Кабазитаксел отзывы пациентов принимавших препарат

Картинка с сайта: remedium.ru

Журнал «Медицинский совет. Онкология» №10, 2019

DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-10-146-154

М.И. Волкова, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения урологии, Я.В. Гриднева, — к.м.н., научный сотрудник отделения урологии, А.С. Ольшанская, аспирант кафедры онкологии, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кабазитаксел – противоопухолевое средство из группы таксанов третьего поколения, продемонстрировавшее эффективность при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ), рефрактерном к доцетакселу. Данная статья посвящена критическому анализу исследований результатов применения кабазитаксела у этой категории пациентов и ключевым аспектам управления токсичностью, связанной с лечением. Также проанализированы возможные сценарии использования кабазитаксела в последовательной терапии мКРРПЖ, включающей ингибиторы андрогенного сигнала и системную радиотерапию.

Cabazitaxel in the treatment of castration-resistant cancer: hitting the balance of efficacy and safety

Maria I. Volkova, – Dr. of Sci. (Med.), Lead Researcher, Yana V. Gridneva, Cand. of Sci. (Med.), Researcher, Anna S. Olshanskaya, postgraduate student, Federal State Budgetary Institution «Blokhin Russian Cancer Research Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Cabazitaxel, an antineoplastic agent from the third generation taxan group, has demonstrated efficacy in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) refractory to docetaxel. This article is devoted to a critical analysis of studies on the use of cabazitaxel in this category of patients and key aspects of management of treatment-related toxicity. The authors also reviewed possible scenarios for the use of cabazitaxel in the sequential therapy of mCRPC, including androgen receptor signalling inhibitors and systemic radiotherapy.

Рак предстательной железы – распространенная злокачественная опухоль, занимающая 1 место по уровню заболеваемости и ее приросту среди новообразований мочеполовой системы. Около 60% всех впервые выявленных случаев рака предстательной железы в Российской Федерации приходится на потенциально излечимые клинически-локализованные формы заболевания. Однако у трети пациентов, подвергнутых радикальному лечению ранних стадий рака предстательной железы, в дальнейшем развиваются рецидивы. Еще у 40% больных обнаруживаются распространенные формы заболевания уже на этапе первичной диагностики [1].

Рак предстательной железы – андроген-зависимая опухоль. Стандартный подход к лечению распространенного рака предстательной железы — андроген-депривационная терапия (АДТ), закономерным исходом которой является развитие кастрационно-резистентной формы болезни. Необходимо отметить, что 10% больных первично рефрактерны к кастрации. Кастрационно-резистентый рак предстательной железы (КРРПЖ) характеризуется биологическими особенностями, существенно отличающимися от гормонально-чувствительной аденокарциномы предстательной железы, и ассоциирован с агрессивным течением. В последние годы выделено два основных механизма развития КРРПЖ: дерегуляция апоптоза клеток аденокарциномы предстательной железы [2] и нарушения цепи передачи андрогенного сигнала, включающие интракринный синтез тестостерона, гиперэкспрессию андрогенных рецепторов (АР) и различные мутации генов АР, ведущие к появлению АР, лишенных лиганд-связывающего домена (сплайс-вариант АР, AR-V7), а также АР, стимулируемых нестероидныими молекулами (кросс-сигналинг) [3].

До недавнего времени единственной лечебной опцией, позволяющей добиться снижения уровня простатического специфического антигена (ПСА) и интенсивности боли, но не влияющей на общую выживаемость (ОВ) у больных метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ), являлась комбинация митоксантрона и преднизолона. В 2004г. новым стандартом лечения этой группы пациентов стал доцетаксел в сочетании с преднизолоном, обеспечивший достоверное преимущество ОВ по сравнению с митоксантроном и преднизолоном в двух рандомизированных исследованиях – TAX 327 и SWOG 9916 [4,5, 38]. В течение последующих 6 лет арсенал лекарственных агентов, увеличивающих ОВ при мКРРПЖ, пополнился противоопухолевой вакциной (сипулиуцел-Т, не зарегистрированный в РФ), ингибиторами андрогенного сигнала (ИАС) (абиратерон, энзалутамид), системной радиотерапией (радий-223) и кабазитакселом. Данные лекарственные агенты назначаются в последовательности, определяемой лечащим врачом, поскольку не существует высокого уровня доказательств относительно преимущества той или иной очередности применения лекарственных препаратов [6,7,8].

В данном обзоре обсуждаются результаты завершенных исследований и освещаются вопросы практического применения кабазитаксела при мКРРПЖ.

Механизм действия кабазитаксела

Основным механизмом действия химиотерапевтических средств из группы таксанов является индукция апоптоза путем деполимеризации микротрубочек. Помимо этого, таксаны способны снижать уровень транслокации АР в ядро и уменьшать транскрипцию белков АР [9]. Доцетаксел, полусинтетический таксан, входит в стандарты 1 линии терапии мКРРПЖ, однако, в среднем, через 6 месяцев, у большинства пациентов развивается резистентность к проводимому лечению, которую связывают с гиперэкспрессией гликопротеина Р [10]. Кабазитаксел – единственный цитостатик с доказанной эффективностью при доцетаксел-резистентном мКРРПЖ. В преклинических исследованиях на клеточных линиях мультирезистентных раков мышей и человека была продемонстрирована более высокая цитотоксичность кабазитаксела по сравнению с доцетакселом. Кабазитаксел плохо связывается с аденозинтрифосфат-зависимым транспортным гликопротеином Р, отвечающим за выведение лекарственных агентов из клетки. Это позволяет препарату накапливаться внутриклеточно в более высоких концентрациях, чем доцетаксел, и может являться причиной более высокой цитотоксичности кабазитаксела [11, 12].

Кабазитаксел в клинических исследованиях (КИ)

Кабазитаксел (XRP6258) изучался в КИ I фазы, включившей 25 больных диссеминированными злокачественными опухолями, получивших предшествующее лечение, в том числе – 8 пациентов с мКРРПЖ. Ранее таксаны получало 32% участников КИ. Доза кабазитаксела повышалась с 10 мг/м²
до максимальной переносимой дозы 25 мг/м². Дозолимитирующей токсичностью являлась нейтропения. Частичный ответ был достигнут у 4 больных, из которых у 2 был мКРРПЖ [11].

На основании полученных данных было инициировано международное исследование III фазы TROPIC (2007) [13], включившее 755 больных мКРРПЖ с прогрессированием во время или после химиотерапии доцетакселом по критериям Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) или ПСА-прогрессированием. Пациентов рандомизировали на терапию кабазитакселом (25 мг/м²) и преднизолоном (10 мг/сут) или митоксантроном (12 мг/м²) и преднизолоном (10 мг/сут); лечебные циклы повторялись каждые 3 недели. Первичной целью КИ являлась ОВ. Группы больных были хорошо сбалансированы. У 50% пациентов диагностированы измеряемые опухолевые очаги, у 25% — висцеральные метастазы. После включения первых 59 пациентов, критерии включения претерпели изменения и были исключены пациенты, получившие кумулятивную дозу доцетаксела <225 мг/м² на основании обновления рекомендаций по применению доцетаксела, свидетельствующих о необходимости проведения терапии в течение не менее 12 недель до принятия решения о смене вида лечения. При медиане наблюдения 12,8 месяцев, медиана ОВ в популяции «по намерению лечить» составила 15,1 месяца в группе кабазитаксела и 12,7 месяцев в группе митоксантрона, что соответствовало снижению риска смерти на 30% (р<0,0001). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) также была значимо выше у больных, рандомизированных в группу кабазитаксела, по сравнению с пациентами группы контроля (2,8 vs 1,4 месяца соответственно, р<0,0001). Подгрупповой анализ продемонстрировал, что у пациентов с измеряемыми опухолевыми очагами частота объективного ответа на лечение (14,4% vs 4,4%, р = 0,0005) и ПСА-ответа (39,2% vs 17,8%, р = 0,0002) была существенно выше на фоне терапии кабазитакселом по сравнению с митоксантроном. На основании полученных результатов кабазитаксел был разрешен к применению при мКРРПЖ (2010).

Эффективность кабазитаксела при резистентности к доцетакселу подтверждает следующий клинический случай.

Пациент Б., 68 лет, обратился к онкологу в июне 2012 г. с жалобами на боль в спине и повышением уровня ПСА до 147 нг/мл. При обследовании выявлен рак предстательной железы сT3aN1M1b, метастазы в тазовые лимфатические узлы, множественные метастазы в кости. Диагноз верифицирован: аденокарцинома 4+4=8 баллов по шкале Глисона. Больному назначена АДТ агонистами рилизинг гормона лютеинизирующего гормона, позволившая снизить ПСА до надира, составившего 0,5 нг/мл, и ликвидировавшая болевой синдром, а также проведена дистанционная лучевая терапия на область простаты до суммарной очаговой дозы (СОД) 70 Гр и лимфоузлов таза до СОД 46 Гр. Через 5 месяцев, в декабре 2012 г. на фоне кастрационных значений тестостерона сыворотки крови зарегистрирован быстрый рост ПСА, уровень которого достиг 756 нг/мл к январю 2013 г. и 1177 нг/мл – к февралю 2013 г., а также появление интенсивной боли в костях. В связи с регистрацией кастрационной резистентности, пациенту рекомендована химиотерапия доцетакселом, проведено 3 курса лечения в стандартном режиме (доцетаксел 75 мг/м², 1 раз в 3 недели в сочетании с преднизолоном 10 мг/сут). Однако на фоне химиотерапии ПСА увеличился до 1740 нг/мл, интенсивность болевого синдрома нарастала. При сцинтиграфии костей скелета отмечено повышение накопления радиофармпрепарата в костях черепа, таза во всех отделах позвоночника, лопатках, грудине, ребрах, ключицах, длинных трубчатых костях. В связи с рефрактерностью к доцетакселу назначен кабазитаксел (25 мг/м² ,1 раз в 3 недели в сочетании с преднизолоном 10 мг/сут). Проведено 10 циклов терапии. После 2 цикла лечения отмечено снижение интенсивности болевого синдрома, отменены ненаркотические анальгетики. Несмотря на то, что надир ПСА составил 1177 нг/мл, клинический эффект терапии кабазитакселом сохранялся в течение последующих 8 циклов лечения. Токсичности >2 степени тяжести не зарегистрировано. После завершения 10 цикла лечения отмечен быстрый рост ПСА до 3600 нг/мл, появилась боль в костях. Проводилась симптоматическая терапия. Через 3 месяца больной умер от прогрессирования опухолевого процесса.

В КИ TROPIC фебрильная нейтропения чаще регистрировалась в группе кабазитаксела, чем в группе контроля (8% vs 1%). Наиболее распространенные негематологические нежелательные явления (НЯ), ассоциированные с терапией кабазитакселом, включали диарею (47%) и слабость (37%); частота нейропатий оказалась невысокой (14%). В группе кабазитаксела зарегистрировано 18 смертей, связанных с терапией, в группе митоксантрона — 9. Самой частой причиной смерти был нейтропенический сепсис (7/18 смертей). Следует отметить, что в протоколе не разрешалось применение колониестимулирующих факторов (КСФ) с 1 цикла терапии, а лечение нейтропении должно было проводиться по существующим стандартам. На фоне терапии кабазитакселом зарегистрировано 5 смертей от сердечно-сосудистых осложнений; в группе митоксантрона фатальных кардиальных НЯ не отмечено. Медиана количества циклов терапии кабазитакселом составила 6, митоксантроном – 4. Редукция дозы чаще требовалась в группе кабазитаксела [13]. В дальнейшем, при использовании кабазитаксела в программах раннего доступа, частоту фебрильных нейтропений, зарегистрированную в КИ TROPIC, удалось снизить. В немецком исследовании German Compassionate use Programme (N 111) 17,1% пациентов получили гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ), при этом частота фебрильных нейтропений составила 1,8%, 4 больных умерли от инфекционных или гематологических осложнений [14]. Английская программа раннего доступа United Kingdom Early Access Programme (UK EAP), включила 112 пациентов с мКРРПЖ, резистентным к доцетакселу, которым назначали кабазитаксел; первичная Г-КСФ-профилактика назначалась в соответствии с рекомендациями Американского Общества Клинических Онкологов (ASCO) и применялась у 79,5% больных на этапе индукции и у 84,8% пациентов – после старта терапии кабазитакселом. Нейтропенический сепсис был зарегистрирован в 6,3% случаев, у больных, не получивших Г-КСФ. Смерть у 4 пациентов наступила из-за инфекционных осложнений. Кардиологических НЯ 3-4 степени тяжести не отмечено [15]. В подгрупповом анализе обеих вышеописанных программ независимыми факторами риска нейтропении являлись возраст >75 лет и исходное количество нейтрофилов <4000/мм³. Профилактическое назначение Г-КСФ снижало вероятность развития нейтропении [16].

Возможность длительного безопасного и эффективного применения кабазитаксела благодаря раннему назначению Г-КСФ иллюстрирует следующий клинический случай.

Пациент Ж., 73 лет, обратился к онкологу по поводу повышения уровня ПСА до 252 нг/мл. При обследовании диагностирован рак предстательной железы сТ2сN0M0 (аденокарцинома, 3+3=6 баллов по шкале Глисона). В феврале 2004 г. больному выполнена радикальная простатэктомия (гистологически подтверждена аденокарцинома 3 + 3 = 6 по шкале Глисона, pT3bN0R0), однако после хирургического вмешательства уровень ПСА составил 22 нг/мл, и пациенту назначена АДТ (двухсторонняя орхэктомия), на фоне которой уровень ПСА снизился до <4 нг/мл. В ноябре 2010 г., спустя 81 месяц после начала лечения, отмечено повышение ПСА до 57 нг/мл, выявлены метастазы в забрюшинные лимфатические узлы (наибольший опухолево-измененный узел — 25 мм в диаметре). В связи с развитием кастрационной резистентности больному назначена химиотерапия доцетакселом в стандартном дозовом режиме (75 мг/м², 1 раз в 3 недели в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут). Проведено 9 циклов лечения, НЯ 3—4 степени тяжести не зарегистрированы. Надир ПСА на фоне терапии доцетакселом составил 43 нг/мл. После 9 цикла терапии доцетакселом зарегистрирован рост ПСА до 390 нг/мл, увеличение существующих метастазов в забрюшинные лимфатические узлы (наибольший опухолево-измененный узел – 27 х 23 мм). Пациенту назначена химиотерапия второй линии кабазитакселом в стандартном дозовом режиме (25 мг/м², 1 раз в 3 недели, в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут). Проведено 10 циклов лечения с назначением Г-КСФ с 1 цикла терапии; НЯ 3-4 степени тяжести не зарегистрировано. Надир ПСА на фоне лечения достигнут после 3 цикла терапии и составил 50 нг/мл, забрюшинные лимфатические узлы уменьшились (наибольший лимфоузел – 25 х 13 мм). После завершения 10 цикла больной оставлен под динамическим наблюдением. При контрольном обследовании через 22 месяца после окончания терапии признаков прогрессирования заболевания у пациента не выявлено.

С целью снижения токсичности терапии кабазитакселом, по требованию американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) было инициировано рандомизированное КИ III фазы PROSELICA, сравнившее кабазитаксел в дозах 20 мг/м² (К20) и 25 мг/м² (К25) у 1200 больных мКРРПЖ, ранее получавших доцетаксел. КИ было спланировано с целью доказать, что сниженная доза кабазитаксела не ухудшает результаты лечения. Медиана количества лечебных циклов в группах составила 6 (К20) и 7 (К25) из 10 запланированных соответственно при большей частоте редукций дозы в группе, получавшей препарат в дозировке 25 мг/м². Терапия кабазитакселом 20 мг/м² была ассоциирована с меньшей частотой НЯ 3-4 степеней тяжести и уменьшением летальности, обусловленной токсичностью, по сравнению с К25. Доза кабазитаксела 25 мг/м² была ассоциирована с более высокой частотой ПСА-ответов (42,9% vs 29,5%, p<0,001) и радиологических ответов (23,4% vs 18,5%, p = 0,1924), но не приводила к увеличению ВБП (3,5 vs 2,9 месяца, HR = 1,099) и ОВ (14,5 vs 13,4 месяца, HR = 1,024) по сравнению с дозировкой 20 мг/м². Тем не менее, подгрупповой анализ показал, что у пациентов, ранее получавших ИАС (энзалутамид или абиратерон), наблюдалась тенденция к лучшему исходу в когорте К25, чем К20 [17].

Альтернативный дозовый режим кабазитаксела изучался у 66 больных мКРРПЖ, резистентным к доцетакселу, не являющихся кандидатами для проведения терапии полными дозами препарата. Критериями включения являлись: низкий соматический статус, соответствующий градации >2 по классификации Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), редукция дозы доцетаксела из-за фебрильной нейтропении в анамнезе или облучение >25% резервов костного мозга, проведенное ранее. Наличие костных метастазов диагностировано у 87% пациентов. Режим лечения подразумевал проведение 5 циклов терапии кабазитакселом в дозе 10 мг/м² 1 раз в 4 недели. Лечение переносилось пациентами удовлетворительно. Наиболее частыми НЯ 3—4 степени тяжести были астения (10,6%), анемия (6%), тромбоцитопения (4,5%) и нейтропения (3%). Случаев фебрильной нейтропении или диареи 4 степени тяжести зарегистрировано не было. Снижение уровня ПСА на 50% наблюдалось у 32,7% больных. Медиана ОВ составила 14,2 месяца, что делает этот режим приемлемым вариантом для пациентов с низким соматическим статусом.

