Инозин пранобекс от герпеса отзывы

Картинка с сайта: megapteka.ru

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.

Все авторы

Содержание

• РЛС
• Состав
• Действующее вещество
• Это антибиотик или нет?
• От чего назначают препарат?
• Дозировка
• Побочные действия
• Инозин или Инозин Пранобекс: что лучше?
• Краткое содержание

Картинка с сайта: megapteka.ru

Введение

Вопросы противовирусной терапии респираторных инфекций у детей в настоящий момент являются крайне актуальными. Пандемия новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-Cov-2, еще раз продемонстрировала, что применение препаратов с противовирусным действием в первые 48 ч от начала клинических проявлений инфекции снижает тяжесть течения и улучшает исходы заболевания.

Назначение противовирусной терапии при респираторных инфекциях у детей определяется возрастом пациента, тяжестью состояния и этиологией заболевания. Кроме обширной группы респираторных вирусов причиной острых респираторных инфекций, в т. ч. рецидивирующих, могут стать вирусы группы герпеса.

Показана роль активных форм герпесвирусных инфекций (ГВИ) в рецидивировании инфекций органов респираторного тракта у детей и формировании хронических очагов инфекции аденотонзиллярной зоны. По данным А.С. Левиной и соавт., рекуррентные респираторные заболевания у детей от 1 года до 6 лет в 75% случаев ассоциированы с ГВИ [1]. Наиболее часто обнаруживаются активные формы инфекции, вызванной вирусом герпеса человека (ВГЧ) 6А/В, несколько реже — вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ) и цитомегаловирусом (ЦМВ) [2]. Проведенные ранее исследования показали, что в группе пациентов с ежемесячными респираторными заболеваниями маркеры ГВИ обнаруживаются в 91% случаев. При этом, по данным наших исследований, в группе детей с ежемесячными респираторными инфекциями доля активных форм составляет около 40%, что еще раз подчеркивает необходимость комплексного подхода к диагностике этиологии рекуррентных заболеваний органов респираторного тракта [3].

В последние годы становится актуальной проблема сочетанных ГВИ. Наличие сразу нескольких герпесвирусов в активной форме в острой фазе заболевания меняет клиническую картину и затрудняет лабораторную диагностику состояния.

В работе Н.Г. Ярославцевой [4] продемонстрировано, что концентрация ДНК ВГЧ-6 в лейкоцитах периферической крови и плазме взрослых пациентов почти в 3 раза ниже при смешанной ГВИ, чем при моноинфекции ВГЧ-6 (5,9×10⁴ и 2×10⁴ соответственно). Более ранние работы демонстрировали способность ВГЧ-6 к активации репликации ВЭБ из латентного состояния при сочетанной инфекции [5, 6]. В свою очередь, присутствие генома ВЭБ делало В-клетки более восприимчивыми к инфекции ВГЧ-6 [7]. Сочетание инфекции ВГЧ-6 и ВЭБ затрудняло диагностику активных форм ГВИ у беременных женщин [8] и у детей после трансплантации печени и почек [9].

Одним из наиболее изученных во всем мире противовирусных средств является инозин пранобекс [10, 11]. Препарат может влиять на уровни вирусной РНК, активен в отношении вируса простого герпеса (ВПГ), вируса папилломы человека, вируса иммунодефицита человека, вирусов гриппа и острых респираторных инфекций, ЦМВ-инфекции и ВЭБ [12].

Инозин пранобекс (синтетическое соединение парааминобензоата N-N-диметиламино-2-пропанола с инозином в молярном соотношении 3:1) широко используется с 1971 г. в качестве противовирусного средства, влияет на иммунную систему, усиливая пролиферацию Т-лимфоцитов и активность естественных клеток-киллеров, повышая уровни цитокинов [12–15].

В настоящее время противовирусные эффекты инозина пранобекса объясняют тремя механизмами:

Инозин пранобекс связывается со специфическими рецепторами клеточной мембраны лимфоцитов или проникает в клетку и оказывает прямое влияние на передачу сигналов, которые увеличивают ядерно-цитоплазматический транспорт и синтез РНК в лимфоцитах. Это приводит к стимуляции, созреванию и функционированию инфицированных вирусом лимфоцитов [16].

Инозин пранобекс подавляет синтез РНК вируса. Этот механизм обусловливает преобладание мРНК над РНК в клетках организма-хозяина, что снижает способность вируса контролировать синтез белка [17].

