию миокарда

Антиангинальный эффект определяется особенностью механизма действия и обусловлен коронаролитическим воздействием препарата, что также определяет наиболее предпочтительный контингент больных. Эффект препарата максимален именно у пациентов с выраженным ангиоспазмом [21]. Однако амлодипин также широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии миокарда [16, 27]. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов амлодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [10]. Выгодным отличием амлодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии.

В исследовании CAPE [3] изучены антиишемические свойства амлодипина у больных ИБС. При контрольном 48-часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии миокарда. При добавлении амлодипина к традиционной терапии b-блокаторами и нитратами не наблюдалось возрастания эпизодов нарушений ритма.

Влияние на симпатическую вегетативную нервную систему и активность ренина плазмы

Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным прямым механизмом их действия. Однако особенностью действия амлодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии. Так, при определении норадреналина в крови пациентов, принимавших амлодипин, не отмечено повышения его уровня по сравнению с исходным [23]. При спектральном анализе не наблюдалось увеличения показателя LF/HF [24]. Отсутствие влияния амлодипина на активность ренина плазмы и уровень норадреналина у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) показано в исследовании Susaguri et al. [24].

Влияние на массу миокарда левого желудочка

Кардиопротективный эффект и способность амлодипина снижать массу миокарда левого желудочка продемонстрированы в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании TOMHS, в котором проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), β-адреноблокатора (ацебутолол), антагониста кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора АПФ (эналаприл), антагониста a-адренорецепторов (доксазозин). При исследовании динамики изменения массы миокарда левого желудочка оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона, по сравнению с группами ацебутолола и плацебо, и привело к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с гипертрофией левого желудочка.

Влияние на прогрессирование атеросклероза сосудов

Благоприятное влияние АК на состояние эндотелия сосудов подтверждено в многоцентровом, проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании PREVENT [22], в ходе которого оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимомедиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимомедиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля — утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимомедиального слоя сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта.

Опыт клинического применения

Артериальная гипертония

Антигипертензивный эффект

Амлодипин эффективно снижает уровни САД и ДАД как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Амлодипин является конкурентноспособным препаратом при сравнении с другими антагонистами кальция и препаратами из других классов антигипертензивных средств [9].

При сопоставлении влияния амлодипина с влиянием других антагонистов кальция показана его большая эффективность в отношении уровня АД в сравнении с верапамилом и дилтиаземом. Так, в исследовании Watts R. W. et al. [29] сравнивали амлодипин (5–10 мг) и дилтиазем с контролируемым высвобождением препарата (180–360 мг), при этом среднесуточное АД снижалось при применении амлодипина до 137/84 мм рт. ст., а при применении дилтиазема — до 143/86 мм рт. ст. В многочисленных сравнениях амлодипина с другими дигидропиридиновыми антагонистами кальция он оказывал сопоставимое по величине, но значительно более длительное антигипертензивное действие [8, 13]. При этом выгодным преимуществом препарата перед другими антагонистами кальция дигидропиридинового ряда является отсутствие его влияния на ЧСС, что позволяет назначать его пациентам с тахисистолией.

С точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания), амлодипин, по данным таких исследований, как ALLHAT [25] и VALUE [12], оказался сопоставим по эффективности с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, а по некоторым позициям даже лучше. В сравнении с валсартаном режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина достоверно снизил частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска.

Органопротективные эффекты

Ангиопротективные эффекты амлодипина продемонстрированы в исследовании PREVENT [22]. Было показано, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) амлодипин способствовал уменьшению величины показателя «толщина интима-медиа» по сравнению с группой больных ИБС, получавших плацебо. Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные во многих исследованиях, указывающих на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения при лечении антагонистами кальция [28]. Результаты исследования CAMELOT [18] позволяют судить об антиатеросклеротическом действии амлодипина и в отношении коронарных артерий.

Важнейшим звеном органопротекции при терапии больных АГ является профилактика инсульта. В исследовании ASCOT сравнивалась эффективность гипотензивной терапии, основанной на применении антагониста кальция амлодипина с последующим присоединением ингибитора АПФ периндоприла, с терапией, основанной на применении b-блокатора атенолола и тиазидного диуретика бендрофлюметиазида. В обеих группах наблюдалось сопоставимое снижение уровня АД, однако в группе лечения амлодипином и ингибитором АПФ относительный риск развития инсульта был на 23% ниже, чем в группе лечения атенололом и диуретиком (p = 0,0003) [4]. Результаты исследования ASCOT позволяют предположить, что, помимо гипотензивного действия, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ обладают дополнительными свойствами, позволяющими снизить риск развития цереброваскулярных осложнений.