Кабазитаксел в последовательной терапии мКРРПЖ

Стандартов последовательной терапии мКРРПЖ не существует в связи с отсутствием проспективных прямых сравнительных исследований. Препарат выбора при развитии резистентности к доцетакселу не определен. Непрямое сравнение результатов различных КИ имеет существенные ограничения в связи с различиями дизайнов, препаратов, применявшихся в группах сравнения, и характеристик пациентов. Единственным инструментом для определения клинической тактики последовательного назначения различных препаратов является проведение крупных ретроспективных анализов.

 Несмотря на существование биологических и клинических оснований для применения кабазитаксела после доцетаксела, информация об оптимальной последовательности применения химиотерапии и других лекарственных агентов, зарегистрированных для лечения мКРРПЖ, основанная на понимании механизмов резистентности к лечению, отсутствует. In vivo продемонстрировано существование перекрестной рефрактерности к абиратерону и доцетакселу; подобных данных относительно кабазитаксела не получено [18].

Кабазитаксел после ингибиторов андрогенного сигнала

Данные некоторых небольших исследований свидетельствуют о сохранении противоопухолевой активности кабазитаксела после ИАС. В КИ PROSELICA больные, ранее получавшие энзалутамид и абиратерон, имели большую частоту ПСА-ответов и объективных ответов при использовании кабазитакслеа в дозе 25 мг/м² по сравнению с 20 мг/м²
при равной ОВ [19]. Пожалуй, к настоящему времени это наиболее релевантные данные об эффективности кабазитаксела после ИАС.

В нескольких ретроспективных исследованиях получены свидетельства эффективности кабазитаксела после абиратерона. В многоцентровом ретроспективном израильском исследовании, включившем больных, которые входили в программу раннего доступа к абиратерону после доцетаксела, 24 пациента в дальнейшем получали кабазитаксел, в среднем, 4 цикла. Большинству пациентов назначали Г-КСФ на этапе индукции химиотерапии. Снижение ПСА на более, чем 50% от исходного уровня наблюдалось у 31% пациентов, объективный ответ по критериям RECIST — у 13% пациентов; медиана ОВ составила 8,2 месяца от начала приема кабазитаксела [20].

В одноцентровом ретроспективном исследовании Royal Marsden Hospital 32 из 59 больных мКРРПЖ, рефрактерным к доцетакселу, получали кабазитаксел (в среднем – 6 циклов) после абиратерона (n 2), энзалутамида (n 4) или обоих препаратов (n 5). Медиана ОВ составила 15,8 месяца, что согласуется с данными КИ TROPIC. Отсутствие ответа на ранее проводившуюся терапию абиратероном и энзалутамидом не влияло на эффективность кабазитаксела [21].

Во франко-канадском исследовании 79 пациентов с мКРРПЖ получили, в среднем, 6 циклов кабазитаксела 25 мг/м² после доцетаксела (в среднем — 8 циклов) и абиратерона (в среднем — 4,8 месяца). Частота ПСА-ответа составила 35%, медиана ОВ — 10,9 месяца [22].

В ретроспективной серии Oncology Practice Network США (n 113) 77 больных мКРРПЖ последовательно получили доцетаксел, кабазитаксел и абиратерон (Д→К→А), а 36 – доцетаксел, абиратерон и кабазитаксел (Д→А→К). Медиана количества циклов терапии кабазитакселом и медиана ОВ была выше в группе Д→К→А по сравнению с Д→А→К (6 vs 4, р<0,001 и 18,2 vs 11,8 месяца соответственно, р = 0,0023). Авторы предполагают, что увеличение количества лечебных циклов могло привести к преимуществу ОВ [23].

Влияние предшествующего лечения ИАС на эффективность химиотерапии 2 линии оценивалось в голландском КИ II фазы, сравнивавшем кабазитаксел 25 мг/м²
с преднизоном в комбинации или без будесонида в качестве потенциального средства профилактики диареи (n 114). Сорок четыре пациента после применявшегося в первой линии химиотерапии доцетаксела получали энзалутамид (n 3), абиратерон (n 39) или оба препарата (n 3) до кабазитаксела; остальные 70 больных сразу переходили к кабазитакселу. Частота ПСА-ответа (34% vs 40%) и медиана ОВ (13 vs 14 месяцев) не различались в подгруппах пациентов, получавших и не получавших ИАС до химиотерапии второй линии [24]. Эти ретроспективные исследования подтверждают, что механизм развития резистентности к ИАС и таксанам различен.

В КИ TAXYNERGY включали больных мКРРПЖ, ранее получавших ИАС (44,4%), лучевую терапию или иммунотерапию, и рандомизировали в соотношении 2:1 на химиотерапию доцетакселом или кабазитакселом с оценкой эффекта через 12 недель. При снижении ПСА на <30% от исходного уровня производилось раннее переключение на альтернативный препарат из группы таксанов. Первичной конечной точкой было улучшение частоты ПСА-ответа со снижением уровня маркера >50% по сравнению с результатами КИ TAX327 (45,4%). К концу исследования 55,6% пациентов достигли снижения ПСА >50%. Частота ПСА-ответа у пациентов, ранее получавших ИАС, была ниже (44%), чем у больных, не получавших гормонотерапию (68%). Пятнадцать из 63 пациентов перешли на терапию альтернативным таксаном через 12 недель из-за снижения ПСА <30%, 7 (46,7%) из них в дальнейшем достигли снижения ПСА >50%. Медиана ОВ не была достигнута. На наш взгляд, необходимо дальнейшее изучение раннего переключения таксанов при мКРРПЖ, особенно у пациентов, которые не получали терапию ИАС [25].

Кабазитаксел до ингибиторов андрогенного сигнала

В нескольких исследованиях оценивалась эффективность ИАС после кабазитаксела. В многоцентровом ретроспективном исследовании CAST больные мКРРПЖ, резистентным к доцетакселу, последовательно получали кабазитаксел и абиратерон (К→А; n 23) или абиратерон и кабазитаксел (А→К; n 69). Медиана количества проведенных циклов терапии кабазитакселом была выше в группе, получавшей К→А, по сравнению с А→К (7,3 vs 4,6; р<0,001). Медиана ОВ не зависела от последовательности назначения препаратов (19,1 vs 17,0 месяца соответственно). Частота фебрильной нейтропении составила 9,5% в группе, получавшей К→А, по сравнению 14,5% у больных, которым назначали А→К [26].

В ретроспективное итальянское исследование вошли данные 476 больных мКРРПЖ, рефрактерным к доцетакселу, последовательно получавших ИАС и кабазитаксел (ИАС→ К), кабазитаксел и ИАС (К→ИАС), или ИАС и альтернативный ИАС. Медиана ОВ в группах составила 12,9, 14,2 и 8,8 месяца соответственно (р = 0,01). Полученные данные свидетельствуют о возможном преимуществе выживаемости при использовании химиотерапии второй линии в последовательном лечении мКРРПЖ, и улучшении прогноза при использовании кабазитаксела до ИАС [27].

Сходные результаты, свидетельствующие о возможном преимуществе назначения кабазитаксела во второй линии лечения, получены при ретроспективном анализе данных базы FLAC, включившей 574 больных мКРРПЖ, резистентным к доцетакселу (Д). Пациенты были сгруппированы в три когорты в зависимости от последовательности назначения кабазитаксела (К) и ИАС: 1) К→ИАС (n 266), 2) ИАС→К (n 183), 3) Д→К (n 124). Медиана ОВ с момента старта терапией доцетакселом в группах составила 40,1, 37,1 и 30,1 месяца соответственно [28].

Повторное назначение кабазитаксела

Информация о повторном назначении кабазитаксела у пациентов с удовлетворительным соматическим статусом и хорошим ответом на данный вид терапии в анамнезе ограничена. В ретроспективном исследовании Thibault C. (2017) проанализированы данные 70 больных мКРРПЖ, повторно получивших кабазитаксел после доцетаксела, кабазитаксела и ИАС (в 74% случаев – до кабазитаксела), в среднем, через 8,6 месяца после окончания терапии кабазитакселом. Кабазитаксел назначался в дозе 25 мг/м² (58%), 20 мг/м² (27%) и 16 мг/м² (14,3%). Показания к применению Г-КСФ имелись у 47% больных. Медиана ВБП составила 7,8 месяца, медиана ОВ — 13,4 месяца от начала повторного назначения кабазитаксела. Токсичность 3—4 степеней тяжести была зарегистрирована в 18% наблюдений, эпизодов фебрильной нейтропении не было [29].

Кабазитаксел в первой линии терапии

Кабазитаксел изучался в первой линии терапии мКРРПЖ в рандомизированном КИ III фазы FIRSTANA (n 1168), сравнивавшем кабазитаксел в дозах 25 мг/м², 20 мг/м² и доцетаксел в стандартном режиме. Гипотеза исследования предполагала значимое увеличение ОВ при использовании кабазитаксела. Однако достоверных различий как ОВ, так и ВБП у больных, получавших кабазитаксел в любом дозовом режиме или доцетаксел, выявлено не было. Увеличение интервалов между циклами и редукции дозы, а также фебрильная нейтропения, инфекция, диарея и гематурия чаще регистрировались в группе, получавшей кабазитаксел в дозе 25 мг/м². Периферическая нейропатия, стоматит, отеки, алопеция и изменения ногтей были более выражены в группе доцетаксела по сравнению с группами кабазитаксела. Полученные данные подтвердили состоятельность доцетаксела как препарата выбора для проведения химиотерапии 1 линии при мКРРПЖ [30].

Кабазитаксел в комбинации с другими агентами

Проведен ряд исследований, направленных на увеличение противоопухолевой активности кабазитаксела путем введения в схему лечения второго агента с другим механизмом действия. Рандомизированное исследование III фазы AFFINITY (n = 635), сравнивавшее кабазитаксел в комбинации с ингибитором кластерина кертизеном (OGX-011) и только кабазитаксел, оказалось отрицательным: медиана ОВ в группах не различалась (14,2 vs 13,4 месяца соответственно; р = 0,529) [31].

Кабазитаксел изучался в комбинации с карбоплатином у пациентов с мКРРПЖ. Целью исследования являлось получение доказательств о преимуществе комбинации при агрессивном варианте рака предстательной железы (AVPC). AVPC диагностировался на основании позитивного мутационного статуса (как минимум две мутации в p53, Rb1 и/или PTEN) или клинических признаков агрессивной опухоли (наличие мелкоклеточного компонента, висцеральных метастазов, литического поражения костей, большого объема опухоли или метастазов в лимфоузлы при ПСА<10). Сто шестьдесят мужчин были рандомизированы на терапию кабазитакселом (25 мг/м²) с или без карбоплатина (AUC 4) каждые 3 недели. Комбинированная терапия была ассоциирована с достоверным увеличением ВБП с 4,6 до 7,0 месяцев (р = 0,004). Преимущество выживаемости было максимальным при AVPC: медиана ВБП составила 8 месяцев у больных, получавших комбинированную терапию, и 4,5 месяца у пациентов, рандомизированных на лечение кабазитакселом (р = 0,0036) [32]. Планируется КИ III фазы.

Результаты КИ I/II фазы по применению комбинации кабазитаксела (25 мг/м², 1 раз в 3 недели) с абиратероном (1000 мг в сутки) после доцетаксела обнадеживают: частота ПСА-ответа достигла 46,2%, что выше, чем в регистрационных исследованиях кабазитаксела (39%) и абиратерона (29%). Профиль безопасности комбинации приемлемый [33]. Продолжается изучение кабазитаксела в комбинации с ИАС абиратероном и энзалутамидом.

Биомаркеры эффективности

Существуют данные о позитивном влиянии продолжительности эффективной АДТ >12 месяцев на частоту ПСА-ответа и ВБП больных, получающих ИАС как до, так и после химиотерапии. При этом корреляции длительности ответа на кастрацию с эффективностью терапии доцетакселом и кабазитакселом не выявлено [34‏]. В связи с этим рекомендации RUSSCO подразумевают использование времени эффективной АДТ в качестве критерия селекции кандидатов для химиотерапии или ИАС [8].

В ретроспективном анализе исследования TROPIC нейтропения 3 степени тяжести, а также низкий показатель соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR<3) являлись факторами благоприятного прогноза ОВ: медиана ОВ у пациентов с обоими благоприятными факторами составила 19,2 месяца по сравнению с 12,9 месяца у пациентов без позитивных прогностических признаков. У меньшинства пациентов, получавших G-CSF после 1 цикла в TROPIC, не наблюдалось влияния на выживаемость. Авторы анализа предполагают, что индивидуальный подход к дозированию кабазитаксела, основанный на нейтропении, может улучшить результаты лечения пациентов [35].

Возможным негативным предиктором ответа на терапию ИАС является наличие сплайс-вариантов АР (AR-V7) в циркулирующих опухолевых клетках (CTC) у больных мКРРПЖ [36]. Определяемый AR-V7 в CTC 37 пациентов, получавших таксаны, не коррелировал с ответом на лечение [37].

В исследовании TAXYNERGY изучалась зависимость эффективности терапии препаратами из группы таксанов от содержания АР в клеточном ядре (ARNL) СТС. Снижение доли ARNL коррелировало с частотой снижения ПСА ≥50% (р=0,009), что подтверждает гипотезу о влиянии нарушения транспорта АР в ядро на противоопухолевое действие таксанов. Можно предположить, что сохранение ARNL во время химиотерапии таксанами может служить маркером резистентности к проводимому лечению [25].

Селекция больных для терапии кабазитакселом

На основании данных, приведенных выше, кабазитаксел следует расценивать как эффективную лечебную опцию для больных мКРРПЖ, рефрактерным к доцетакселу. Препарат сохраняет противоопухолевую активность у пациентов, получавших ИАС. Профилактика НЯ, прежде всего, нейтропений, является важной составляющей лечения. Назначение Г-КСФ с 1 цикла терапии кабазитакселом может быть рекомендовано мужчинам старше 75 лет с исходным абсолютным количеством нейтрофилов <4000 /мм³. Использование кабазитаксела в меньшей дозе (20 мг/м²) не снижает ОВ. Наилучшие результаты достигаются у больных с низким NLR. Повторное назначение кабазитаксела пациентам, ранее имевших хороший ответ на лечение, способно увеличить продолжительность жизни.

Заключение

В течение последних лет появился ряд препаратов с различным механизмом действия, увеличивающих ОВ больных мКРРПЖ, в том числе – при развитии резистентности к доцетакселу. Одним из них является химиотерапевтический препарат из группы таксанов кабазитаксел, доказавший свою эффективность при доцетаксел-резистентном мКРРПЖ в рандомизированных КИ III фазы TROPIC и FIRSTANA. В регистрационном исследовании TROPIC терапия кабазитакселом оказалась ассоциированной с высокой частотой тяжелых нейтропений, однако дальнейшие исследования доказали возможность снижения риска развития нейтропенических НЯ, включая фебрильную нейтропению и ассоциированную с нейтропенией инфекцию, путем раннего назначения Г-КСФ. В исследовании PROSELICA показано, что редукция дозы препарата с 25 мг/м² до 20 мг/м² снижает токсичность без ущерба ОВ. Однако надо принимать во внимание, что у пациентов, ранее получавших ИАС, прогноз при использовании стандартной дозировки кабазитаксела лучше. Это свидетельствует о необходимости индивидуального подхода к выбору дозового режима химиотерапии второй линии. Продолжаются исследования комбинаций кабазитаксела с ИАС, которые потенциально могут улучшить результаты лечения мКРРПЖ. 