Инозин пранобекс усиливает действие эндогенного γ-ИФН, что является одним из компонентов стимулирующего воздействия препарата на клеточный иммунный ответ. Препарат способен повышать уровни ИЛ-2 и γ-ИФН, снижать уровень ИЛ-10, стимулировать созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов, а также усиливать активированные лимфопролиферативные реакции [15].

В 2020 г. М. Votava и J. Beran предложили использовать инозин пранобекс в качестве неспецифического иммуностимулятора в лечении инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 [18]. Однако описания исследований по изучению противовирусной активности инозина пранобекса в отношении SARS-Cov-2 in vitro или клинических исследований в доступной литературе пока не встречалось.

В 2016 г. J. Beran et al. опубликовали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования IV фазы, где показаны эффективность и безопасность инозина пранобекса при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). В исследование было включено 463 взрослых пациента с подтвержденной ОРВИ, из них 231 получал инозин пранобекс, 232 получали плацебо. В исследуемой группе состояние пациентов улучшалось быстрее, чем в группе плацебо, среди пациентов моложе 50 лет без ожирения сроки купирования гриппоподобных симптомов достоверно сокращались. Отмечена хорошая переносимость инозина пранобекса [19].

Таким образом, в любой эпидемический сезон существует проблема выбора тактики противовирусной терапии у детей с респираторными инфекциями, в т. ч. рецидивирующими. В этиологии этих состояний играют роль активные формы ГВИ, включая сочетанные, в связи с этим необходимо применение препаратов с доказанным широким спектром противовирусного действия.

Цель исследования: оценка эффективности различных схем терапии с использованием инозина пранобекса (Нормомед^®) у детей с ежемесячными инфекциями органов респираторного тракта на фоне реактивации ГВИ, в т. ч. сочетанных форм.

Материал и методы

Обследован 91 ребенок в возрасте от 3 до 17 лет (средний возраст 6,9±0,42 года), наблюдавшийся амбулаторно с жалобами на ежемесячные инфекции органов респираторного тракта в течение предыдущих 3 мес. и лабораторно подтвержденными активными формами ГВИ, в т. ч. сочетанных форм.

Пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от способа лечения. В 1-й группе 12 детей получали лечение препаратом инозин пранобекс по схеме: инозин пранобекс 10 дней, затем 10 дней перерыв, затем инозин пранобекс 10 дней. Во 2-й группе 29 детей получали инозин пранобекс 10 дней, затем рекомбинантный ИФН-α2b в форме ректальных суппозиториев 10 дней, затем инозин пранобекс 10 дней. И в 3-й группе 24 детям была назначена терапия инозином пранобексом 10 дней, затем меглумина акридонацетатом по схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20-е, 23-и сутки. Группу сравнения составили 26 детей, которым проводилась местная терапия воспалительных изменений в ротоглотке лекарственными средствами растительного происхождения. Доза инозина пранобекса в соответствии с инструкцией производителя составляла 50–75 мг/кг/сут, разделенных на 3–4 приема. Группы были сопоставимы по возрасту и гендерным характеристикам (табл. 1).

Всем пациентам проведено комплексное клинико-лабораторное исследование до начала терапии, а также после завершения лечения. Диагностика ГВИ проводилась на основании косвенных и прямых данных.

Методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией результатов анализа в режиме реального времени в образцах периферической крови, мазках из ротоглотки выявляли и количественно определяли ДНК ВГЧ 5 типа, ВГЧ 6 типа, ВГЧ 4 типа. ПЦР-исследование проводили при помощи наборов реагентов, разработанных в ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.

Кровь и мазки из ротоглотки проверяли на наличие антигенов вируса. Быстрым культуральным методом (vero, u937) выявляли ранние антигены ВГЧ-6 в сыворотке крови, клетках крови, мазке из ротоглотки. Методом непрямой реакции иммунофлюоресценции (экспериментальные тест-системы, созданные в ФГБУ НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России) выявляли поздние антигены ВГЧ-6 в сыворотке крови, клетках крови, мазке из ротоглотки.

Методом иммуноферментного анализа определяли вирусспецифические IgМ и IgG к белкам ВПГ-1, ВЭБ, ЦМВ с помощью наборов фирмы «Вектор-Бест» (Россия). Выявление специфических IgG к антигенам ВГЧ-6 проводили методом иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов «ВектоHHV-6-IgG» (РУ № ФСР 2011/09853 2166, ЗАО «Вектор-Бест», Россия) на автоматическом иммуноферментном анализаторе Freedom EVOlyzer 200 (TECAN Schweiz AG, Швейцария). Концентрацию вирусспецифических IgG оценивали по коэффициенту позитивности: положительный результат ≥1,0; пограничный — от ≥0,8 до <1,0; отрицательный — <0,80.

