Нимесулид повышает давление или нет отзывы врачей

Нимесулид: мифы и реальность

Статьи

Опубликовано в:

«СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА» »» 2013 № 4

А.Е.Каратеев

ФГБУ НИИ ревматологии РАМН, Москва

В настоящий момент врачи располагают богатым арсеналом средств борьбы с острой и хронической болью. Проблема иногда заключается в том, что и какому пациенту предложить. По мнению многих экспертов, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) должны рассматриваться как средство 1-й линии, к которому следует обратиться во всех клинических ситуациях, когда боль носит ноцицептивный характер, т.е. связана с воспалением или повреждением живой ткани. Применение анальгетических средств с иным механизмом действия, таких как опиоиды, миорелаксанты, средства для лечения нейропатической боли и другие, оправданно лишь в той ситуации, когда НПВП оказались малоэффективными или имеются серьезные противопоказания для их назначения.

Ключевым механизмом воздействия НПВП на периферическую и центральную составляющую хронической боли является блокада фермента циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и подавление гиперпродукции простагландинов (ПГ). НПВП являются основным средством для лечения боли у пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ): остеоартрозом (ОА), болью в нижней части спины, ревматоидным артритом (РА), анкилозирующим спондилитом. Конечно, современная терапия заболеваний суставов и позвоночника не основывается лишь на применении обезболивающих препаратов. Напротив, главное направление современного противоревматического лечения — остановка прогрессирования заболевания, подавление хронического воспаления и прекращение разрушения суставов. И эта задача благодаря революционным достижениям современной науки и внедрению в ревматологическую практику новых чрезвычайно эффективных патогенетических средств (таких как генно-инженерные биологические препараты), сегодня может быть решена. Тем не менее обезболивающие препараты продолжают сохранять свое место в комплексной терапии патологии суставов и позвоночника — в качестве вспомогательного, но незаменимого средства.

Необходимость проведения активной анальгетической терапии при РЗ определяется тем фактом, что хроническая боль независимо от этиологии становится самостоятельной угрозой для жизни пациента. Типичными спутниками хронической боли становятся депрессия, тревожность, нарушения сна и иммунитета, постоянное напряжение сердечно-сосудистой системы (ССС). Поэтому представления о том, что боль надо перетерпеть или научиться жить с ней, сегодня считают вредными и порочными.

Применение НПВП и качество жизни больных с РЗ

С точки зрения пациентов, НПВП являются важнейшим средством, позволяющим контролировать их состояние. В этом плане весьма любопытной представляется работа австралийских ученых, оценивших мнение пожилых людей, страдающих ОА, о разных анальгетиках. Само название статьи It looks after me (они заботятся обо мне) показывает позитивный настрой пациентов в отношении этих лекарств. По мнению больных, НПВП весьма эффективны — они хорошо устраняют симптомы болезни, позволяя сохранять повседневную активность. При этом в отличие от популярного безрецептурного анальгетика парацетамола они гораздо удобнее (нет необходимости принимать ежедневно несколько таблеток). В сравнении с опиоидами (они малодоступны у нас, но широко используются для купирования боли при РЗ на Западе) НПВП гораздо лучше переносятся, что имеет принципиальное значение для пожилых людей.

Очень важно, что активное применение НПВП способно не только улучшить качество жизни, но и повысить выживаемость пациентов с хроническими РЗ. В качестве доказательства данного положения можно привести работу T.Lee и соавт. Эти ученые наблюдали когорту 565 454 ветеранов США, страдающих ОА. Оказалось, что больные, регулярно принимавшие НПВП, достоверно реже (более 20%) погибали от кардиоваскулярных катастроф в сравнении с теми, кто не принимал этих препаратов.

Побочные действия НПВП

Однако применение НПВП — палка о двух концах, ведь эти препараты способны вызывать серьезные, угрожающие жизни осложнения, что может существенно ограничивать их терапевтическую ценность.

Желудочно-кишечный тракт

Традиционно на первое место среди этих осложнений ставят НПВП-гастропатию — специфическую патологию верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характеризующуюся появлением эрозий слизистой оболочки, язв и гастроинтестинальных катастроф — кровотечения и перфорации. Согласно общепризнанной теории этот побочный эффект возникает вследствие неселективности НПВП в отношении ЦОГ: помимо «плохой» (индуцируемой) ЦОГ-2 они блокируют также «хорошую» (структурную, постоянно присутствующую в тканях) ЦОГ-1, снижая тем самым синтез цитопротективных ПГ слизистой оболочки ЖКТ и способствуя ее повреждению под действием кислоты желудочного сока. Риск развития такой патологии у лиц, регулярно принимающих неселективные ингибиторы ЦОГ-2 (н-НПВП), возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза и составляет примерно 0,5-1 эпизод на 100 пациентов в год. По представлениям 1990-х годов больные, регулярно получавшие НПВП, погибали от ЖКТ-кровотечений в 2-3 раза чаще в сравнении с людьми, не принимающими каких-либо препаратов этой лекарственной группы.

Сердечно-сосудистая система

В последние годы принципиальное значение в оценке безопасности НПВП придается риску развития опасных осложнений со стороны ССС — инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и ишемического инсульта (кардиоваскулярные катастрофы). Опасность тяжелых осложнений со стороны ССС существенно увеличивается у пациентов, в течение длительного времени и регулярно принимающих высокие дозы НПВП. Эта патология возникает вследствие влияния НПВП на баланс синтеза тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) — субстанций, обладающих про- и антитромботическим действием.

Ранее считалось, что развитие этой патологии характерно в большей степени для селективных ингибиторов ЦОГ-2 (с-НПВП). Но теперь уже не вызывает сомнений тот факт, что и применение многих н-НПВП (в частности, диклофенака и индометацина) также способно повышать риск опасных осложнений со стороны ССС.

Кроме прокоагулянтного действия, НПВП способны вызывать дестабилизацию артериальной гипертензии (АГ), и это важный момент в патогенезе кардиоваскулярных катастроф. Данное осложнение в большей степени связано с блокадой ЦОГ-2 (а не ЦОГ-1, как думали ранее), которая образуется клетками почек в условиях повышенного артериального давления (АД). В этой ситуации ПГ, синтезируемые благодаря активности ЦОГ-2, играют роль важного фактора контроля АГ.

Факторы риска НПВП-осложнений

Подавляющее большинство серьезных побочных эффектов, связанных с приемом НПВП (как со стороны ЖКТ, так и ССС), возникают у больных, имеющих так называемые факторы риска (рис. 1).

Рис. 1. Факторы риска НПВП-осложнений.

Картинка с сайта: medi.ru

К сожалению, эти факторы очень часто присутствуют у пожилых больных, которые составляют основную часть современной популяции, нуждающейся в активной обезболивающей терапии.

Группа НПВП

Спектр НПВП, представленных сегодня на российском фармакологическом рынке, весьма широк — он насчитывает 18 разных наименований: ацетилсалициловая кислота, ацеклофенак, декскетопрофен, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, мелоксикам, метамизол, напроксен, нимесулид, пироксикам, теноксикам, фенилбутазон, флубипрофен, целекоксиб и эторикоксиб.

Такое обилие препаратов делает возможным подбор конкретного средства для любой клинической ситуации и каждого конкретного специалиста. Главными факторами, которые учитываются практикующими врачами, является наличие у лекарства быстрого и мощного обезболивающего эффекта, противовоспалительного действия и хорошей переносимости. При этом очень важно, чтобы этот препарат имел достаточно низкий риск развития осложнений -как со стороны ЖКТ, так и ССС. Ведь по меткому замечанию академика Е.Л.Насонова, подбор обезболивающего препарата при РЗ — «путешествие между Сциллой и Харибдой».

Нимесулид

Принципиально важно, чтобы препарат имел невысокую стоимость, делающую его доступным широкому кругу потребителей.

Сочетание этих параметров свойственно нимесулиду -весьма популярному в России представителю группы НПВП. Важным критерием предпочтения практикующих врачей является уровень продаж препарата. Так, с 2006 по 2010 г. продажи нимесулида поднялись с 7 до 18 млн упаковок в год; в этом плане он уступает лишь диклофенаку с его обилием дешевых генериков (около 100 наименований!) и безрецептурному ибупрофену.

Высокий интерес к нимесулиду среди практикующих врачей сохраняется и в ряде стран Восточной и Центральной Европы. По данным A.Inotai и соавт., за период с 2002 по 2007 г., использование двух самых применяемых препаратов из группы с-НПВП — нимесулида и мелоксикама -выросло в этих странах на 325%.

Нимесулид — эффективное и удобное средство для лечения острой боли. У него высокая биодоступность — через 30 мин после перорального приема достигается значимая концентрация препарата в крови (не менее 25% от максимальной). Соответственно, уже через 30 мин препарат начинает работать, а через 1-3 ч развивается полный обезболивающий эффект.

Как было отмечено, фармакологическое действие НПВП связано с подавлением активности ЦОГ-2, а ассоциированные с их приемом осложнения со стороны ЖКТ в основном определяются блокадой ЦОГ-1 в слизистой ЖКТ. Однако ЦОГ-1 также принимает участие в развитии воспаления, поэтому локальное снижение ее активности в области повреждения следует рассматривать как позитивный момент. Нимесулид, обладающий умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, имеет подобное действие: лишь в небольшой степени влияя на «структурную» ЦОГ-1 слизистой желудка, он существенно снижает ее эффекты в области воспаления.