Загрузить файл в формате PDF

Литература / References

1. State of oncological care in Russia in 2018. Eds.: А.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU NMIRTS Minzdrava Rossii, 2019. 236 p. (In Russ.).
2. Halkidou K., Gnanapragasam V.J., Mehta P.B. et al. Expression of Tip60, an androgen receptor coactivator, and its role in prostate cancer development. Oncogene. 2003;22(16):2466-77.
3. Grossmann M.E., Huang H., Tindall D.J. Androgen receptor signaling in androgenrefractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2001;21;93(22):1687-97.
4. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R., Horti J., Pluzanska A., Chi K.N., et al. TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-12.
5. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F., de Wit R., Eisenberger M., Tannock I.F. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol. 2008;26(2):242-5.
6. EAU guidelines 2019. Available at: http://uroweb.org/guidelines.
7. NCCN guidelines version 1.2019 Prostatecancer. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx.
8. Носов Д. А., Гладков О. А., Королева И. А., Матвеев В. Б., Митин Тимур, Попов А. М. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака предстательной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2018; 8:458-470. [Nosov D. A., Gladkov O. A., Koroleva I. A., Matveev V. B., Mitin Timur, Popov A. M. Practical guidelines for the drug therapy of prostate cancer. Zlokachestvennye Opukholi: Prakticheskie Rekomendatsii RUSSCO #3s2. 2018; 8:458-470] (In Russ).
9. Hurwitz M. Chemotherapy in prostate cancer. Curr Oncol Rep. 2015;17(10):44. 10. Locke J.A., Guns E.S., Lubik A.A. et al. Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogenesis during progression of castration-resistant prostate cancer. Cancer Res. 2008;68:6407-15.
10. Mita A.C., Denis L.J., Rowinsky E.K., et al. Phase I and pharmacokinetic study of XRP6258 (RPR 116258A), a novel taxane, administered as a 1-hour infusion every 3 weeks in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2009;15(2):723-730.
11. de Morree E., van Soest R., Aghai A., et al. Understanding taxanes in prostate cancer; importance of intratumoral drug accumulation. Prostate. 2016;76(10):927-936.
12. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M., et al; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration- resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154.
13. Heidenreich A., Scholz H.J., Rogenhofer S., et al. Cabazitaxel plus prednisone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel: results from the German compassionate-use programme. Eur Urol. 2013;63(6):977-982.
14. Bahl A., Masson S., Malik Z., et al. Final quality of life and safety data for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with cabazitaxel in the UK Early Access Programme (EAP) (NCT01254279). BJU Int. 2015;116(6):880-887.
15. Heidenreich A., Bracarda S., Mason M., et al; European Investigators. Safety of cabazitaxel in senior adults with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the European compassionate-use programme. Eur J Cancer. 2014;50(6):1090-1099.
16. Bono J.S.D., Hardy-Bessard A.-C., Kim C.-S., et al. Phase III non-inferiority study of cabazitaxel (C) 20 mg/m2 (C20) versus 25 mg/m2 (C25) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel (D). J Clin Oncol. 2016;34:5008.
17. van Soest R.J., de Morree E.S., Kweldam C.F., et al. Targeting the androgen receptor confers in vivo cross-resistance between enzalutamide and docetaxel, but not cabazitaxel, in castration- resistant prostate cancer. Eur Urol. 2015;67(6):981-985.
18. de Bono J., Hardy-Bessard A.C., Kim C.S. Phase III non-inferiority study of cabazitaxel 20 mg/ m2 versus cabazitaxel 25 mg/m2 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer previously treated with docetaxel (PROSELICA). ASCO Annual Meeting, 2016.
19. Sella A., Sella T., Peer A., et al. Activity of cabazitaxel after docetaxel and abiraterone acetate therapy in patients with castrationresistant prostate cancer. Clin Genitourin Cancer. 2014;12(6):428-432.
20. Pezaro C.J., Omlin A.G., Altavilla A., et al. Activity of cabazitaxel in castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and nextgeneration endocrine agents. Eur Urol. 2014;66(3):459-465.
21. Al Nakouzi N., Le Moulec S., Albiges L., et al. Cabazitaxel remains active in patients progressing after docetaxel followed by novel androgen receptor pathway targeted therapies. Eur Urol. 2015;68(2):228-235.
22. Sonpavde G., Bhor M., Hennessy D., et al. Sequencing of cabazitaxel and abiraterone acetate after docetaxel in metastatic castration- resistant prostate cancer: treatment patterns and clinical outcomes in multicenter community-based US oncology practices. Clin Genitourin Cancer. 2015;13(4):309-318.
23. van Soest R.J., Nieuweboer A.J.M., de Morrée E.S., et al; Dutch Uro-Oncology Study group (DUOS). The influence of prior novel androgen receptor targeted therapy on the efficacy of cabazitaxel in men with metastatic castrationresistant prostate cancer. Eur J Cancer. 2015;51(17):2562-2569.
24. Antonarakis E.S., Tagawa S.T., Galletti G., et al; TAXYNERGY Investigators. Randomized, noncomparative, phase II trial of early switch from docetaxel to cabazitaxel or vice versa, with integrated biomarker analysis, in men with chemotherapy-naïve, metastatic, castrationresistant prostate cancer. J Clin Oncol. Epub 2017 Jun 20.
25. Wissing M.D., Coenen J.L., van den Berg P., et al. CAST: a retrospective analysis of cabazitaxel and abiraterone acetate sequential treatment in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer previously treated with docetaxel. Int J Cancer. 2015;136(6):E760-E772.
26. Caffo O., Bria E., Giorgi U.D., et al. Outcomes of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) treated with different new agents (NAs) sequence in post-docetaxel (DOC) setting: final analysis from a multicenter Italian study. J Clin Oncol. 2017;35:Abstract5030.
27. Delanoy N., Angelergues A., Efstathiou E., et al. Sequencing in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): updated results of the FLAC International Database. J Clin Oncol. 2017;35: Abstract267.
28. Thibault C., Eymard J.-C., Hardy-Bessard A.-C., et al. Efficacy of cabazitaxel (CABA) rechallenge in heavily-treated patients with metastatic castration- resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol. 2017;35:Abstract5033.
29. Oudard S., Fizazi K., Sengeløv L., et al. Cabazitaxel versus docetaxel as first-line therapy for patients with metastatic castrationresistant prostate cancer: a randomized Phase III trial — FIRSTANA. J Clin Oncol. In press 2017.
30. Fiazi K., Hotte S.J., Saad F., et al. Final overall survival (OS) from the AFFINITY phase 3 trial of custirsen and cabazitaxel/prednisone in men with previously treated metastatic castrate resistant prostate cancer. Ann Oncol. 2016;27(6):1-36.
31. Louhanepessy R., van Rijssen M., van der Noort V., Bergman A.M. Show More Combination of carboplatin (AUC4) and cabazitaxel (25 mg/m2) in mCRPC patients not or no longer responding to cabazitaxel monotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2018 February https://doi.org/6(6_suppl):371-371.doi: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.371.
32. Massard C., Mateo J., Loriot Y., et al. Phase I/II trial of cabazitaxel plus abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel and abiraterone. Ann Oncol. 2017;28(1):90-95.
33. Loriot Y., Massard C., Albiges L. et al. Personalizing treatment in patients with castrateresistant prostate cancer: A study of predictive factors for secondary endocrine therapies activity. J Clin Oncol. 2012;30(suppl 5; abstr 213).
34. Meisel A., von Felten S., Vogt D.R., et al. Severe neutropenia during cabazitaxel treatment is associated with survival benefit in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): a post-hoc analysis of the TROPIC phase III trial. Eur J Cancer. 2016;56:93-100.
35. Antonarakis E.S., Lu C., Wang H., et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med. 2014;371(11):1028-1038.
36. Antonarakis E.S., Lu C., Luber B., et al. Androgen receptor splice variant 7 and efficacy of taxane chemotherapy in patients with metastatic castration- resistant prostate cancer. JAMA Oncol. 2015;1(5):582-591.
37. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351:1513-20.

Актуальность

Заболеваемость раком предстательной железы неуклонно растет и в настоящее время вышла на первое место у мужчин в экономически развитых странах, таких как США и Канада. Применением антиандрогенной терапии удается достичь стабилизации заболевания более чем у 80% пациентов, но среднее время до прогрессирования после проведенной гормонотерапии у больных метастатической формой РПЖ составляет около 2-х лет. Среди них 10–15% пациентов изначально резистентны к эндокринной терапии, а у остальных, не смотря на кастрационный уровень тестостерона через 12–24 месяцев, имеет место прогрессирование болезни.

Поскольку наилучшие результаты при цитотоксическом лечении КРРПЖ были получены при использовании таксанов, проводились исследования по линии усовершенствования и оптимизации химических агентов этой группы. В последние годы продолжались поиски модификации структуры производных таксанов, которые обладали бы дополнительным противоопухолевым эффектом после развития резистентности к известным препаратам. В результате небольшой модификации в структуре доцетаксела был создан новый препарат — кабазитаксел, который преодолевает резистентность к клеточным культурам in vivo и in vitro, который так же продемонстрировал активность на моделях доцетаксел- чувствительных и доцетаксел-резистентных клеток.

Исследований в РФ, посвященных оценки эффективности кабазитаксела, крайне мало, в связи с чем, нами выполнена работа представленная ниже.

Материал и методы

Под нашим наблюдением с февраля 2013 г. находились 25 больных с кастратрефрактерной формой рака предстательной железы, у которых было зафиксировано прогрессирование заболевания после проведенной химиотерапии: ранее 8 из них получили 2 линии х/терапии- препаратами Митоксантрон и Доцетаксел и 17-ти пациентам была проведена 1 линия химиотерапии препаратом Доцетаксел в монорежиме в стандартных дозах. У 18 больных отмечено прогрессирование опухолевого процесса. Среди них у 13 выявлены новые костные метастазы, у 3-х обнаружены и морфологически верифицированы метастазы в подвздошные и забрюшинные л/узлы, у 2х зарегистрированы метастазы в легкие. У остальных 7 пациентов отмечено стойкое повышение уровня ПСА на фоне проводимой химиотерапии. Только 18 пациентов были переведены на следующую линии х/терапии Кабазитакселом. По тяжести состояния 3-м больным х/терапия не была назначена с учетом тяжести общего состояния, еще у 3-х зафиксирована стойкая гематологическая токсичность на фоне предшествующей х/терапии и 1 больной отказался от продолжения химиотерапии. Таким образом, 18 пациентам было проведено от 4 до 6 курсов х/терапии Кабазитакселом в дозе 25 мг\м2 каждые 3 недели +преднизолон 10 мг перорально.

Результаты

Снижение уровня ПСА зафиксировано у 10 больных. Частичная регрессия костных метастазов зарегистрирована у 6 пациентов (продолжают получать препарат Кабазитаксел по настоящее время), у 4х больных -стабилизация процесса в костях и у 2х больных с легочными метастазами также зафиксирована стабилизация процесса. Эти пациенты отпущены под динамическое наблюдение. Три пациента были переведены на другие варианты лечения в связи с прогрессированием опухолевого процесса в костях после проведенных 4х курсов х/терапии и еще у 3х больных зафиксировано стойкое повышение ПСА на фоне проводимой терапии Кабазитакселом. Лейкопения 1-й степени была отмечена у всех больных, получивших более двух курсов кабазитаксела, поэтому с целью профилактики фебрильной нейтропении 12 пациентам из 18 после завершения курса химиотерапии были назначены стимуляторы лейкопоэза. Гемостимулирующая терапия позволила избежать серьезных осложнений. Случаев фебрильных нейтропений в наших наблюдениях не было. Лейкопения 3–4 ст. отмечена только у 3 больных, без тяжелых последствий, не смотря на отсутствие гемостимулирующей терапии. Ни у одного больного, получавшего кабазитаксел (Джевтана) лечение не было прекращено из-за токсических осложнений.

Выводы

Последовательное назначение таксанов — доцетаксел (Таксотер) в первой линии и кабазитаксел (Джевтана) во второй — позволяет увеличить продолжительность жизни больных с метастатическим РПЖ и повысить качество жизни. Цитостатическую терапию первой линии целесообразно проводить на фоне продолжения кастрационной терапии.

Авторы: Т. Н. Скворцова, С. В. Мишугин, И. Г. Русаков

ВбШЗЕШ! ОБЗОР

Кабазитаксел в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Н.А. Огнерубов*

ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина», Тамбов, Россия; ГБУЗ «Тамбовский областной онкологический диспансер», Тамбов, Россия

Аннотация

Рак предстательной железы в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями занимает 4-е место, что составляет 7,3%. В 2020 г. в мире было выявлено 1 414 259 новых случаев, за этот же период умерли 375 304 человека. В последние десятилетия отмечается значительный рост числа случаев метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ). В настоящее время не существует единого мнения по выбору оптимальной тактики лечения. Для этих целей предложены различные лечебные опции. Однако режимы и последовательность их применения являются спорными и далеки от решения. Целью данного обзора является анализ исследований, посвященных применению кабазитаксела в лечении мКРРПЖ. История применения таксанов при распространенном и метастатическом раке предстательной железы берет начало в 2004 г., когда Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США зарегистрировало доцетаксел в качестве терапии 1-й линии при метастатическом раке предстательной железы. В 2010 г. появился новый таксан II поколения — кабазитаксел, показавший активность при развитии кастрационной резистентности. Он продемонстрировал высокую противоопухолевую активность и значимую эффективность при прогрессировании на фоне лечения доцетакселом и ингибиторами рецепторов андрогена. В настоящее время анализу доступны результаты ряда рандомизированных клинических исследований, посвященных различным аспектам лечебной тактики при мКРРПЖ. Однако их данные и особенно клиническая польза неоднозначны, а порой и противоречивы. В обзоре приведены результаты научных изысканий, международных клинических исследований, касающихся различных аспектов мКРРПЖ, в особенности выбора современной оптимальной лечебной тактики.

Ключевые слова: метастатический рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, химиотерапия, кабазитаксел

Для цитирования: Огнерубов Н.А. Кабазитаксел в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Современная Онкология. 2021; 23 (3): 477-488. DOI: 10.26442/18151434.2021.3.201201

review

Cabazitaxel in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer

Nikolai A. Ognerubov*

Derzhavin Tambov State University, Tambov, Russia; Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary, Tambov, Russia

Abstract

The incidence of prostate cancer in the structure of malignant neoplasms occupies the fourth place, it is 7.3%. 1 414 259 new cases and 375 304 deaths were estimated worldwide in 2020. In recent decades, there was a significant increase in the number of cases of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). There is no consensus on the optimal treatment choice, nowadays. The various therapeutic options are offered for these aims. But, the regimes and the consistence of their application are problematical and far from being resolved. The aim of this review is to analyze the studies on the use of cabazitaxel in the treatment of mCRPC. The history of the taxanes application in advanced and metastatic prostate cancer dates back to 2004, when the United States Food and Drug Administration registered docetaxel as first-line therapy for patients with metastatic prostate cancer. Cabazitaxel — the new second generation taxane appeared in 2010, and showed the activity in the development of castration resistance. The drug demonstrated high antitumor activity and significant efficacy at the time of progression against the background of treatment with docetaxel and androgen receptor inhibitors. The results of the number of the randomized clinical trials associated with the various aspects of treatment tactics in mCRPC are available for the analysis, nowadays. However, these data and especially the clinical benefit are ambiguous, and sometimes contradictory. The review presents the results of the scientific researches, international clinical studies concerning the various aspects of mCRPC, in particular the choice of modern optimal treatment tactics.

Keywords: metastatic prostate cancer, castration-resistant prostate cancer, chemotherapy, cabazitaxel

For citation: Ognerubov NA. Cabazitaxel in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Journal of Modern Oncology. 2021; 23 (3): 477-488. DOI: 10.26442/18151434.2021.3.201201

Информация об авторе / Information about the author

*Огнерубов Николай Алексеевич — д-р мед. наук, канд. юрид. наук, проф., зав. каф. онкологии Медицинского института ФГБОУ ВО «ТГУ им. Г.Р. Державина», зам. глав. врача по КЭР ГБУЗ ТООКД, засл. работник высшей школы РФ, засл. врач РФ. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-4045-1247; SPIN-код: 3576-3592; Author ID: 632250

*Nikolai A. Ognerubov — D. Sci. (Med.), Cand. Sci. (Law), Prof., Derzhavin Tambov State University, Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-4045-1247; SPIN code: 3576-3592; Author ID: 632250

Введение

Рецепторы андрогенов являются основной терапевтической мишенью при распространенном и метастатическом раке предстательной железы. С целью терапии применяют как депривацию андрогенов в виде хирургической или гормональной кастрации, так и ингибиторы рецепторов андро-гена: абиратерон, энзалутамид, апалутамид, даралутамид. Андроген-депривационная терапия (АДТ) является стандартным вариантом лечения в сочетании с химиотерапией и/или ингибиторами пути рецепторов андрогена [1, 2]. Такое лечение позволяет снизить уровень простат-специфического антигена (ПСА) у 80% пациентов и достичь контроля над заболеванием в виде уменьшения размеров первичной опухоли и метастазов. Тем не менее, невзирая на достигнутые успехи, у большинства больных наблюдается прогрессирова-ние опухолевого процесса в виде развития метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ). В среднем время прогрессирования составляет первые 3 года после постановки первичного диагноза [3].

В 2004 г. первым лекарственным препаратом в лечении мКРРПЖ стал доцетаксел, одобренный Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration — FDA). Комбинация доцетаксела с преднизоном стала первой схемой, которая продемонстрировала существенное увеличение выживаемости пациентов и стала стандартом терапии 1-й линии [4]. При этом химиотерапия показана при симптоматических распространенных метастазах и быстром прогрессировании болезни.

Начиная с 2010 г. стали появляться другие препараты, такие как таксан II поколения — кабазитаксел, одобренный для лечения пациентов, которые уже получали доцетаксел [5]. Затем появились лекарственные препараты, действие которых направлено на рецепторы андрогена: абиратерона ацетат, эн-залутамид, апалутамид и даралутамид, а также радиофармпрепарат радий-223 для лечения симптоматических костных метастазов при отсутствии висцеральных проявлений [6].

Проведенный ретроспективный анализ данных литературы позволил установить, что применение доцетаксела, каба-зитаксела и препаратов, нацеленных на рецепторы андроге-на, дает наибольший выигрыш для пациентов с мКРРПЖ. Однако рациональная последовательность их применения после доцетаксела на сегодняшний день неясна [7].

В 2020 г. FDA одобрило олапариб для лечения пациентов с мКРРПЖ с мутациями в гене BRCA 1/2.

Тем не менее на сегодняшний день нет убедительных доказательств того, приводит ли переход на химиотерапию 2-й линии кабазитакселом и/или применение препаратов, нацеленных на рецепторы андрогена, к лучшим результатам. Этому вопросу посвящено несколько рандомизированных исследований. В доступной литературе он изучается в немногочисленных клинических исследованиях, результаты которых рассматриваются в данном обзоре [5, 8-10].

Статистика и эпидемиология

В 2020 г., по данным Globocan, в мире зарегистрировано 1 414 259 новых случаев рака предстательной железы: в Европе — 473 344, в Азии — 371 225, в Северной Америке -239 574, в США — 214 522, в Африке — 93 173. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями рак предстательной железы занимает 4-е место после рака молочной железы, легких и колоректального рака, при этом на его долю приходится 7,3% случаев. Численность больных раком предстательной железы, состоящих на учете 5 лет, в мире достигла 4 956 901 человека [11].

В 2020 г. максимальные показатели стандартизированной заболеваемости зарегистрированы в Северной и Восточной Европе: они составляют 83,4 и 77,6 соответственно; в Карибском регионе, Австралии и Новой Зеландии — по 75,8 (табл. 1). При этом показатель заболеваемости в мире равен 30,7 на 100 тыс. населения.

В 2020 г. в мире от рака предстательной железы умерли 375 304 человек — таким образом, он занимает 8-е место в

Таблица 1. Стандартизированные показатели заболеваемости и смертности от рака предстательной железы в мире в 2020 г. (Globocan, 2020)

Table 1. The standardized morbidity and mortality rates of prostate cancer in the world in 2020 (Globocan, 2020)

Регионы Заболеваемость на 100 тыс. населения Смертность на 100 тыс. населения

Северная Европа 83,4 13,0

Восточная Европа 77,6 9,8

Южная Европа 59,1 7,8

Австралия и Новая Зеландия 75,8 10,3

Карибский регион 75,8 27,9

Северная Америка 73,0 8,3

Южная Америка 62,5 13,6

Центральная Америка 43,8 11,0

Полинезия 66,2 20,5

Южная Африка 65,9 22,0

Центральная Африка 40,8 24,8

Юго-Западная Азия 13,5 5,4

Центральная Азия 6,3 3,1

структуре смертности, составляя 3,8%. Максимальное количество смертей зарегистрировано в Азии и Европе, где умерли 120 593 и 108 088 пациентов соответственно. В Африке и Северной Америке эти показатели составили 47 249 и 37 192 больных соответственно.

Стандартизированные показатели смертности в мире колеблются от 3,1 до 27,9, причем максимальная величина показателя наблюдается в Карибском регионе и в Центральной Африке, составляя 27,9 и 24,8 соответственно.

Показатель смертности в мире равен 7,7 на 100 тыс. населения [11]. Безусловно, такая смертность сопровождается большими социальными и экономическими потерями.

В России в 2019 г. в структуре онкологической заболеваемости рак предстательной железы занял 2-е место (15,7%) после рака трахеи, бронхов и легкого (16,1%), в абсолютных цифрах — 40 986 случаев. Грубый стандартизированный показатель заболеваемости при этом составил 67,19. За период с 2009 по 2019 г. заболеваемость увеличилась в 1,7 раза, при этом прирост составил 80,44% при среднегодовом темпе прироста 5,58%. На долю метастатического рака предстательной железы приходится 18,7%, а в структуре смертности он составляет 4,6% [12].

Смертность от рака предстательной железы является следствием мКРРПЖ, средняя выживаемость при котором составляет менее 2 лет. Появление новых лекарственных препаратов по результатам клинических исследований вселяет надежду на увеличение продолжительности жизни.

В связи с этим вызывает определенный интерес эпидемиология метастатического рака предстательной железы, особенно кастрационно-резистентного. В «Журнале урологии» («Journal of Urology») в апреле 2021 г. опубликованы результаты систематического обзора литературы, посвященного этой проблеме. Обзор включал литературные данные с января 2009 г. по май 2019 г. для оценки глобальной эпидемиологии по метастатическому гормоночув-ствительному, неметастатическому гормонорезистентному и метастатическому гормонорезистентному раку предстательной железы [13].

Для анализа отобрано 22 статьи. Распространенность мКРРПЖ оценивалась от 1,2 до 2,1% среди всех случаев рака простаты. Авторы уверяют, что реально опубликованное количество статей, посвященных этой проблеме, невелико [13].

Так, H. Scher и соавт. (2015 г.) с помощью модели динамического перехода оценили, что заболеваемость мКРРПЖ в США составила 2,2-2,5% среди всех случаев рака простаты, и предсказывали, что она вырастет на 19% — с 36 100 в 2009 г. до 49 970 в 2020 г. Большинство новых случаев мКРРПЖ (86%) является следствием прогрессирования гормоночув-ствительного рака предстательной железы. Исследование показало, что на долю метастатического гормоночувстви-тельного рака простаты приходится менее 5% в структуре ежегодной заболеваемости [14].

Три ретроспективных когортных исследования содержат сведения о мКРРПЖ [15-17].

Так, в США оценочная распространенность мКРРПЖ, согласно результатам указанных исследований, в период с 2007 по 2017 г. составила 2,1%, или 13 818 случаев [16, 18].

В Великобритании, по данным C. Morgan и соавт. (2010 г.), распространенность мКРРПЖ составила 1,2% от всех случаев рака простаты — 820 в год за период с 1998 по 2009 г. [15].

Два британских ретроспективных исследования показали, что доля мКРРПЖ в популяции кастрационно-рези-стентного рака предстательной железы (КРРПЖ) колебалась от 8,8 до 15,7% — 1821-2600 больных за период между 1998 и 2009 г. [15, 17].

В 2 работах исследовался прогноз распространенности мКРРПЖ. Так, H. S^er и соавт. (2015 г.) показали, что повышение выживаемости без прогрессирования (ВБП) заболевания на 25% в популяции неметастатического КРРПЖ позволит снизить распространенность мКРРПЖ в США на 12%, с 72 677 до 68 837 [14].

Данные ретроспективного исследования N. Parihar (2018 г.) указывают на то, что численность больных, получающих лекарственную терапию по поводу мКРРПЖ, увеличится на 30% и составит 331 тыс. в период с 2017 по 2027 г. [19].

Пациенты с мКРРПЖ достоверно имели более чем в 3 раза больше шансов умереть по сравнению с больными неметастатическим КРРПЖ (отношение рисков — ОР 3,438; р<0,001).

История.Безопасность

На протяжении более чем 3 десятилетий таксаны — пакли-таксел и доцетаксел — превратились в основной класс химио-терапевтических агентов, о чем свидетельствует их широкое использование как в самостоятельном варианте, так и в составе многочисленных схем терапии большинства злокачественных опухолей, при которых таксаны показывают значительную эффективность.

Начиная с июня 2004 г. для лечения пациентов с мКРРПЖ в качестве терапии 1-й линии был зарегистрирован доцетаксел. Схема лечения при этом предусматривала инфузию до-цетаксела каждые 3 нед в комбинации с преднизоном. Такой режим был утвержден по результатам клинического исследования III фазы ТАХ327, которое продемонстрировало более высокую эффективность этой схемы по сравнению с применением митоксантрона и преднизона по результатам общей выживаемости (ОВ) [4, 5]. При этом медиана выживаемости пациентов, получавших доцетаксел, составила 18,9 мес по сравнению с 16,5 мес у пациентов, получавших митоксантрон. У больных, получавших доцетаксел, риск смерти был достоверно ниже и составлял 0,76 (р=0,009). Кроме того, доцетаксел значительно улучшал качество жизни пациентов по показателям снижения уровня ПСА и боли.

Более поздний обновленный анализ выживаемости показал, что большая часть пациентов (18,6%) после доцетаксела прожили 3 года и более [20].

Второе исследование III фазы SWG 996 также показало преимущество доцетаксела у больных КРРПЖ [21]. В исследовании оценивались доцетаксел, эстрамустин и дексамета-зон в сравнении с митоксантроном и преднизоном. Согласно полученным результатам доцетаксел улучшил медиану ОВ на 2 мес относительно митоксантрона: она составила 17,5 и 15,6 мес соответственно. Медиана времени до прогрессирования была в 2 раза больше, составляя 6,3 и 3,2 мес соответственно.

Первым исследованием для лечения мКРРПЖ с прогрес-сированием после доцетаксела стало SPARC. Это двойное слепое контролируемое исследование оценивало эффективность перорального сатраплатина и преднизона по сравнению с плацебо и преднизоном [22].

Применение сатраплатина привело к некоторому улучшению медианы ВБП по сравнению с плацебо (11,1 и 9,7 нед соответственно; /><0,001). Однако показатели ОВ были одинаковыми и составляли 61,3 и 61,4 нед соответственно [22].

Относительно времени начала химиотерапии при мКРРПЖ существуют различные мнения. Некоторые авторы считают показанием для начала лечения появление симптомов болезни или сокращение времени удвоения ПСА. В исследованиях показано, что пациенты с минимальными проявлениями костной боли жили дольше, чем с умеренным или сильным болевым синдромом, независимо от лечения. В связи с этим было выявлено, что раннее, до появления симптомов, начало лечения доцетакселом является предпочтительным [23, 24].

Однако одним из потенциальных ограничений такса-нов является их высокое сродство к белку множественной лекарственной устойчивости, который обеспечивает как врожденную, так и приобретенную резистентность [25]. Повышение уровня экспрессии этих белков в опухолевых клетках снижает концентрацию лекарственных агентов, что приводит к уменьшению цитотоксичности противоопухолевых препаратов [26]. В связи с этим были предприняты попытки синтеза новых таксанов, которые не являлись бы субстратом для белков множественной лекарственной устойчивости, что в итоге позволило бы расширить противоопухолевые свойства препарата.

Для данных целей на основании стимулирования цито-токсической противоопухолевой активности в опухолевых клетках, экспрессирующих фенотип множественной лекарственной устойчивости, был синтезирован новый таксан XRP6258 (кабазитаксел). Данный препарат продемонстрировал более эффективное проникновение через гематоэнце-фалический барьер по сравнению с паклитакселом и доце-такселом [27, 28].

Цитотоксическую активность XPR6258 сравнивали с активностью доцетаксела в ряде линий клеток мыши и человека: он показал мощную противоопухолевую активность, сравнимую с активностью доцетаксела. Однако новый таксан был более активен, чем доцетаксел, в широком спектре линий раковых клеток с приобретенной устойчивостью к доцетакселу из-за сверхэкспрессии P-гликопро-теина [27]. В некоторых исследованиях этот агент показал более высокую цитотоксичность относительно доцетаксела в линии клеток аденокарциномы толстой кишки человека, которые проявляют врожденную устойчивость к так-санам [29].

Кроме того, XRP6258 (кабазитаксел) продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности на имплантированных ксенотрансплантатах у человека и мышей. При этом высокая скорость полной прогрессии наблюдалась в 8 из 9 линий опухолевых клеток человека: ободочной кишки, легкого, поджелудочной железы, плоскоклеточного рака, рака простаты и глиобластом [27].

После прогрессирования заболевания пациенты получают химиотерапию доцетакселом в комбинации с преднизо-лоном в качестве 2-й линии. После доцетаксела оптимальная последовательность лекарственных препаратов у этой категории больных неясна, поскольку для этих целей в настоящее время доступны следующие варианты: кабазитаксел, препараты направленного действия на рецепторы андроге-нов, а также радий-223 [5, 6].

Кабазитаксел — это новый тубулинсвязывающий таксан II поколения с установленной противоопухолевой активностью при образованиях, устойчивых к доцетакселу. На данный момент остается неисследованным вопрос о том, обеспечивает ли лучший клинический эффект переход на 2-ю линию химиотерапии с применением кабазитаксела.

В литературе приводятся результаты ряда клинических исследований по применению кабазитаксела при лечении мКРРПЖ в качестве терапии 2-й линии.

В большинстве доклинических исследований XRP6258 (кабазитаксела) показал такую же эффективность, как и доцетаксел, а также противоопухолевую активность на ксе-нотрасплантатах, проявляющих первичную устойчивость к таксанам. Все это послужило основанием для проведения

I фазы и фармакокинетического исследования [30].

В 2009 г. A. Mita и соавт. опубликовали результаты I фазы и фармакокинетического исследования нового таксана XRP6258 (кабазитаксела), вводимого пациентам с запущенными солидными злокачественными опухолями. Основные цели исследования заключались в следующем:

• определить токсичность, максимальную переносимую и рекомендуемую дозу для II фазы;

• охарактеризовать фармакокинетический профиль агента;

• получить предварительные доказательства противоопухолевой активности.

В исследование были включены 25 пациентов с запущенными солидными злокачественными опухолями. Больные получали в среднем по 4 курса препарата XPR6258 с 4 уровнями доз от 10 до 25 мг/м2. Согласно полученным данным основной дозолиметирующей токсичностью была нейтропе-ния, при этом тяжелая нейтропения отмечалась только при дозе 25 мг/м2; нейтропения 4-й степени наблюдалась в 42% оцениваемых курсов. Тромбоцитопения отмечалась только у 2 больных. При рекомендованном уровне 20 мг/м2 нейтропения 4-й степени отмечена только в 4% циклов, что выгодно по отношению к другим таксанам. Задержка жидкости у больных отсутствовала. Что касается негематологической токсичности, отмечались тошнота (40%), рвота (16%), диарея (52%), нейротоксичность и утомляемость. Эти явления были расценены как 1-2-я степень тяжести. Клинически значимая нейротоксичность была незначительной. Несмотря на то, что премедикация не проводилась, тяжелые реакции гиперчувствительности не отмечались.

Фармакокинетический профиль препарата имеет линейную кинетику, схожую с профилем доцетаксела.

Объективный ответ на лечение в виде частичной регрессии опухоли отмечался у 2 пациентов с метастатическим раком предстательной железы, у 1 пациента был неподтвержденный и у 2 — незначительный ответ. Стабильное проявление заболевания как лучший ответ на протяжении более 4 мес имели 48% пациентов.

Что касается переносимости и профиля введения XRP6258 (кабазитаксела), то он представляется более выгодным по сравнению с доцетакселом и паклитакселом. Согласно результатам исследования введение препарата не требует пре-медикации, что обеспечивает значительное удобство и преимущества при приеме. При этом получен приемлемый профиль токсичности, включая управляемую гематологическую токсичность, а низкая частота развития задержки жидкости и алопеции создают более выгодные условия для препарата XRP6258 (кабазитаксел). Рекомендованная доза для

II фазы составила 20 мг/м2 [30].

Далее эффективность агента XRP6258 (кабазитаксела), таксана с низким сродством к Р-гликопротеину, оценена у больных таксан-резистентным метастатическим раком молочной железы. Открытое многоцентровое исследование II фазы проведено в 39 исследовательских центрах в Европе, Северной и Южной Америке с августа 2002 г. по январь 2005 г. Препарат вводили в дозе 20 мг/м2 в виде часовой ин-фузии каждые 3 нед. Первичной конечной точкой была частота объективного ответа [31].

В исследование включен 71 пациент. Частота объективных ответов составила 14%. Из них полные ответы констатированы в 2 случаях, а частичные — в 8. У 27 (38%) больных отмечалась стабилизация процесса на протяжении более 3 мес (от 3,4 до 14,6 мес). Продолжительность ответа колебалась от 2,6 до 18,7 мес, в среднем — 7,6 мес. Медиана времени до прогрессирования составила 2,7 мес (95% доверительный

интервал — ДИ 1,45-4,07). При среднем сроке наблюдения 20 мес медиана ОВ равнялась 12,3 мес (95% ДИ 9,49-15,05).

Из нежелательных явлений 3-4-й степени чаще всего наблюдалась нейтропения — 73% и лейкопения — 55%, на долю фебрильной нейтропении приходилось всего 3%. Нечасто, менее чем в 5% случаев, встречались негематологические нежелательные явления [31].

Авторы пришли к выводу, что новый таксан XRP6258 (кабазитаксел) показал существенную эффективность и переносимость у пациентов с раком молочной железы, устойчивым к паклитакселу или доцетакселу. При этом профиль безопасности XRP6258 (кабазитаксела) был очень благоприятным [31].

В 2010 г. J. de Bono и соавт., а также S. Oudard и соавт. опубликовали результаты исследования TROPIC. Это рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы было проведено с целью определить, улучшает ли кабазитаксел в комбинации с преднизоном ОВ по сравнению с митоксантроном и преднизоном при мКРРПЖ с прогрессией во время или после лечения [5, 8, 32]. На основании результатов этого исследования кабазитаксел был одобрен FDA в июне 2010 г. в комбинации с преднизоном для лечения пациентов с мКРРПЖ, предлеченных доцетакселом [5].

В исследовании приняли участие 755 пациентов, из них

377 получали митоксантрон — 12 мг/м2 в течение 10 циклов, а

378 — кабазитаксел по 25 мг/м2 каждые 3 нед. Участники получали преднизон 10 мг/сут в обеих группах.

Первичной конечной точкой в исследовании была ОВ. Вторичные конечные точки включали ВБП, ответ ПСА, про-грессирование ПСА, частоту объективного ответа опухоли, ответ на боль, прогрессирование боли, время до прогресси-рования опухоли и безопасность. Группы пациентов были хорошо сбалансированы по демографическим и базовым характеристикам.

Пациенты продемонстрировали высокую устойчивость к доцетакселу, при этом почти у 70% из них прогрессирование произошло в первые 3 мес по окончании лечения доцетак-селом, а у 1/3 больных оно наступило в процессе терапии.

Важно, что около 25% больных в исследовании имели висцеральные метастазы с плохим прогнозом.

Согласно полученным результатам отмечалось значительное улучшение медианы ОВ у пациентов, получавших каба-зитаксел: ее величина составила 15,1 мес (95% ДИ 14,1-16,3) по сравнению с группой митоксантрона, в которой она была равна 12,7 мес (95% ДИ 11,6-13,7; ^<0,0001). ОР смерти для пациентов в группе кабазитаксела относительно митоксан-трона составило 0,7 (95% ДИ 0,59-0,83; ^<0,00001).

Применение кабазитаксела в 2 раза увеличило медиану ВБП — 2,8 мес (95% ДИ 2,4-3,0) относительно митоксантро-на — 1,4 мес (95% ДИ 1,4-1,7; ОР 0,74, 0,64-0,86; ^<0,0001).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Преимущество режима кабазитаксела перед режимом митоксантрона также было очевидным и по другим показателям. Так, частота объективного ответа опухоли при применении кабазитаксела была в 3,3 раза выше, чем с ми-токсантроном. Это в полной мере относится и к частоте ответа ПСА и показывает превосходство кабазитаксела. При этом медиана до прогрессирования ПСА была в 2 раза больше (табл. 2).

Детальный анализ ОВ по подгруппам показал явное преимущество кабазитаксела перед митоксантроном. Сравнительный анализ выявил тенденцию к уменьшению выраженности боли к концу лечения у пациентов, получавших кабазитаксел, по сравнению с аналогичным показателем у митоксантрона [8].

Продолжительность лечения в исследовании TROPIC составила 10 циклов, однако в группе кабазитаксела в среднем больные получали препарат 6 циклов, а в группе митоксан-трона — 4 цикла.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями в этом исследовании были гематологические. Так, частота ней-тропении при использовании кабазитаксела составила 94%, митоксантрона — 88 %. Частота гематологических нежелатель-

ных явлений 3-й степени и более была выше у пациентов, получающих кабазитаксел, — 82% против 58%. Применение ка-базитаксела также увеличивает и частоту негематологических осложнений. Среди них 1-е место занимает диарея, на долю которой приходится 47 и 11% соответственно. Она чаще встречается у лиц старше 75 лет и у тех, кто получал лучевую терапию. Тошнота наблюдалась у 34 и 23% соответственно [5, 8, 32].

Результаты, полученные в исследовании TROPIC, показали, что кабазитаксел является первым препаратом, значительно продлевающим продолжительность жизни у пациентов с мКРРПЖ с прогрессией после терапии на основе доцетаксела. Риск смерти снижался примерно на 30% по сравнению с митоксантроном. При этом преимущества ка-базитаксела наблюдались в популяции пациентов, имеющих неблагоприятный прогноз и резистентность.

Дозы. Количество курсов. Последовательность применения

Проведенные ранее исследования рекомендовали применять кабазитаксел в дозе 20 мг/м2 и 25 мг/м2. Как известно, основной дозолимитирующей токсичностью препарата является нейтропения различной степени выраженности. Полученные предварительные данные предполагают, что более низкая доза агента может сопровождаться меньшей токсичностью [33]. Сводные результаты клинических исследований по безопасности кабазитаксела содержат сведения о том, что нейтропения 3-4-й степени встречается у 57,1% больных при введении препарата в дозе 20 мг/м2 и в 82,1% — при дозе 25 мг/м2 [34]. Предположение о возможности управления частотой развития нежелательных явлений в зависимости от дозы послужило основанием для проведения клинического исследования.

В рандомизированном открытом клиническом исследовании III фазы PROSELICA оценивалась не меньшая эффективность кабазитаксела в дозе 20 мг/м2 по сравнению с 25 мг/м2 у пациентов с мКРРПЖ после приема доцетаксела. Всего в исследование были включены 1200 пациентов с мКРРПЖ из 172 центров в 22 странах мира. Из них кабазитаксел в дозе 20 мг/м2 получали 598 больных, а в дозе 25 мг/м2 -602. Исследование проводилось в период с апреля 2011 г. по декабрь 2013 г. Исходная база данных была хорошо сбалансирована между группами.

Первичной конечной точкой была ОВ. Вторичные конечные точки включали ВБП, ответ и прогрессирование опухоли, ответ и прогрессирование ПСА, болевой ответ и прогрессирование боли, качество жизни и безопасность [9].

Медиана ОВ для больных, получавших кабазитаксел в дозе 20 и 25 мг/м2, составила 13,4 и 14,5 мес (ОР 1,024). Верхняя граница рисков составила 1,184 — меньше границы не меньшей эффективности 1,214. При оценке ОВ при вторичном анализе наблюдаемая медиана ОВ для пациентов с дозой 20 и 25 мг/м2 составила 15,1 и 15,9 мес соответственно (табл. 3). Медиана ВБП составила 2,9 мес у больных, получавших кабазитаксел в дозе 20 мг/м2, и 3,5 мес — в дозе 25 мг/м2. Наиболее частотными показателями, характеризующими возврат заболевания, были прогрессирование ПСА, которое наблюдалось у 39,8% больных при дозе 20 мг/м2 и у 34,7% -при дозе 25 мг/м2, а также прогрессирование боли при дозах 20 и 25 мг/м2, составлявшее 25,8 и 28,1% соответственно.

Оценка скорости ответа опухоли на лечение не выявила значительной разницы между пациентами, получавшими кабазитаксел в дозе 20 и 25 мг/м2, показатели которых составили 18,5 и 23,4% для частичной регрессии (р=0,1924). Чаще всего выявлялась стабилизация процесса, которая составила 63,5 и 63,7% для пациентов обеих групп. Медиана времени до прогрессирования опухоли равнялась 9 мес для каба-зитаксела в дозе 20 мг/м2 и 9,3 — в дозе 25 мг/м2.

Значимые различия наблюдались в пользу применения препарата в дозе 25 мг/м2 по ответу на ПСА, составляя 42,9 и 29,5% при дозе 20 мг/м2 (р<0,001). Медиана времени до про-грессирования ПСА была больше при дозе препарата 25 мг/м2 относительно дозы 20 мг/м2, составляя 6,8 мес против 5,7 мес

Таблица 2. Эффективность лечения мКРРПЖ по данным клинического исследования TROPIC [8]

Table 2. The efficacy of mCRPC treatment according to the TROPIC clinical trial [8]

Конечные точки Кабази- Митоксан- Р

таксел трон

Медиана ОВ, мес 15,1 12,7 <0,0001

Медиана безрецидивной выживаемости, мес 2,8 1,4 <0,0001

Частота объективного ответа 14,4 4,4 <0,0005

опухоли, %

Частота ответа по ПСА, % 39,2 17,8 <0,0002

Частота ответа на боль, % 9,2 7,7 0,63

Медиана до прогрессирования опухоли, мес 8,8 5,4 <0,0001

Медиана до прогрессирования ПСА, мес 6,4 3,1 <0,001

Таблица 3. Эффективность лечения по протоколу PROSELICA [9] Table 3. The efficacy of treatment according to PROSELICA study protocol [9]

Показатели Кабазитаксел

20 мг/м2 25 мг/м2

Медиана ОВ, мес 13,4 14,5

Медиана ВБП, мес 2,9 3,5

Ответ опухоли

Частичная регрессия, % 18,5 23,4

Стабилизация, % 63,5 63,7

Прогрессирование, % 16,2 10,9

Медиана до прогрессирования опухоли, мес 9,0 9,3

Ответ на ПСА, % 29,5 42,9

Медиана времени до прогрессирования ПСА, мес 5,7 6,8

Ответ на боль, % 34,7 37,3

Время до прогрессирования боли, мес 6,2 6,4

соответственно. Медиана времени прогрессирования боли была равна 6,2 мес для пациентов с дозой кабазитаксела 20 мг/м2 и 6,4 мес — с дозой 25 мг/м2. Качество жизни, связанное со здоровьем, не различалось между этими группами.

Частота развития нежелательных явлений 3-4-й степени, возникающих в результате лечения, составила 39,7% при дозе 20 мг/м2 и 54,5% при дозе 25 мг/м2, причем нейтропе-ния наблюдалась в 66,6% у больных при дозе 20 мг/м2 и в 88,6% — при дозе 25 мг/м2. Нейтропения 3-й степени и выше была констатирована в 41,8 и 73,3% наблюдений у пациентов при дозе 20 и 25 мг/м2.

Наиболее частыми негематологическими нежелательными явлениями в обеих группах были диарея — 30,7 и 39,8% случаев, утомляемость — 24,7 и 27,1%, периферическая сенсорная нейропатия — 6,6 и 10,6% [9].

Результаты исследования PROSELICA дополнительно подтвердили эффективность кабазитаксела у пациентов с мКРРПЖ, предлеченных доцетакселом [9].

Полученные данные предполагают, что пациенты могут достигать аналогичного клинического эффекта от кабази-таксела в дозе как 20, так и 25 мг/м2. Вторичные конечные точки эффективности свидетельствовали в пользу дозово-го режима 25 мг/м2. При уровне дозы 20 мг/м2 наблюдалось меньше нежелательных явлений.

М. Shiota и соавт. (2019 г.) провели мультиинституциональ-ное исследование по изучению и безопасности кабазитак-села после предшествующей химиотерапии доцетакселом более 10 циклов у пациентов с кастрационно-резистент-

ным раком. Исследуемая когорта представлена 63 больными КРРПЖ, которым проводилась терапия кабазитакселом после различного количества циклов доцетаксела в период 2014-2017 гг. Конечные точки включали онкологические исходы, нежелательные явления и анализ прогностических факторов.

Снижение уровня ПСА наблюдалось у 68,3% пациентов, из них у 25,4% получено снижение на 50% и более. Медиана ВБП, медиана выживаемости без неудач лечения и общая медиана составили 4,3, 4,1 и 9,0 мес соответственно. Установлено, что большее количество предшествующих циклов доцетаксела является общим благоприятным фактором для перечисленных показателей.

Изучение переносимости показало, что нейтропения 3-й степени и выше, фебрильная нейтропения и тяжелые негематологические нежелательные явления отмечались у 73, 33,3 и 28,3% пациентов соответственно. Применение более 10 циклов доцетаксела не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.

Авторы считают, что назначение более 10 циклов доцетак-села сопровождается улучшением результатов онкологического исхода и не увеличивает частоту нежелательных явлений [35].

Противоположного мнения придерживаются G. Pond и соавт. (2012 г.). Они провели ретроспективный анализ 2 клинических исследований с целью оценить связь между количеством циклов с доцетакселом и ОВ [36]. Для этого они осуществили сравнительный анализ результатов применения доцетаксела с преднизоном у 332 пациентов, принимавших участие в исследовании TAX-327, где было предусмотрено до 10 циклов доцетаксела, и 220 пациентов, получавших препараты в аналогичном режиме в исследовании II фазы CS-205, где сравнивали эту схему плюс AT-101 и доцетаксел плюс плацебо, а количество циклов доцетаксела позволяло проводить до 17. В исследование включались пациенты, которым было проведено 10 циклов доцетаксела в комбинации с преднизоном.

Расчетная выживаемость через 6 и 12 мес после 10 циклов доцетаксела составила 92,2 и 74,6% по сравнению с 92,8 и 63,4% в CS-205.

Авторы показали, что продолжительность получения до-цетаксела менее 10 циклов оказывает отрицательное влияние на снижение уровня ПСА. Они не обнаружили увеличения выживаемости в зависимости от количества циклов доцетаксела более 10.

В январе 2021 г. S. Kato и соавт. опубликовали результаты ретроспективного исследования, проведенного с целью оценки эффективности последовательной терапии доцетак-селом с последующим введением кабазитаксела в зависимости от количества предшествующих циклов доцетаксела у пациентов с мКРРПЖ [37].

Это исследование проведено в Японии, оно включало 46 пациентов с мКРРПЖ в период с февраля 2015 г. по март 2019 г. Пациенты получали доцетаксел в дозе 40-75 мг/м2 каждые 3-4 нед, кабазитаксел вводили в дозе 15-25 мг/м2 через 3-4 нед. Доза и режим химиотерапии подвергались коррекции в зависимости от общего состояния и развития нежелательных явлений. Оба режима включали в себя применение преднизолона в суточной дозе 10 мг постоянно и проведение АДТ.

Пациенты были разделены на 2 группы, А и В, в зависимо -сти от количества циклов доцетаксела. В группе А это количество колебалось от 3 до 5 (медиана — 4), а в группе В — от 9,5 до 28,5 (медиана — 16), различия между ними достоверны (/><0,001). Висцеральные метастазы наблюдались у 21,7% пациентов. Время до наступления кастрационно-резистент-ной фазы после установления первоначального диагноза колебалось от 9 до 21,3 мес (медиана — 14,5). При этом данный показатель в группах А и В составил 11 и 15 мес соответственно (р<0,064).

Первичными конечными точками были ОВ и ВБП. Вторичные конечные точки включали показатели снижения

уровня ПСА на 30 и 50% и более от исходного значения в начале химиотерапии.

Темпы снижения уровня ПСА более 30% и более 50% были в группе В по сравнению с 6 циклами доцетаксела, однако различия между ними не были статистически значимыми.

Медиана ОВ у всех пациентов после доцетаксела с последующим введением кабазитаксела составила 25,8 мес, а в группах А и B — 12,7 (95% ДИ 10,3-21,9) и 71 (95% ДИ 32,5-90,1; р<0,001) мес соответственно.

Медиана ВБП у всех больных в последовательном режиме доцетаксел ^ кабазитаксел составила 6 мес. В группах А и B этот показатель был равен 3 (95% ДИ 2,3-3,8) и 12 (95% ДИ 8,3-15,8; р<0,001) мес.

Медиана ОВ после индукции кабазитаксела для всей когорты больных составила 12,2 мес (95% ДИ 7,7-14,5), причем медиана ОВ в группе В (7 и более циклов) была значительно больше, чем в группе А (6 и менее циклов), — 16,4 и 7,7 мес соответственно (р=0,007).

Медиана ВБП при индукции посредством введения ка-базитаксела для всех больных была равна 0,8 мес (95% ДИ

0-3,0). В то же время этот показатель в группе В был значительно выше, чем в группе А, и составлял 2,1 мес против 0,4 мес (р=0,007). Авторы пришли к выводу, что назначение 7 и более циклов доцетаксела с последующим введением ка-базитаксела может улучшить как ОВ, так и ВБП у больных мКРРПЖ [37].

Появление новых лекарственных агентов, таких как аби-ратерон, энзалутамид, а также химиотерапевтического препарата кабазитаксел существенно улучшило ОВ у больных мКРРПЖ после наступления прогрессирования при лечении доцетакселом. На сегодняшний день рациональная комбинация и оптимальная последовательнось их применения неясны. Имеющиеся в литературе данные весьма противоречивы.

В 2015 г. G. Sonpavde и соавт. опубликовали результаты ретроспективного анализа данных электронных историй болезни 350 пациентов с мКРРПЖ, получавших лечение в США в период с апреля 2011 г. по май 2012 г. Схемы лечения вклю -чали 2 или 3 препарата. На первом этапе назначали доцетак-сел, а впоследствии при прогрессировании — кабазитаксел, абиратерон или их комбинацию в различной последовательности. При этом 52,3% больных получали доцетаксел и абира-терон, 15,4% — доцетаксел и кабазитаксел, 22% — доцетаксел, кабазитаксел и абиратерон, а 10% пациентов — последовательно доцетаксел, абиратерон, кабазитаксел. Многофакторный анализ показал, что последовательное применение 3 препаратов связано с улучшением ОВ по сравнению с применением 2 препаратов (ОР 0,21; 95% ДИ 0,092-0,476; р=0,0002). При этом ОВ была значительно выше для схемы доцетаксел ^ кабазитаксел ^ абиратерон по сравнению с последовательностью доцетаксел ^ абиратерон ^ кабазитаксел (ОР 0,13; 95% ДИ 0,022-0,733; р=0,0210).

Авторы считают, что применение 3 препаратов является оптимальной последовательностью при лечении мКРРПЖ [38].

Другая группа исследователей приводит весьма противоречивые результаты метаанализа 13 опубликованных ретроспективных клинических исследований, включающих 1016 пациентов с мКРРПЖ. Исследование показало, что пациенты лечились препаратами в последовательности до-цетаксел ^ кабазитаксел ^ препараты, направленные на рецепторы андрогена; или доцетаксел ^ препараты, направленные на рецепторы андрогена, ^ кабазитаксел. При

1-м варианте лечения наблюдалась более высокая частота ОВ в 1-й год (составлявшая 76,4 и 61,3% соответственно), чем у тех, кто получал доцетаксел ^ препараты, направленные на рецепторы андрогена, ^ кабазитаксел. У данных пациентов она составила 28,5% [39]. Такая низкая выживаемость при этой последовательности обусловлена развитием перекрестной резистентности между препаратами, направленными на рецепторы андрогена [40].

Тем не менее авторы считают, что наибольшую выгоду можно ожидать от применения ингибиторов рецепторов ан-дрогена после доцетаксела. Использование кабазитаксела предполагает возможное повышение ОВ.

A. Angelergues и соавт. (2018 г.) опубликовали результаты наблюдательного ретроспективного исследования по выявлению клинических факторов, влияющих на исходы, а также определение окончательной последовательности лечения больных мКРРПЖ, которые получали кабазитаксел и/или ингибиторы рецепторов андрогена. В качестве терапии 1-й линии им проводилась химиотерапия доцетакселом одновременно с АДТ.

Основу исследования составили 574 пациента из Европейской ассоциации урологов, получавших лечение в период с августа 2012 г. по июль 2016 г. в 44 центрах во Франции, Испании, Великобритании, Греции, Польше и Турции. Это самая большая когорта больных мРРПЖ, леченных с помощью кабазитаксела, в реальной практике, результаты которой опубликованы на данный момент. Прогрессирова-ние заболевания наступало на фоне лечения доцетакселом или по окончании его. Кабазитаксел вводили в дозе 25 мг/м2 каждые 3 нед в комбинации с преднизоном, а в 67,6% — с поддержкой гранулоцитарно-макрофагальным колониести-мулирующим фактором. В среднем пациенты получали по 7 циклов доцетаксела и по 6 — кабазитаксела.

Все больные были разделены на 3 группы в зависимости от последовательности применения лекарственных препаратов:

• 1-я группа: АДТ ^ доцетаксел ^ кабазитаксел (267 пациентов);

• 2-я группа: АДТ ^ доцетаксел ^ препараты, направленные на рецепторы андрогена, ^ кабазитаксел (183 пациента);

• 3-я группа: АДТ ^ доцетаксел ^ кабазитаксел ^ препараты, направленные на рецепторы андрогена (124 пациента).

Проведенный многофакторный анализ показал, что длительность ответа при проведении АДТ 12 мес и менее, оценка по шкале Глиссона 8-10, клиническое прогрессирование и высокие уровни ПСА на этапе диагностики мКРРПЖ были связаны с худшим прогнозом ОВ [7].

Медиана ОВ определялась по группам с момента постановки диагноза, начала инфузии 1-го цикла доцетаксела и 1-й инфузии кабазитаксела. Так, с момента постановки диагноза по группам эта медиана составила 38,3, 44,45 и 53,9 мес соответственно. Различия между 1 и 3-й группой статистически значимы. Согласно полученным данным ОВ больных мКРРПЖ с увеличением количества применяемых препаратов возрастает. При этом последовательность АДТ ^ доцетаксел ^ кабазитаксел ^ препараты, направленные на рецепторы андрогенов, обеспечивает наибольшую пользу для ОВ (отношение опасности 0,65; 95% ДИ 0,45-0,96; р=0,012); табл. 4.

Эти данные поддерживают гипотезу, что такая последовательность с предварительной химиотерапией (доцетаксел + кабазитаксел) может способствовать лучшей эрадикации андрогенрецепторнезависимых летальных клонов в опухоли, что впоследствии делает более эффективным применение препаратов, направленных на рецепторы андрогена [41].

По данным авторов, медиана ОВ после 1 цикла каба-зитаксела составила 14,3 мес. Этот показатель практически соответствует результатам исследования TROPIC, где он был равен 15,1 мес при дозе кабазитаксела 25 мг/м2, и PROSELICA — 14,5 мес при дозе кабазитаксела 25 мг/м2.

Авторы показали, что кабазитаксел продемонстрировал преимущество с точки зрения ОВ аналогично доцетакселу у пациентов, не получавших абиратерон и энзалутамид, а также сохранял при этом свою активность после их применения.

Эффективность и безопасность кабазитаксела по сравнению с ингибиторами пути рецепторов андрогена у пациентов с мКРРПЖ, предлеченных доцетакселом, у которых на фоне приема ингибиторов рецепторов андрогена наблюдалось прогрессирование в течение 12 мес, неясны.

Таблица 4. Медиана ОВ при применении кабазитаксела в различной последовательности терапии мКРРПЖ, мес [7] Table 4. Median OS in case of cabazitaxel application in different regimens of mCRPC therapy, months [7]

Показатели Группы

1-я (n=267) 2-я (n=183) 3-я (n=124) Р

С момента постановки диагноза мКРРПЖ 38,3 (32,2-32,7) 44,45 (40,8-49,7) 53,9 (40,5-60,20) 0,012

С 1-го цикла доцетаксела 30,1 (26,8-32,7) 37,1 (37,5-40,5) 40,1 (34,6-51,8) 0,002

С 1-го цикла кабазитаксела 12,7 (11,0-14,6) 12,9 (10,35-14,65) 22,7 (18,1-27,1) 0,001

В связи с этим было разработано и проведено многоцентровое рандомизированное открытое клиническое исследование (CARD) в 62 центрах в 13 европейских странах. Оно продолжалось с ноября 2015 г. по ноябрь 2018 г. В исследование включены 255 пациентов, которые распределены случайным образом для лечения кабазитакселом (129 больных) или ингибиторами пути рецепторов андрогена (абиратерон или энзалутамид) — 126 больных. Средний возраст больных составил 70 лет. Кабазитаксел назначали в дозе 25 мг/м2 каждые 3 нед плюс преднизон ежедневно, а среди ингибиторов — 1000 мг абиратерона плюс преднизон ежедневно либо 160 мг энзалутамида в день. Первичной конечной точкой была ВБП заболевания на основе визуализации. Вторичные конечные точки включали ОВ, ВБП, реакцию ПСА, опухолевые и болевые реакции, первое появление симптоматического скелетного события и безопасность.

После среднего периода наблюдения 9,2 мес прогресси-рование или смерть на основе визуализации были зарегистрированы у 73,6% пациентов, получающих кабазитаксел, и в 80,2% случаев в группе абиратерона или энзалутами-да (ОР 0,54; 95% ДИ 0,40-0,73; р<0,001). Медиана ВБП по данным визуализации составила 8 мес для кабазитаксела и 3,7 мес — для ингибиторов пути рецептора андрогена. Медиана ОВ составила 13,6 мес в группе кабазитаксела относительно 11 мес у пациентов, получавших абиратерон и энзалутамид (ОР смерти 0,64; 95% ДИ 0,46-0,89; р=0,008).

Прогрессирование было отмечено у 111 (86%) больных на фоне приема кабазитаксела и у 115 (91,3%) пациентов в группе ингибиторов пути рецепторов андрогена. При этом медиана ВБП составила 4,4 мес в группе кабазитаксела и 2,7 мес у лиц, получающих ингибиторы пути рецепторов андрогена (ОР прогрессирования или смерти 0,52; 95% ДИ 0,40-0,68; р<0,001).

Снижение уровня ПСА не менее чем на 50% от исходного уровня выявлено у 35,7% больных, получающих кабази-таксел, и только у 13,5% пациентов в группе абиратерона и энзалутамида (р<0,001). Объективный ответ при применении кабазитаксела получен у 37% пациентов и в 12% у лиц, принимающих ингибиторы пути рецепторов андроге-на (р=0,004). Медиана времени до симптоматического поражения костей скелета не была достигнута в группе кабази-таксела, а у лиц, принимающих абиратерон и энзалутамид, она составила 16,7 мес (ОР 0,59; 95% ДИ 0,35-1,01). В общей сложности симптоматическое поражение костей скелета через 18 мес отмечалось у 28,8% в группе кабазитаксела и 51,4% — в группе ингибиторов пути рецепторов андрогена.

В обеих группах отмечались нежелательные явления любой степени тяжести, они составляли 98,4% у пациентов, принимающих кабазитаксел, и 94,4% у пациентов, получающих абиратерон и энзалутамид. При этом частота серьезных нежелательных явлений была схожей как в группе ка-базитаксела, так и в группе ингибиторов пути рецепторов андрогена, составляя 38,9 и 38,7% соответственно. Нежелательные явления 3-й степени и выше были констатированы у 56,3% при приеме кабазитаксела и у 52,4% больных, принимающих абиратерон и энзалутамид. Каких-либо новых неизвестных нежелательных явлений не отмечалось [10].

Таблица 5. Общая характеристика пациентов с мКРРПЖ [45] Table 5. Baseline characteristics of patients with mCRPC [45]

Показатели Моложе 75 лет 75лет и старше

Висцеральные метастазы, % 28 25

Медиана возраста, лет 70 78

Радикальная простатэктомия, % 10 8,4

Лучевая терапия, % 12 20,8

Доцетаксел, количество циклов, медиана 7,5 (6-12) 7,5 (5-10)

Агенты, нацеленные на рецепторы андрогена, % 84 83,3

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Время до развития кастрационной резистентности, медиана лет 1,21 (0,5-2,27) 1,68 (1,09-2,41)

Частота фебрильной нейтропении при дозе кабазитаксела 25 мг/м2 была ниже в исследовании CARD, чем в исследованиях TROPIC (8%) и PROSELICA (9,2%) и составляла 3,2%. Такая разница, вероятнее всего, обусловлена применением гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в исследовании CARD.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что кабазитаксел значительно улучшил ряд клинических исходов по сравнению с ингибиторами рецепторов андрогена у пациентов с мКРРПЖ, которые ранее получали доцетаксел и препараты, направленные на рецепторы андрогенов. Каба-зитаксел значительно улучшил показатель ОВ и другие вторичные конечные точки.

Проведенные ранее ретроспективные исследования показали, что последовательность применения ингибиторов пути рецепторов андрогена может влиять на ВБП.

В марте 2021 г. H. Suzuki и соавт. опубликовали результаты апостериорного анализа применения кабазитаксела в сравнении с абиратероном и энзалутамидом при мКРРПЖ в исследовании CARD, исключив при этом пациентов, получавших химиогормональную терапию при гормоночувстви-тельном раке [42].

В основу анализа была положена критика результатов исследования CARD в Японии, суть которой заключалась в том, что в него были включены пациенты, получавшие комбинацию АДТ и доцетаксела по поводу мКРРПЖ, а данная опция для лечения этого контингента больных в Японии не лицензирована [43].

Проведенный субанализ исключил из исследования CARD 33 пациента, которые лечились комбинацией АДТ и доцетаксела (n=32) или АДТ и абиратероном (n=1), оставив для анализа 217 больных. Из них 112 получали кабазитаксел, 52 — абиратерон и 53 — энзалутамид. Кабазитаксел вводился в дозе 25 мг/м2 с интервалом 3 нед плюс преднизон, абиратерон — 1000 мг перорально плюс преднизон и энзалутамид (160 мг) плюс преднизон.

Среднее количество проведенных циклов было больше у лиц, получающих кабазитаксел, чем у получающих ингибиторы рецепторов андрогена, и составляло 7,4. Клинические исходы были в пользу кабазитаксела по сравнению с абира-тероном или энзалутамидом. Медиана ВБП по визуализации (рентгенограммы) была значительно больше для кабазитак-села по сравнению с абиратероном или энзалутамидом -8,2 и 3,4 мес соответственно (ОР 0,54, 95% ДИ 0,39-0,74; р<0,0001).

Анализ последовательности применения лекарственных препаратов позволил установить следующее. Пациенты, получавшие сначала доцетаксел, затем ингибиторы рецепторов андрогена и кабазитаксел, имели большую длительность медианы ВБП относительно пациентов, у которых лечение начали с применения ингибиторов рецепторов ан-дрогена, затем продолжили доцетакселом и кабазитакселом; медиана составляла 9,0 и 6,3 мес (ОР 2,08, 95% ДИ 1,33-3,24; р=0,001).

Все вторичные конечные точки также свидетельствовали о преимуществе применения кабазитаксела по сравнению с абиратероном или энзалутамидом. Медиана ОВ была значительно больше при приеме кабазитаксела по сравнению с абиратероном или энзалутамидом — 13,9 мес против 11,8 мес (ОР 0,64, 95% ДИ 0,45-0,90; р=0,0102). ВБП также была дольше при применении кабазитаксела относительно абиратерона или энзалутамида — 4,4 мес против 2,7 мес (ОР 0,55, 95% ДИ 0,41-0,74; р=0,01).

Снижение уровня ПСА на 50% и более наблюдали у 37% больных в группе кабазитаксела и у 14,4% пациентов в группе абиратерона или энзалутамида (р=0,0006). Частота объективного ответа опухоли констатирована у 38,9% получающих кабазитаксел и в 14,4% случаев при назначении абиратерона или энзалутамида (р=0,003).

Частота возникновения серьезных нежелательных явлений любой степени была одинаковой для кабазитаксела (39,3%) и абиратерона или энзалутамида (37,1%).

Полученные данные показали, что кабазитаксел значительно улучшил онкологические исходы, включая ВБП на основе визуализации и ОВ по сравнению с абиратероном или энзалутамидом. Этот анализ подтверждает, что результаты исследования CARD могут быть применены к пациентам в Японии. Описанный вариант необходимо рассматривать как предпочтительный для лечения относительно абиратерона или энзалутамида у пациентов с мКРРПЖ, получавших ранее доцетаксел и ингибиторы пути рецептора андрогена.

Кабазитаксел у пожилых

В литературе существует мало данных по эффективности применения кабазитаксела у пожилых пациентов с КРРПЖ старше 75 лет. Проведенное проспективное исследование показало, что таксановая терапия 1-й линии при мКРРПЖ может принести пользу больным в возрасте 70 лет и старше по сравнению с теми, кто ее не получал [44].

T. Matsumoto и соавт. в 2021 г. опубликовали результаты ретроспективного исследования по лечению кабазитаксе-лом пожилых пациентов с КРРПЖ. В исследование вошли 74 японских пациента, отобранных из 10 центров. Из них 50 были моложе 75 лет, а 24 — в возрасте 75 лет и старше [45].

В обеих группах наблюдалась сопоставимая частота висцеральных метастазов — 28 и 25% соответственно. Лечению кабазитакселом предшествовала различная первичная терапия: в частности, пациенты получали химиотерапию доцетакселом, при этом количество курсов варьировало от 5 до 12 циклов, составляя в среднем по 7,5 введений. Тар-гетные агенты, направленные на рецепторы андрогена, получали 84 и 83,3% больных соответственно. Медиана времени до развития кастрационной резистентности у лиц моложе 75 лет составила 1,21 года, а у пожилых пациентов -1,68 года (р<0,12). Кабазитаксел вводили в дозе 20-25 мг/м2 каждые 3-4 нед. Все пациенты получали преднизолон в суточной дозе 10 мг (табл. 5).

Оценивали конечные точки: снижение ПСА, время до неэффективности лечения, ВБП, ОВ, а также профили безопасности.

Снижение уровня ПСА отмечалось у 55,8% молодых пациентов и у 79,2% пожилых. Интересно отметить, что 62,5% пациентов в возрасте 75 лет и старше достигли снижения уровня ПСА на 30% и более по сравнению с 32,6% больных моложе 75 лет (р=0,02). Однако снижение уровня ПСА на 50% и более было одинаковым в обеих группах — 23,3 и 25%.

Медиана до неэффективности лечения, ВБП и ОВ у мужчин моложе 75 лет относительно лиц пожилого возраста составила 0,24 года по сравнению с 0,33 года (р=0,53); 0,23 года относительно 0,43 года (р=0,32) и 0,69 года против 1,17 года (р=0,08).

Что касается частоты гематологической токсичности, то нейтропения 3-й степени и более констатирована в обеих группах практически с одинаковой частотой и составила 72 и 75%. Фебрильная же нейтропения наблюдалась несколько чаще у лиц моложе 75 лет относительно пожилых пациентов — 34 и 25% соответственно (р<0,59).

Негематологическая токсичность 3-й степени и выше наблюдалась с одинаковой частотой — 24 и 20,8%. В целом профили безопасности у лиц более молодых и пожилого возраста были сопоставимы [45].

Результаты этого исследования убедительно показали сопоставимую эффективность и безопасность применения ка-базитаксела, а также выгодную пользу у пожилых больных 75 лет и старше с КРРПЖ по сравнению с молодыми пациентами.

Кабазитаксел и неблагоприятный прогноз

В ряде случаев у пациентов с мКРРПЖ есть неблагоприятные клинические признаки, прогнозирующие плохой исход. К ним относятся: наличие висцеральных метастазов, развитие резистентности к кастрации в течение 12 мес после хирургической или химической депривации, повышение лактатдегидрогеназы выше верхней границы нормы, ECOG 2, сывороточный альбумин <4 г/дл, щелочная фосфатаза выше верхней границы нормы [46, 47].

Соматические мутации в ряде генов усугубляют плохой прогноз и ответную реакцию на применение препаратов, направленных на рецепторы андрогена, однако они не препятствуют ответу на химиотерапию на основе таксанов [48, 49].

В клиническом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы AFFIRM по применению энзалутами-да у больных КРРПЖ с метастазами в печень и/или легкие не получено различий в ВБП по рентгенологическим данным между группами с энзалутамидом и плацебо. Медиана при этом составила 1,9 и 2,7 мес соответственно (ОР 1,04, 95% ДИ 0,57-1,87) [50].

Аналогичные результаты представлены в клиническом исследовании PREVAIL по лечению мКРРПЖ с висцеральными метастазами. Они также не показали различий в ВБП по радиологическим данным при применении энза-лутамида [51].

В 2018 г. в журнале «Европейская урология» («European Urology») были опубликованы консенсусные рекомендации по лечению мКРРПЖ с плохим прогнозом, в которых содержится информация о необходимости применения в качестве терапии 1-й линии таксанов по сравнению с препаратами, направленными на рецепторы андрогена [52].

В июле 2021 г. в «Анналах онкологии» («Annals of Oncology») M. Annala и соавт. представили результаты многоцентрового рандомизированного открытого исследования II фазы по применению кабазитаксела по сравнению с аби-ратероном или энзалутамидом при мКРРПЖ с неблагоприятным прогнозом (NCT02254785). Исследование проведено в 15 центрах Канады и Австралии. Метастатический характер заболевания подтверждался с помощью компьютерной томографии и/или остеосцинтиграфии, а резистентность к кастрации — как рентгенологическое прогрессирование и/или повышение уровня ПСА, несмотря на кастрационный уровень тестостерона в крови [53].

Неблагоприятный прогноз заболевания определялся одним из следующих факторов: наличие метастазов в печени, легких, развитие кастрационной резистентности с момента метастазирования в течение 12 мес от начала АДТ, а также присутствие по крайней мере 4 из следующих 6 факторов: концентрация лактатдегидрогеназы выше верхнего уровня нормы, ECOG 0-1, уровень щелочной фосфатазы выше верхней границы нормы, сывороточный альбумин <4,0 г/дл, менее 36 мес от начала терапии по депривации андрогенов до включения в исследование.

Рандомизация случайная в соотношении 1:1. Пациентам группы А назначали кабазитаксел в дозе 25 мг/м2 в виде одночасовой инфузии каждые 3 нед в комбинации с предни-зоном 10 мг/сут. Представители группы B получали либо энзалутамид 160 мг перорально, либо абиратерон 1000 мг перорально и преднизон 10 мг/сут на усмотрение исследователя. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва больным информированного согласия.

Таблица 6. Характеристика пациентов, участвовавших в исследовании NCT02254785 [53] Table 6. The characteristics of patients in NCT02254785 trial [53]

Критерии Группа А Группа В

Медиана возраста, лет 68,0 67,5

Медиана ПСА, нг/мл 18,7 39,4

БСОв 0-1, п (%) 41 (91) 48 (96)

Метастазы в кости, п (%) 36 (80) 44 (88)

Метастазы в легкие, п (%) 11 (24) 12 (24)

Метастазы в печень, п (%) 5 (11) 12 (24)

Резистентность к кастрации в течение 12 мес с начала АДТ, п (%) 41 (91) 42 (84)

Доцетаксел при метастатическом гормоночувствительном раке простаты, п (%) 13 (29) 12 (24)

Доцетаксел при метастатическом гормонорезистентном раке простаты, п (%) 12 (27) 14 (28)

Первичными конечными точками были степень клинической пользы терапии 1-й линии, которая определялась как снижение уровня ПСА на 50% и более от исходного уровня, измеряемый рентгенологический ответ любой продолжительности или стабилизация процесса в течение 12 нед и более при отсутствии других показателей прогрессирования. Вторичными конечными точками для терапии 1-й линии были: продолжительность терапии, определяемая как время от рандомизации до прекращения лечения по любой причине, время до прогрессирования ПСА, время до любого прогрессирова-ния и ВБП, ОВ, безопасность и токсичность, а также доля пациентов, подходящих для терапии 2-й линии, и доля пациентов, получавших терапию 2-й линии в рамках исследования.

Исследование продолжалось с ноября 2014 г. по декабрь 2017 г. Всего в него были включены 95 пациентов, из которых 45 получали кабазитаксел и 50 принимали ингибиторы пути рецепторов андрогена, причем 27 из них получали аби-ратерон, а 23 — энзалутамид.

Среди пациентов, участвовавших в исследовании, 25 больных из группы А и 26 из группы В получали доцетаксел при метастатическом гормоночувствительном, а впоследствии -при метастатическом гормонорезистентном раке предстательной железы. Метастазы в печень в 2,2 раза чаще наблюдались в группе В. По критериям включения пациенты обеих групп практически были сбалансированы, а имеющиеся незначительные различия — недостоверны (табл. 6).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что показатели клинической пользы 1-й линии (первичная конечная точка) были достоверно выше при применении кабазитак-села по сравнению с ингибиторами рецепторов андрогена -80 и 62 % соответственно (р=0,039).

Доля больных, у которых наблюдалось стабильное течение заболевания на протяжении более 12 нед, составила 75% при инфузии кабазитаксела и 56% — при использовании ингибиторов рецепторов андрогена (р=0,083).

Не отмечалось различий по частоте ответа по рентгенограммам (22% против 21%) и снижения уровня ПСА на 50% и более (57% против 54%). Разницы во времени до прогрес-сирования, времени прогрессирования по ПСА, а также ВБП при терапии 1-й линии между группами не наблюдалось.

Анализ ОВ позволил выявить тенденцию к увеличению ее у пациентов, получавших кабазитаксел, по сравнению с группой, принимавшей ингибиторы рецепторов андрогена. Медиана при этом составила 37 и 15,5 мес соответственно (0Р=0,58; р=0,073), т.е. различия недостоверны. Аналогичная тенденция отмечалась и по времени до прогрессирова-ния, при этом медиана при применении кабазитаксела составила 5,3 мес, а при назначении ингибиторов пути рецепторов андрогена — 2,8 мес (0Р=0,87; р=0,52); табл. 7.

Таблица 7. Клиническая эффективность терапии 1-й линии исследования NCT02254785 [53]

Table 7. Clinical efficacy of the first-line therapy in NCT02254785 trial [53]

Критерии Группа А Группа В Р

Показатель клинической пользы, % 80 62 0,039

Стабильное заболевание >12 нед, % 75 56 0,083

Медиана ОВ, мес 37 15,5 0,073

Медиана времени до прогрессирования, мес 5,3 2,8 0,52

Частота ответа по рентгенограммам, % 22 21 1,0

Частота ответа по ПСА >50%, % 57 54 0,84

Снижение дозы препаратов, % 24 6 0,018

Наиболее частым нежелательным явлением 3-й степени тяжести и выше была нейтропения, которая наблюдалась у 32% пациентов при приеме кабазитаксела (группа А) и отсутствовала в группе В. Диарея, инфекции и утомляемость в группе А наблюдались в 9, 9 и 7% случаев соответственно, в группе В — в 0, 0 и 5% соответственно. Побочные эффекты, связанные с кабазитакселом, послужили причиной прекращения лечения в 11% случаев, чего не наблюдалось в группе В. Снижение дозы потребовалось у 24% пациентов, получавших кабазитаксел, и у 6% больных при приеме ингибиторов рецепторов андрогена. Продолжительность терапии 1-й линии составила 6,6 мес для кабазитаксела и 5,5 -для препаратов, направленных на рецепторы андрогена.

Весьма интересные данные получены при оценке исследовательских конечных точек. Так, в момент отсечения 56% пациентов из группы кабазитаксела и 60% получавших ингибиторы путей рецепторов андрогена перешли на противоположную терапию. При этом показатель клинической пользы для 2-й линии составил 63% для кабазитаксела и 54% — для ингибиторов рецепторов андрогена (р=0,58). Стабильное течение заболевания 12 нед и более у больных, получавших 2-ю линию терапии, было равно 63 и 42% в группах А и В соответственно (р=0,17).

Полученные результаты исследования показали более высокий уровень клинической пользы у пациентов с мКРРПЖ с неблагоприятным прогнозом при применении кабазитак-села в 1-й линии. У них также наблюдалась тенденция к существенно более длительной общей продолжительности жизни.

Интересно отметить, что частота объективного ответа по ПСА была достаточно высокой и одинаковой в обеих группах. Такой факт указывает на то, что пациенты с плохим прогнозом могут получать пользу от применения ингибиторов рецепторов андрогена; это указывает на необходимость терапии данных пациентов как кабазитакселом, так и ингибиторами рецепторов андрогена [53].

Несколько ранее опубликованы результаты открытого многоцентрового исследования II фазы OSTRICh по лечению мКРРПЖ с неблагоприятным прогнозом при про-грессировании после применения доцетаксела. К факторам неблагоприятного прогноза были отнесены метастазы в печень, развитие кастрационной резистентности в течение 12 мес с момента начала АДТ, прогрессирование в течение 6 мес по завершении приема доцетаксела, статус ECOG 0-2, содержание тестостерона в крови менее 50 нг/дл.

После включения в исследование пациенты были ран-домизированы в соотношении 1:1 между инфузией кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 каждые 3 нед в комбинации с преднизоном и ингибиторами путей рецепторов андроге-на — абиратерон 1000 мг плюс преднизон или энзалутамид

160 мг. Первичной конечной точкой было определение уровня клинической пользы. Он включал в себя отсутствие лучевой терапии, увеличение ECOG>2, отсутствие изменения терапии, а также радиологического прогрессирования через 12 нед.

В исследование были включены 106 пациентов, по 53 в каждую группу, медиана возраста составила 70 лет. ECOG 0-1 наблюдался у 93% пациентов, а ECOG 2 — только в 7% случаев. Из них 34% больных получали доцетаксел на этапе гормоночувствительного метастатического рака, а 39% пациентов ранее получали препараты, направленные на рецепторы андрогена. Уже через 12 нед 60% из группы пациентов, получавших кабазитаксел, и 51% больных, принимавших ингибиторы рецепторов андрогена, имели клиническое улучшение (р=0,50). По окончании 12 нед у 88% пациентов в группе кабазитаксела и у 67% в группе препаратов, направленных на рецепторы андрогена, отсутствовали радиологические признаки прогрессирования, различия между ними статистически значимы (р=0,046). После среднего периода наблюдения (16,4 мес) снижение уровня ПСА 50% и более наблюдалось у 23% получавших кабазитаксел и у 49% получавших ингибиторы путей рецепторов андрогена (р=0,008).

Медиана выживаемости без радиологического прогрессирования составила 6 мес при инфузии кабазитаксела и 5,8 -при приеме препаратов, направленных на рецепторы андро-гена (р=0,5).

Медиана ОВ в группах кабазитаксела и препаратов, направленных на рецепторы андрогена, составила в среднем 15,3 и 13,8 мес соответственно (р=0,8).

Нежелательные явления 3-й степени и выше относительно чаще наблюдались у больных при приеме кабазитаксела, составляя 29% по сравнению с пациентами, принимавшими ингибиторы рецепторов андрогена, — 15% [54, 55].

Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии значимых различий при применении кабазитаксела и ингибиторов рецепторов андрогена по критерию клинической пользы у пациентов с мКРРПЖ с неблагоприятным прогнозом. Тем не менее через 12 нед у достоверно большего числа больных в группе кабазитаксела не отмечалось радиологического прогрессирования [54, 55].

Заключение

Кабазитаксел является новым таксаном с уникальным механизмом действия, показывающим высокую противоопухолевую активность при мКРРПЖ в условиях прогрессиро-вания на фоне лечения доцетакселом и/или ингибиторами рецепторов андрогена. Клиническая эффективность каба-зитаксела в терапии 1-й линии мКРРПЖ после доцетаксела выше, чем эффективность препаратов, направленных на рецепторы андрогена, — абиратерона и энзалутамида. У пожилых пациентов старше 75 лет использование кабазитаксела является эффективной и безопасной опцией при мКРРПЖ. В исследованиях in vivo показано отсутствие перекрестной резистентности у кабазитаксела к ингибиторам рецепторов андрогена.

При лечении мКРРПЖ наибольшей клинической выгодой обладает определенная последовательность опций: АДТ ^ доцетаксел ^ кабазитаксел ^ ингибиторы рецепторов ан-дрогена. При других вариантах кабазитаксел проявляет меньшую эффективность.

Кабазитаксел показал клиническую эффективность у пациентов с неблагоприятным прогнозом. Препарат также продемонстрировал благоприятный профиль безопасности при применении в любых последовательностях.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.

литература/references

1. Shiota M, Eto M. Current status of primary pharmacotherapy and future perspectives toward upfront therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Int J Urol. 2016;23(5):360-9.

2. Sathianathen NJ, Koschel S, Thangasamy IA, et al. Indirect comparisons of efficacy between combination approaches in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol. 2020;77:365-72. D0l:10.1016/j.eururo.2019.09.004

3. Harris WP, Mostaghel EA, Nelson PS, Montgomery B. Androgen deprivation therapy: progress in understanding mechanisms of resistance and optimizing androgen depletion. Nat Clin Pract Urol. 2009;6(2):76-85.

4. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-12.

5. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Predonisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9794):1147-54.

6. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23.

7. Angelergues A, Efstathiou E, Gyftaki R, et al. Results of the FLAC European Database of metastatic castration-resistant prostate cancer patients treated with docetaxel, cabazitaxel, and androgen receptor-targeted agents. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(4):e777-e784.

8. Oudard S. TROPIC: Phase Ill trial of cabazitaxel for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Future Oncol. 2011;7(4):497-506.

9. Eisenberger M, Hardy-Bessard AC, Kim CS, et al. Phase III Study Comparing a Reduced Dose of Cabazitaxel (20 mg/m2) and the Currently Approved Dose (25 mg/m2) in Postdocetaxel Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer — PROSELICA. J Clin Oncol. 2017;35(28):3198-206.

10. De Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al.; CARD Investigators. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381:2506-18. DOI:10.1056/NEJMoa1911206

11. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49. DOI:10.3322/caac.21660

12. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020 [Sostoianie onkologicheskoi pomoshchi naseleniiu Rossii v 2019 godu. Pod red. AD Kaprina, VV Starinskogo, AO Shakhzadovoi. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii, 2020 (in Russian)].

13. Shore N, Oliver L, Shui I, et al. Systematic Literature Review of the Epidemiology of Advanced Prostate Cancer and Associated Homologous Recombination Repair Gene Alterations. J Urol. 2021;205(4):977-86. DOI:10.1097/JU.0000000000001570

14. Scher HI, Solo K, Valant J, et al. Prevalence of prostate cancer clinical states and mortality in the United States: estimates using a dynamic progression model. PLoS One. 2015;10:e0139440.

15. Morgan C, McEwan P, Chamberlain G, et al. PCN17 castration-resistant prostate cancer (CRPC): A UK epidemiology study. Value in Health. 2010;13:A26. DOI:10.1016/S1098-3015(10)72108-2

16. Fuld AD, Young-Xu Y, Li S, et al. Predictors of overall survival (OS) in veterans with non-metastatic castration resistant prostate cancer (nmCRPC). J Clin Oncol. Conf. suppl., 2018; p. 36. DOI:10.1200/Jtt).2018.36.15_suppl.e17057

17. Hirst CJ, Cabrera C, Kirby M. Epidemiology of castration resistant prostate cancer: A longitudinal analysis using a UK primary care database. Cancer Epidemiol. 2012;36:e349.

18. Saad F, Mehra M, Small EJ, et al. A population-based study of the association of prostate-specific antigen doubling time (PSADT) with metastasis-free survival (MFS) and overall survival (OS) in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (NMCRPC) patients (PTS). J Urol. 2018;199:e229. DOI:10.1016/j.juro.2018.02.614

19. Parihar N. The global forecast of prostate cancer drug-treatable populations eligible for targeted anticancer therapies (2017-2027). Ann Oncol. 2018;29 (Suppl. 3):iii30. DOI:10.1093/annonc/mdy047.080

20. Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol. 2008;26(2):242-5.

21. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1513-20.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

22. Sternberg CN, Petrylak DP, Sartor O, et al. Multinational, double-blind, Phase III study of prednisone and either satraplatin or placebo in patients with

castraterefractory prostate cancer progressing after prior chemotherapy: the SPARC trial. J Clin Oncol. 2009;27(32):5431-8.

23. Oudard S, Banu E, Medioni J, et al. What is the real impact of bone pain on survival in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer treated with docetaxel? BJUInt. 2009;103(12):1641-6.

24. Oudard S, Banu E, Scotte F, et al. Prostatespecific antigen doubling time before onset of chemotherapy as a predictor of survival for hormone-refractory prostate cancer patients. Ann Oncol. 2007;18(11):1828-33.

25. Rowinsky EK, Tolcher AW. Antimicrotubule agents. In: Cancer: principle and practice of oncology. Ed. V DeVita, S Hellman, SA Rosenberg. Philadelphia (PA): Lippincott, Williams and Wilkins, 2001; p. 431-51.

26. Lockhart AC, Tirona RG, Kim RB. Pharmacogenetics of ATP-binding cassette transporters in cancer and chemotherapy. Mol Cancer Ther. 2003;2:685-98.

27. Sanofi-aventis. XRP6258 investigator’s brochure. Antony (France): Sanofi-aventis, 2000.

28. Bart J, Groen HJ, Hendrikse NH, et al. The blood-brain barrier and oncology: new insights into function and modulation. Cancer Treat Rev. 2000;26:449-62.

29. Hunter J, Jepson MA, Tsuruo T, et al. Functional expression of P-glycoprotein in apical membranes of human intestinal Caco-2 cells. Kinetics of vinblastine secretion and interaction with modulators. J Biol Chem. 1993;268:14991-7.

30. Mita AC, Denis LJ, Rowinsky EK, et al. Phase I and Pharmacokinetic Study of XRP6258 (RPR 116258A), a Novel Taxane, Administered as a 1-Hour Infusion Every 3 Weeks in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2009;15(2):723-30. D0I:10.1158/1078-0432.CCR-08-0596

31. Pivot X, Koralewski P, Hidalgo JL, et al. A multicenter phase II study of XRP6258 administered as a 1-h i.v. infusion every 3 weeks in taxane-resistant metastatic breast cancer patients. Ann Oncol. 2008;19(9):1547-52. D0I:10.1093/annonc/mdn171

32. Oudard SM, de Bono JS, Ozguroglu M, et al. Cabazitaxel plus prednisone/ prednisolone significantly increases overall survival compared to mitoxantrone plus prednisone/prednisolone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: final results with updated overall survival of a multinational Phase III trial (TROPIC). Ann Oncol. 2010;21 (Suppl. 8):VII I271.

33. Schweizer MT, Antonarakis ES. Chemotherapy and its evolving role in the management of advanced prostate cancer. Asian J Androl. 2014;16:334-40.

34. Center for Drug Evaluation and Research: NDA 20-1023 review: Cabazitaxel. Updated 2016. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ nda/2010/201023s000Approv.pdf. Accessed: 23.06.2021

35. Shiota M, Nakamura M, Yokomizo A, et al. Efficacy and safety of cabazitaxel for castration-resistant prostate cancer in patients with >10 cycles of docetaxel chemotherapy: a multi-institutional study. Med Oncol. 2019;36(4):32. DOI:10.1007/s12032-019-1257-1

36. Pond GR, Armstrong AJ, Wood BA, et al. Evaluating the Value of Number of Cycles of Docetaxel and Prednisone in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Eur Urol. 2012;61(2):363-9. DOI:10.1016/j.eururo.2011.06.034

37. Kato S, Takai M, Iinuma K, et al. Sequential Docetaxel in >7 Cycles Followed by Cabazitaxel Improves Oncological Outcomes in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Scientific World Journal. 2021. Available at: https://www.hindawi.com/journals/tswj/2021/8824140/. Accessed: 27.06.2021

38. Sonpavde G, Bhor M, Hennessy D, et al. Sequencing of cabazitaxel and abiraterone acetate after docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer: treatment patterns and clinical outcomes in multicenter community-based US oncology practices. Clin Genitourin Cancer. 2015;13:309-18.

39. Maines F, Caffo O, Veccia A, et al. Sequencing new agents after docetaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96:498-506.

40. Van Soest RJ, van Royen ME, de Morree ES, et al. Cross-resistance between taxanes and new hormonal agents abiraterone and enzalutamide may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer.2013;49:3821-30.

41. Fitzpatrick JM, de Wit R. Taxane mechanisms of action: potential implications for treatment sequencing in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2014;65:1198-204.

42. Suzuki H, Castellano D, de Bono J, et al. Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer: post hoc analysis of the CARD study excluding chemohormonal therapy for castrate-naive disease. Jpn J Clin Oncol. 2021;51(8):1287-97. DOI:10.1093/jjco/hyab028

43. Suzuki H, Shin T, Fukasawa S, et al. Efficacy and safety of abiraterone acetate plus prednisone in Japanese patients with newly diagnosed, metastatic

hormone-naive prostate cancer: final subgroup analysis of LATITUDE, a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Jpn J Clin Oncol. 2020;50:810-20.

44. Droz JP, Efstathiou E, Yildirim A, et al. First-line treatment in senior adults with metastatic castration-resistant prostate cancer: A prospective international registry. Urol Oncol. 2016;34(5):234.e21-9.

45. Matsumoto T, Shiota M, Nakamura M, et al. Efficacy and safety of cabazitaxel therapy in elderly (>75 years) patients with castration-resistant prostate cancer: A multiinstitutional study. Prostate Int. 2021;9(2):96-100.

46. Armstrong AJ, Lin P, Higano CS, et al. Development and validation of a prognostic model for overall survival in chemotherapy-naïve men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol. 2018;29:2200-7.

47. Khalaf DJ, Avilés CM, Azad AA, et al. A prognostic model for stratifying clinical outcomes in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate. Can Urol Assoc J. 2018;12:E47-E52.

48. Abida W, Cyrta J, Heller G, et al. Genomic correlates of clinical outcome in advanced prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:11428-36.

49. Corn PG, Heath EI, Zurita A, et al. Cabazitaxel plus carboplatin for the treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancers: a randomised, open-label, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(10):1432-43.

50. Loriot Y, Fizazi K, de Bono JS, et al. Enzalutamide in castration-resistant prostate cancer patients with visceral disease in the liver and/or lung: outcomes from the randomized controlled phase 3 AFFIRM trial. Cancer. 2017;123(2):253-62.

51. Alumkal JJ, Chowdhury S, Loriot Y, et al. Effect of visceral disease site on outcomes in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with Enzalutamide in the PREVAIL trial. ClinGenitourin Cancer. 2017;15(5):610-17.e3.

52. Gillessen S, Attard G, Beer TM, et al. Management of patients with advanced prostate cancer: the report of the advanced prostate cancer consensus conference APCCC 2017. Eur Urol. 2018;73(2):178-211.

53. Annala M, Fu S, Bacon JVW, et al. Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in poor prognosis metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase II trial. Ann Oncol. 2021;32(7):896-905. D0I:10.1016/j.annonc.2021.03.205.

54. Van der Zande K, van der Noort V, Busard M, et al. First results from a randomized phase II study of cabazitaxel (CBZ) versus an androgen receptor targeted agent (ARTA) in patients with poor-prognosis castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol. 2021;39(15, Suppl.):5059. D0I:10.1200/JC0.2021.39.15_suppl.5059

55. Wallis CJD. First Results from a Randomized Phase II Study of Cabazitaxel vs an Androgen Receptor Targeted Agent in Patients with Poor-Prognosis Castration-Resistant Prostate Cancer at the 2021 American Society of Clinical 0ncology (ASCO) Annual Meeting #ASC021. June, 4-8, 2021.

Статья поступила в редакцию / The article received: 04.08.2021 Статья принята к печати / The article approved for publication: 08.10.2021

omnidoctor.ru

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — септический шок, сепсис , целлюлит, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести, грипп, цистит, инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес, кандидоз; нечасто — целлюлит, цистит.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями, анемия всех степеней тяжести, лейкопения всех степеней тяжести, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, в том числе и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение артериального давления и бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия; часто — обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия, снижение массы тела; нечасто — анорексия, гипергликемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия (извращение вкуса); часто—периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас, беспокойство, спутанность сознания; нечасто — периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, летаргия, ишиас.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия, снижение артериального давления, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица с чувством жара, гипертермия; нечасто — мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), снижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка, боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто — увеличение активности аспартатаминотрансферазы, диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость во рту, вздутие живота; нечасто — увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности аланинаминотрансферазы, кровотечение из прямой кишки, сухость во рту, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сухость кожи, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боли в позвоночнике, артралгия; часто — боли в позвоночнике, артралгия, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечноскелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто — миалгия, мышечноскелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — гематурия; часто — острая почечная недостаточность всех степеней тяжести, почечная недостаточность всех степеней тяжести, дизурия, почечная колика, гематурия, поллакиурия, гидронефроз, задержка мочи, недержание мочи, обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто — почечная колика, поллакиурия, гидронефроз, задержка мочи.

Со стороны половых органов: часто — боли в области малого таза; нечасто — боли в области малого таза.

Общие нарушения: очень часто — слабость, астения, пирексия; часто — слабость; астения, пирексия, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек, боли в грудной клетке, отеки, озноб, недомогание; нечасто — периферические отеки, воспаление слизистых оболочек, боли в грудной клетке, отеки.

В статье обсуждается применение кабазитаксела у значительно предлеченного пациента с кастрационно-резистентным раком предстательной железы.

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из самых распространенных опухолей в мире [1]. В России в 2019 г. впервые выявлено 44 706 случаев РПЖ, из них 18,7% IV стадии [2]. Грубые показатели заболеваемости и смертности составляют 62,43 и 19,06 на 100 тыс. мужского населения соответственно, прирост заболеваемости за десять лет – 87,7%, средний возраст заболевших – 69,5 года [3]. Ежегодно в Иркутской области РПЖ диагностируют более чем у 850 мужчин. Из них около 20% имеют отдаленные метастазы на момент первичной диагностики [2, 4].

Несмотря на снижение количества пациентов с распространенным РПЖ благодаря широкому внедрению теста на определение простатспецифического антигена (ПСА) и программ скрининга, уровень смертности остается высоким. К сожалению, метастатический РПЖ – неизлечимое заболевание с уровнем пятилетней выживаемости около 31% [5]. Неудовлетворительные отдаленные результаты связаны и с развитием в процессе лечения кастрационно-резистентных форм заболевания, характеризующихся более агрессивным течением и высокой летальностью. Количество терапевтических опций в отношении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы ограниченно.

Исторически использовались эстрамустин и митоксантрон, но их эффективность невысока. В 2004 г. в практику вошел доцетаксел как первый агент с доказанным влиянием на общую выживаемость [6]. В последние годы арсенал расширился за счет антиандрогенов нового поколения, радиотерапии и кабазитаксела. В будущем возможна разработка персонализированного лечения на основании биомаркеров, но пока выбор определяется имеющимися методами [7]. Появление таксанов существенно повлияло на результаты лечения. Обладая уникальным механизмом при РПЖ, таксаны в дополнение к индукции апоптоза за счет разрушения микротрубочек уменьшают транслокацию рецептора андрогена в ядро в клетках рака простаты, а также снижают транскрипцию белка рецептора андрогена [8].

Кабазитаксел – препарат группы таксанов, который показал на доклинических моделях улучшение цитотоксичности по сравнению с доцетакселом и активность в отношении клеток, резистентных к другим таксанам [9].

Клинический случай

Пациент Д., 1949 года рождения, обратился в Иркутский областной онкологический диспансер в мае 2015 г. с жалобами на боль в костях без четкой локализации, снижение массы тела на 10 кг в течение шести месяцев. Пациент без вредных привычек с неотягощенным онкологическим анамнезом, сопутствующей патологией: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, функциональный класс 1, артериальная гипертензия 3-й степени, ожирение 1-й степени (индекс массы тела – 30,5 кг/м²), сахарный диабет 2-го типа, компенсированный приемом сахароснижающих препаратов.

В ходе обследования установлен РПЖ, T4N1M1, стадия IV. При исследовании трукат-биоптатов первичной опухоли обнаружены: в правой доле рост мелкоацинарной аденокарциномы с градацией по шкале Глисона 8 баллов (4 + 4) с очагом периневрального роста опухоли; в левой доле рост мелкоацинарной аденокарциномы с градацией по шкале Глисона 7 баллов (3 + 4). Данные лабораторных анализов: общий кальций – 2,07 мм/л (2,1–2,6), общий белок – 50 г/л (64–83), лактатдегидрогеназа – 218 Ед/л (240–480), щелочная фосфатаза – 1714 Ед/л (40–130), глюкоза – 7,1 мм/л (3,9–5,8), гемоглобин – 108 г/л (130–160), гематокрит – 30,7 (40,48), ПСА общий (от 20 мая 2015 г.) – 4287 нг/мл, тестостерон общий – 7,8 нмоль/л.

Данные остеогаммасцинтиграфии и компьютерной томографии: множественные метастазы в костной системе.

С мая 2015 г. назначена терапия в режиме максимальной андрогенной блокады в комбинации с бисфосфонатами: лейпрорелин 45 мг подкожно один раз в шесть месяцев, бикалутамид (таблетки) 50 мг ежедневно длительно, золедроновая кислота 4 мг внутривенно один раз в четыре недели. после 12 введений – один раз в три месяца, в том числе на протяжении всего периода наблюдения.

На фоне терапии отмечались купирование болевого синдрома, нормализация показателей гемоглобина, общего белка, снижение уровня ПСА с 4287 до 1,9 нг/мл за семь месяцев, тестостерона – до посткастрационного уровня.

В июне 2016 г. ПСА увеличился до 216 нг/мл. Назначили терапию доцетакселом 75 мг/м² и преднизолоном 10 мг. После восьми курсов химиотерапии наблюдалось снижение ПСА до 1,57 нг/мл к декабрю 2016 г. Пациент был оставлен на андрогендепривационной терапии. В октябре 2017 г. показатель ПСА вновь начал увеличиваться. В феврале 2018 г. была начата терапия энзалутамидом, которая продолжалась до августа 2019 г. По достижении уровня ПСА 565 нг/мл пациента перевели на терапию кабазитакселом.

Кабазитаксел назначали в дозе 25 мг/м² с поддержкой колониестимулирующими факторами. Проведено восемь курсов терапии с последующим применением только андрогендепривационной терапии. К моменту окончания терапии, в начале февраля 2020 г., уровень ПСА снизился с 565 до 100 нг/мл. В мае ПСА составил 31 нг/мл, в августе – 8 нг/мл. С сентября 2020 г. вновь зафиксирован рост показателя ПСА. Пациенту назначили абиратерон (рис. 1–3).

Обсуждение

В мае 2015 г. у пациента в возрасте 66 лет диагностирован первичный диссеминированный РПЖ с большим объемом поражения по критериям CHARTED, высокой суммой баллов по шкале Глисона и крайне высоким уровнем ПСА – 4287 нг/мл, а также другими лабораторными отклонениями (увеличение щелочной фосфатазы, снижение гемоглобина, гематокрита, общего кальция, общего белка), ассоциированными с неблагоприятным прогнозом. Пациенту назначили терапию в режиме максимальной андрогенной блокады. На сегодняшний день данный режим нельзя назвать оптимальным. В клинических рекомендациях NCCN-2020 в качестве предпочтительных режимов указаны андрогендепривационная терапия в комбинации с апалутамидом, или абиратероном, или доцетакселом, или энзалутамидом. В качестве возможной опции рассматривается также только андрогендепривационная терапия [10], которая оставалась мировым стандартом лечения на протяжении многих десятилетий.

В ряде анализов показано, что добавление антиандрогенов первого поколения к андрогендепривационной терапии не дает очевидных преимуществ, а ведет к увеличению токсичности [11]. Сегодня максимальная андрогенная блокада не входит в клинические рекомендации [12]. Но у данного пациента такой режим ожидаемо привел к улучшению состояния, лабораторных показателей и снижению показателя ПСА до 1,9 нг/мл.

По данным исследования SWOG9346, уровень ПСА в течение семи месяцев после кастрации является важнейшим прогностическим фактором, определяющим продолжительность жизни больного. При снижении уровня ПСА менее 0,2 нг/мл медиана продолжительности жизни составляет 75 месяцев, при снижении до 0,2–4 нг/мл – 44 месяца, при уровне ПСА более 4 нг/мл – всего 13 месяцев [13]. Через год терапии в режиме максимальной андрогенной блокады у пациента развилась гормонорезистентность, что согласуется с имеющимися данными [14]. Пациенту была назначена терапия доцетакселом с хорошим ответом в течение 17 месяцев со снижением ПСА до 0,4 нг/мл.

Доцетаксел – препарат, изменивший подход к лечению РПЖ, продемонстрировал достоверные преимущества перед митоксантроном и преднизолоном в сравнительном исследовании 2004 г. [6]. Применение доцетаксела после развития гормонорезистентности вполне оправданно.

Вопрос выбора оптимальной последовательности терапии остается открытым, но опции немногочисленны. В международном многоцентровом ретроспективном анализе CATS Database не зафиксировано отличий в отношении выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и ответа ПСА между группами с последовательностью терапии «доцетаксел → кабазитаксел → антиандроген» и «доцетаксел → антиандроген → кабазитаксел» [15].

Следующим этапом стало использование энзалутамида – препарата, относящегося к группе антиандрогенов нового поколения, наравне с апалутамидом и абиратероном. Появление антиандрогенов нового поколения абиратерона, энзалутамида, а впоследствии апалутамида значительно расширило возможности терапии. Выбор конкретного препарата данной группы может основываться на сопутствующей патологии, профиле токсичности и доступности, а также предпочтениях врача.

Назначение нашему пациенту в сентябре 2019 г. кабазитаксела способствовало клиническому улучшению, снижению ПСА с 565 до 8 нг/мл. Выживаемость без прогрессирования после начала применения кабазитаксела составила 11 месяцев. Это очень хороший результат для пациента, получившего в анамнезе несколько линий терапии, включая доцетаксел и антиандрогены нового поколения. В многоцентровом рандомизированном исследовании CARD сравнивали эффективность кабазитаксела, абиратерона/энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком, у которых заболевание прогрессировало в течение 12 месяцев на фоне предшествующего лечения антиандрогенами нового поколения до или после использования доцетаксела. Эффективность кабазитаксела превысила эффективность абиратерона/энзалутамида. Выживаемость без прогрессирования составила 4,4 и 2,7 месяца, а общая выживаемость – 13,6 и 11,0 месяца соответственно. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования: преимущество также продемонстрировал кабазитаксел – 8,0 и 3,7 месяца соответственно. Преимущество было достигнуто во всех заранее спланированных группах независимо от возраста, характера метастазирования, предшествующей терапии и типа прогрессирования [16]. На основании результатов исследования кабазитаксел включен в Европейские рекомендации по лечению метастатического кастрационно-резистентного РПЖ после доцетаксела и первой линии нового антиандрогена [17].

Несмотря на значительную предлеченность нашего пациента, в целом переносимость кабазитаксела была удовлетворительной. Отмечались нейтропения до 2-й степени, анемия 1-й степени, слабость 1-й степени, постинъекционный тромбофлебит. Снижения доз или модификации режима введения не потребовалось.

Заключение

Несмотря на появление новых препаратов, возможности терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы остаются ограниченными. Кабазитаксел, будучи эффективным препаратом с удовлетворительной переносимостью, может быть рекомендован в первой и последующих линиях лечения метастатического кастрационно-резистентного рака после использования доцетаксела. В случае терапии с применением антиандрогенов нового поколения предпочтение отдают кабазитакселу.