Острая первичная инфекция диагностировалась при наличии виремии, повышении уровня IgM, а также отсутствии IgG. Реактивированная инфекция определялась при виремии и повышении уровня IgG в 2,5 раза и более. Повышение IgG и/или наличие ДНК вируса в мазке из ротоглотки без виремии расценивалось как проявление латентной формы инфекции.

Для объективной оценки данных до и после назначения курса исследуемых препаратов применялась схема ранжирования клинических признаков, представленная в таблице 2.

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Также оценивали вирусологическую и комплексную клиническую эффективность лечения в зависимости от проявлений острого респираторного заболевания (ОРЗ): полная эффективность — отсутствие ОРЗ в течение 3 мес. от начала терапии; неполная эффективность — уменьшение числа ОРЗ и/или снижение тяжести течения; отсутствие эффективности — сохраняющиеся ежемесячные ОРЗ.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием Microsoft Office Excel 2016, IBM SPSS Statistics v.26. Для количественных показателей при нормальном распределении рассчитывались средние арифметические величины (M±SD), для сравнения выборок использовался t-критерий Стьюдента; при распределении, отличном от нормального, рассчитывались медианы (Me) и межквартильный интервал (Q₁–Q₃), для сравнения совокупностей использовался U-критерий Манна — Уитни. Номинальные данные описаны с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение номинальных данных проводилось при помощи критерия χ² Пирсона и точного критерия Фишера. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

Оценка клинической эффективности

Оценка клинической эффективности терапии, основанная на динамике зернистости задней стенки глотки, гипертрофии миндалин, лимфаденопатии и гепатомегалии, представлена в таблице 3.

Картинка с сайта: www.rmj.ru

При сравнении выраженности зернистости задней стенки глотки видно, что наиболее выраженным на фоне проводимой терапии было восстановление слизистой задней стенки глотки у пациентов, получавших курс противовирусной терапии инозином пранобексом в сочетании с меглумина акредонацетатом. Во всех исследуемых группах изменение размера небных миндалин до и после проведения терапии, а также в группе сравнения были статистически незначимыми. При сравнении степени лимфаденопатии, выраженной в баллах (критерий Манна — Уитни), было установлено, что различия в группах статистически незначимы, за исключением группы с терапией инозином пранобексом в сочетании с рекомбинантным ИФН, где были отмечены статистически значимые различия (р=0,036). Выраженность лимфаденопатии была выше до терапии, чем после терапии (1,5 и 1,0 балла соответственно). Таким образом, наиболее быстро уменьшение выраженности полилимфаденопатии наступало у пациентов, получавших терапию инозином пранобексом в сочетании с рекомбинантным ИФН.

При сравнении размеров печени выявлено, что в группе пациентов, получавших терапию сочетанием инозин пранобекс + рекомбинантный ИФН, показатель до и после терапии имел статистически значимые различия (р=0,003 по t-критерию Стьюдента).

Таким образом, клинический эффект, оцененный с помощью установленных критериев (см. табл. 2), был достигнут у большинства пациентов, которые получали противовирусную терапию. Наибольшая доля пациентов с полным клиническим эффектом, т. е. отсутствием респираторных инфекций в течение 3 мес. от начала наблюдения, была в группе терапии инозином пранобексом в сочетании с рекомбинантным ИФН — 86%, в группе монотерапии инозином пранобексом полный клинический эффект достигнут у 75% пациентов, в группе терапии инозином пранобексом в сочетании с меглюмина акридонацетатом — у 63%, а в группе сравнения, не получавшей этиотропную терапию, — только в 8% случаев. Различия между пациентами, получавшими терапию, и пациентами группы сравнения статистически достоверны.

Оценка вирусологической эффективности

Структура ГВИ до и после лечения представлена на рисунке 1. Суммарно до начала терапии реактивация, вызванная ВГЧ-6А/В, была зафиксирована у 85,8% детей, вызванная ВЭБ — у 35,6%, вызванная ЦМВ — у 7,5%, вызванная ВПГ-1 — у 16%. До терапии моноинфекции были диагностированы более чем в половине случаев, сочетанные ГВИ — у 41% пациентов, из них наиболее часто выявлялся микст ВГЧ-6А/В + ВЭБ — в 23% случаев. После проведенного лечения у 63% пациентов имела место латентная инфекция ВГЧ-6А/В, доля микст-инфекций составила 8%.

Вирусологическая эффективность оценивалась по доле пациентов с активными формами ГВИ в группах до и после лечения. Доля пациентов с активной инфекцией ВГЧ-6А/В после противовирусной терапии (65 пациентов) составила 35,4% (23 пациента), а в группе сравнения (26 пациентов) этот показатель был равен 69,2% (18 пациентов). При сравнении частоты реактивации ВГЧ-6 в зависимости от наличия этиотропного лечения препаратом инозин пранобекс (в виде монотерапии и в сочетании с другими противовирусными средствами) были выявлены статистически значимые различия (p<0,01). Таким образом, применение этиотропной терапии уменьшает шансы реактивации ГВИ в 4,11 раза (95% ДИ 0,092–0,646). Между сопоставляемыми признаками отмечалась средняя связь (V=0,307).

Заключение

Вопросы противовирусной терапии детей с респираторными инфекциями до настоящего момента остаются дискуссионными [20]. Узкий спектр противовирусного действия химиопрепаратов и отсутствие доказательной базы в зарубежных странах ограничивают применение этих лекарственных средств в детской практике [21]. Противовирусные свойства инозина пранобекса изучаются с середины ХХ в. в странах Европы и США [1, 3, 4, 6]. На сегодняшний день благодаря исследованиям in vitro объяснены его механизмы действия и продемонстрирована клиническая эффективность в ходе рандомизированных клинических исследований, в т. ч. плацебо-контролируемых [9].

Доказанный факт прямого противовирусного действия как на сезонные респираторные вирусы, так и на герпесвирусы позволяет использовать инозин пранобекс у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями, связанными с реактивацией герпесвирусов. Для лечения ГВИ в Российской Федерации, кроме инозина пранобекса, зарегистрированы и другие препараты, имеющие опосредованную противовирусную активность: рекомбинантный ИФН-α2b, меглумина акридонацетат и тилорон. Ранее были описаны схемы последовательного применения препаратов с противовирусной активностью в терапии ГВИ у детей [19].

Все проанализированные в нашем исследовании схемы лечения показали большую клиническую и вирусологическую эффективность по сравнению с неприменением этиотропной терапии в группе сравнения. Показано, что на фоне терапии с использованием препарата инозин пранобекс более чем у 75% детей, включенных в исследование, отмечалось стойкое клиническое улучшение и снижение активности герпесвирусных инфекций, что было достоверно чаще, чем в группе сравнения. Применение препарата инозин пранобекс у детей с рекуррентными респираторными инфекциями в возрасте 3 года и старше снижало риск реактивации ВГЧ-6 в 4,11 раза. Полученные данные позволяют рекомендовать использование инозина пранобекса (Нормомед^®) в терапии респираторных инфекций у детей как в острый период респираторного заболевания, так и при реактивации ГВИ.

Благодарность

Редакция благодарит АО «Валента Фарм» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) у детей может иметь различный генез: внутриутробное и перинатальное инфицирование, травмы и опухоли головного мозга, внутрижелудочковые кровоизлияния и др.

Эпилепсия относится к одной из наиболее частых неврологических патологий в детском и подростковом возрасте. Частота ее возникновения составляет от 15 до 113 случаев на 100 тыс. населения [1].

В настоящее время Международная противоэпилептическая лига (International League Against Epilepsy – ILAE) представила новое определение эпилепсии: «Хроническое состояние мозга, которое характеризуется устойчивой предрасположенностью вызывать эпилептические приступы с нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями. Согласно данной классификации определение эпилепсии требует возникновения хотя бы одного эпилептического приступа» [1, 2].

В последней классификации эпилепсии были выделены новые концепции этиологии эпилепсии, в том числе – генетическая, структурная, метаболическая, иммунная (в результате аутоиммунного воспалительного процесса в ЦНС), а также инфекционная. «Инфекционные эпилепсии – состояния, которые являются прямым следствием конкретного инфекционного заболевания, в их клинической картине доминируют эпилептические приступы. Эпилептические приступы в остром периоде менингита или энцефалита не являются эпилепсией». Описанная инфекционная эпилепсия в разных регионах мира может иметь различный генез – нейроцистицеркоз, туберкулез, токсоплазмоз, внутриутробные инфекции, вирус Зика [3].

С нашей точки зрения, лечение эпилепсии и детского церебрального паралича (ДЦП) – это мультидисциплинарная проблема, которая должна рассматриваться и изучаться всесторонне, в том числе и с инфекционной позиции, поскольку до сегодняшнего дня отсутствует обследование данной группы детей для исключения инфекций как причины течения острого или хронического поражения ЦНС.

Как известно, основной принцип лечения эпилепсии заключается в длительном регулярном приеме противоэпилептических препаратов с целью уменьшения частоты приступов или их полной редукции при отсутствии клинически значимых побочных эффектов. В то же время развитие побочных реакций – нередкое явление. Важное значение в неврологии имеют переносимость противоэпилептической терапии, а также комплаентность, т.е. желание пациента правильно выполнять рекомендации врачей, наличие взаимопонимания врача и пациента, а также его родственников и близких. Неотъемлемой частью лечения эпилепсии являются своевременное выявление и коррекция побочных реакций [4]. В очень тяжелых случаях пациенты подвергаются хирургическому вмешательству в той области мозга, где фиксируется эпилептический очаг.

Тем не менее вопросам инфекционного поражения ЦНС при эпилепсии уделяется недостаточно внимания.

Ранее нами были проведены исследования по этиологии судорожных состояний [5, 6]. Были представлены литературные и статистические данные о судорожных состояниях у детей. Проведен ретроспективный анализ 761 истории болезни детей, поступивших в период 2008–2011 гг. в инфекционно-боксированные отделения ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения г. Москвы с диагнозом «судорожный синдром» на фоне острой респираторной вирусной инфекции. Кроме того, в период с 2012 по 2015 гг. обследованы 114 детей в возрасте от 6 мес. до 15 лет, поступивших в стационар с данным диагнозом. Эти пациенты были распределены на 3 группы в зависимости от основного диагноза: 1-ю группу составили дети с нейроинфекциями (30,7%), 2-ю – с эпилепсией (18,4%), 3-ю – дети с фебрильными судорогами (50,9%). Была доказана и статистически подтверждена роль герпес-вирусов в развитии судорожного синдрома у детей. При комплексном обследовании во всех трех группах преобладал вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6), что указывало на активную репликацию данного вируса в организме [5, 6]. В исследовании было доказано положительное значение противогерпетических препаратов, определены сроки контрольного обследования и лечения.

Хорошо известно, что практически все герпес-вирусы являются нейротропными, могут вызывать тяжелые формы менингитов, энцефалитов, при которых погибает 80% нейронов. Однако в литературе встречаются лишь единичные работы о роли герпес-вирусов, в частности ВГЧ-6 при эпилепсии у детей [7]. Американские ученые считают, что вирусы герпеса являются причиной 1/3 всех случаев эпилептического статуса у детей. При обследовании на наличие герпетической инфекции 199 детей в возрасте 1 мес. – 5 лет на фоне развивающегося эпилептического приступа у 1/3 (32%) обследованных детей методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) были обнаружены ВГЧ-6 и ВГЧ-7. Причем первичная инфекция ВГЧ-6 найдена у 19% (38) детей, а ее рецидив – у 8% (16). Доля ВГЧ-7 составляла 7%. Ученые предполагают, что следующий эпизод фебрильного эпилептического статуса может развиться через несколько лет [8].

Лечение эпилепсии с неврологической позиции должно проводиться по протоколам, принятым как у нас в стране, так и за рубежом, включая выбор только противоэпилептических препаратов. Однако, как показали последние исследования, такое лечение требует более углубленного обследования, в том числе с учетом инфекционного возбудителя.

О лечении герпетических инфекций можно найти массу литературы. В основном речь идет о циклических нуклеозидах, виферонсодержащих препаратах.

Лечение может значительно варьировать по продолжительности и выбору препаратов у детей разного возраста.

В последние годы врачами разных специальностей (педиатрами, инфекционистами, гематологами, гинекологами, урологами и т.д.) стал активно применяться препарат с противовирусным и иммуномодулирующим действием – инозин пранобекс (Гроприносин®). Данный препарат имеет обширную базу научных исследований, он внедрен в практику более чем в 70 странах мира на фармацевтических рынках под различными торговыми названиями (Inosine Pranobex, Inosinum Pranobexum, Methisoprinolum, Ацидобен, Виримун, Вируксан, Гроприносин®, Делиммун, Димепранол, Изопринозин, Иммуновир, Инозиплекс, Метизопринол, Модимунал, Принозин). Гроприносин® относится к пуринам, которые обладают выраженным противовирусным и иммуномодулирующим действием. При воздействии инозина угнетается секреция провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли a и интерлейкина-1b, продуцируемых активированными моноцитами и эпителиальными клетками. Действие Гроприносина основано на активации созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов. Кроме того, препарат способствует нормализации соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, а также повышает активность Т-хелперов. Иммуномодулирующий эффект обеспечивается за счет выработки интерферона, который, в свою очередь, справляется и с вирусно-бактериальными ассоциациями.

Согласно инструкции, механизм противовирусного действия инозина пранобекса связан с ингибированием вирусной РНК и дигидроптероатсинтетазы, участвующей в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез матричной РНК лимфоцитов, что сопровождается уменьшением синтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами интерферонов a и g. При комбинированном назначении усиливает действие интерферона a, ацикловира и зидовудина.

Клиническая эффективность данного препарата изучалась у разного контингента детей – часто болеющих [9], больных с ветряной оспой, инфекционным мононуклеозом [10], а также больных с разными формами поражения респираторного тракта [11].

Показаниями для назначения Гроприносина (согласноинструкции) являются следующие заболевания:

• грипп и острые респираторные вирусные инфекции;

• инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1, 2, 3, 4 и 5-го типов (генитальный и лабиальный герпес, герпетический кератит, опоясывающий лишай, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна–Барр – ВЭБ, цитомегаловирусом);

• корь тяжелого течения;

• папилломавирусная инфекция (папилломы гортани и голосовых связок/фиброзного типа, генитальные папилломавирусные инфекции у мужчин и женщин, бородавки);

• подострый склерозирующий панэнцефалит;

• контагиозный моллюск.

В 2019 г. было проведено масштабное фармакоэпидемиологическое исследование эффективности противовирусной терапии инозином пранобексом (Гроприносин®) у детей в возрасте от 3 до 18 лет (программа «ОРИентир»). Исследование проводилось методом анкетирования врачей в 28 регионах Российской Федерации, носило неинтервенционный характер. В исследование вошли данные наблюдения за 11 334 детьми и подростками обоих полов в возрасте от 3 до 18 лет с симптомами острой респираторной вирусной инфекции легкой и средней степени тяжести, получавшими Гроприносин®. В результате было установлено, что при назначении Гроприносина достоверно значимо происходило сокращение продолжительности заболевания и ряда клинических симптомов [12].

До настоящего времени препарат выпускался в таблетированной форме, однако с 2019 г. для детей в нашей стране появилась форма в виде сиропа. Для детей от 3 лет и старше (масса тела больше 15–20 кг) доза составляет 50 мг/кг массы тела в 3–4 приема. В 1 мл сиропа Гроприносин®-Рихтер содержится 50 мг инозина пранобекса. Доза препарата зависит от массы тела пациента и заболевания. При лечении тяжелых инфекций дозу можно индивидуально увеличивать до 100 мг/кг массы тела 4–6 раз в сутки. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 3–4 г/сут. (60–80 мл/сут.).

Для детей старше 3 лет Гроприносин® сироп назначается в соответствии с табл. 1. Продолжительность лечения Гроприносином может варьировать и зависит от этиологии заболевания, тяжести и остроты процесса. При необходимости длительность лечения может быть увеличена индивидуально под контролем врача. Так, при острых респираторных заболеваниях Гроприносин® можно назначать на 5–14 дней, при рецидивирующих и хронических герпетических инфекциях проводятся различные по длительности курсы лечения, которые врачами подбираются индивидуально.

Собственное исследование

Настоящее исследование явилось логичным продолжением наших предыдущих работ по обследованию и лечению детей с поражением ЦНС на фоне эпилепсии, нейроинфекций и фебрильных судорог [5, 6].

Цель настоящего исследования – изучение роли герпетических инфекций у детей с эпилепсией и ДЦП, а также определение эффективности лечения препаратом Гроприносин®.

Материалы и методы

В открытом проспективном исследовании обследованы 298 детей с эпилепсией и ДЦП, у 131 (44%) из них были выявлены герпетические инфекции. Обследование проводилось на базе ГБУЗ «Морозовская ДГКБ», ГБУЗ «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого», а также в лабораториях города Москвы: Центр молекулярной диагностики, «Гемотест», ФГБУ «НИЦЭМ им. акад. Н.Ф. Гамалеи».

В нашем исследовании 100 детей из числа инфицированных герпетическими инфекциями получали лечение противовирусным препаратом Гроприносин®: 37 девочек и 63 мальчика в возрасте от 3 до 15 лет (мальчиков в 1,7 раз больше). В стационаре наблюдались 92 ребенка, 8 – амбулаторно. Наблюдаемые пациенты (69%) были из Москвы и области, а также 31% поступали из разных городов и областей России.

Возраст детей, получивших противовирусную терапию (n=100), – от 3 лет до 15 лет. Распределение больных по возрасту: 3–6 лет – 67 детей; 6–9 лет – 22;

9–12 лет – 4; 12–15 лет – 7. Таким образом, преобладали дети 3–6 лет жизни (69%).

Критерии включения в исследование: дети с поражением ЦНС в виде эпилепсии и ДЦП в возрасте от 3 до 15 лет. Эпилепсия у детей в основном была симптоматическая фокальная.

Критерии исключения из исследования – дети первых 3 лет жизни, а также дети с тяжелыми гематологическими, онкологическими и соматическими заболеваниями.

Дети, которые получали лечение противовирусным препаратом, были разделены на следующие группы:

• 1-я группа – эпилепсия (n=36);

• 2-я – эпилепсия + ДЦП (n=20);

• 3-я группа – ДЦП (n=44).

В качестве группы сравнения (4-я группа) под наблюдением также находился еще 31 больной с герпес-вирусными инфекциями (ГВИ) в возрасте от 3 до 15 лет: с эпилепсией (n=25) и ДЦП (n=6), которые получали традиционную противосудорожную терапию без Гроприносина.

Для подтверждения герпетических инфекций были использованы серологические и микробиологические генно-инженерные (ПЦР-диагностика) методы, иммуноферментный анализ (ИФА), непрямая реакция иммунофлуоресценции, быстрый культуральный метод.

Диагностика ВГЧ-1, 2, 6, ВЭБ и цитомегаловируса (ЦМВ) осуществлялась методом ПЦР с использованием реактивов ООО «ДНК-Технология» (Россия). Антитела класса иммуноглобулина – IgM и IgG к ВГЧ-1 и 2 определялись методом ИФА с помощью калибровочных растворов и оборудования Liaison (DiaSorin) и Immulite 2000 (Siemens, Германия). Антитела классов IgM к капсидному белку (IGM-VCA) и IgG к капсидному белку (IgG-EBNA) к ВЭБ определялись методом ИФА на аппарате ЭФОС-9305 с использованием реактивов «Вектор-Бест» (Россия). Диагностика ЦМВ методом ИФА с определением IgM и IgG проводилась на фотометре Wallac (Финляндия) с использованием реактива «Вектор Бест» (Россия). Детекцию герпес-вирусов и их антигенов в клетках крови проводили, используя непрямую реакцию иммунофлуоресценции; применяя быстрый культуральный метод, в клеточных культурах Vero и M-19 выявляли репродукцию ВПГ и ВЭБ или ранние антигены ЦМВ и ВГЧ-6. Об активной инфекции свидетельствовали следующие маркеры: общие антигены вирусов в клетках крови, ранние антигены или репродукция вируса в культуре клеток, специфические IgM в сыворотке крови, репликация ПЦР в средах (слюне, моче, крови).

В комплексном обследовании неврологами проводилось обследование ЦНС у детей (по показаниям): электроэнцефалография (ЭЭГ), нейросонография, компьютерная, магнитно-резонансная томография.

Для проведения статистических расчетов использовался пакет прикладных программ Wolfram Mathematica версии 12.0, а также табличный процессор Google Spreadsheet. Для очистки данных использовался метод медианной фильтрации. Для оценки статистической достоверности использовался метод Стьюдента.

Результаты и обсуждение

По результатам обследования было выделено 3 группы детей, инфицированных герпес-вирусами: 1-я группа – с эпилепсией (n=36); 2-я – c эпилепсией + ДЦП (n=20); 3-я – с ДЦП (n=44). Эти дети наряду с противосудорожной терапией в течение 10 дней получали Гроприносин® (из расчета 50 мг/кг массы тела в сутки). Группу сравнения (4-ю, n=31) составили дети с диагнозом «эпилепсия и ДЦП», также инфицированные герпес-вирусами, но не получавшие Гроприносин® в комплексной терапии (рандомизированные по полу и возрасту).

В работе был проведен анализ клинических симптомов дебюта основного заболевания (табл. 2).