По мнению экспертов, есть основание предполагать для нимесулида ряд фармакологических эффектов, не зависимых от класс-специфического воздействия на ЦОГ-2. Так, он снижает гиперпродукцию основных провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a), подавляет активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при ОА), обладает антигистаминным действием. Одним из важнейших «не-ЦОГ2-ассоциированных эффектов» нимесулида является блокада фермента фосфодиэстеразы-4, подавляющая активность макрофагов и нейтрофилов, которые играют важную роль в патогенезе острой воспалительной реакции.

Доказательная база

Терапевтический потенциал нимесулида доказан в ходе многочисленных клинических исследований. Так, имеются данные по его использованию при послеоперационном обезболивании. Например, в исследовании A.Binning и соавт. 94 пациентам, перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Согласно результатам исследования оба НПВП демонстрировали превосходство над плацебо. Но нимесулид в сравнении с препаратом контроля обеспечивал более высокий обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции.

При острой патологии околосуставных мягких тканей — энтезитах, бурситах и тендинитах — нимесулид показал столь же выраженный (или даже несколько более высокий) эффект в отношении купирования боли и восстановления функции опорно-двигательной системы по сравнению с высокими дозами «традиционных» НПВП — диклофенака и напроксена. Например, в исследовании W.Wober 122 пациента с субакромиальным бурситом и тендинитом в течение 14 дней принимали нимесулид 200 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут. В конце периода наблюдения хороший или отличный эффект терапии несколько чаще отмечался у получавших нимесулид — 82,3% в сравнении с 78,0% применяющих диклофенак. Субъективная оценка пациентов в отношении переносимости лекарств демонстрировала еще более значимое преимущество нимесулида. При этом 96,8% больных оценили переносимость нимесулида как хорошую или отличную и лишь 72,9% дали аналогичную оценку диклофенаку (p<0,05).

Нимесулид оказался действенным средством для лечения неспецифической боли в нижней части спины. Согласно результатам исследования, проведенного в Финляндии (n=102), нимесулид 100 мг 2 раза в сутки превосходил ибупрофен в дозе 600 мг 3 раза в сутки как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению функции позвоночника. К 10-му дню от начала лечения на фоне приема нимесулида отмечалось более чем двукратное улучшение функциональной активности. Среди пациентов, принимавших этот препарат, индекс Остверсти в среднем снизился с 38 до 15 баллов (-23), что достоверно отличалось от ибупрофена — с 35 до 20 (-15), р=0,02. При этом в сравнении с препаратом контроля нимесулид существенно реже (примерно в 2 раза — 7 и 13% соответственно) вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ.

Последнее крупное и хорошо организованное исследование, в котором оценивалась эффективность нимесулида, было проведено сербскими учеными L.Konstantinovic и соавт. Вообще эта работа посвящена применению низкоэнергетической лазерной терапии при острой боли в спине, сопровождающейся компрессией седалищного нерва (люмбоишалгия). Однако авторы оценивали эффективность лазеротерапии у больных, которые одновременно принимали НПВП — нимесулид в дозе 200 мг/сут. Всего в исследование были включены 546 больных, которые составили 3 группы: в 1-й пациенты получали нимесулид + настоящую лазеротерапию, 2-й — только нимесулид, 3-й — сочетание этого препарата и ложной лазеротерапии (плацебо). Согласно данным исследования в 1-й группе эффект был максимальным — уровень обезболивания достоверно превосходил результаты, полученные в 2 контрольных группах. Тем не менее весьма интересно отметить тот факт, что нимесулид сам по себе (2-я группа) и в комбинации с плацебо лазера давал весьма существенное облегчение не только механической боли в спине, но и радикулярной (нейропатической). Так, боль в спине уменьшилась в среднем в каждой из групп на 44, 18 и 22 мм, а в ноге — 33, 17 и 20 мм (визуальная аналоговая шкала). При этом переносимость терапии оказалась весьма хорошей — авторы не сообщили ни об одном случае серьезных осложнений, связанных как с использованием лазера, так и нимесулида.

Помимо острой боли нимесулид зарекомендовал себя как эффективное симптоматическое средство при хронических РЗ, прежде всего ОА. Так, P.Locker и соавт. провели сравнение нимесулида 200 мг или этодолака 600 мг у 199 больных ОА в ходе 3-месячного исследования. Лечебное действие нимесулида оказалось более высоким — его оценили как хорошее или превосходное 80% больных и лишь 68% дали аналогичную оценку этодолаку.

В масштабном и более длительном (6 мес) исследовании E.Huskisson и соавт. нимесулид в дозе 200 мг/сут сравнивали с диклофенаком 150 мг/сут у 279 больных ОА. Лечебное действие исследуемых препаратов, которое оценивалось по динамике самочувствия больных и функциональному индексу Лекена, практически не различалось. Однако переносимость нимесулида была достоверно лучше — в частности, осложнения со стороны ЖКТ возникли у 36 и 47% больных соответственно (p<0,05).

Самым крупным из длительных исследований нимесулида стала работа W.Kriegel и соавт., которые оценивали эффективность и безопасность этого препарата в сравнении с напроксеном 750 мг у 370 больных ОА в течение 1 года. Аналогично результатам, полученным E.Huskisson, эффективность обоих препаратов оказалась сопоставимой, правда, с некоторым преимуществом нимесулида. Так, изменение суммарного индекса WOMAC ко времени завершения работы составило 22,5 и 19,9%. Суммарная частота побочных эффектов при использовании нимесулида в сравнении с напроксеном также оказалась ниже — 47,5 и 54,5% соответственно. Следует обратить внимания на тот факт, что во всех трех исследованиях на фоне приема нимесулида не было зафиксировано значимого увеличения кардиоваскулярных осложнений.

Переносимость и безопасность

Однако важнейшим достоинством нимесулида является хорошая переносимость и относительно низкая частота развития осложнений со стороны ЖКТ. Хорошо известно, что именно развитие патологии ЖКТ, относящейся к числу класс-специфических осложнений НПВП, является одним из основных факторов, определяющих соотношение риск/польза для этого класса лекарственных препаратов. Данные, подтверждающие благоприятную переносимость нимесулида в отношении ЖКТ, были получены российскими и зарубежными учеными в ходе серии проспективных и когортных наблюдательных исследований.

Очень показательна работа ирландского ученого F.Bradbury, который провел оценку частоты ЖКТ-осложнений при использовании диклофенака (n=3553), нимесулида (n=3807) и ибупрофена (n=1470) в реальной клинической практике. Суммарная частота этой патологии при использовании нимесулида была существенно меньше в сравнении с диклофенаком — 12,1%, хотя и не отличалась от ибупрофена — 8,1 и 8,6%.

Относительно низкий риск развития ЖКТ-осложнений при использовании нимесулида также был подтвержден работой итальянских эпидемиологов A.Conforti и соавт., которые провели анализ 10 608 спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах (1988-2000 гг.), связанных с приемом разных НПВП. Нимесулид, как оказалось, был причиной развития тех или иных осложнений со стороны ЖКТ в 2 раза реже в сравнении с другими НПВП. Число спонтанных сообщений о проблемах, связанных с этим препаратом, составило лишь 10,4% от их общего числа. При этом диклофенак был причиной проблем в 21,2%, кетопрофен — 21,7%, а пироксикам — 18,6%.

Опасность развития ЖКТ-кровотечения на фоне приема разных НПВП в реальной клинической практике оценивалась в масштабном эпидемиологическом исследовании J.Laporte и соавт. Исследуемый материал был получен при анализе причин 2813 эпизодов этого осложнения (7193 пациента в качестве контроля). Нимесулид оказался более безопасен, чем многие другие популярные в Европе НПВП: относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака — 3,7, мелоксикама — 5,7, рофекоксиба — 7,2.

Большое значение имеет оценка влияния нимесулида на состояние ССС. Следует отметить, что вопрос сравнительного риска развития инфаркта миокарда при использовании нимесулида, по всей видимости, был освящен лишь в одной крупной работе, проведенной финскими учеными. В ходе этого масштабного исследования проанализировано 33 309 эпизодов инфаркта миокарда, при этом контроль по полу и возрасту составили 138 949 лиц. Согласно полученным результатам относительный риск инфаркта для нимесулида — 1,69. Это значение приближалось к соответствующему показателю, определенному для мелоксикама, набуметона, этодолака и неселективных НПВП.

Результаты российских исследований

Нимесулид активно изучался в России. Недавно нами был опубликован обзор российских клинических исследований, в которых определяли сравнительную эффективность и безопасность этого препарата. Всего за период с 1995 по 2009 г. было проведено 21 исследование, в которых нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг/сут на срок от 7 дней до 12 мес (рис. 2). Нимесулид был использован у 1590 больных, причем помимо пациентов, страдающих РЗ, здесь были и пациенты с острыми травмами, урологической патологией, а также люди, перенесшие стоматологические операции.

Рис. 2. Обзор данных 21 российского клинического исследования, в которых проводилось сравнение нимесулида 200–400 мг/сут (n=1590) и активного контроля (n=526): частота основных побочных эффектов.

Контроль составили пациенты, которым назначались другие НПВП (в основном диклофенак), парацетамол, трамадол и гомеопатический препарат артрофоон (всего 526 больных). Во всех работах нимесулид не уступал или превосходил препараты сравнения по эффективности: число больных, у которых отмечалось значимое улучшение, составляло от 40 до 90%. В плане безопасности он также показал себя с самой лучшей стороны. Так, число больных с диспепсией при использовании нимесулида составило 9,1%, препаратов сравнения — 10,8%; язвы ЖКТ развились у 1,6 и 10,6% (p<0,001); повышение АД у 1,6 и 5,5% (p<0,001); повышение аланинаминотрансфераз (АЛТ) у 0,9 и 2,5% (p<0,05); потребовались отмены у 1,4 и 2,5% (p<0,05). У единичных больных отмечались отеки и кожные аллергические реакции. В целом, хотя переносимость нимесулида и не была идеальной, она оказалась существенно и достоверно лучше, чем наиболее часто используемого препарата сравнения диклофенака.

В 2009 г. нами была опубликована работа, посвященная изучению развития побочных эффектов при длительном использовании нимесулида. Мы провели ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардио-васкулярной системы и печени у 322 больных РЗ, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИР РАМН в 2007-2008 гг. и не менее 12 мес до поступления принимавших нимесулид. Всем пациентам была проведены гастроскопия и систематический контроль АД и биохимических показателей крови.

Ни у кого из больных на фоне лечения нимесулидом не развилось опасных осложнений со стороны ЖКТ — таких как кровотечение или перфорации язвы. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки были выявлены у 13,3% обследованных пациентов. Это примерно на 1/3 меньше, чем число язв, возникающих на фоне приема н-НПВП. Так, ранее мы показали, что у 4931 больного, получавшего н-НПВП (преимущественно диклофенак), язвы верхних отделов ЖКТ были выявлены у 18,1% из них.

Несмотря на то что в изучаемой группе был серьезный коморбидный фон по заболеваниям ССС, за 12-месячный предшествующий период инфаркт миокарда был зафиксирован лишь у 1 пациента. Это мужчина 68 лет, страдавший РА, ишемической болезнью сердца в течение многих лет и высокой АГ. Еще у 2 пациенток на фоне приема нимесулида была отмечена отрицательная динамика электрокардиограммы, описанная кардиологом как постинфарктный кардиосклероз.

Стойкое повышение АД в период госпитализации отмечено у 11,5% больных. Среди лиц, исходно имевших эту патологию, частота дестабилизации АГ была существенно выше, чем в целом по группе, и составила 26,8%.

Ни у кого из больных не развилось клинически выраженной патологии печени — желтухи, гепатомегалии, симптомов печеночной недостаточности. Существенное повышение печеночных ферментов (более чем в 2 раза в сравнении с нормой) возникло лишь у 7 (2,2%) больных. Все они страдали РА и помимо нимесулида получали цитотоксические препараты — метотрексат или лефлуномид.

Гепатотоксичность нимесулида

Обсуждая перспективы применения нимесулида, следует обратить особое внимание на проблему осложнений со стороны печени. НПВП-гепатопатия представляет собой проявление метаболической идиосинкразии и возникает редко (в сравнении с другими лекарственными осложнениями). По многолетней статистике серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся клинически выраженным внутрипеченочным холестазом или острой печеночной недостаточностью, возникают на фоне регулярного приема НПВП примерно у 1 из 10 тыс. пациентов.

В отношении нимесулида к 2000 г. за 15-летний период (1985-2000 гг.) его применения в 50 разных странах было отмечено лишь 192 случая серьезных осложнений со стороны печени. Учитывая, что на 2000 г. нимесулидом были пролечены 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций составляет менее 1 случая на 1 млн проведенных курсов лечения.

Основной орган Европейского союза, обеспечивающий контроль над оборотом лекарственных препаратов в Европе, — EMEA (European Medicines Agency) после рассмотрения этой проблемы не нашел оснований для прекращения использования нимесулида (пресс-релиз от 21.09.07). Было принято компромиссное решение рекомендовать ограничить применение нимесулида в странах Европы курсом не более 15 дней и в дозе, не превышающей 200 мг/сут. Для исполнения этого решения странам — членам Европейского союза было рекомендовано изъять из аптечной сети упаковки, которые содержат более 30 стандартных доз нимесулида.

Самое важное в этом документе, по мнению C.Mattia и соавт., — признание того факта, что гепатотоксичность нимесулида не превышает гепатотоксичности многих других НПВП, которые успешно используются в клинической практике.

Повторное рассмотрение вопроса о нимесулиде было проведено медицинским руководством Европейского союза 23 июня 2011 г. Новое постановление EMEA подтвердило основные положения, обозначенные в пресс-релизе от 21.09.07: достоинства нимесулида при кратковременном купировании острой боли явно превышают его недостатки, что оправдывает дальнейшее применение препарата.

Действительно, объективный анализ имеющихся литературных данных показывает, что гепатотоксичность нимесулида не выше, чем у многих других представителей класса НПВП. По данным клинических исследований, негативная динамика лабораторных биохимических показателей, свидетельствующая о развитии патологии печени, отмечается при использовании нимесулида с такой же частотой, как и на фоне приема других НПВП. При назначении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней) повышение АЛТ в 2 раза и более отмечается лишь у 0,4% больных, а при длительном многомесячном приеме частота подобных изменений не превышает 1,5%.

Очень важные данные о реальной гепатотоксичности нимесулида можно почерпнуть из исследования D.Sanchez-Matienzo и соавт. Обычно эта работа используется в качестве доказательства того факта, что осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают достоверно чаще в сравнении с другими НПВП, однако при тщательном исследовании представленного материала выводы могут стать совсем иными.

Авторы провели сопоставление частоты осложнений, связанных с приемом разных НПВП. При этом материалом для анализа являлись спонтанные сообщения практикующих врачей, собранные со всего мира Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Так, на 2003 г. ВОЗ получила 185 253 таких «сигнала», большинство из которых, естественно, касалось типичных для НПВП осложнений со стороны ЖКТ и ССС. При этом количество сообщений об осложнениях со стороны печени составило для всех НПВП лишь 2,7%.

Для диклофенака эта пропорция была иной: доля сообщений о гепатотоксических реакциях среди всех осложнений, связанных с этим препаратом, выросла до 4,7%. Наименее удачной данная пропорция оказалась для нимесулида — 14,4%. На основании этих цифр, казалось бы, можно сделать вывод, что нимесулид более опасен для печени, чем другие НПВП.

Картина представляется иной, если оценить не относительные, а абсолютные данные по осложнениям со стороны печени. Так, общее количество сообщений о гепатотоксических реакциях при использовании диклофенака составило 990, ибупрофена — 590, а нимесулида — лишь 152. Самое главное, что угрожающая жизни патология — печеночная недостаточность была зафиксирована ВОЗ у 21 больного, получавшего диклофенак, 32 — получавших ибупрофен, и только у 4 использующих нимесулид (!).

Отсюда видно, во-первых, что осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают крайне редко, а во-вторых, их абсолютное число очень невелико в сравнении с другими популярными НПВП.

Имеется фактически лишь одна масштабная эпидемиологическая работа, в которой изучалась сравнительная гепатотоксичность НПВП, — исследование итальянских ученых G.Traversa и соавт. Они провели анализ частоты гепатотоксических реакций у 397 537 больных за период с 1997 по 2001 г. Суммарная частота осложнений со стороны печени на фоне приема НПВП составила 29,8 на 100 тыс. пациенто-лет. Соответственно, показатель относительного риска гепатотоксических реакций для всех НПВП составил 1,4. Индивидуальная частота серьезных осложнений со стороны печени при использовании нимесулида составила 35,3 на 100 тыс. человеко-лет меньше в сравнении с диклофенаком — 39,2, кеторолаком — 66,8 и ибупрофеном — 44,6.

Для нас очень важен российский опыт применения нимесулида, ведь в нашей стране за последние 15 лет этот препарат был назначен миллионам больных. И тем не менее до настоящего времени в российской медицинской литературе нет ни одного описания тяжелых гепатотоксических реакций, возникших на фоне этого препарата и закончившихся развитием печеночной недостаточности.

Заключение

На сегодняшний день нимесулид представляется одним из наиболее удачных представителей группы НПВП по соотношению эффективности, хорошей переносимости и низкой стоимости, являясь одним из наиболее популярных НПВП в России, Восточной и Центральной Европе.

Основным достоинством нимесулида является сочетание быстрого анальгетического эффекта, хорошего противовоспалительного действия, благоприятной переносимости (в сравнении с «традиционными» НПВП) и низкой стоимости. Риск развития гепатотоксических осложнений при использовании нимесулида не превышает аналогичных показателей для других популярных НПВП (в частности, диклофенака).

В России накоплен большой позитивный опыт применения нимесулида, отражением которого стала серия отечественных контролируемых клинических исследований, где нимесулид показал себя как эффективное и относительно безопасное обезболивающее средство.

В нашей стране нимесулид получили миллионы пациентов, многие из них принимали его в течение длительного времени, и при этом не было зафиксировано ни одного эпизода тяжелых гепатотоксических реакций.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Продажи этого препарата в нашей стране за последние годы стремительно росли: так, если в 2001 г. было реализовано 634 тыс. упаковок нимесулида, то в 2006 г. – уже 10 млн 204 тыс. (по данным Pharmexpert).
Одним из наиболее важных достоинств нимесулида является относительно низкая частота развития осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). Хорошо известно, что именно развитие патологии ЖКТ, относящейся к числу «класс–специфических» осложнений НПВП, является одним из основных факторов, определяющих соотношение риск/польза для этого класса лекарственных препаратов. Данные, подтверждающие благоприятную переносимость нимесулида в отношении ЖКТ, были получены российскими и зарубежными учеными в ходе серии проспективных и когортных наблюдательных исследований [12,13].
Однако необходимо отметить, что эти данные базируются преимущественно на результатах относительно кратковременных исследований или наблюдений (не более 1–3 мес.). При этом отмечается явный дефицит сведений о возможности развития подобных осложнений при длительном – многомесячном – использовании этого препарата.
С другой стороны, в настоящее время пристальное внимание исследователей, практических врачей и организаторов медицины приковано к проблеме кардиоваскулярных осложнений НПВП. В этом плане безопасность нимесулида изучена явно недостаточно. Имеются отдельные данные, демонстрирующие преимущества нимесулида в сравнении с диклофенаком, в отношении частоты развития и дестабилизации артериальной гипертензии [9,14]. Однако полученные этими авторами результаты базируются на относительно кратковременных исследованиях протяженностью не более месяца.
Серьезной проблемой, являющейся предметом общеевропейской дискуссии, является оценка реального риска развития гепатотоксических реакций при длительном использовании нимесулида [15–17]. Как и в отношении кардиоваскулярных осложнений, в данной ситуации мы наблюдаем очевидный пробел в наших знаниях, причина которого определяется недостаточным числом наблюдений за риском развития гепатопатии у больных, длительно принимающих нимесулид.
Таким образом, на сегодняшний день мы не имеем достаточной информации о безопасности продолжительного приема нимесулида. Это вызывает удивление, поскольку именно в нашей стране нимесулид традиционно рассматривается как препарат, который целесообразно использовать именно для длительной терапии хронической боли, в т.ч. у больных с ревматическими заболеваниями.
Цель исследования: ретроспективный анализ частоты развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у больных РЗ, длительно принимавших нимесулид.
Исследуемая группа: исследуемую группу составили 322 больных с различными ревматическими заболеваниями, поступивших для стационарного лечения в клинику НИИР РАМН в 2007–2008 гг. и соответствующих критериям отбора:
• Зафиксированный в медицинской документации факт использования нимесулида не менее 12 мес. до поступления в клинику НИИР РАМН и продолжение его приема в течение периода госпитализации.
• Проведение эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ (ЭГДС) в период госпитализации на фоне приема нимесулида.
• Систематический контроль артериального давления и проведение ЭКГ на фоне приема нимесулида.
• Не менее чем 2–кратное проведение биохимического анализа крови с определением АСТ, АЛТ за период госпитализации.
ЭГДС, систематический контроль АД, ЭКГ и биохимический анализ крови проводились не в рамках клинического исследования безопасности НПВП, а являлись элементами обычной программы обследования госпитализированных больных.
В исследование не включались пациенты, которые на фоне приема нимесулида регулярно получали эффективные средства для профилактики развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (ингибиторы протонной помпы).
Характеристика исследуемой группы представлена в таблице 1: как видно, большую часть больных составляли женщины среднего и старшего возраста (18,6% были лица 65 лет и старше), страдавшие ревматоидным артритом и имевшие серьезный коморбидный фон – особенно в плане патологии сердечно–сосудистой системы. Так, 16% больных имели диагностированную ишемическую болезнь сердца (ИБС). Следует также отметить нередкое выявление сопутствующих заболеваний гепатобилиарной зоны (прежде всего желчнокаменной болезни) и наличие язвенного анамнеза более чем у 10% обследованных пациентов. Немало­важно, что наличие системных воспалительных заболеваний суставов определило тот факт, что более трети больных получали помимо нимесулида глюкокортикоиды и цитотоксические препараты (в основном метотрексат и лефлюнамид). Нередкое сочетание ревматических заболеваний и ИБС стало причиной длительного сочетанного приема нимесулида и низких доз ацетилсалициловой кислоты у 10,6% пациентов.
Методы
В ходе исследования нами проводилась оценка всех возможных осложнений, развитие которых могло быть связано с негативным действием нимесулида (т.е. зафиксированных в период его использования). В качестве таковых оценивались:
• со стороны верхних отделов ЖКТ – частота выявления язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
• со стороны сердечно–сосудистой системы – четко зафиксированный факт развития инфаркта миокарда или ишемического инсульта за изучаемый период (12 мес.), а также выявление дестабилизации артериальной гипертензии (повышение АД > 140/90 мм рт.ст., зафиксированное не менее 2 раз), за период госпитализации;
• со стороны печени – частота эпизодов клинически значимой (в 2 и более раз в сравнении с нормальными показателями) повышения уровня АЛТ.
Результаты
Частота побочных эффектов, отмеченных в период госпитализации на фоне приема нимесулида, представлена в таблице 2.
В изучаемой когорте мы не отметили угрожающих жизни осложнений со стороны ЖКТ – таких, как кровотечение или перфорации язвы. Суммарно язвы при проведении ЭГДС были выявлены более чем у 10% обследованных пациентов. Однако большинство из этих эпизодов не сопровождались четкой клинической картиной, т.е. представляли собой классические «бессимптомные» НПВП–индуцированные язвы.
В период госпитализации инфаркт миокарда не развился ни у кого из данных пациентов. В тоже время, за 12–месячный предшествующий период это опасное осложнение было достоверно зафиксировано у одного мужчины 68 лет, страдающего РА, получавшего дополнительно метилпреднизолон 8 мг/сут. и метотрексат 10 мг/неделю. В качестве сопутствующей патологии этот больной имел ИБС и высокую артериальную гипертензию. У двух других пациенток на фоне приема нимесулида была отмечена отрицательная динамика ЭКГ, трактованная кардиологом как «постинфарктный кардиосклероз» вследствие перенесенного инфаркта миокарда.
Среди обследованных пациентов ни во время госпитализации, ни в течение 12–месячного предшествующего периода не было отмечено эпизодов ишемического инсульта.
В тоже время стойкое повышение АД в период госпитализации было отмечено у 11,5% больных. Среди лиц, исходно имевших эту патологию, частота дестабилизации АД была существенно выше, чем в целом по группе, и составила 26,8%.
Мы не зафиксировали эпизодов клинически выраженной патологии печени – желтухи, гепатомегалии, симптомов печеночной недостаточности. При этом существенное повышение печеночных ферментов было отмечено лишь у больных РА, получавших, помимо нимесулида, цитотоксические препараты (метотрексат или лефлуномид).
Обсуждение полученных результатов
Полученные данные призваны в определенной мере заполнить пробел в наших знаниях о безопасности длительного использования нимесулида – одного из наиболее популярных представителей НПВП в России. Конечно, отсутствие контрольной группы существенно ограничивает значимость результатов исследования. Тем не менее они дают представление о риске наиболее значимых «класс–специфических» осложнений, связанных с использованием этого препарата.
Частоту эндоскопических язв при использовании нимесулида возможно сопоставить с данными предшествующих эндоскопических исследований, проводившихся в клинике НИИР. Так, язвы желудка и/или ДПК были выявлены у 18,1% из 4931 больных, регулярно принимавших неселективные НПВП, преимущественно диклофенак [18]. Таким образом, на фоне длительного непрерывного приема нимесулида эндоскопические язвы выявляются почти на треть реже (на 26,6%), чем у больных, принимающих традиционные НПВП.
Следует учесть, что проведение эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ не является стандартным методом, который проводится всем пациентам НИИР. Во всех 322 случаях ЭГДС проводилась в плановом порядке по тем или иным показаниям, определенным лечащими врачами. Поэтому наши результаты не могут, разумеется, считаться истинной частотой развития эндоскопических язв на фоне приема нимесулида (их частота будет существенно ниже) – подобные данные могут быть получены лишь в ходе специальных исследований, во время которых ЭГДС проводится всем больным, принимающим этот препарат.
Следует также отметить, что изучаемая когорта была отягощена серьезными факторами риска НПВП–гастропатии – более 10% имели язвенный анамнез, 18,6% были старше 65 лет и 10% принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
Обращаясь к данным литературы, следует отметить, что четкой информации о ЖКТ–переносимости нимесулида при длительном применении недостаточно. На сегодняшний день для этого препарата мы не имеем данных о масштабных проспективных исследованиях, в которых проводилось изучение частоты серьезных ЖКТ–осложнений (кровотечения) и их основного «суррогатного» маркера (эндоскопических язв). Тем не менее есть веские данные, подтверждающие лучшую переносимость нимесулида в сравнении с традиционными НПВП.
Так, ирландский ученый Bradbury F. провел оценку частоты ЖКТ–осложнений при использовании диклофенака (n=3553), нимесулида (n=3807) и ибупрофена (n=1470) в реальной клинической практике. Суммарная частота этой патологии при использовании нимесулида была существенно меньше в сравнении с диклофенаком – 12,1%, хотя и не отличалась от ибупрофена – 8,1% и 8,6% [12].
Существенно меньшая частота ЖКТ–осложнений при использовании нимесулида была продемонстрирована итальянскими эпидемиологами Conforti A. и сотр. Они проанализировали 10 608 сообщений о серьезных побочных эффектах (1988–2000), связанных с приемом различных НПВП. Согласно полученным данным, что нимесулид был причиной развития тех или иных осложнений со стороны ЖКТ в 2 раза реже, чем иные НПВП, число «жалоб» на этот препарат составило 10,4% от общего числа сообщений. При этом диклофенак был причиной проблем в 21,2%, кетопрофен – в 21,7%, а пироксикам – в 18,6% случаях [19].
Масштабное эпидемиологическое исследовании Laporte J. и сотр. оценивало риск развития ЖКТ–крово­течения на фоне приема различных НПВП в реальной клинической практике. В работе проводился анализ причин 2813 эпизодов опасного ЖКТ–кровотечения, при этом соответствующий контроль составили 7193 пациента без данного осложнения. Нимесулид показал большую безопасность, чем многие другие НПВП, популярные в Европе. Так, относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака – 3,7, мелоксикама – 5,7, а рофекоксиба – 7,2 [20].
В нашей стране важные данные по этому вопросу были получены О.Н. Минушкиным, который представил анализ данных многоцентрового исследования эффективности и безопасности нимесулида. Нимесулид был назначен 600 больным РЗ в дозе 200 мг/сут., длительность непрерывного приема составляла от 1 до 3 мес. По результатам работы, какие–либо осложнения со стороны ЖКТ были выявлены лишь у ~ 9% больных. При этом, хотя не менее 10% больных в исследуемой группе имели язвенный анамнез, не было отмечено ни одного эпизода ЖКТ–кровотечения или перфорации язвы [13].
В ходе исследования эффективности высоких доз НПВП при раннем РА серьезная патология ЖКТ – язвы и множественные эрозии желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК) на фоне приема нимесулида 200–400 мг/сут. – была выявлена лишь у 2 (1,3%). При этом в контрольной группе (прием диклофенака 100–200 мг/сут.), подобные осложнения возникли у 7 больных (5,9%) (р=0,042) [10].
Другое российское исследование было посвящено оценке частоты рецидивов НПВП–индуцированных язв на фоне приема нимесулида. По плану работы, нимесулид 200 мг/сут. использовался у 20 больных, непосредственно перед этим закончившим курсовое противоязвенное лечение по поводу язвы или множественных (более 10) эрозий желудка и/или ДПК, возникших при использовании других НПВП. Соответствующий по полу, возрасту и диагнозу основного заболевания контроль составляли 20 пациентов, которым после заживления НПВП–индуцированных язв и множественных эрозий был назначен диклофенак 100 мг/сут. в виде ректальных свечей. Через 2 мес. наблюдения рецидив язвы был отмечен лишь у 1 больного, принимавшего нимесулид (5,6%), и у трети больных (33,3%), получавших свечи с диклофенаком (р<0,05) [21].
Изучение кардиоваскулярной переносимости нимесулида представляло для нас особый интерес. Хорошо известно, что проблема риска сердечно–сосудистых катастроф при использовании НПВП в последние годы привлекает пристальное внимание мировой медицинской общественности [1].
Согласно нашим данным, инфаркт миокарда на фоне приема нимесулида развился лишь у одного больного, имеющего множественные кардиоваскулярные факторы риска – прежде всего, диагностированную ИБС и стойкую артериальную гипертензию. Эта кардиоваскулярная патология была выявлена задолго до начала приема нимесулида. В двух других эпизодах были отмечены лишь косвенные признаки, указывающие на возможность развития инфаркта миокарда (ретроспективный характер исследования не позволил провести точную диагностику). Тем не менее у обеих пациенток также отмечалась артериальная гипертензия, развившаяся до начала использования нимесулида. Таким образом, во всех трех случаях причинная связь между приемом нимесулида и развитием кардиоваскулярных осложнений представляется недостаточно явной.
В мировой медицинской литературе вопрос сравнительного риска развития инфаркта миокарда при использовании нимесулида, по всей видимости, был освещен лишь в одной крупной работе, проведенной финскими учеными. В ходе эпидемиологического исследования было проанализировано 33309 эпизодов инфаркта миокарда, при этом контроль, соответствующий по полу и возрасту, составили 138949 лиц. По результатам статистического анализа, значение относительного риска инфаркта для нимесулида составило 1,69. Это значение приближалось к соответствующим показателям для мелоксикама, набуметона, этодалака и неселективных НПВП [22].
Для оценки риска инфаркта миокарда и ишемического инсульта, связанных с использованием НПВП, принципиальное значение имеет дестабилизация артериальной гипертензии – важнейший фактор риска, а возможно, удачный «суррогатный маркер» опасных кардиоваскулярных осложнений.
В нашем исследовании дестабилизация артериальной гипертензии была отмечена у 26,8% больных, которые исходно (до начала приема нимесулида) уже имели эту патологию. В целом этот показатель близок данным, полученным для других НПВП. Так, по данным крупных международных исследований, в которых изучалось влияние НПВП на АД в группах больных, страдавших артериальной гипертензией (таких, как CRESCENT) [23], аналогичный показатель составлял 16–30% для различных препаратов.
Следует принять во внимание, что подбор эффективной антигипертензивной терапии у пациентов, включенных в наше исследование (для достижения «целевого» уровня АД), не был целью госпитализации. При этом многие российские пациенты, страдающие артериальной гипертензией, не получают адекватной антигипертензивной терапии и не придерживаются назначенных им схем терапевтического контроля АД [24].
Оценка влияния нимесулида на риск дестабилизации артериальной гипертензии в нашей стране уже изучалась. Так, большой интерес представляют результаты исследования В.И. Мазурова и сотр., в котором определялась динамика АД (по данным суточного мониторирования) у 40 больных с ОА, имевших артериальную гипертензию, на фоне приема нимесулида или диклофенака. Через 30 дней наблюдения у больных, получавших нимесулид, не было отмечено дестабилизации АД. Использование же диклофенака сопровождалось четкой негативной динамикой. Так, на фоне приема нимесулида среднее систолическое давление изменилось с 143 до 140 мм рт.ст., в то время как при использовании диклофенака повысилось с 147 до 156 мм рт.ст. (p<0,05) [14].
Аналогичные данные – фактическое отсутствие негативного влияния нимесулида на АД – было ранее продемонстрировано в работе, проведенной в НИИР. При этом изучаемую группу составляли мужчины, страдавшие хроническим подагрическим артритом, имеющие серьезный кардиоваскулярный коморбидный фон [9].
Обсуждая безопасность нимесулида, мы должны остановить особое внимание на проблеме риска гепатотоксических реакций, поскольку этот вопрос в последние годы был темой активной дискуссии.
Согласно результатам нашего исследования, значимое (более чем в 2 раза) повышение уровня АЛТ отмечалось лишь у 7 больных (2,2%), длительно – в течение не менее 12 мес. – и регулярно принимавших нимесулид. При этом 5 из них составили пациенты с РА, которых получали (ранее или на момент госпитализации) метотрексат. Необходимо отметить, что ни у одного пациента, поступившего в клинику НИИР РАМН и принимавшего нимесулид в течение года, не было зафиксировано клинических признаков поражения печени.
Полученные нами данные представляются дополнительным свидетельством отсутствия у нимесулида «особой» гепатотоксичности, выделяющей его среди других НПВП.
Важно отметить, что НПВП–гепатопатия, представляющая собой проявление метаболической идиосинкразии, является очень редкой патологией. По многолетней статистике, тяжелые гепатотоксические осложнения, проявляющиеся клинически выраженным внутрипеченочным холестазом или острой печеночной недостаточностью, развиваются примерно у 1 из 10 тыс. больных, регулярно принимающих НПВП [1,16,26].
Что касается нимесулида, то за 15–летний (~50 различных стран, 1985–2000 гг.) период применения этого препарата в мировой клинической практике, было зафиксировано всего 192 эпизода значимых осложнений со стороны печени. Учитывая, что на 2000 г. нимесулидом было пролечено 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций, таким образом, составляет менее 0,1 эпизода на 100 тыс. лечебных курсов [26–28].
Однако в XXI в. отношение к проблеме гепатотоксичности нимесулида изменилось: контролирующие органы ряда европейских стран, последней из которых была Ирландия, прекратили использование этого препарата на своей территории. Обоснованием этого решения стала статистика отдельных сообщений о тяжелых гепатотоксических реакциях. Например, контролирующий орган Ирландии (IMB) основывал свою резолюцию информацией о 53 эпизодах серьезных осложнений со стороны печени, отмеченных за 12 лет использования нимесулида в этой стране. Девять подобных осложнений привели к развитию острой печеночной недостаточности, завершившейся летальным исходом у 4 больных [29].
Однако EMEA (European Medicines Agency) – основной орган Европейского союза, обеспечивающий контроль над оборотом лекарственных препаратов в Евро­пе, – после обсуждения сложившейся ситуации не нашел достаточных оснований для прекращения использования нимесулида (Пресс–релиз от 21.09.07). При этом было принято компромиссное решение рекомендовать ограничить использование нимесулида в странах Европы курсом не более 15 дней в дозе, не превышающей 200 мг/сут. В тоже время государствам – членам Евросоюза было рекомендовано изъять из аптечной сети упаковки нимесулида, содержащие более 30 стандартных доз этого препарата [30].
Это решение стало предметом активного обсуждения на ежегодной конференции НИИР РАМН, прошедшей в ноябре 2007 г., в ходе специального заседания, на котором были представлены российские и зарубежные данные, касающиеся использования нимесулида в клинической практике. Согласно позиции ведущих экспертов–ревматологов, достоинства нимесулида существенно преобладают над его недостатками, поэтому на сегодняшний день нет необходимости в каких–либо мерах по ограничению его использования в России [31].
На самом деле объективный анализ имеющихся литературных данных показывает, что гепатотоксичность нимесулида не выше, чем у многих других представителей класса НПВП [25]. Результаты РКИ показывают, что отрицательная динамика изменений лабораторных биохимических показателей, свидетельствующих о повреждении печени, отмечается при использовании нимесулида с такой же частотой, как и на фоне приема других НПВП. При назначении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней) повышение АЛТ и АСТ в 2 и более раз отмечается лишь у 0,4% больных, а при длительном многомесячном приеме частота подобных изменений не превышает 1,5% [26,27].
Масштабных эпидемиологических работ, в которых изучалась сравнительная гепатотоксичность НПВП, относительно немного. Среди них наиболее значимой представляется работа итальянских ученых Traversa G. и сотр. В ходе популяционного исследования анализировалась частота гепатотоксических реакций у 397537 больных за период с 1997 по 2001 г. Суммарная частота данных осложнений на фоне приема НПВП составила 29,8 на 100 тыс. пациентов–лет. Соответственно, показатель относительного риска гепатотоксических реакций для всех НПВП составил 1,4. Индивидуальная частота серьезных осложнений со стороны печени при использовании нимесулида составила 35,3 на 100 тыс. человек–лет – меньше, в сравнении с диклофенаком (39,2), кеторолаком (66,8) и ибупрофеном (44,6) [15].
Гепатотоксичность нимесулида в реальной клинической практике можно оценить на основании российского опыта применения этого препарата для лечения острого и хронического подагрического артрита. Пациен­ты, страдающие подагрой, имеют комбинацию факторов, негативно влияющих на функцию печени. Это метаболические нарушения, жировой гепатоз, желчнокаменная болезнь, прием алкоголя и пищи, содержащей большое количество жиров. Сотрудниками НИИР был проведен анализ влияния нимесулида на биохимические показатели функции печени у 81 мужчины с подагрическим артритом, которым в качестве анальгетика и противовоспалительного средства был назначен нимесулид 100–400 мг/сут. Важно отметить, что существенная часть больных исходно имела повышение значения АЛТ. Однако после курсового применения нимесулида отрицательной динамики биохимических показателей, свидетельствующих о повреждении печеночных клеток или холестазе, отмечено не было [17].
Имеется относительно немного клинических исследований, в которых эффективность и безопасность нимесулида изучалась в течение длительного времени. Такие работы имеют для изучаемого нами вопроса большую ценность. Так, Locker P. и сотр., провели сравнение нимесулида 200 мг или этодолака 600 мг у 199 больных остеоартрозом в ходе 3–месячного исследования. Лечебное действие нимесулида оказалось более высоким – его оценили как «хорошее» или «превосходное» 80% больных, в то время как этодолак получил аналогичную оценку лишь у 68% больных. Надо отметить, что этодолак относится к селективным НПВП и считается препаратом с очень хорошей переносимостью. Тем не менее общее число побочных эффектов в обеих лечебных группах не различалось [32]. В масштабном исследовании Huskisson E. и сотр. нимесулид 200 мг/сут. сравнивался с диклофенаком 150 мг/сут. у 279 больных ОА. В этой работе длительность наблюдения составила 6 мес. Терапевтический эффект ле­карств, который оценивался по динамике самочувствия больных и функциональному индексу Лекена, практически не различался. Но нимесулид достоверно лучше переносился – так, развитие гастроинтестинальных осложнений было зафиксировано соответственно у 36 и 47% пациентов (p<0,05) [11].
Наиболее крупным и продолжительным на сегодняшний день исследованием нимесулида стала работа Kriegel W. и сотр. Они изучали эффективность и безопасность нимесулида 200 мг и напроксена 750 мг у 370 больных ОА в течение 12 мес. Аналогично результатам, полученным Huskisson E., эффективность обоих препаратов оказалась сопоставимой, правда, с некоторым преимуществом нимесулида. Так, изменение суммарного индекса WOMAC ко времени завершения работы составило –22,5 и –19,9%. Общее число лекарственных осложнений при использовании нимесулида в сравнении с напроксеном также оказалось ниже – 47,5 и 54,5% [33]. Необходимо отметить, что во всех трех исследованиях на фоне приема нимесулида не было зафиксировано значимого повышения частоты кардиоваскулярных осложнений.
Таким образом, на основании собственных данных и анализа доступных литературных источников мы можем заключить, что длительный прием нимесулида не ассоциируется с чрезмерно высоким риском развития класс–специфических кардиоваскулярных осложнений. При этом частота осложнений со стороны ЖКТ, определяемая по важнейшему «суррогатному маркеру» (эндоскопическим язвам), на фоне приема этого препарата ниже в сравнении с традиционными НПВП. Длительное использование нимесулида также не ассоциировалось с существенным нарастанием частоты опасных гепатотоксических реакций. Благоприятная переносимость этого эффективного обезболивающего и противовоспалительного препарата определяет возможность его применения в течение длительного времени.

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Литература
1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Москва, «ИМА–ПРЕСС», 2009, 167 с.
2. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. РМЖ, 2001, 15: 6–8
3. Балабанова Р.М., Белов Б.С., Чичасова Н.В. и др. Эффективность нимесулида при ревматоидном артрите Фарматека, 2004, № 7, 55–58.
4. Wober W., Rahlfs V., Buchl N. et al. Comparative efficacy and safety of the non–steroidal anti–inflammatory drugs nimesulide and diclofenac in patients with acute subdeltoid bursitis and bicipital tendinitis. Int J Clin Pract. 1998,52(3), 169–175.
5. Facchini R., Selva G., Peretti G. Tolerability of nimesulide and ketoprofen in paediatric patients with traumatic or surgical fractures. Drugs. 1993;46 Suppl 1: 238–241.
6. Binning A. Nimesulide in the treatment of postoperative pain: a double–blind, comparative study in patients undergoing arthroscopic knee surgery. Clin J Pain. 2007, 23(7): 565–570.
7. Pohjolainen T., Jekunen A., Autio L., Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX–2–selective anti–inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double–blind comparative trial versus ibuprofen. Spine, 2000, 25(12), 1579–1585.
8. Klumb E. The treatment of acute gout arthritis. Double–blind randomized comparative study between nimesulid and indomethacin. Revista Brasileira De Medicine. 1996; 53: 540–546
9. Барскова В.Г., Насонова В.А., Цапина Т.Н., и др. Эффективность и безопасность применения нимесулида (нимесил) у больных подагрическим артритом. Клин. Мед. 2004; 12; 49–54.
10. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите. РМЖ, 2006, 16, 24–29.
11. Huskisson E., Macciocchi A., Rahlfs V., et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr Ther Res 1999, 60, 253–265.
12. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in general practice. Int. J. Clin. Pract. (Suppl). 2004, 144, 27–32.
13. Минушкин О.Н. Использование препарата «Найз» у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно–кишечного тракта. Научо–практическая ревматология 2003; 5: 72–76.
14. Мазуров В.И., Лила А.М. Отчет о результатах пилотного исследования по сравнительной оценке влияния найза (нимесулида) и диклофенака на гемодинамические показатели у больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией, кафедра терапии 1 им. Э.Э.Эйхвальда с курсом ревматологии Медицинской академии последипломного образования, Санкт–Петербург, 2007 г.
15. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non–steroidal anti–inflammatory drugs. BMJ, 2003, 327, 18–22
16. Rainsford K. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin. 2006, 22(6), 1161–1170.
17. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? Consilium medicum, 2007, 9, 60–64.
18. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска. Тер. Архив, 2008, 5, 62–66.
19. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf., 2001, 24, 1081–1090.
20. Laporte J., Ibanez L., Vidal X., Vendrell L., Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Safety 2004, 27, 411–420.
21. Каратеев А., Каратеев Д., Насонов Е. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ–2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП–индуцированных гастропатий. Научно–практическая ревматология 2003; 1: 45–48.
22. Helin–Salmivaara A., Virtanen A., Veslainen R., et al. NSAID use and the risk of hospitalisation for first myocardial infarction in the general population: a national case–control study from Finland. Eur. Heart, 2006, 27, 1657–1663.
23. Sowers J., White W., Pitt B., et al. The effects of cycloxygenase –2 inhibitors and nonsteroidal anti–inflammatory therapy on 24–houar blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005; 165: 161–168
24. Чазова И.Е. Современная классификация артериальной гипертонии и подходы к лечению. www.medinfa.ru
25. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП – ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида. Научн. Практ. Ревматол., 2004, 1, 34–37
26. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int. J. Clin. Pract., 2002, supl. 128, 30–36.
27. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID–induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002, 25, 633–648.
28. HELSINN’s response. На сайте: HELSINN, 2002, 12. http://www.pharmabiz.com.
29. Irish Board Suspends Marketing of Drugs Containing Nimesulide http://www.imb.ie.
30. Press release. European Medicines Agency recommends restricted use of nimesulid–containing medicinal products. Doc. Ref. EMEA/432604/2007 На сайте: http://www.emea.europa.eu.
31. БОЛЬ: информационный портал. Новости: Казнить или помиловать нимесулид? http://www.paininfo.ru/press/1164.html
32. Lucker P., Pawlowski C., Friedrich I., et al. Double–blind, randomised, multi–centre clinical study evaluating the efficacy and tolerability of nimesulide in comparison with etodalac in patients suffering from osteoarthritis of the knee. Eur J Rheumatol Inflamm., 1994, 14(2): 29–38.
33. Kriegel W., Korff K., Ehrlich J., et al. Double–blind study comparing the long–term efficacy of the COX–2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract. 2001, 55(8): 510–514

Общая информация

Медицинская статистика свидетельствует, что более 90% заболеваний человека сопровождается болевым синдромом. Это объясняет, почему НПВП и ненаркотические анальгетики являются самыми востребованными лекарственными средствами. НПВП — универсальные анальгетики, которые с успехом используются во всех областях медицины для борьбы с острой или хронической болью.

НПВП оказывают анальгетическое и противовоспалительное действие, что в сочетании с удобством применения и эффективностью сделало их незаменимым инструментом и для ургентной аналгезии в стоматологии, хирургии, гинекологии и ряде других областей медицины, и для длительного контроля симптомов при хронических заболеваниях опорно-двигательного аппарата[1, 2].

При этом проблемы гастроэнтерологической токсичности являются для НПВП краеугольными в силу наличия класс-специфического воздействия этой группы лекарственных препаратов на различные органы ЖКТ[3, 4]. Поэтому ЖКТ-безопасность относится к ключевым параметрам, определяющим соотношение риска и пользы у нестероидных противовоспалительных средств. Исследования подтверждают существенные различия в рисках развития побочных эффектов и осложнений со стороны ЖКТ для разных НПВП[5, 6].

Яркий представитель селективных ингибиторов ЦОГ-2 и относительно более безопасных для ЖКТ препаратов нимесулид применяется уже более 35 лет и является одним из наиболее широко используемых НПВП в целом более чем в 50 странах мира[7].

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА НИМЕСУЛИДА

Фармакокинетические и фармакодинамические аспекты действия нимесулида имеют большое значение в обеспечении гастроэнтерологической безопасности. Селективное подавление ЦОГ-2 играет в этом, безусловно, главную роль, однако есть данные об уникальных характеристиках нимесулида, отличающихся от подавления ЦОГ[2, 6, 8]. Немаловажными оказываются и технологические особенности приготовления лекарственной формы одного из препаратов нимесулида — Найза, которые вносят вклад в скорость реализации лечебных эффектов[2] .

Одна из характеристик, объясняющая степень безопасности нимесулида, — кислотность. Если кислотность (т. е. pKa) препарата низкая (как, например, у НПВП с карбоксильной группой), то происходит его накопление в высокой концентрации внутри клеток слизистой и подслизистой оболочек желудка, где среда экстрацеллюлярного пространства и так отличается низкой рH, что вызывает сильное раздражение слизистой оболочки ЖКТ [6].

Нимесулид же, являясь единственным представителем производных сульфонанилидов, обладает относительно высоким уровнем pKa — 6,5 (практически нейтральным) — и при хорошей абсорбции меньше ионизируется, благодаря чему он не удерживается в слизистой оболочке и не захватывается митохондриями, а это означает меньшую частоту развития НПВП-гастропатии при приеме нимесулида[2, 6, 9, 10].

Еще одним важным нюансом фармакикинетики нимесулида считается достаточно короткий период полувыведения (Т1/2). Он ассоциируется с кратким временем ингибирования ЦОГ-1 и обеспечивает более быстрый ресинтез именно этой формы ЦОГ, что способствует большей безопасности препаратов. Именно благодаря этому при использовании нимесулида, имеющего Т1/2 в среднем около 2,5 ч, побочные эффекты выражены слабо[6].

Скорость анальгетического воздействия и, соответственно, эффективность и длительность влияния на ЦОГ связаны и с эффективностью высвобождения действующего вещества из таблетки. Этот параметр, в свою очередь, зависит от скорости дезинтеграции (распада) таблетки, когда происходит высвобождение активного вещества для растворения и/или всасывания. При разработке рецептур таблеток данный показатель оптимизируют, используя различные дезинтегранты и их комбинации[11].

Комбинирование различных дезинтегрантов дает еще более интересные эффекты, например комбинирование крахмала и супердезинтегранта натрия крахмала гликолята, реализованное в препарате Найз. Крахмал обеспечивает хороший капиллярный эффект и быстрое проникновение жидкости внутрь таблетки, а натрия крахмала гликолят усиливает их значительным набуханием и стремительным увеличением объема (при экспериментальных работах их объем увеличивался в 100 раз!)[12]. Быстро сорбируя большой объем жидкости, супердезинтегрант «взрывает» таблетку изнутри, способствуя ее трехмерному расширению во всех направлениях, так называемому 3D-эффекту[12, 13].

Важным преимуществом нимесулида как препарата для купирования острой боли является быстрое достижение пиковой концентрации в крови благодаря хорошему всасыванию из пищеварительного тракта. После приема препарата в первой дозе уже в течение 30 мин достигается 55–80% его максимальной концентрации, через такое же время в среднем наступает аналгезия, однако в ряде работ отмечено и более быстрое действие — уже в течение 15–20 мин после приема[14, 15]. Обезболивающий эффект нимесулида развивается быстро, в том числе благодаря хорошему проникновению в синовиальную жидкость[16].

ЦОГ-НЕЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТЫ НИМЕСУЛИДА

Приведенные факты подчеркивают, что в значительной степени скорость анальгезии связана с дополнительными воздействиями, отличными от ингибирования ЦОГ-2. Все НПВП уменьшают гипералгезию, однако эффект нимесулида превосходит таковой рофекоксиба при сравнительно одинаковой эффективности с диклофенаком и целекоксибом, но только у нимесулида действие развивается в столь короткие сроки[15].

Самые ранние работы, доказывающие и объясняющие уменьшение гипералгезии, выявили, что, помимо быстрого подавления интратекальной выработки ЦОГ-2, ингибируется NO-синтаза, которая напрямую участвует в механизмах передачи болезненных импульсов. На экспериментальных животных показано, что нимесулид превосходит трамадол, парацетамол, а также их сочетание в подавлении выработки ФНО-α и простагландина Е₂ в спинномозговой жидкости в условиях воспалительной гипералгезии (M. Bianchi и соавт., 2007)[17]. Быстрая аналгезия на фоне приема нимесулида (в течение первых 15 мин) зафиксирована и в эксперименте на здоровых добровольцах с изучением ноцицептивной трансмиссии[18].

Нимесулид снижает уровень алгогенной субстанции Р[19], ослабляет синтез провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-6[17, 19], ФНО-α[20] и лейкотриена В4[6, 17], а за счет снижения активности фермента фосфодиэстеразы IV он уменьшает таковую макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов, играющих важную роль в патогенезе острой воспалительной реакции. Нимесулид ингибирует и продукцию реактивных кислородных радикалов и лейкотриена С4, продуцируемого эозинофилами[8, 21, 22].

Нимесулид ингибирует иммунную и неиммунную секрецию гистамина тучными клетками (V. Casolaro и соавт., 1993; A. de Paulis, 1997), что также снижает выраженность болевого синдрома[22–24]. Этот уникальный эффект нимесулида имеет значение при оценке потенциальной гастротоксичности, так как спектр действия гистамина чрезвычайно широк и воздействие на его выработку в ряде ситуаций может давать дополнительный эффект.

В экспериментальных работах показано, что нимесулид ингибировал стимулированную гистамином секрецию соляной кислоты в желудке опытных животных[25], и, хотя эти данные не проясняют до конца, каким образом ингибируется секреция кислоты в желудке человека, тем не менее возможность реализации подобных воздействий у людей может объяснить хорошую переносимость нимесулида. Блокада выработки гистамина подтверждена еще в одном эксперименте, когда назначение нимесулида добровольцам, которым внутрикожно вводился гистамин, уменьшало реактивную зону на 40% (G. Senna, 1993).

При поиске и оценке эффективности средств с гастропротективными свойствами (extract Rumex patientia L.) использование нимесулида даже в огромных дозах (300 мг/кг) не приводило к формированию НПВП-индуцированных язв в отличие от применения других НПВП[26].

Дальнейшие исследования (H. Suleyman и соавт., 2007) показали, что в эксперименте нимесулид усиливает противовоспалительное действие диклофенака, ибупрофена и мелоксикама, но при этом уменьшает ульцерогенное действие диклофенака и мелоксикама, предотвращая возникновение язвенных дефектов[27].

Широкий спектр молекулярных механизмов действия нимесулида включает влияние и на цАМФ и экто-5′-нуклеотидаза/аденозиновый рецептор A2A, и на продукцию аденозина, что имеет значение в реализации его противовоспалительного действия[28, 29].

ИССЛЕДОВАНИЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Обоснованием широкого применения нимесулида в реальной клинической практике, помимо высокой эффективности обезболивания, является хорошая переносимость со стороны ЖКТ[30]. Невысокий риск осложнений со стороны органов ЖКТ на фоне приема нимесулида продемонстрирован в работе A. Conforti и соавт., проанализировавших сообщения о 10 608 случаях значимых побочных эффектов, так или иначе ассоциированных с использованием различных НПВП (1988–2000). Согласно этому анализу, нимесулид был причиной возникновения осложнений со стороны ЖКТ в среднем более чем в 2 раза реже других НПВП. Количество сообщений, связанных с нимесулидом, составило 10,4%. Доля же сообщений об осложнениях при применении кетопрофена — 21,7%, диклофенака — 21,2%, пироксикама — 18,6%[31].

Одной из значимых работ, определивших степень влияния нимесулида на ЖКТ, следует признать исследование F. Bradbury (2004). Он оценил частоту осложнений со стороны ЖКТ при использовании ибупрофена (n = 1470), диклофенака (n = 3553) и нимесулида (n = 3807) в условиях реальной клинической практики. Частота выявления патологии ЖКТ при приеме нимесулида была значимо ниже, чем на фоне приема диклофенака (12,1%), и была сравнима с таковой у пациентов, использовавших ибупрофен, — 8,1 и 8,6% соответственно[32].

В еще одном крупном эпидемиологическом исследовании, проведенном J. Laporte и соавт. (2004), оценен риск развития ЖКТ-кровотечения при применении различных НПВП. Были проанализированы причины 2813 эпизодов кровотечений, в качестве контроля оценено состояние еще 7193 пациентов, принимавших НПВП. Согласно результатам этого исследования, нимесулид более безопасен, чем другие НПВП, вошедшие в анализ. Относительный риск (ОР) кровотечения для рофекоксиба составил 7,2, для мелоксикама — 5,7, для диклофенака — 3,7, а для нимесулида — 3,2[33].

Наконец, в 2013 году были опубликованы результаты европейского популяционного исследования, доказавшего относительно высокую безопасность нимесулида в отношении возникновения язв и/или кровотечений из верхних отделов ЖКТ (J. Castellsague и соавт.). Исследователи оценивали риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ в Итальянской Республике с 2001 по 2008 г. Суммарно зарегистрированы 588 827 человек, принимавших НПВП, при этом выявлен 3031 эпизод значимых ЖКТ-осложнений (язвы и/или кровотечения).

Все НПВП статистически значимо увеличивали риск возникновения патологии ЖКТ: ОР составил 3,28 (95%-ный ДИ: 2,86–3,71). Однако индивидуальные значения этого риска существенно различались. Нимесулид демонстрировал наиболее низкий риск, вместе с селективными ингибиторами ЦОГ-2 целекоксибом и рофекоксибом он вошел в группу препаратов с риском менее 2; в группу среднего риска (ОР от 2 до 5) вошли напроксен, ибупрофен, диклофенак, мелоксикам, эторикоксиб; группу высокого риска (OР > 5) составили кетопрофен, кеторолак, пироксикам[34].

Подобные наблюдения есть в и нашей стране, например ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, печени и сердечно-сосудистой системы по 322 историям болезни пациентов с ревматическими заболеваниями (клиника НИИР РАМН, 2007–2008 гг.), принимавших нимесулид в дозе 200 мг/сут[32]. Ни у одного больного прием нимесулида не осложнился развитием кровотечения ЖКТ или перфорации язвы. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки обнаружены у 13,3% пациентов, принимавших нимесулид, что приблизительно на 35% меньше, чем число язв на фоне использования неселективных НПВП (преимущественно диклофенака), — у 18,1% таких пациентов были выявлены язвы верхних отделов ЖКТ[35].

В настоящее время имеется большое количество исследований, посвященных изучению безопасности нимесулида. В них отмечается низкий риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ[35–40].

РИСК ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НИМЕСУЛИДА

Одним из наиболее обсуждаемых является вопрос о гепатотоксичности нимесулида, однако серьезные исследования и заключения экспертных сообществ и ряда регуляторных органов практически прекратили споры по этому поводу. Еще в 2007 году Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency, EMEA), ключевой орган Евросоюза, контролирующий оборот лекарственных средств в Европе, по итогам рассмотрения данного вопроса не нашел аргументов для приостановки использования нимесулида (пресс-релиз от 21.09.2007 г.)[41]. EMEA компромиссно рекомендовало ограничить длительность приема нимесулида 15 днями в дозе до 200 мг/сут. Позднее медицинское руководство Евросоюза подтвердило (пресс-релиз от 23 июня 2011 г.): «Достоинства нимесулида при кратковременном купировании острой боли явно превышают его недостатки, что делает оправданным его дальнейшее использование»[42].

Очень интересное исследование проведено M. Venegoni и соавт. (2010), оно направлено на изучение результатов введения ограничительных мер по потреблению нимесулида в Италии (2006 г. по сравнению с 2009 г.)[43]. Выяснилось, что число зарегистрированных эпизодов гепатотоксичности при более чем двукратном снижении потребления нимесулида статистически значимо не изменилось, тогда как в 2 раза увеличилось число госпитализаций, связанных с поражением верхних отделов ЖКТ. Риски подобных осложнений были сопоставимы для всех включенных в анализ НПВП[43].

В 2014 году в Вене в Международном консенсусе эксперты также подтвердили положения о том, что риск связанных с использованием нимесулида тяжелых печеночных реакций является низким и находится в тех же пределах, что и токсичность других НПВП, а польза его применения превышает риски (при использовании в дозе не выше 200 мг/день на протяжении не более 15 дней подряд)[44]. Детальный анализ случаев развития гепатотоксичности показал, что поражения печени развиваются в основном у пациентов, у которых факторы риска повреждения гепатоцитов отмечались и до начала терапии.

Наконец, в 2015 году положительное соотношение пользы и риска при использовании нимесулида было вновь подтверждено Европейским агентством по лекарственным средствам, частота предоставления отчетов о его безопасности была увеличена с 3 месяцев до 6 лет, как для большинства препаратов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К преимуществам анальгетика нимесулида относятся сильное и быстрое обезболивание, высокая биодоступность, мощное противовоспалительное действие, низкая частота побочных эффектов.

Высокая эффективность и невысокая токсичность при использовании нимесулида обусловлены уникальными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками, усиленными технологическими особенностями приготовления лекарственной формы — 3D-эффектом, который заключается в быстрой дезинтеграции таблетки.

Невысокий риск осложнений со стороны органов ЖКТ связан с ЦОГ-2-селективностью нимесулида и эффектами, не связанными с ингибированием ЦОГ.

Достоинства нимесулида при купировании острой боли доказано превышают его недостатки при условии соблюдения рекомендаций по дозированию (до 200 мг/сут) и продолжительности курса лечения (не более 15 дней).

Низкий риск развития тяжелых печеночных реакций, связанных с применением нимесулида, подтвержден исследованиями в реальной клинической практике и рядом международных согласительных документов.

Какие НПВС безопаснее

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — одни из наиболее часто используемых лекарств. Их применяют разово для купирования болевого синдрома и температуры, назначают длительными курсами при воспалительных процессах и хронических болях. Наряду с множеством положительных эффектов НПВС имеют ряд побочных действий. К сожалению, препараты могут вызывать серьезные проблемы при неправильном подборе действующего вещества и его дозы, наличии у человека сопутствующих проблем со здоровьем.

Самые безопасные НПВС для желудка

Многие НПВС подавляют активность фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), который необходим для выработки защитных факторов на слизистых оболочках. Из-за этого возрастает риск развития НПВП-гастропатии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, НПВП-энтеропатии. Чем чаще и дольше человек принимает таблетки, тем выше риск осложнений. К тому же язвы желудка характеризуются стертой клинической картиной и часто протекают бессимптомно ввиду анальгетического эффекта НПВС, а первым признаком патологии становится кровотечение из ЖКТ.

Наиболее эффективное решение этой проблемы — применение селективных НПВС, которые действуют преимущественно на ЦОГ-2 и угнетают воспаление, но практически не влияют на ЦОГ-1. К группе умеренно селективных препаратов относят оксикамы и нимесулид, к категории высокоселективных — коксибы. Эти 3 группы лекарств рекомендованы пациентам для снижения риска НПВП-гастропатии.

Оптимальным препаратом считается нимесулид. Помимо своего селективного действия, молекула лекарства обладает слабой кислотностью (рН 6,5). Благодаря этому она не проникает в слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ, не раздражает ее и не вызывает диспепсические расстройства.

Самые безопасные НПВС для сердца

Кардиотоксичность — распространенный побочный эффект лекарств, который выражается в повышении артериального давления, увеличении риска инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности. Вероятность появления таких осложнений возрастает при длительном приеме лекарств и использовании высоких суточных доз у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска.

Негативное влияние НПВС на сердечно-сосудистую систему прежде всего связывают с селективным действием на ЦОГ-2, нарушением баланса между синтезом тромбоксана и простациклина. Наблюдается закономерность: высокоселективные препараты, которые наиболее безопасны для ЖКТ, показывают повышенный риск кардиотоксичности. По этим причинам пациентам с высоким кардиоваскулярным риском с осторожностью назначают коксибы.

Более безопасными для сердца считаются неселективные НПВС. В практической кардиологии одним из лучших признан напроксен — препарат, который демонстрирует наименьшие показатели кардиотоксичности, по сравнению с ибупрофеном, диклофенаком и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Напроксен считается препаратом выбора как для разового купирования боли у кардиологических пациентов, так и для контроля хронических воспалительных и ревматических заболеваний.

Самые безопасные НПВС для системы крови

У НПВС двоякое действие на систему гемостаза. Неселективные ингибиторы ЦОГ, такие как ацетилсалициловая кислота, вызывают разжижение крови и тем самым повышают риск кровотечений, особенно у пациентов с сопутствующими нарушениями коагуляции. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) влияют на выработку тромбоксана, поэтому они резко увеличивают частоту тромбозов, что чревато тромбоэмболией и фатальными осложнениями. Они опасны для людей с повышенным риском тромбообразования, сопутствующим атеросклерозом.

Наиболее безопасными признаны препараты «золотой середины», среди которых часто используют умеренно селективный мелоксикам. Он практически не влияет на работу свертывающей и противосвертывающей системы крови, при необходимости может комбинироваться с аспирином у пациентов с повышенным риском тромбоза.

Если оценивать препараты по степени угнетения кроветворения, то наиболее безопасными будут представители группы коксибов. Некоторые этапы образования клеток крови требуют участия ЦОГ-1, а коксибы действуют избирательно только на ЦОГ-2, поэтому риск развития анемии и лейкопении при их назначении будет минимальным.

«Универсальные» НПВС с лучшими показателями безопасности

Один из наиболее безопасных и часто используемых в клинической практике препаратов — нимесулид. Кроме безопасности для желудка, о которой уже было сказано, он имеет невысокий риск кардиотоксичности и существенно не нарушает работу свертывающей системы крови. Такой эффект достигается благодаря умеренной селективности, сбалансированному действию на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Нимесулид обладает хондропротекторной активностью, благодаря чему оказывает хорошее действие у пациентов с патологиями опорно-двигательного аппарата. К тому же доказано его центральное влияние на механизмы боли, что позволяет получить быстрый и сильный обезболивающий эффект. Еще одно преимущество — сравнительно невысокая цена лекарства, по сравнению с высокоселективными вариантами НПВС.

К группе универсальных медикаментов также относят мелоксикам. Как и нимесулид, он показывает умеренную селективность в отношении ЦОГ, поэтому обладает всеми преимуществами данной категории препаратов. В клинических исследованиях подтверждено, что вероятность побочных эффектов мелоксикама почти в 2 раза ниже, по сравнению с неселективными НПВС.

Напоминаем, что НПВС и любые другие препараты должен назначать врач, особенно если присутствуют хронические заболевания, были случаи аллергических реакций на лекарства. Для подбора эффективного и безопасного лечения обращайтесь на консультацию к терапевтам и узкопрофильным врачам ID-Clinic.