Важнейшей характеристикой антигипертензивного лекарственного средства являются его метаболические эффекты, в частности, влияние на углеводный обмен [26]. Поскольку развитие СД у больных АГ значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений [7], подбор гипотензивной терапии необходимо проводить с учетом ее влияния на риск возникновения СД.Антагонисты кальция уменьшают частоту возникновения новых случаев СД по сравнению с терапией диуретиками [12, 25]. В исследовании ALLHAT, в зависимости от частоты новых случаев СД в группах сравнения, тестируемые препараты распределились следующим образом: хлорталидон > амлодипин > лизиноприл [25]. Однако особенно ярко благоприятное влияние амлодипина проявилось в исследовании ASCOT [4], где на фоне лечения амлодипином в комбинации с периндоприлом вероятность развития новых случаев СД была на 30% меньше, чем в группе больных, получавших терапию атенололом и тиазидовым диуретиком бендрофлюметиазидом.

Результаты проведенных крупных исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA, CAMELOT и др.) послужили предпосылкой для расширения показаний к использованию АК у больных АГ и внесения в новые рекомендации наличия атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения АК дигидропиридиновой группы [26]. Кроме того, в Европейских рекомендациях 2007 г. антагонисты кальция из группы дигидропиридиновых производных (амлодипин) показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, при беременности, атеросклерозе сонных и коронарных артерий.

Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия

Амлодипин обладает выраженным коронаролитическим эффектом вследствие высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток артериол. Возникающий при применении короткодействующих АК синдром обкрадывания значительно менее выражен у препаратов длительного действия, в частности у амлодипина. Амлодипин широко применяется для терапии стабильной стенокардии напряжения как в монотерапии, так (чаще) и в составе комбинированной терапии. Благоприятный эффект амлодипин оказывает и при применении у пациентов с выраженным динамическим компонентом коронарной обструкции [3].

Антиишемические эффекты амлодипина, его способность снижать частоту эпизодов депрессии сегмента ST, общее время ишемии (по данным ЭКГ), а также частоту болевых эпизодов ишемии и кратность дополнительного применения короткодействующих нитратов, продемонстрированы в ряде исследований, в том числе в многоцентровом исследовании CAPE [5, 6].

Влияние амлодипина на прогноз у пациентов с ИБС было оценено в исследовании PREVENT [22]. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (ХСН); уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения β-блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии.

В метаанализе Kloner R. A. et al. [15] оценивалась безопасность применения антагонистов кальциевых каналов. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно-сосудистая летальность, частота развития острого ИМ и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.

По данным исследования CAMELOT амлодипин по сравнению с плацебо на 31% (р < 0,003) снизил частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, необходимость госпитализации из-за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельного или несмертельного инсульта или заболевания периферических артерий) в основном за счет снижения частоты реваскуляризации [18].

Хроническая сердечная недостаточность

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании PRAISE I [20] изучались эффекты амлодипина у больных ХСН. В исследование были включены 1153 пациента с фракцией выброса менее 30% и ХСН ишемического и неишемического генеза. Амлодипин vs плацебо привел к снижению общего количества сердечно-сосудистых осложнений на 9%, снижению риска внезапной смерти на 16%. При этом изменение касалось исключительно пациентов с неишемическим генезом сердечной недостаточности, у которых наблюдалось снижение общего количества сердечно-сосудистых осложнений на 31% и снижение риска внезапной смерти на 46% при применении амлодипина. В исследовании PRAISE II показано уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов связывает такой эффект амлодипина с ингибированием гиперпродукции NO и снижением миокардального повреждения.

Заключение

Антагонист медленных кальциевых каналов L-типа из группы дигидропиридинов амлодипин эффективен в моно- и комбинированной терапии у больных АГ, ИБС при выраженном коронароспазме, как при монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными и антигипертензивными лекарственными средствами [2]. Влияние амлодипина на сердечно-сосудистый риск подтверждено результатами большого количества крупных международных многоцентровых рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований (табл.).

Амлодипин является препаратом длительного действия, что нивелирует резкие гемодинамические сдвиги, характерные для начального периода всасывания короткодействующих АК.

Важной особенностью действия амлодипина является отсутствие влияния на ЧСС, что расширяет возможности применения препарата.

Амлодипин обладает хорошим спектром безопасности и переносимости, процент побочных реакций при его использовании существенно не превышает эффект плацебо.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
В. Л. Захарова, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва