Кавинтон отзывы врачей неврологов после 50 лет

МЦ УД Президента РФ, Москва

Кавинтон (этиловый эфир аповинкаминовой кислоты) является производным винкамина, алкалоида растений рода Барвинок (Vinca Minor L). Эффективность алкалоидов Барвинка при нарушениях мозгового кровообращения и возрастных процессах начала оцениваться в Европе, начиная с 1950–х годов, а с середины 70–х препарат Кавинтон (винпоцетин) был предложен компанией Gedeon Richter (Венгрия) для лечения нарушений мозгового кровообращения и связанных с ними симптомов. От исходного прототипа молекулу Кавинтона отличают 3 группы атомов. Благодаря этому Кавинтон, сочетая экологичные свойства растительной основы и высочайшую чистоту синтеза действующего вещества, обрел уникальное сочетание лечебных свойств, выделяющих его в ряду средств, применяемых для коррекции мозговых сосудистых нарушений.

Под патронажем Gedeon Richter препарат прошел свыше 100 экспериментальных и клинических испытаний с участием более 30000 пациентов [84,89]. Эти исследования проводились в таких странах, как Япония, Россия (СССР), США, Великобритания, Германия, Франция, Италия, Португалия. Препарат сразу продемонстрировал преимущества перед традиционно использующимися препаратами [6,33,106]

Биодоступность и переносимость

Говоря о переносимости препарата, можно отметить, что Кавинтон практически нетоксичен. За 30 лет его применения не было зарегистрировано ни одного случая интоксикации при пероральном приеме [49,55]. У Кавинтона не обнаружено дозозависимого, онкологического, тератогенного и мутационного эффектов, а также неблагоприятного влияния на половую функцию у мужчин и женщин. Это позволяет применять его в любом возрасте и при длительных курсах лечения.

Результаты многих исследований показали, что Кавинтон эффективен как при коротких, так и при длительных курсах лечения [140]. Высказывались предположения, что успех от лечения Кавинтоном определяется путями введения препарата и схемами дозировок [6]. В стационаре, особенно в острых периодах заболеваний, возможно, более оправдан комбинированный способ назначения Кавинтона (парентеральный и пероральный) [6]. Большинство авторов сходятся во мнении, что препарат проявляет свою эффективность при стандартной пероральной терапевтической дозе 15–30 мг в сутки [49].

Имеются предположения о целесообразности назначения Кавинтона преимущественно в утренние и дневные часы, нежели на ночь (из–за стимулирующего действия) [6], а также нежелательности назначения одновременно с препаратами, влияющими на гемостаз, особенно в случаях высокой вероятности кровотечения [81].

Роль Кавинтона в лечении циркуляторных расстройств

Кавинтон показан для нарушений мозгового кровообращения, следствием которых могут являться: ухудшение памяти, ослабление внимания и концентрации, афазия (проблемы, связанные с речью), апраксия (нарушения координации движений), ухудшение зрения и слуха, головокружение, головные боли, старческое слабоумие, рассеянность, психомоторные отклонения.

Начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга

Будучи оптимизатором мозгового кровообращения, регулирующим тонус мозговых сосудов, Кавинтон дает отчетливый положительный эффект при лечении различных типов дистоний. У этих больных препарат продемонстрировал выраженное лечебное действие при нарушениях в психоэмоциональной сфере, наличии общемозговых симптомов, способствуя регрессии субъективных проявлений заболевания [6,14,23]. Под влиянием препарата повышалась толерантность к умственным, физическим и эмоциональным нагрузкам, уменьшалась метеочувствительность и улучшалось качество жизни [6].

Дисциркуляторная энцефалопатия

Одной из причин, приводящих к развитию хронической сосудисто–мозговой недостаточности или дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), служат атеросклеротические поражения магистральных артерий головы [1,21,31,34,35].

Весельский И.Ш. и Саник А.В [7] изучали параметры микроциркуляции у 53 больных с различными проявлениями ДЭ атеросклеротического генеза, а также влияние на них вазоактивных веществ (Кавинтон 10 мг внутривенно – 10 дней, ксантинола никотинат 2 мл 15% раствора в/м, ницерголин 4 мг внутривенно – 10 дней, затем перорально по 10 мг 3 раза в день). Состояние микроциркуляции оценивали методом биомикроскопии бульбарной конъюнктивы, а также изучали визуально при помощи балльной шкалы. После в/в введения Кавинтона в течение первого часа увеличивались диаметр артериол (в среднем на 17,7%), количество функционирующих капилляров (на 14,3%), уменьшались степень и распространенность внутрисосудистой агрегации. После курса лечения исследуемыми ангиопротекторами улучшалась микроциркуляция не только у больных с начальными признаками ДЭ, но и у пациентов со 2 стадией заболевания. Применение Кавинтона было особенно эффективно при преобладании вестибулярных нарушений.

Лебедева Н.В. с соавт. [19] оценивали влияние в/в капельного введения 20 мг Кавинтона (ежедневно в течение 10 дней с переходом на пероральный прием по 5 мг 3 раза в сутки) у 65 больных с различными стадиями ДЭ и различной степени выраженности неврологическими проявлениями, свидетельствующими о диффузном поражении мозга. Положительный клинический эффект Кавинтона отмечен у 36 (84%) из 43 больных с ДЭ 1 и 2 стадий независимо от возраста. У пациентов с 3 стадией ДЭ достоверного эффекта не регистрировалось.

В группе нейрохирургических пациентов изучался эффект внутривенного (10 мг) или перорального длительного (15 мг в сутки) применения Кавинтона на электрическую активность коры головного мозга и состояние сосудов сетчатки глаза. Положительный эффект от терапии зарегистрирован в случаях нарушения мозгового кровообращения функционального или органического генеза. Побочных реакций на оба способа применения Кавинтона не отмечалось [59,115].

Нарушения мозгового кровообращения

Каково истинное значение терапии Кавинтоном при лечении пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения? Даже чисто теоретически, исходя из перечня доказанных благотворных эффектов Кавинтона на функции мозга, можно предположить, что при проведении терапевтических мероприятий во время острого инсульта он окажется эффективным [48,78,101,143].

В исследовании Бурцева Е.М. с соавт. [6] на фоне терапии Кавинтоном у пациентов с ишемическим инсультом отмечался быстрый и значимый регресс основных мозговых и фокальных симптомов,

Ищенко М.М. и Корольков О.С. [78] при наблюдении за эффектами влияния Кавинтона и/или коргликона у 40 больных с острым ишемическим инсультом и наличием гемодинамически значимого поражения одной и более мозговых артерий отметили, что при гипокинетическом типе кровообращения эффект терапии значительно возрастает при совместном назначении сердечных гликозидов и Кавинтона.

Вероятнее всего, наиболее заметный эффект от применения Кавинтона при остром инсульте можно прогнозировать в случае назначения его с первых минут или часов от начала заболевания при условии своевременной и успешной реканализации окклюзированной мозговой артерии. Препарату требуется быстрее расширить поле для его последующей деятельности – путем тромболитической терапии устранить окклюзию, и тогда эффективно проявятся его положительные свойства: избирательное улучшение кровотока в синдром–связанную область мозга, ноотропный, нейропотекторный и антиоксидантный эффекты. Эти мероприятия обеспечат минимизацию и возможную обратимость структурного и функционального повреждения нейронов мозга. Таким образом, предстоит дальнейший поиск наиболее оптимальных комбинаций и схем лечения острого инсульта, при которых благотворный эффект Кавинтона проявится максимально.

Нарушения познавательной функции

Познавательная функция обычно ассоциируется со следующими характеристиками: память, внимание, ориентация, восприятие, фиксация информации, способность принимать решения.

Объяснение целостного механизма благотворного влияния Кавинтона на улучшение познавательных способностей является довольно сложной задачей. Его эмпирическая формула очень похожа на формулу нейромедиаторов. В большой степени эффект препарата опосредуется стимулирующим влиянием на уровень некоторых важных нейромедиаторов, которые вовлечены в передачу информации между нейронами, а также на нарушенный кровоток и обмен веществ в нейронах.

С целью изучения эффекта влияния Кавинтона на различные характеристики познавательных способностей проведено большое количество исследований в разных странах [41,55,70,93,104,120]. Показано, что эффект препарата обостряет умственную разрешающую способность мозга, которая имеет тенденцию ухудшаться с возрастом [138], особенно, если этому процессу не препятствовать. Препарат облегчает способность к обучению, помогает учиться и думать так ясно, как мозг человека на это способен.

В то же время следует учесть, что память и способности к обучению – не одно и то же. Обучение – фактически первый процесс формирования памяти, а память воспроизводит сохраненную информацию. На фоне лечения Кавинтоном улучшается и кратковременная, и долговременная память [44]. Кавинтон может быть полезным для улучшения формирования новых блоков памяти при использовании его в процессе обучения. В этом направлении проводятся новые исследования [89].

По оценке эффективности терапии Кавинтоном на характеристики познавательной способности у людей имеется ряд исследований, результаты которых были опубликованы в журнале Американского общества гериартрологов. В трех исследованиях, включивших приблизительно 120 пациентов, улучшение памяти наблюдалось у 75–86% пациентов при тестировании по различным общепринятым шкалам и критериям [41,54,76].

Деменция

Прежде всего грубые нарушения высоко организованных мозговых функций формируются вследствие болезней мозга (типа Альцгеймера, Паркинсона, опухолей мозга, нейроинфекции, нарушений сосудистого кровообращения) или повреждения (мозговой травмы, инсульта, нейротоксинов типа этилового спирта, наркотиков, некоторых лекарств). Могут иметь сопутствующее влияние особенности питания и хронический дефицит ряда витаминов из группы В, причем обратимого характера. Имеются наблюдения, что чрезмерное получение информации по телевизору может способствовать развитию деменции [39]. Определенная часть телевизионного материала вызывает повышенную секрецию глюкокортикостероидов и приводит к стрессу, который при хроническом варианте способствует повреждению нейронов в гиппокампе, основном регионе мозга, напрямую вовлеченном в познавательную функцию и процессы памяти. Поэтому постоянное напряжение мозга может увеличивать риск более раннего появления деменции. Есть наблюдение, что более чем у 90% пациентов находящихся на многолетнем домашнем уходе в связи с инвалидностью, выявляются признаки прогрессивного уменьшения интеллектуальной функции по типу деменции [94].

В то же время есть ряд компенсаторных механизмов, которые минимизируют неблагоприятные последствия при этих медленных деструктивных процессах: оболочка миелина, покрывающая поверхность волокон нервных клеток, становится более толстой; у нейронов развивается более разветвленная сеть аксонов, которая способствует более быстрому и разностороннему межклеточному взаимодействию, что в конечном счете благотворно влияет на ментальные функции.

Считается, что эффективность от терапевтических мероприятий при лечении деменции может непосредственно зависеть от их своевременности. Поскольку выбор радикальных методов лечения весьма ограничен, более доступным методом лечения считается медикаментозный, особенно с учетом экономичности, эффективности и безопасности [46,81].

Медикаментозное лечение проявлений деменции является комплексным и заключается в использовании сосудорасширяющих средств, ноотропов, психостимуляторов, ацетилхолинэргических препаратов, нейропептидов, монаминэргических препаратов, ганглиозидов и фосфатидилсерина [119,128]. Полезными могут быть специальные питательные добавки и представители витаминов группы В [63]. Общая цель исследований при лечении деменции состоит в том, чтобы найти препараты, обладающие поливалентным положительным эффектом и на познавательные функции, и на активность мозга, и на компенсацию различных нейропсихологических недостатков на основе собственных вазодилатирующих, ноотропных и нейропротекторных механизмов влияния [65]. Именно такими эффектами обладает Кавинтон.

В журнале Американского общества гериартрологов в 1987 году были опубликованы результаты двойного слепого исследования, проведенного Balestreri R. с соавт. [41] при участии 42 пациентов с сосудистой сенильной деменцией. Пациенты принимали 10 мг Кавинтона три раза ежедневно в течение 40 дней и затем 5 мг три раза ежедневно в течение 60 дней. Оценка эффективности медикаментозной терапии осуществлялась с использованием известных психометрических шкал и стандартизованных тестовых методик. На основании клинического улучшения течения заболевания у 56% пациентов было сделано заключение о его высокой эффективности у этой группы больных.

Депрессия

Показано, что Кавинтон влияет на увеличение уровня серотонина, нейромедиатора, регулирующего эмоции, механизмы боли и сна. Пониженный уровень серотонина ассоциируется с депрессией, шизофренией, болезнью Альцгеймера, нарушениями сна, аппетита и т.д. [130].

Наряду с потерей памяти, депрессия может быть симптомом нарушений мозгового кровообращения или сосудистой деменции. Уменьшение количества серотониновых нейронов и его нейромедиаторных способностей при нормальном процессе старения или нейропсихиатрической патологии способствуют развитию депрессии [100]. Недавнее исследование показало, что различные нарушения серотонэргических функций вовлечены в патогенез депрессии. Это облегчило внедрение новых фармакологических средств с большим терапевтическим потенциалом, например, селективных ингибиторов перепоглощения серотонина. Эти средства, эффективные при лечении депрессии, могут иметь большую эффективность и при некоторых эмоциональных нарушениях [40].

Мигрень

Роль серотонина в патогенезе мигрени была подтверждена динамикой циркулирующих концентраций серотонина и его метаболитов на фоне приступов мигрени и способностью активаторов высвобождения серотонина вызывать мигренеподобные симптомы. Эффективное применение агонистов серотониновых рецепторов в клинической практике для лечения проявлений мигрени подтверждает ключевую роль серотонина в молекулярном механизме развития мигрени [69]. Механизм действия большого количества антимигренозных средств опосредуется взаимодействием с серотонином и его рецепторами [131]. Итальянские исследователи подтвердили, что при постменопаузальном синдроме, в условиях возрастающего катаболизма и/или снижения синтеза серотонина в мозге, появляется более высокая предрасположенность пациенток к мигрени [60].

Сегодня есть все основания считать, что Кавинтон, увеличивая уровень серотонина, мог бы быть полезен в профилактике и лечении пациентов с проявлениями мигрени в составе комбинированной терапии.

Механизмы действия Кавинтона

Проведенными ранее исследованиями с Кавинтоном были обозначены 5 главных фармакологических и биохимических механизмов его действия [99,118,136,146]: селективное (избирательное) улучшение кровообращения мозга и потребления кислорода без существенного изменения показателей центральной гемодинамики; повышение толерантности мозга к гипоксии и ишемии; противосудорожная эффективность; ингибирующий эффект в отношении фермента фосфодиэстеразы; улучшение реологических характеристик крови и антитромбоцитарная активность.

Впоследствии было также показано, что Кавинтон обладает прямым нейропротекторным механизмом влияния на клетки мозга, как in vitro, так и in vivo. Этот механизм опосредуется непосредственным ингибированием потенциал–зависимых нейрональных Na+–каналов, непрямым ингибированием отдельных молекулярных каскадов, направленных на повышение уровня внутриклеточного Са2+, возможным ингибированием b1 и b2–адренорецепторов и, в меньшей степени, ингибированием перепоглощения аденозина [118].

Основные механизмы действия Кавинтона

Препарат обладает прямым вазодилататирующим и спазмолитическим действием на сосуды мозга. Одним из типовых механизмов действия миотропных вазодилататоров является блокада фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов (Са2+/кальмодулин–зависимый тип) с накоплением цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов [22,74,84,126]. По данным одних авторов, в реализации эффекта Кавинтона участвует только цГМФ [74,123], в то время как другие авторы указывают на вовлечение в эффект как цГМФ, так и цАМФ [103]. Показано, что нейромедиатор серотонин играет важную роль в регуляции сократительной деятельности магистральных артерий мозга и участвует в спазме его сосудов при различных церебральных сосудистых нарушениях [3,26].

Кавинтон оказывает селективное улучшение мозгового кровообращения, в условиях ишемии и гипоксии – механизм, обратный «обкрадыванию». В серии многочисленных наблюдений различных авторов за особенностями влияния Кавинтона на мозговой кровоток особый акцент делается на том, что препарат способен перераспределять и усиливать кровообращение к синдром–связанным (поврежденным) участкам головного мозга без эффекта «обкрадывания» интактных (здоровых) областей мозга и других участков тела [17, 28].

Miyata N. с соавт. [103] исследовали эффект применения Кавинтона на изолированных кровеносных сосудах. Результаты показали, что Кавинтон избирательно расширяет сосуды мозга, и этот эффект может служить предпосылкой для успешного лечения сосудистых заболеваний мозга, включая инсульт.

Динамика сопротивления сосудов мозга изучалась Miyazaki M. с соавт. [105] у пациентов с сосудистыми заболеваниями мозга после курсового двухмесячного периода лечения Кавинтоном с использованием ультразвуковой методики оценки непрерывного и пульсового индексов тока крови во внутренней сонной артерии. Непрерывный индекс и индекс пульсового тока крови достоверно изменялись после приема Кавинтона (непрерывный индекс увеличивался, пульсовой индекс уменьшался), а существенное улучшение мозгового кровообращения особенно наблюдалось в местах локализации наиболее выраженных сосудистых изменений.

Кавинтон оказывает действие на мозговое кровообращение без негативного влияния на основные параметры показателей центральной гемодинамики. Kiss B. и Karpati E. [84] в обзорной работе, оценивающей механизмы влияния Кавинтона, также отметили, что препарат избирательно усиливает мозговой кровоток и утилизацию кислорода без существенного сдвига в параметрах большого круга кровообращения.

Как показано в многочисленных клинических испытаниях, действие Кавинтона сопровождается улучшением периферического, мозгового и центрального кровообращения [105,133,143]. Наиболее положительным моментом в этих эффектах можно считать то, что препарат параллельно приводит к умеренному уменьшению артериального давления и практически не влияет частоту сердечных сокращений.

Solti F. с соавт. [133] на фоне терапии Кавинтоном у пациентов с признаками гемодинамически значимого атеросклероза мозговых сосудов отметили увеличение мозговой фракции сердечного выброса. Однако на показатели центральной гемодинамики большого круга кровообращения и артериальное давление препарат активно не влиял. Незначительно уменьшалось общее сосудистое сопротивление. Было сделано предположение, что свою эффективность препарат должен проявлять максимально благоприятно в случаях мозговых нарушений, обусловленных патологией сердца и артериальной гипертонией. Эти же авторы в экспериментальных исследованиях на животных показали, что Кавинтон увеличивает мозговой ток крови без значимого влияния на уровень артериального давления или показатели сердечной гемодинамики [134].

Кавинтон активизирует дефицитный обмен веществ и увеличивает энергетическую емкость мозга путем улучшения утилизации глюкозы, кислорода и темпов синтеза АТФ. Gulyas B., Szakall S. с соавт. [139] при помощи позитронно–эмиссионной томографии изучали влияние терапии Кавинтоном на метаболизм глюкозы у пациентов с перенесенным инсультом. В заключении исследователей отмечено, что несмотря на отсутствие достоверных сдвигов локальных и общих показателей уровней глюкозы на фоне разового применения Кавинтона, терапия препаратом увеличивала доставку глюкозы (одновременно захват и высвобождение) через гематоэнцефалический барьер всего мозга в целом.

Эти наблюдения были подтверждены в исследовании Tohgi H. с соавт. [144], в котором пациенты пожилого и старческого возраста с явлениями сенильной деменции в течение трех недель ежедневно принимали Кавинтон в дозе 15 мг. Анализ результатов показал, что влияние препарата сопровождалось увеличением концентрации АТФ в эритроцитах, повышением показателей афинного насыщения гемоглобина кислородом. Намного успешнее протекал цикл Кребса, способствующий превращению глюкозы в собственную энергию. Было констатировано, что у препарата отчетливо присутствует вазодилатирующий компонент на сосуды головного мозга и эффект активизации энергетической способности клеток мозга.

Кавинтон оптимизирует метаболизм мозга путем улучшения пластических свойств эритроцитов, уменьшения вязкости крови и агрегационной способности тромбоцитов. Уменьшение эластичности эритроцитов, с последующей их ригидностью, является одним из основных факторов, способствующих развитию отдельных сосудистых заболеваний мозга, в частности, развитию инсульта. В то же время отмечено, что упругость эритроцитов может изменяться под воздействием терапии, благодаря чему улучшаются микроциркуляция в капиллярах головного мозга и, как следствие этого, подача кислорода и глюкозы.

В известном исследовании Hayakawa M. [72], проведенном в Университетском медицинском колледже г. Нагоя (Япония) на пациентах с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, было продемонстрировано, что терапия Кавинтоном приводила к улучшению пластических способностей у эритроцитов при прохождении капилляров мозга.

Кавинтон обладает прямым нейропротекторным действием, защищая клетки мозга в условиях повреждающего влияния ишемии, гипоксии и нейротоксинов. В последнее время все шире обсуждается возможность того, что механизм действия Кавинтона не ограничивается его вазодилататорными свойствами и может дополняться непосредственным взаимодействием препарата с нервными клетками. В пользу такого предположения говорят данные, полученные в электрофизиологических экспериментах на животных и указывающие на выраженное изменение электрической активности нервных клеток при аппликации на них Кавинтона [5].

Результаты, свидетельствующие об идентичности эффектов Кавинтона и цГМФ, а также об отсутствии аддитивности эффектов этих препаратов, позволяют предполагать, что Кавинтон усиливает калиевый ток не путем прямого воздействия на калиевые каналы, а через повышение уровня внутриклеточного цГМФ [5,27]. Это предположение подтверждается данными литературы, указывающими на способность Кавинтона повышать уровень цГМФ в клетке благодаря ингибированию Са2+/кальмодулин–зависимой фосфодиэстеразы и/или активации гуанилатциклазы [123].

Кавинтон увеличивает концентрацию нейромедиаторов норадреналина, допамина, ацетилхолина и серотонина, вовлеченных в процесс формирования сложных интегративных процессов. Locus coeruleus – билатеральный участок синеватого цвета, находящийся в дорзальных отделах ромбовидной ямки стволовой части мозга и проецирующийся в области сосредоточения главного двигательного и среднемозгового тракта ядер тройничного нерва. Было показано, что locus coeruleus вовлечено в тонкие механизмы, регулирующие поведение, обучаемость, память, эмоции (беспокойство, напряжение и др.), пробуждение и автономную ауторегуляцию [118,149].

Olpe H. с соавт. [113] показали, что Кавинтон, как производное винкамина, является эффективным активатором нейронов locus coeruleus. Эта группа нейронов диффузно распределяет свои норадреналин–секретирующие волокна по всей коре головного мозга и вплетается в сложные механизмы деятельности головного мозга (мышление, планирование, интегрирование). Авторы обращают внимание на то, что количество нейронов locus coeruleus уменьшается с возрастом, причем у мужчин быстрее, чем у женщин. Уменьшение количества и активности нейронов locus coeruleus, возникающее при старении, играет ведущую роль в ухудшении концентрации, скорости обработки информации, мышления и памяти.

Способность Кавинтона улучшать мощность функционирования остающихся нейронов этого норадреналинового кластера мозга превращает его в потенциальный «стимулятор умственных способностей» [61,113]. В исследовании по изучению влияния Кавинтона на функции познания у анестезированных крыс были получены прямые электрофизиологические доказательства того, что Кавинтон обладает способностью увеличивать функционирование нейронов locus coeruleus и активность норадренергических проводящих путей, ответственных за стимулирующее влияние на познание и расширение объема памяти [61].

Было показано, что терапия Кавинтоном увеличивает уровень предшественника норадреналина – допамина. Этот нейромедиатор выявляется в различных нейронных областях (нигростриальная, мезолимбическая, мезокортикальная) и ответственен за информационную передачу в пределах краевых и корковых сетей, а также особенности поведения [85]. Влияние допамина в прифронтальной коре модулирует у приматов и человека способности рабочей памяти [92]. Нарушения в этой области ассоциируются с шизофренией, а низкий уровень допамина – с болезнью Паркинсона.

Кавинтон обладает антиоксидантными свойствами. Ранее Olpe H. с соавт. [112] сообщали, что он функционирует, как мощный антиоксидант, и предотвращает повреждение клеток мозга циркулирующими свободными радикалами. В 1999 году Stolc S. [137] отметил, что у пациентов с сосудистыми заболеваниями мозга при ишемическом повреждении нейронов свободные радикалы играют ведущую роль и что нейтрализация их антиоксидантами, в частности, соединениями индола, включая Кавинтон, может минимизировать гибель клеток.

Кавинтон обладает ноотропными свойствами. Эффективность Кавинтона при лечении различных проявлений нарушенных когнитивных способностей широко известна. В частности, Tesco G. с соавт. [99] из Национального института Здоровья (США) сообщили, что функции долговременной памяти зависят от функционального состояния нейронных цепей. Этот процесс требует адекватных энергетических ресурсов и зависит от состояния потенциал–зависимых потоков калия.

Erdo S.L., Molnar P., Lakics V. с соавт. [56] на модели нейронов коры головного мозга крыс заключили, что Кавинтон, как производное алкалоидов Барвинка, является потенциальным блокатором натриевых каналов, что по–видимому и обусловливает положительный фармакологический и терапевтический эффекты при нарушении ментальных способностей.

Китайские исследователи Wei Y., Shi N.C., Zhong C.S. с соавт. [150], изучавшие влияние Кавинтона, обнаружили также, что препарат обратимо блокирует токи натрия и в кардиомиоцитах. Блокада токов натрия концентрационно–зависимым и потенциал–зависимым образом происходила на 13–75%. В фазу деполяризации мембранного потенциала ингибирующий эффект Кавинтона на натриевый ток оставался столь же высоким и превышал 50%.

Кавинтон обладает свойствами антагониста кальция. Механизм действия блокаторов кальциевых каналов связан с блокадой высокопороговых потенциал-зависимых кальциевых каналов, пронизывающих мембраны нервных клеток [15] . Взаимодействие кальция с анионными группировками белковых молекул способствует переводу ферментов в активное состояние, что сопровождается активацией кальций–зависимого метаболизма. Особое значение имеет комплекс кальция с белком кальмодулином, который контролирует активность многих биохимических процессов. Хорошо известна и роль кальция в электрической активности клеток, поскольку поступление кальция в клетку несет положительные заряды и усиливает деполяризацию. Высокозависимы от внутриклеточной концентрации катиона многие ферменты, активация которых опосредует развитие физиологических эффектов [15] .

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

Винпоцетин –

Кавинтон (торговое название)

(Gedeon Richter)

Литература:

1. Агеева Т.С., Захарова Н.Б., Рассомахин А.А.: Структурно-функциональные свойства эритроцитарных мембран у больных с ишемическим инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией / Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова — 1992 — т.94(1) — стр.6-8.

2. Алексеева Н.С., Кистенев Б.А.: Применение кавинтона для лечения сосудистых заболеваний головного мозга с учетом возрастных особенностей / М., 1983 — стр.57-63.

3. Берзиньш Ю.Э.: Очерки клинической биохимии острого нарушения мозгового кровообращения / Рига, 1977 — стр.27.

4. Буканова Ю.Н., Солнцева Е.И.: Ноотроп винпоцетин блокирует калиевый ток задержанного выпрямления сильнее, чем высокопороговый кальциевый ток / Журн. высшей нервной деят. — 1996 — т.46(5) — стр.911-916.

5. Буканова Ю.В., Солнцева Е.И., Скребицкий В.Г.: Влияние винпоцетина на различные типы высокопорогового калиевого тока нейронов моллюска / Бюлл. эксперимент. биол. и медицины — 1998 — т.126(10) — стр.408-412.

6. Бурцев Е.М., Савков В.С., Ширах В.В., Бурцев М.Е.: 10-летний опыт применения кавинтона при цереброваскулярных нарушениях / Журн. невропатол. и психиатр. им.С.С.Корсакова — 1992 — т.92(1) — стр.56-60.

7. Весельский И.Ш., Саник А.В.: Коррекция нарушения микроциркуляции у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Врачебное дело — 1991 — №7 — стр.85-87.

8. Гафуров Б.Г., Бусаков Б.С.: Состояние неспецифических систем мозга при первичных проявлениях недостаточности мозгового кровоснабжения и циркуляторной энцефалопатии / Журн. невропатол. и психиатр. им.С.С.Корсакова — 1992 — т.92(1) — стр.38-40.

9. Дутов А.А., Голтваница Г.А., Волкова В.А. и др.: Кавинтон в профилактике судорожного синдрома у детей с анамнезом родовой травмы / Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова — 1991 — т.91(8) — стр.21-22.

10. Зозуля И.С., Зозуля А.А., Шевченко В.А. и др.: О лечении больных гипертонической болезнью с неврологическими нарушениями / Врачебное дело — 1990 — №10 — стр.58-60.

11. Ищенко М.М., Дорогий А.Н., Нечай Е.Е. и др.: Лечение вазоактивными и кардиотоническими средствами больных с начальными проявлениями неполноценности кровоснабжения мозга при окклюзирующих поражениях магистральных сосудов головы / Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова — 1991 — т.91(1) — стр.71-75.

12. Канарейкин К.Ф., Манвелов Л.С.: Лечение больных с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга при вазомоторных дистониях / Клиническая медицина — 1992 — т.70(5-6) — стр.56-60.

13. Карашуров С.Е.: Влияние кавинтона на тонус бронхов у больных с бронхиальной астмой / Эксп. клинич. фармакол. — 1994 — т.54(6) — стр.35-36.

14. Козлова Е.Н., Усман В.Б., Лобкова Т.Н.: Применение кавинтона для лечения сосудистых заболеваний головного мозга с учетом возрастных особенностей / М., 1983 — стр.43-47.

15. Козловский В.Л.: Фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов и перспективы их применения в психиатрии и неврологии / Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова — 1994 — т.94(1) — стр.104-108.

16. Крохотина Л.В., Моршчакова Е.Ф.: Влияние кавинтона на систему эритрон и газовый состав крови у крыс / Эксп. клинич. фармакол. — 1994 — т.54(5) — стр.32-33.

17. Лебедева Н.В.: Значение препарата кавинтон в лечении больных с острой и хронической сосудистой мозговой недостаточностью / Кавинтон и возможности его применения в медицинской практике — М., 1986 — стр.29-35.

18. Лебедева Н.В., Зарецкая И.Х., Козлова Е.Н. и др.: Применение препарата кавинтона в медицинской практике / М., 1979 — стр.23-34.

19. Лебедева Н.В., Чухрова В.А., Соловьев О.И. и др.: Лечение больных дисциркуляторной энцефалопатией препаратом кавинтон / Клиническая медицина — 1997 — т.75(11) — стр.51-53.

20. Маньковский Н.Б., Минц А.Я., Грачев И.Д.: Особенности клиники макро- и микроциркуляции у больных начальной дисциркуляторной атеросклеротической и гипертонической энцефалопатией в различные возрастные периоды / Журн. невропатол. и психиатр. им.С.С.Корсакова — 1988 — т.88(1) — стр.19-22.

21. Мчедлишвили Г.И.: Микроциркуляция крови / Л.: Наука, 1989 — стр.296.

22. Никулин А.А., Петров В.К.: Кровеносные сосуды / Тула, 1981 — стр.34.

23. Петелин Л.С., Шток В.Н., Еремеева С.В.: Применение кавинтона для лечения сосудистых заболеваний головного мозга с учетом возрастных особенностей / М., 1983 — стр.65-72.

24. Плотников М.Б., Котов А.Н.: Механизм вазодилаторного действия кавинтона / Фармакол. и токсикол. — 1983 — т.66(6) — стр.36-39.

25. Руденко А.Е., Корженевский Л.В.: Применение кавинтона в гериатрической практике / Киев, 1984 — стр.39-45.

26. Саратиков А.С., Белопасов В.В., Плотников М.Б.: Экспериментальная и клиническая фармакология мозгового кровообращения / Томск, 1979 — стр.18.

27. Солнцева Е.И., Буканова Ю.В.: Циклический ГМФ имитирует потенцирующий эффект ноотропа винпоцетина на высокопороговый А-ток нейронов моллюска / Росс. физиол. журнал им. И.М.Сеченова — 1998 — т.84(8) — стр.741-746.

28. Форгач Л.: Новые направления в лечении цереброваскулярных заболеваний / Применение кавинтона для лечения сосудистых заболеваний головного мозга с учетом возрастных особенностей — М., 1983 — стр.13-19.

29. Черникова С.З.: Патологические изменения микроциркуляции конъюнктивы у больных с сосудистыми заболеваниями мозга / Вестн. офтальмологии — 1986 — №5 — стр.68-70.

30. Черницкий Е.А., Воробей А.В.: Структура и функции эритроцитарных мембран / Минск, 1981 — стр.21.

31. Чернух А.М., Александров П.М., Алексеев О.В.: Микроциркуляция / М.: Медицина, 1984 — стр.432.

32. Чухрова В.А., Покровская З.А., Скворцова О.Ю.: Эффективность различных электроэнцефалографических методов в диагностике цереброваскулярных нарушений / Съезд невропатологов и психиатров Армении: Материалы. — Ереван, 1986 — стр.205.

33. Эниня Г.И., Пуриня И.В., Тимофеева Т.Н.: Влияние кавинтона, трентала, сермиона и курантила на скорость кровотока в отдельных участках мозговых артерий Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова — 1992 — т.94(1) — стр.13-15.

34. Яхно Н.Н., Лаврентьева М.А.: Клинико-гемодинамические особенности атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии / Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова — 1992 — т.94(1) — стр.3-5.

35. Adams H.P., Del Zoppo G.J., Von Kummer R.: Management of stroke: a practical guide for the prevention, evaluation and treatment of acute stroke / Prof. Commun., Inc. — 1998 — p.14.

36. Akopov S.E., Gabrielian E.S.: Effects of aspirin, dipyridamole, nifedipine and cavinton which act on platelet aggregation induced by different aggregating agents alone and in combination / Europ. J. Clin. Pharmacol. — 1992 — Vol.42(5) — р.257-256.

37. Alzheimer’s Treatment Guidelines from the UK and US / Drugs and Therap. Perspect. — 1998 — Vol.11(3) — р. 8-9.

38. Arango V., Underwood M.D., Mann J.J.: Fewer pigmented neurons in the locus coeruleus of uncomplicated alcoholics / Brain Res. — 1994 — Vol.650(1) — p.1-8.

39. Aronson M.: Does excessive television viewing contribute to the development of dementia? / Medical Hypotheses — 1993 — Vol.41(5) — p.465-466.

40. Baldwin D., Rudge S.: The role of serotonin in depression and anxiety / UK Intern. Clin. Psychopharmacol. — 1995 — Vol.9(Suppl.4) — p.41-45.

41. Balestreri R., Fontana L., Astengo F.: A double-blind placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of vinpocetine in the treatment of patients with chronic vascular senile cerebral dysfunction / J. Amer. Geriatr. Soc. — 1987 — Vol.35 — р.425-430.

42. Bencsath P., Debreczeni L., Takacs L.: Effect of ethyl apovincaminate on cerebral circulation of dogs under normal conditions and in arterial hypoxia / Arzneim.-Forsch. — 1976 — Vol.26(10a) — p.1920-1923.

43. Bereczki D., Fekete I.: A systematic review of vinpocetine therapy in acute ischemic stroke / Europ. J. Clin. Pharmacol. — 1999 — Vol.55(5) — P.349-352.

44. Bhatti J.Z., Hindmarch I.: Vinpocetine effects on cognitive impairments produced by flunitrazepam / Intern. Clin. Pharmacol. -1987 — Vol.2 — р.325-331.

45. Biro K., et al.: Protective activity of ethyl apovincaminate on ischemic anoxia of the brain / Arzneim.-Forsch. — 1976 — Vol.28 — p.1918-1920.

46. Bowler J., Hachinski V.: Vascular cognitive impairment: a new approach to vascular dementia / Baill. Clin. Neurol. — 1995 — Vol.4(2) — p.357-376.

47. Brezun J., Daszuta A.: Depletion in serotonin decreases neurogenesis in the dentate gyrus and the subventricular zone of adult rats / Neuroscience — 1999 — Vol.89(4) — p.999-1002.

48. Braun P., Korut R.K.: Cerebral regulation and cerebral regulators / Ther. Hung. — 1980 — Vol.28(3) — p.103-110.

49. Cholnoky E., Domok L.I.: Summary of safety tests of ethyl apovincaminate / Arzneim.-Forsch. — 1976 — Vol.26(10a) — р.1938-1944.

50. Coleston D.M., Hindmarch I.: Possible memory-enhancing properties of vinpocetine / Drug Dev. Res. — 1988 — Vol.14 — р.191-193.

51. Debreczeni L., Takacs L.: Effect of oral pretreatment with ethyl apovincaminate on the cardiac output and nutritive blood flow of various organs in rats / Arzneim.-Forsch. — 1976 — Vol.26(10a) — p.1912-1917.

52. De Noble V.: Vinpocet

Резюме. В статье представлены обобщенные сведения о многочисленных терапевтических эффектах Кавинтона и лежащих в их основе фармакологических механизмах действия препарата, в том числе полученные в последние годы. Приведены преимущества лекарственной формы Кавинтон Форте и аргументы в пользу актуальности ее использования.

Препарат Кавинтон более 30 лет применяется как в нашей стране, так и еще в 40 странах мира. Детально изучены основные фармакологические механизмы его действия, описаны особенности воздействия препарата на молекулярном, клеточном и органном уровне. Накоплен колоссальный опыт его практического использования у больных с различными формами патологии центральной нервной системы. Кавинтон прочно удерживает лидирующие позиции среди препаратов, оказывающих доказанный сущест­венный положительный эффект у пациентов с различными формами сосудистой мозговой патологии. Вместе с тем полученные в последние годы новые сведения, в частности, о наличии у Кавинтона нейропротективных свойств, позволяют по‑новому оценить механизмы реализации его клинических эффектов, в определенной степени пересмотреть сложившиеся взгляды на клиническое применение препарата. В этой связи большое удовлетворение вызывает выпуск новой лекарственной формы — Кавин­тона Форте.

Одним из кардинальных направлений фармакологического действия Кавинтона является нормализация сосудистого тонуса и улучшение мозгового кровотока.

Это связано с тем, что препарат препятствует поглощению вазодилататора аденозина эритроцитами и таким образом увеличивает его содержание в крови. Ингибируя фосфодиэстеразу, Кавинтон повышает концентрацию цАМФ в гладкой мускулатуре, причем по степени выраженности данного эффекта значительно превосходит все прочие вазодилататоры.

Кавинтон оказывает положительное действие на макроциркуляцию, которое в максимальной степени проявляется в артериях малого и среднего калибра. Примечательно, что его вазоактивное действие имеет эутонизирующий характер. Нормализующее действие Кавинтон оказывает на мозговые сосуды как с повышенным, так и с пониженным тонусом, препятствуя, в частности, неадекватным сосудистым реакциям. Исключительно важной является способность препарата восстанавливать способность к ауторегуляции мозгового кровообращения, препятствовать развитию вазоконстрикторных изменений, обусловливающих феномен «no‑reflow» в раннем постишемическом периоде, что имеет исключительное значение при лечении пациентов как с острыми, так и хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Сочетание выраженного снижения сопротивления церебральных артерий и практически стабильного уровня системного артериального давления позволяет расценивать вазодилатирующий эффект Кавинтона, как избирательный в отношении мозговых артерий. У пациентов со стабильно повышенным уровнем системного артериального давления применение Кавинтона сопровождается умеренным гипотензивным эффектом (давление снижается на 30/10–15 мм рт. ст.) (Виленский Б.С, 1995). В то же время установлено, что внутривенное введение препарата у пациентов с исходно нормальным или даже низким уровнем давления сопровождалось очень умеренным его повышением (не более чем на 20/10 мм рт. ст.). В результате применения Кавинтона у пациентов с гемодинамически значимыми атеросклеротическими поражениями мозговых артерий отмечается увеличение мозговой фракции сердечного выброса (Solti F. et al., 1989). Относительно редко встречается выраженная артериальная гипотония вследствие применения Кавинтона. Как правило, она обусловлена ортостатическими факторами или одновременным применением гипотензивных или сосудорасширяющих препаратов. Полученные данные позволили авторам сделать заключение об оптимизирующем влиянии препарата на системное артериальное давление. Имеются сведения о способности Кавинтона воздействовать на нормализацию венозного оттока из полости черепа, что, несомненно, оказывает выраженный позитивный эффект у значительного числа больных.

Исключительно ценным эффектом, присущим Кавинтону, является его способность улучшать рео­логические свойства крови, восстанавливая оптимальный уровень микроциркуляции. Данный эффект, в первую очередь, обусловлен появлением активности факторов, стимулирующих агрегацию тромбоцитов, таких как АДФ, серотонин. Кроме того, важную роль в реализации антиагрегантного эффекта оказывает увеличение в плазме крови концентрации аденозина. Наряду с угнетением агрегации тромбоцитов Кавинтон положительным образом воздействует на функцию эритроцитов, достоверно повышая их способность к деформируемости, облегчая тем самым их прохождение через микроциркуляторное русло и активизируя способность к газообмену. Примечательно, что повышение пластичности эритроцитов при прохождении через капилляры мозга было отмечено не только в условиях эксперимента, но и при обследовании пациентов с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (Hayakawa M. et al., 1989). Имеются сообщения о снижении коагуляционной способности крови вследствие применения Кавинтона. Указанный эффект носит умеренный характер, что позволяет применять Кавинтон при минимальном риске развития геморрагических осложнений. Вместе с тем возможность антикоагулянтного эффекта следует учитывать у пациентов с сопутствующими нарушениями функции печени, изменением тромбогенного потенциала крови, при некоторых других состояниях. Вследствие этого требуется коррекция дозировок одновременно назначающихся антикоагулянтов и фибринолитиков.

Исключительный интерес клиницистов вызывает способность Кавинтона активно воздействовать на церебральный метаболизм. Установлена в экспериментальных условиях и впоследствии подтверждена клиническими исследованиями у пациентов с расстройствами мозгового кровообращения способность препарата улучшать энергообеспечение головного мозга в условиях ишемии за счет повышения утилизации глюкозы. Считается, что основным механизмом при этом является увеличение доставки глюкозы через гематоэнцефалический барьер (Gulyas В., 1983). Указанное свойство является исключительно важным, учитывая, что головной мозг не располагает собственными запасами энергетических субстратов и полностью зависит от их постоянного поступления. Проведение исследования с применением позитронно‑эмиссионной томографии позволило установить, что внутривенное введение Кавинтона не изменяет метаболизм глюкозы в организме, но усиливает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер в мозге, в частности, в периинфарктной зоне (Gulyas B., 1998).

Исследованиями последних лет подтверждается способность Кавинтона оказывать непосредственно нейропротекторный эффект за счет уменьшения повреждающего действия аминацинергических нейротрансмиттеров, в первую очередь — аспаратата и глутамата (Гусев Е.И. и соавт., 2002). Вместе с тем в настоящее время считается общепризнанным, что именно повреждающему действию возбуждающих аминокислот принадлежит важная роль в формировании зоны некроза при острой церебральной ишемии (Olney J., 1981). Широко обсуждается роль этого механизма и при воздействии хронической церебральной ишемии, результаты клинических исследований подтверждают вовлеченность аминацинергической передачи в развитие хронического ишемического поражения головного мозга. Необходимо отметить, что нейропротективный эффект Кавинтона обусловлен его воздействием на сложные биохимические процессы, протекающие в головном мозге в условиях ишемии, и не связан с восстановлением церебральной гемодинамики. Существуют данные о том, что нейропротективный эффект Кавинтона может быть обусловлен активацией аутопротективных механизмов в условиях как острой, так и хронической ишемии мозга. При этом одним из важнейших нейропротекторов является аденозин, подавляющий высвобождение возбуждающих аминокислот из пресинаптической мембраны. Не менее интересным представляется и установленное у Кавинтона наличие ноотропных свойств. Очевидно, что одним из механизмов является способность замедлять работу натриевых каналов, чем, по‑видимому, и обусловлен положительный терапевтический эффект препарата у больных с когнитивными расстройствами (Erdo S. et al., 1987).

Учитывая важную роль в ишемическом поражении нейронов центральной нервной системы продуктов перекисного окисления липидов, представляется очевидным целесообразность применения для лечения больных с расстройствами мозгового кровообращения препаратов, обладающих способностью уменьшать их выработку и способствующих связыванию свободных радикалов. В этой связи представляет интерес сообщение H. Olpe и соавторов (1986) о наличии у Кавинтона мощных антиоксидантных свойств.

В течение последних лет был проведен целый ряд исследований, посвященных изучению эффективности Кавинтона у больных как с острыми, так и хроническими расстройствами мозгового кровообращения (Гусев Е.И. и соавт., 1998; Szacall S. et al., 1998; Фейгин В.П., 2000). Многие из них носили характер рандомизированных плацебо‑контролируемых, выполненных в полном соответствии с требованиями GCP, что позволяет считать полученные результаты в высокой степени достоверными. Убедительно доказана эффективность препарата у больных с острыми расстройствами мозгового кровообращения — большинство авторов сходятся во мнении, что на фоне внутривенного введения Кавинтона имеет место значительный регресс очагового неврологического дефицита у подавляющего большинства больных с ишемическим инсультом. Установлено, что темпы восстановления достовер­ным образом превышают таковые в контрольных группах. Примечательно, что более выраженный эффект установлен у больных с инсультом, развившимся на фоне гипертонической болезни, при этом более чем у половины больных с ишемическим инсультом, обу­словленным стенозирующим поражением магистральных артерий головы, имело место достоверное уменьшение очаговых симптомов. Выраженный регресс очагового неврологического дефицита в результате применения Кавинтона наблюдается при острых расстройствах кровообращения как в каротидной, так и вертебробазилярной системе.

Как и у подавляющего большинства препаратов, способствующих восстановлению церебральной гемодинамики, максимальная эффективность применения Кавинтона наблюдается при начале лечения в первые 72 часа от момента развития инсульта (Фейгин В.П., 2000). Вместе с тем исключительно важной особенностью его применения является способность оказывать существенный эффект и в случае начала лечения в более поздние сроки, в частности, на этапе восстановительного лечения пациентов, перенесших острые расстройства мозгового кровообращения. Такая способность Кавинтона вполне объяснима, принимая во внимание его многофакторное воздействие на различные звенья патогенеза как острого, так и хронического ишемического поражения головного мозга. В связи с этим исключительный интерес представляет возможность использования Кавинтона при лечении пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения — дисциркуляторной энцефалопатией, сопровождающейся когнитивными расстройствами, нарушениями функции пирамидной и экстрапирамидной систем, симптомами поражения мозгового ствола и мозжечка.

Проведенные плацебо‑контролируемые исследования применения Кавинтона для лечения больных с хроническими цереброваскулярными расстройствами позволили установить его достаточно высокую эффективность у данного контингента пациентов. Так, курсовое назначение Кавинтона у больных с доинсультными формами дисциркуляторной энцефалопатии сопровождалось достоверным улучшением состояния, которое имело место в 80% случаев, при этом отсутствие эффекта наблюдалось лишь у 15% больных, а ухудшение состояния — в 5% случаев. В то же время в контрольной группе применение плацебо привело к улучшению лишь в 30% случаев, состояние не изменилось в 60% и ухудшилось в 10% случаев (Хорват Ш., 2000). Наиболее выраженное улучшение было обнаружено в отношении расстройств сознания, нарушения кратковременной памяти, эмоциональной неустойчивости, головокружения, повышенной утомляемости, нарушений сна. В ходе систематического применения препарата значимых побочных явлений исследователями отмечено не было.

Имеются сведения об эффективности применения Кавинтона у пациентов с ранними формами цереброваскулярной патологии (Авакян Г.Н. и соавт., 1998). Исследователи отмечали, что при лечении этой категории больных отмечалось восстановление вегетативных и высших психических функций параллельно с улучшением показателей церебральной гемодинамики, спонтанной биоэлектрической активности головного мозга, липидного обмена, процессов перекисного окисления липидов и реологических показателей крови.

При обследовании сходного контингента больных был отмечен выраженный положительный эффект при нарушениях в психоэмоциональной сфере, цефалгическом синдроме, Кавинтон в значительной степени способствовал регрессу субъективных проявлений заболевания (Козлова Е.Н. и соавт., 1998). Пациенты, принимавшие препарат, отмечали существенное улучшение переносимости умственных нагрузок, уменьшение метеочувствительности, повышение физической работоспособности, что в целом позитивным образом сказывалось на параметрах качества жизни.

Учитывая, что в основе хронических форм цереброваскулярной патологии лежит атеросклеротическое поражение магистральных артерий головы и снижение мозгового кровотока, представляется вполне адекватной оценка показателей церебральной гемодинамики для объективизации контроля эффективности применения Кавинтона при лечении данного контингента больных. Так, его назначение способствует снижению церебрального сосудистого сопротивления, увеличению диаметра артериол и количества функционирующих капилляров, что было подтверждено методом конъюнктивальной биомикроскопии (Весельский И.Ш. и соавт., 1997). Вполне очевидно, что максимальный сосудорасширяющий эффект имел место при внутривенном введении раствора Кавинтона. По результатам, полученным указанными авторами, выраженность изменений церебральной гемодинамики при использовании Кавинтона оказалась достоверно большей по сравнению с прочими вазоактивными препаратами.

Указанная особенность парентерального введения препарата позволяет оптимизировать лечебную тактику в зависимости от выраженности расстройств церебральной гемодинамики и особенностей неврологического дефицита. Так, у больных со значительным снижением мозгового кровотока целесообразно применение внутривенного введения препарата с последующим переводом на пер­оральный прием (Лебедева Н.В. и соавт., 1999). Характерно, что у пациентов с более выраженными стенозирующими изменениями экстракраниальных артерий требуется применение более высоких доз препарата, что делает актуальным использование лекарственной формы Кавинтон Форте.

Исключительно важной представляется способность Кавинтона оказывать положительный эффект на протекающие в головном мозге сложные биохимические процессы, в частности, обмен нейротранс­миттеров, процессы перекисного окисления липидов и др. Не исключено, что положительные клинические эффекты препарата могут быть обу­словлены именно активным воздействием Кавинтона на церебральный метаболизм, в особенности у пациентов с выраженными формами цереброваскулярной патологии, сопровождающимися интеллектуальными и когнитивными расстройствами.

Изучение основных характеристик познавательных функций, таких как память, внимание, восприятие, фиксация информации, способность принимать решения, проведенное у больных с различными формами дисциркуляторной энцефалопатии, однозначно свидетельствует о способности препарата в значительной степени нормализовать их (Manconi E. et al., 1989; Peruzza M. et al., 1989; Diogo N. et al., 1990). Характерным оказалось существенное восстановление памяти, улучшение способности к удержанию вербальной и невербальной информации, консолидация памяти, причем имела место тенденция к восстановлению как кратковременной, так и отсроченной памяти. Представляется весьма важным, что авторы продемонстрировали возможность восстановления способности к обучению, повышение когнитивного потенциала в результате назначения Кавинтона. Определена дифференцированная терапевтическая эффективность препарата при анализе его действия на те или иные клинические синдромы.

Исследование клинической эффективности применения Кавинтона у больных с различными формами дисциркуляторной энцефалопатии позволяет констатировать, что положительный эффект его применения в наибольшей степени выражен в отношении коррекции нарушений высших корковых функций, памяти, эмоционально‑волевой сферы, а также астенического синдрома (Суслина З.А. и соавт., 2003). Более чем в 50% наблюдений имел место положительный эффект при вестибуломозжечковых нарушениях. В дополнение к этому у большинства больных, пролеченных Кавинтоном, значительно уменьшалась степень выраженности цефалгического синдрома. Определенный положительный эффект наблюдался авторами и со стороны нарушений двигательной сферы. Объективно больные становились более собранными, контактными, уменьшалась их эмоциональная лабильность, что подтверждалось положительной динамикой ЭЭГ и результатами психологических тестов.

При оценке состояния церебральной гемодинамики методом однофотонной эмиссионной томографии этими же авторами было установлено, что после проведения курса инфузионного лечения Кавинтоном у больных отмечалось нарастание кровотока практически по всем регионам вещества больших полушарий, причем прирост его имел место как в корковых отделах, так и в белом веществе мозга. Указанное наблюдение позволило авторам сделать вывод о существовании нейропротективного действия препарата. Представляет интерес также тот факт, что выявленное увеличение мозгового кровотока прежде всего наблюдалось в регионах мозга с исходно наиболее выраженной гипоперфузией. При последующей обработке полученного материала было установлено, что в зонах с выраженной редукцией мозгового кровотока эффективность реперфузионного воздействия Кавинтона была выше, что может быть связано с возникновением феномена Робин Гуда, обратного синдрому обкрадывания. Кроме того, отмечалась тенденция к сглаживанию межрегионарной асимметрии за счет выравнивания показателей в отдельных исследуемых областях. Мозговой кровоток увеличивался преимущественно в лобных и теменных долях мозга, а также в зонах смежного кровообращения. Характерно, что у пациентов с выраженными формами мозговой сосудистой недостаточности лечение сопровождалось меньшим возрастанием мозговой перфузии, которая наблюдалась в основном в зонах смежного кровоснабжения.

Большинством исследователей признается тот факт, что максимальная эффективность Кавинтона наблюдается у больных с негрубым неврологическим дефицитом, на ранних стадиях формирования дисциркуляторной энцефалопатии. Вполне очевидно, что эффект препарата может снижаться у пациентов старших возрастных групп, при наличии грубого атрофического процесса, локальных структурных поражениях мозгового вещества. Весьма вероятно, что применение Кавинтона с профилактической целью целесообразно в группах пациентов, имеющих риск формирования сосудистой мозговой патологии.

Необходимо отметить, что улучшение показателей памяти и мышления в результате применения Кавинтона наблюдается у пациентов с различной степенью выраженности недостаточности мозгового кровообращения, в том числе, с тяжелыми формами дисциркуляторной энцефалопатии (Hindmarch I. et al., 1991). В условиях плацебо‑контролируемых рандомизированных исследований, проведенных двойным слепым методом, отмечен положительный эффект, зарегистрированный при помощи стандартного блока нейропсихологических тестов, психометрических шкал: улучшение состояния пациентов наблюдалось в 2/3 слу­чаев. Уместно отметить, что улучшение когнитивных функций, обусловленное применением Кавинтона, отмечалось у пациентов не только с сосудистым характером процесса (сосудистая деменция), но и болезнью Альцгеймера (Balestreri R. et al., 1987). Пациенты принимали 10 мг Кавинтона три раза ежедневно в течение 40 дней и затем 5 мг три раза ежедневно в течение 60 дней. Данное наблюдение, с одной стороны, подтверждает мощную метаболическую активность Кавинтона в отношении головного мозга, объясняющую его способность оказывать положительный эффект, не связанный с повышением церебральной перфузии. С другой стороны, наличие положительных клинических эффектов, не опосредованных нормализацией церебральной микро‑ и макроциркуляции, позволяет оптимистично высказываться в отношении возможности применения препарата для лечения больных с различными, в том числе смешанными формами деменций. Учитывая необходимость проведения длительных курсов лечения, использования высоких доз препарата, очевидны преимущества лекарственной формы Кавинтон Форте.

Необходимо также отметить, что применение Кавинтона может способствовать уменьшению выраженности проявлений депрессии, обусловленной органическим поражением головного мозга, в частности, протекающей в рамках сосудистой деменции. Развитие депрессии в этой ситуации может быть обусловлено уменьшением количества серотониновых нейронов и дефицитом серотонин‑связанной нейротрансмиссии в условиях как естественного процесса старения, так и при различных формах неврологической патологии (Meltzer С. et al., 1998). Установлено, что сниженный уровень серотонина тесным образом ассоциирован с депрессией, нарушениями сна, аппетита и т.д. (Silberstein S.D., 1993). Существует точка зрения, что корригирующее воздействие Кавинтона на психоэмоциональные расстройства может быть обусловлено увеличением уровня серотонина, нейромедиатора, регулирующего эмоциональное состояние (Блохин А.Б., 2001). Вместе с тем для подтверждения способности Кавинтона оказывать положительное влияние на состояние пациентов с депрессивными расстройствами в рамках диффузного сосудистого или дегенеративного поражения головного мозга необходимо проведение дальнейших исследо­ваний.

Основываясь на результатах многочисленных клинических исследованиях эффективности, можно сделать вывод о достаточно высокой эффективности Кавинтона, а также его лекарственной формы Кавин­тон Форте при лечении пациентов с различными формами цереброваскулярной патологии, в частности, с дисциркуляторной энцефалопатией. Оптимальной дозировкой является использование 3‑х таблеток препарата в сутки. Суточная доза может корректироваться в зависимости от индивидуальной переносимости, а также с учетом одновременного назначения иных лекарственных препаратов, оказывающих влияние на уровень артериального давления, мозговое кровообращения, состояние системы гемостаза. Длительность курса лечения определяется характером и выраженностью неврологического дефицита. У ряда пациентов целесообразно приурочить курсовой прием Кавинтона Форте к повышенным физическим и эмоциональным нагрузкам, метеорологическим неблагоприятным периодам, сопровождающимися нестабильностью барометрического давления (осень, весна).

Карлов А. В.

Российский государственный медицинский университет.

АННОТАЦИЯ

В обзоре рассматриваются проблемы неэффективности/эффективности лекарств с привлечением литературных и собственных наблюдений. Большое внимание уделено проблеме плацебо-эффекта. Приводятся сведения о вкладе плацебо-эффекта в конечный фармакотерапевтический эффект антиангинальных, антидепрессивных, противосудорожных препаратов, а также валокордина и корвалола. В качестве примеров выбраны фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы и ноотропы. Рассмотрена поучительная история создания ноотропного и транквилизирующего препарата фенибут, в основе которого лежит простая и замечательная идея структурного сходства с ГАМК. Кавинтон является не только средством для улучшения мозгового кровотока и метаболизма, но еще и обладает собственными противосудорожными свойствами, а также способностью усиливать действие традиционных противоэпилептических препаратов. При использовании иммуномодуляторов необходимо тщательно взвешивать показания к клиническому применению, поскольку «раскачка» иммунной системы не исключает в дальнейшем развития онкологической патологии. Рассматриваются проблемы и побочные реакции, возникающие при использовании пептидных препаратов и аминокислот. В частности, проблемы связанные с оценкой фармакокинетических параметров и проницаемостью через ГЭБ. Подчеркивается сложность проблемы и необходимость тщательного анализа всех доступных сведений о лекарственном препарате, прежде чем прикреплять к нему ярлык «неэффективности».

ABSTRACT

The review considers the problems of inefficiency / effectiveness of drugs with the involvement of literary and personal observations. Much attention is paid to the placebo effect. Data on the contribution of the placebo effect to the final pharmacotherapeutic effect of antianginal, antidepressant, anticonvulsants, as well as valocordin and corvalol are presented. Examples are Phenibutum, Cavinton, immunomodulators and nootropics drugs. An instructive story of the creation of a nootropic and tranquilizing drug, Phenibut, is based on a simple and remarkable idea of ​​structural similarity with GABA. Cavinton is not only a means to improve cerebral blood flow and metabolism, but also has its own anticonvulsant properties, as well as the ability to enhance the action of traditional antiepileptic drugs. When using immunomodulators, it is necessary to carefully weigh the indications for clinical use, since the «buildup» of the immune system does not exclude the development of oncological pathology in the future. The problems and side reactions that occur when using peptide drugs and amino acids are considered. In particular, the problems associated with the assessment of pharmacokinetic parameters and permeability through the BBB. It emphasizes the complexity of the problem and the need for a thorough analysis of all available information about the medicinal product, before attaching a label of «inefficiency» to it.

Ключевые слова: неэффективные лекарства, плацебо, фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы, ноотропы.

Keywords: ineffective drugs, placebo, phenibutum, cavinton, immunomodulators, nootropics.

Ко мне неоднократно обращались врачи с просьбой дать разъяснения по поводу «неэффективных» лекарств. Просмотрел информацию в Интернете. Впечатление удручающее. Список неэффективных лекарств составлен кем попало  и с весьма примитивным анализом. Этот список «кочует» из одной публикации в другую практически без изменений, но с тенденцией к нарастанию. Ссылки идут на PubMed и Cochrane Reviews, якобы как на самые надежные источники с позиций доказательной медицины. В свое время я пытался оценить некоторые противоэпилептические препараты, опираясь на Cochrane Reviews. И ничего не понял. У меня при лечении нескольких сотен больных с использованием терапевтического мониторинга получались совсем неплохие результаты [3,4], а Cochrane Reviews доказывали с помощью мета анализа, что пользы от терапевтического мониторинга нет никакой [23]. Вот и получается, что не всегда можно доверять  Cochrane Reviews.

Известный и авторитетный доктор Мясников на своем сайте приводит список лекарств с недоказанной эффективностью (111 наименований). Просто приводит и все. В общем, просмотр нескольких десятков сайтов ничего не прояснил. Доказательной базы с точки зрения профессионала никакой. Зато неэффективных лекарств – море разливанное.

Теперь о неэффективных лекарствах – пользы от них вроде нет. Но есть плацебо эффект, значит, польза есть? Сомневающимся и желающим поглубже ознакомиться с проблемой, могу порекомендовать монографию проф. Лапина Изяслава Петровича [8], одного из авторитетнейших психофармакологов СССР, России и не только^[1].

Процитирую некоторые фрагменты из книги: «меня, врача, нередко спрашивают про магов, колду­нов и их коллег: «Они действительно помогают?» Ожида­ют обычно отрицательного ответа. Удивляются ответу: «По­могают». Иногда добавляю: «И глоток воды помогает. И одно доброе слово помогает». Медикам отвечаю, добав­ляя: «И плацебо помогает. Еще как!».

Что такое «плацебо»? Происхождение слова относят к латинскому переводу Библии [22], где оно обозначало предмет или явление, которое нра­вится, приносит удовольствие (от латинского placeo — нравиться, быть довольным). В профессиональном жаргоне, действительно, «плацебо» и «пустышка» используются как синонимы. Все, что мы знаем о кажущихся чудеса­ми мощных плацебо-эффектах, восстает против называ­ния плацебо пустышкой. Одним из наиболее признанных опреде­лений «плацебо» является следующее [22]: «Плацебо — любой компонент лечения, который на­меренно используется ввиду его неспецифического, психо­логического или психофизиологического действия или ко­торый используют ради его ожидаемого, но неизвестного больному и врачующему, направленного неспецифическо­го влияния на больного, симптом или болезнь». Несколько примеров из книги [8].

Урежение и облегчение приступов стенокардии — один из «классических» примеров положительного пла­цебо-эффекта. Величина плацебо-эффекта коле­балась в значительных пределах, составляя в среднем 35-40%. В ряде случаев плацебо-эффект превосходил у тех же больных действие известных антиангинальных лекарств^[2].

Антидепрессивный плацебо-эффект колеблется от 30 до 40% случаев; у больных с более короткими и менее глубокими эпизодами он может достигать 50% и быть практически неотличимым от наиболее эффективных антидепрессантов [14]. В целом, улучшение наступает на фоне плацебо у примерно одной трети депрессивных больных, в процессе приема антидепрессантов у примерно двух третей^[3].

Цитата из книги [8]: «ко мне неоднократно обращались пожилые люди, иног­да в очень преклонном возрасте, бывшие сограждане, уже много лет живущие в США, Израиле, Германии, с просьбой прислать… валокордин и корвалол^[4], которые раньше «от­лично помогали». Не принималось во внимание, что «раньше» — это двадцать и больше лет тому назад, когда они были намного моложе и здоровее, и им помогали многие лекарства, даже сравнительно «легкие». Старания родных и местных медиков убедить, что сейчас можно применить современные лекарства, которые значительно эффективнее валокордина и корвалола, оказывались тщетными, тем бо­лее, что новейшие современные препараты действительно не помогали просившим эти два «проверенных и верных» лекарства. Не имели успеха и попытки заменить валокор­дин комбинациями его действующих начал — фенобарби­тала и этилбромизовалерианата — с добавлением мятного и хмелевого масел. Нужны были «старые» валокордин или корвалол. Когда же им доставляли «их» лекарства, они их принимали с большим удовольствием и надеждой на быс­трый успех. Оба лекарства продолжали помогать, как было много-много лет тому назад».

Уже к 1991 году накопилось 14 сообщений об оценке плацебо-эффекта у 204 больных эпилепсией в процессе двойного слепого контроля эффективности противосудорожных препаратов [15]. Обна­ружено, что плацебо-эффект составляет половину эффекта противосудорожных препаратов. У больных с большими припадками и кратковременной потерей сознания не обна­ружили различий в эффективности препаратов и плацебо^[5].

Для анализа из обширного списка «неэффективных» препаратов, мной выбраны фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы и ноотропы.

Фенибут

Это отечественный препарат ноотропного и транквилизи­рующего действия, в создании которого проф. Лапин принимал участие в начале 60-х годов. Фенибут структурно очень похож на гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Дальше цитирую из книги [8]: «идея о подражании ГАМК, медиатору торможе­ния, оставалась исключительно притягательной, тем бо­лее, что лавинообразно нарастал поток информации о роли ГАМК в функциях ЦНС. ГАМК не проникает в мозг^[6]. Надо исправить этот дефект. И мы поняли, что необходи­мо повысить проникновение ГАМК в мозг. Надо повы­сить ее растворимость в липидах (основной среде мозго­вой ткани). Был известен прием, как это сделать, и мы им воспользовались. Липидорастворимость повышается введением в молекулу фенильного кольца. Мы обрати­лись к химикам-синтетикам с кафедры органической химии, руководимой профессором В. В. Перекалиным, Педагогического института им. А. И. Герцена с просьбой предоставить нам какое-нибудь фенильное производное ГАМК, лучше, как мы ожидали, бета-фенильное произ­водное, то есть иметь фенильное кольцо в бета-положе­нии ГАМК. Так был получен фенибут (сначала назы­вался «фенигама») — препарат принципиально нового типа действия.

Рис. 1. Структура ГАМК и фенибута. logP – индикатор гидрофильности/липофильности. Чем он меньше или имеет отрицательные значения, тем более препарат гидрофилен и, соответственно, менее липофилен. Видно, что фенибут более липофилен в сравнение с ГАМК.

Препарат был впервые исследован фар­макологически в лаборатории психофармакологии, кли­нически — в отделениях Института им. В. М. Бехтере­ва. Здесь он получил путевку в жизнь. Фенибут проникает в мозг, и это проявляется его разнообразными центральными фармакологическими эффектами. Самым неожиданным в истории фенибута оказалось то, что он не оказывал противосудорожного действия на животных, несмотря на достижение основ­ной цели — проникновения в мозг. Но транквилизиру­ющее и ноотропное действие у него обнаружили. Про­стые, на первый взгляд, вопросы (подражание действию ГАМК, проникновение в мозг) превратились, как обыч­но бывает по мере расширения и углубления исследова­ний, в сложные проблемы: спектр психофармакологи­ческой активности, соотношение мозговых структур, вовлеченных в механизм действия, экстраполяция экс­периментальных данных на клинический уровень и мно­гие другие. Самый длинный путь проделал фенибут в космос, где стал од­ним из основных средств аптечки космонавтов благода­ря своему стабилизирующему эмоциональное состояние и ноотропному действию».

Сомневающимся рекомендую почитать отзывы практикующих врачей, их в Интернете достаточно и почти все дают ему позитивную оценку. От себя добавлю, что препарат малотоксичен, возможно, из-за структурного сходства с ГАМК – естественного тормозного медиатора в мозгу человека и потому вреда организму практически не наносит.

Кавинтон

Он тоже попал в разряд неэффективных лекарств. Поскольку я посвятил этому препарату несколько лет и, как мне кажется не зря, позволю дать некоторые пояснения. В экспериментах препарат оказывал противосудорожное действие, причем, мы использовали стандартные модели общепризнанные в мировой научной практике. Препарат эффективно защищал крыс от электрошоковых судорог, а в комбинации с традиционными антиконвульсантами кавинтон заметно усиливал их противосудорожное действие. Наиболее эффективными оказались его комбинации с фенобарбиталом и карбамазепином [7]. Основой противосудорожного эффекта кавинтона является его вмешательство в нейромедиаторный обмен. Острое (т.е. однократное) введение кавинтона вызывало достоверное повышение уровня норадреналина, серотонина, 5-гидроксииндолуксусной кислоты и ГАМК в мозгу крыс, тогда как концентрация дофамина не изменялась. При хроническом (т.е. многократном) введении эти тенденции сохранялись, за исключением серотонина, уровень которого снижался до исходных значений, уровень же его основного метаболита – 5-гидроксииндолуксусной кислоты – оставался повышенным.

В клинических испытаниях кавинтон (0.5-1 мг/кг) в качестве средства add-on-терапии к базовым противоэпилептическим препаратам, улучшал состояние у 38% пациентов. Надо отметить, что «противосудорожные» дозы заметно выше суточных, рекомендованных для лечения сосудистых церебральных заболеваний – 15-20 мг/сутки (для человека весом 70 кг, это 0.2-0.3 мг/кг). В тот период, а это было 25-30 лет назад, мы не имели возможности оценить фармакокинетику кавинтона, но в экспериментах мы выяснили, что помимо собственного защитного действия от судорог, кавинтон способен увеличивать концентрацию фенобарбитала в мозговой ткани примерно на 20% (экспериментальные данные) [6].        

Несомненным достоинством кавинтона является его высокий терапевтический индекс и соответственно редкое развитие побочных эффектов, которые мы зарегистрировали у 2.8% больных. Один из наших пациентов, желая поскорее вылечиться от эпилепсии, принял за день 50 таблеток (250 мг) и на следующий день еще столько же. После чего пришел к нам попросить еще таблеток. Нашему изумлению не было предела, поскольку никаких побочных реакций у него не было. Этот факт обнадежил нас перед испытаниями кавинтона на новорожденных, перенесших внутричерепную мозговую травму. Потому разовая доза при в/в введении составила 1 мг/кг, а суточная 8-10 мг/кг. Оценивали как ближайшие, так отдаленные последствия включения кавинтона в схемы традиционной терапии. Особенно показательны результаты обследования детей через 1 год, когда был отмечен отчетливый превентивный эффект кавинтона в отношении судорожного синдрома. Если в контрольной группе он имелся у 4 (44%) детей, а судорожная готовность у 3 (33%), то в основной группе судорожного синдрома не было ни в одном случае, а судорожная готовность отмечена только у 1 (5%) ребенка [5]. Эти данные вошли в несколько изданий известного справочника Машковского «Лекарственные средства».

Что касается публикаций по кавинтону в PubMed, то их насчитывается 722 (наши там тоже есть) и отнюдь не все они малозначащие, как уверяют некоторые писатели из Интернета. Недавно выпустили кавинтон форте в таблетках по 10 мг. На мой взгляд, и этого мало, можно было бы по 20 или 25 мг и в такой же дозировке инъекционные формы.

Это я написал то, в чем более или менее разбираюсь, т.е. в нейрофармакологии и в чем принимал личное участие. Дальше выскажу субъективное мнение о некоторых других лекарственных препаратах.

Иммуномодуляторы

Гуморальный иммунитет реализуется с помощью В-лимфоцитов. Клеточный иммунитет реализуется с помощью фагоцитов и Т-лимфоцитов. Гуморальный ответствен за уничтожение бактерий. Клеточный иммунитет оказывает противовирусное, противогрибковое, противоопухолевое действие, надежно защищает организм от проникновения паразитов. Именно клеточный иммунитет принимает активное участие в отторжении разных чужеродных тканей, также в разных видах аллергических реакций.

Если иммунитет активировать (вакцинами, инфекционной болезнью), то за фазой стимуляции следует гораздо более продолжительная фаза угнетения. Опасность в том, что такая периодическая «раскачка» иммунной системы имеет непредсказуемые последствия, особенно по риску развития онкологии и, особенно, в отдаленном периоде. Через много лет, когда о вмешательстве в иммунитет (фармакологические препараты, вакцинация) все давно забыли, не исключается развитие злокачественных опухолей (я неспроста выделил противоопухолевое действие жирным курсивом). Изучение отдаленных последствий фармакологического вмешательства в иммунную систему практически никто не исследовал и справедливости ради надо сказать, что это является необычайно трудной задачей. В соответствии со здравым смыслом, «раскачка» иммунной системы в первую очередь может осложниться заболеваниями крови, например, лейкозами, поскольку кровь это самая активная и постоянно обновляемая ткань и потому самая уязвимая. Потому я с большой осторожностью отношусь к фармакологической интервенции в иммунную систему.

К настоящему времени создано достаточно много препаратов (иммуносупрессоры) и вакцин для лечения онкологических больных, но однозначных и убедительных результатов пока немного. Хотя направление, несомненно, перспективное.

Пожалуй, нигде в мире нет такого разнообразия препаратов, вмешивающихся в иммунную систему – активаторы, модуляторы, супрессоры – несколько десятков наименований. Зачем такое разнообразие – непонятно. Если уж есть желание подкорректировать иммунитет, то вполне достаточно было бы 2-3 наименований, но действительно эффективных. К тому же оценить состояние иммунной системы по лабораторным показателям задача непростая (трактовка результатов сложна и неоднозначна, особенно когда оценивается много показателей). По клиническим признакам тоже не всегда удачно получается, поскольку сильно влияет субъективный фактор.

Уверяют, что тималин^[7] и эпиталамин^[8]  улучшают показатели сердечнососудистой, эндокринной иммунной и нервной систем, гемостаза и метаболизма [11]. В экспериментах эти и другие пептиды увеличивали продолжительность жизни мышей на 30-40%, а у людей комбинация тималина и эпиталамина снижала уровень смертности в 4,1 раза по сравнению с контролем [11]. Результаты проведенного исследования позволили сделать вывод о том, что тималин и эпиталамин являются высокоэффективными геропротекторами и, несомненно, должны использоваться в медицинской и социальной практике в качестве средств сохранения здоровья и профилактики возрастной патологии у лиц старше 60 лет для увеличения активного периода жизни. Результаты, конечно, интересные, но неплохо бы подтвердить эти результаты многоцентровыми независимыми исследованиями. И уточнить вклад плацебо-эффекта.

Указанные препараты лишены побочных эффектов, как уверяют заинтересованные исследователи, но любой фармаколог знает, что не существует лекарств, полностью лишенных побочных эффектов. Мы наблюдали развитие судорожных синдромов у 8 детей в возрасте от 1 года до 7 лет, получавших кортексин^[9] и эпиталамин. Причем, именно в связи с приемом этих препаратов, поскольку судороги развивались через 1-2 дня после начала терапии. Хотя заинтересованные авторы уверяют, что он обладает противосудорожным действием [12]. И в PubMed обнаружилось 3 публикации (cortexin and seizures) из России об эффективности кортексина при эпилепсии (одна экспериментальная и две клинические). Информации о проникновении кортексина и эпиталамина через ГЭБ найти не удалось.

Еще страшнее ситуация с прививками АКДС. В период с 1988 по 1998 мы наблюдали 15 детей в возрасте до 1 года в Областной Детской Клинической Больнице г. Читы. У них развились судороги, у некоторых неоднократные, в тот же или на следующий день после вакцинации. Впоследствии у 4 из 15 детей развилась настоящая эпилепсия, требующая постоянного лечения. В литературе также описаны случаи возникновения инфантильного спазма после противокоревой прививки вакциной, содержащей целые микробные клетки [20].

У меня накопилось много вопросов по пептидным препаратам: а как определяли эффективную дозу? Какие у них фармакокинетические параметры? Например, даже в учебнике биохимии под редакцией Северина приводятся данные о t_1/2  некоторых пептидов (АКТГ, инсулин и пр.). Так вот, период полувыведения в пределах 3 – 25 мин. А дальше что? Организм свободен от пептидов или куда они деваются вообще? Проходят ли через ГЭБ, кто-нибудь это исследовал и есть ли принципиальная возможность такого анализа? Как устанавливались интервалы между введениями при курсовом применении, если они должны быть сопоставимы с величиной t_1/2. Тогда получается, что их надо чуть ли непрерывно лить в организм? Потому есть определенные сомнения в ноотропных свойствах кортексина и не только. Буду благодарен, если кто-нибудь доброжелательно прояснит ситуацию.

Ноотропы

Ноотропил (пирацетам) структурно сходен с ГАМК, проходит через ГЭБ.

Хотя как проходит? Он еще более полярен, чем ГАМК (logP:-1.73)! Однако с учетом приличных дозировок – 1200-4800 мг в сутки – не исключено попадание части препарата в мозг. Другой препарат – дипептид ноопепт (N-phenylacetyl-L-prolyglycine ethyl ester, logP: 0.54) принимают в дозах 10-30 мг, а t_1/2 его 30-60 мин. Т.е. его эффективная доза примерно в 1000 раз меньше в сравнение с пирацетамом [9].

Глицин или аминоуксусная кислота (logP: -1.39) через ГЭБ не проходит. Возможно, частичное проникновение при использовании больших доз сублингвально, например, при лечении ишемического инсульта [16]. Лечение глицином 1-2 г/день сопровождалось тенденцией к снижению смертности в течение 30 дней, т.е. благоприятный клинический эффект минимален. Возможно, из-за недостаточной дозы. При лечении шизофрении глицин применяли в дозах 0.4-0.8 г/кг/сутки или примерно 30-60 г/сутки. Только в этом случае уменьшалась негативная симптоматика. Критический уровень глицина в плазме необходимый для достижения терапевтического эффекта составил 600-1000 mM, что значительно выше нормальной концентрации в 200 mM [18]. Улучшить биодоступность глицина в мозг, можно путем создания его менее полярных производных. Например, N,N-дибензилглицин (logP: 2.97), хорошо проходит через ГЭБ, оказывает противосудорожное действие и проявляет защитный эффект при токсическом стрессе [1]. Здесь использован тот же подход, что и при создании фенибута – получение более липофильных (менее полярных) веществ. Утверждение, что глицин эффективен в качестве вспомогательного лекарственного средства при наличии эпилептических приступов у больного, не имеет серьезных доказательств.

Пиритинол (энцефабол). По структуре пиритинол отличается от ноотропных препаратов ГАМКергической природы. Он может рассматриваться как удвоенная молекула пиридоксина, содержащая дисульфидный «мостик» (-S-S-). Но в отличие от витамина В6 (пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин) обладающего противосудорожным действием, например, при пиридоксин-зависимой эпилепсии [13], среди противопоказаний к использованию пиритинола значатся склонность к судорогам и эпилепсия.

Церебролизин – интересно само название, которое дословно можно перевести как «растворяющий мозг». Его получают ферментативным гидролизом белка мозга животных. Он состоит из аминокислот (85%) и низкомолекулярных пептидов (15%). Препарат регулирует энергообмен, синтез белка в мозге и потребление кислорода, защищает нейроны от ишемических и нейротоксических повреждений [2]. Основное показание к применению – энцефалопатии различного генеза [10]. В общем, сильно похож на тималин, кортексин, эпиталамин и другие пептиды. Основной компонент церебролизина – аминокислоты, среди которых одно из доминирующих мест занимают возбуждающие – глутамат и аспартат, судорожное действие которых в доказательствах не нуждается. Наши собственные наблюдения за 13 детьми с grand mal, свидетельствуют о том, что дополнительное назначение им церебролизина, даже в условиях оптимально подобранной фармакотерапии противосудорожными препаратами, привело к учащению припадков у 11 из них. Известно, что защитная функция ГЭБ менее развита к моменту рождения и в раннем возрасте. Возможно, это и было причиной возникших осложнений, даже с учетом плохой проницаемости возбуждающих нейроаминокислот: в мозгу концентрация всех аминокислот составляет 5-10% от их уровня в плазме, за исключением глутамата – его концентрация в мозгу составляет около 80%  от его уровня в плазме [17].

Мне вообще непонятно, зачем такое разнообразие ноотропов, тем более, что нет никаких доказательств что они улучшают память или повышают IQ. Вот что пишет по этому поводу ИП Лапин (цитата из книги [8]): «в самом деле, какие этапы исследования проходит психотропный препарат? Сначала на лабораторных жи­вотных. Здоровых (!) животных. Потом, после требуемых законом оценок безопасности препарата на животных, он получает разрешение Фармкомитета (в США — Food and Drug Administration — FDA) на клиническое испытание. На больных (!) людях. Такой скачок — от здоровых жи­вотных к больным людям. Выпадают, по крайней мере, два звена: больные животные и здоровые люди. Трудно на здоровых лабораторных животных предсказать дей­ствие нового препарата на больного человека. Так что преклиническая психофармакология априорно имеет принципиальные ограничения. Больные животные? Модели болезней? Если многие заболевания удается со значительными ограничениями моделировать на животных (авитаминозы, инфекцион­ные, воспалительные, наследственные, эндокринные, онкологические, травмы и др.), то психические забо­левания, «душевные болезни», то есть болезни души, как они долгое время назывались, удовлетворительно смоделировать на лабораторных животных вряд ли воз­можно».      

Таким образом, экспериментальных моделей, с помощью которых можно тестировать потенциальные ноотропы, не существует. Да и зачем, если природа уже давно создала самые эффективные ноотропы внутри нас – тиреоидные гормоны. Больше века назад старые профессора с успехом использовали экстракты щитовидной железы животных и сохраняли активность и память до самых преклонных лет.

Приклеить ярлык «неэффективный препарат» особого труда не составляет, особенно когда фармакологические эффекты размытые и нечеткие. И точно также его можно причислить к «эффективным» и доказать с помощью хитрых биохимических манипуляций в эксперименте (на здоровых животных) и в клинике (на больных людях). Проще когда эффекты однозначны. Например, противосудорожные препараты (есть судороги – нет судорог), антиаритмические (есть аритмия – нет аритмии), бронхолитики (есть бронхоспазм – нет бронхоспазма) и т.п.

О БАДах даже говорить не хочется, поскольку они лекарствами не являются, хотя ими завалены все аптеки. И число их нарастает.

Кстати, нарастает количество не только БАДов. Зачем, нам например, несколько десятков b-адреноблокаторов, которые отличаются друг от друга в основном по цене и минимально по клинической эффективности. Или новые малоэффективные противосудорожные препараты, которые в отличие от традиционных, неэффективны в качестве средств монотерапии. Или антидепрессанты, довольно токсичные препараты с массой побочных эффектов и малопонятным механизмом действия. Примеры можно продолжать до бесконечности, а между тем, вполне достаточно иметь 4-6 препаратов из перечисленных групп и всем будет хорошо (кроме фармацевтов). Ну а какие препараты назначать, а от каких воздержаться, думающий доктор решит сам. И грамотный пациент тоже.

Список литературы: 

1. Введенский В.Ю., Нефедова Т.В., Дерягина Э.Н., Малышев В.В., Ощепкова О.М., Корытов Л.И., Носкова Л.К., Пивоваров Ю.И. N,N-дибензилглицин и его производные, обладающие способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Патент РФ, номер 2086238, 1997 г.

2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И., Никонов А.А., Лиманова О.А. Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот// Трудный пациент. – 2010. – № 4. – С. 25-31.

3. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Лечение фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина// Неврологический вестник. – 2004. – № 3-4. – С. 40-42.

4. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Монотерапия эпилепсии фенобарбиталом и дифенином: сравнительный анализ// Неврологический вестник. – 2004. – №  1-2. – С. 40-42.

5. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Суханова О.Н., Лаврищева Т.Г., Петров А.П. Кавинтон в профилактике судорожного синдрома у детей, перенесших родовую травму// Ж. невропатол. и психиатрии. – 1991. – № 8. – С. 21-22.

6. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Темникова И.В., Федотова А.А. Кавинтон в терапии и профилактике эпилепсии// Журнал неврологии и психиатрии. – 2001. – № 11. – С. 59-61.

7. Дутов А.А., Карпов В.Н., Толпышев Б.А., Гладун В.Н. Фармакологический анализ противосудорожного действия кавинтона// Фармакол. и токсикол. –  1987. – № 1. С. – 17-20.

8. Лапин И.П. Плацебо и терапия. Серия «Мир медицины». – СПб.: Издательство «Лань», 2000. – 224 с.

9. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт// Экспериментальная и Клиническая Фармакология. – 2002. – №5. – С. 66-72.

10. Петрухин А.С., Пылаева О.А. Перспективы применения препарата церебролизин в неврологии и его место в клинической практике детского невролога// Русский журнал детской неврологии. – 2012. – № 3. – С. 27-40. 

11. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Геропротекторная эффективность тималина и эпиталамина// Успехи геронтол. – 2002. – № 10. – С. 74-84.

12. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные биорегуляторы – Новый класс геропротекторов. Сообщение 2. Результаты клинических исследований// Успехи геронтол. – 2013. – № 1. – С. 20-37.

13. Baxter P. Pyridoxine-dependent and pyridoxine-responses seizures// Developmental Medicine & Child Neurology. – 2001. Vol. 43. – P. 416–420. 

14. Brown W. Predictors of placebo response in depression// Psychopharmacol. Bull. – 1988. Vol. 24. – P. 14-17.

15. Drory V.E., Korczyn A.D. Apparent placebo effect in epilepsy// New Trends Clin Psychopharmacol. – 1991. Vol. 5. – P. 49-56. 

16. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A., Raevskiy K.S., Alekseev A.A., Bashkatova V.G., Kovalenko A.V., Kudrin V.S., Yakovleva E.V. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke// Cerebrovasc Dis. – 2000. Vol. 10. – P. 49-60.

17. Hawkins R.A., O’Kane R.L., Simpson I.A. and Vina J.R. Structure of the Blood–Brain Barrier and Its Role in the Transport of Amino Acids// J. Nutr. – 2006. – Vol. 136. – P. 218–226.

18. Javitt Daniel C. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate interactions// International Review of Neurobiology. – 2007. Vol. 78. – p. 69-108. 

19. LaRoche S.M. and Helmers S.L. The New Antiepileptic Drugs. Scientific Review// JAMA. – 2004. Vol. 291. – P. 605-614. 

20. Miller C.L. Convulsions after meales vaccination (letter)// Lancet. – 1983. Vol. 8343. –  P. 215.

21. Mula M. Investigational new drugs for focal epilepsy// Expert Opin Investig Drugs. – 2016. Vol. 25. – P. 1-5.

22. Shapiro A. The placebo effect. Principles of Psychopharmacology. N. Y.: Academic Press. – 1978. 

23. Tomson T., Dahl M.L. and Kimland E. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy// Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – Vol. 24(1). 

[1] Из личного общения с Изяславом Петровичем могу утверждать, что это человек исключительной честности, порядочности и доброты. К сожалению, в 2012 году Изяслав Петрович ушел из жизни.

[2] Безвредный и безопасный валидол тоже попал в разряд неэффективных лекарств. Однако, он способен достаточно эффективно купировать приступы стенокардии. Механизм действия: содержащийся в Валидоле ментол при сублингвальном приеме раздражает холодовые рецепторы, вызывающие рефлекторное расширение коронарных сосудов. Кроме того, валидол не вызывает такого побочного эффекта как головная боль, характерного для нитратов и потому пациенты нередко предпочитают валидол нитроглицерину.

[3] На протяжении всех 30 лет с мо­мента введения в практику первого классического анти­депрессанта имипрамина, остается загадкой, почему первые признаки ос­лабления депрессии появляются не раньше 10-14-го дня от начала лечения. Механизм явления до сих пор неизвестен.

[4] Их тоже включили в список неэффективных лекарств

[5] Новые противоэпилептические препараты, внедренные в период с 1993 по 2000 год, не имеют никаких преимуществ перед традиционными (дифенин, карбамазепин, вальпроат) и в основном применяются как дополнение (add-on) к базовой терапии традиционными препаратами. Частота судорог под их влиянием уменьшается на 30-50%. О полном прекращении приступов речи не идет. Также как о частоте встречаемости фармакорезистентных форм заболевания, которая составляла 20-25% и с внедрением новых препаратов ничего не изменилось [19,21].  

[6] Как и большинство аминокислот, включая простейшую аминоуксусную, т.е. глицин

[7] Препарат вилочковой железы

[8] Эпиталамин — препарат полипептидной природы, выделенный из эпиталамо-эпифизарной области мозга животных

[9] Кортексин — препарат полипептидной природы, выделенный из коры головного мозга животных