В анамнезе у большинства детей во всех группах (39–48%) начало основного заболевания имело место непосредственно с момента рождения или после перенесенного менингоэнцефалита. По данным историй болезни, в 11–12% случаев дебют заболевания родителями и врачами связывается с симптомами регресса навыков («ребенок стал плохо держать головку, сидеть, стоять») либо с момента появления сыпи (розеолезного типа), свойственной ВГЧ-6. Дебют заболевания с судорог фебрильного и афебрильного характера имел место у 6,8–13,8% детей.

Начало основного заболевания, близкое к моменту рождения ребенка (в первые недели жизни младенца), указывало на возможную связь с инфицированностью матери. В связи с этим был изучен анамнез матерей во всех группах. Патология беременности и родов (угроза прерывания, многоводие, преждевременные роды, слабость родовой деятельности, хориоамнионит) имела место у 99 (75,6%) матерей. Указание на наличие герпес-вирусов во время беременности было выявлено всего у 12 (9,1%) из 131 матери. Вероятно, небольшой процент обследованных матерей с отягощенным анамнезом указывает на недостаточную настороженность акушеров-гинекологов в отношении возможности инфицирования ребенка не только внутриутробно, но и в ближайшие месяцы после рождения (при наличии инфицированной матери).

В рамках настоящей работы были обследованы 56 матерей на герпетические инфекции. У 42 (75%) выделены ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6. Иифицирование матерей ЦМВ – 35 (83,3%) и ВГЧ-6 – 31 (73,8%) выявлялось значительно чаще, чем ВЭБ – 17 (40,5%). В этой ситуации после рождения ребенка инфицированная мать при тесном контакте является источником передачи герпес-вирусов.

У обследуемых детей были выявлены все герпес-вирусы: ЦМВ – 75,3%, ВЭБ – 67,7%, ВГЧ-1, 2 – 55,7%, ВГЧ-6 – 86,2%. Однако в структуре герпес-вирусного инфицирования у детей с эпилепсией и ДЦП преобладали ВГЧ-6 и ЦМВ (табл. 3).

На сегодняшний день принято выделять 4 типа течения вирусных инфекций [13]:

1. Острая (или литическая) – при которой происходит быстрое уничтожение клетки и продукция вирусов.

2. Персистирующая, или хроническая инфекция: длительно текущая инфекция с низким уровнем продукции вируса. Клетки могут оставаться инфицированными длительное время. В этот период вирусы непрерывно циклично медленно размножаются, при этом большинство не погибает и не все клетки инфицируются.

3. Латентная, при которой вирусный геном существует в неактивной форме с клеткой. Это пожизненное сохранение вирусов в неявной морфологически и иммунохимически видоизмененной форме в нервных клетках, регионарных (по отношению к месту внедрения герпес-вирусов) ганглиях чувствительных нейронов. Вирус внедряется в геном или хромосомный аппарат, пока не наступит реактивация.

4. Трансформирующий тип, вызывающий нарушение роста клетки (обычно имеется только часть вирусного генома). В процессе роста может возникнуть онкозаболевание.

Последний, трансформирующий тип был выделен недавно в связи с проведенными исследованиями в отношении герпес-вирусов с возможной трансформацией в онкологическое заболевание [13].

В нашем исследовании после получения положительных результатов на герпес-вирусы целесообразно было выделить характер течения заболевания (острое или хроническое) для каждой ГВИ по общепринятым параметрам (табл. 4).

Острое течение заболевания у детей с поражением ЦНС (эпилепсия и ДЦП) было характерно для ЦМВ и ВГЧ-6 (соответственно 40,9 и 51,9%). Для ВЭБ и ВГЧ-1, 2 преобладало хроническое персистирующее течение (соответственно 76,1 и 75,5%).

Как же распределились больные, инфицированные герпес-вирусом, в зависимости от возраста? Был проведен анализ больных с ГВИ по возрастам (рис. 1).

Наибольшее число инфицированных приходится на возраст от 3 до 6 лет. Следует отметить, что у детей с эпилепсией и ДЦП одним из основных этиопатогенетических вирусов следует считать ВГЧ-6.

В работе нами был проведен анализ моно- и микстинфицирования герпес-вирусами у 131 ребенка, во всех 4 группах детей. Моноинфицирование было выявлено у 58 (44,3%), микст-инфицирование – у 73 (55,7%), причем 2 возбудителя – у 43 (32,8%), 3 возбудителя – 28 (21,4%), 4 возбудителя – 2 (1,5%). Таким образом, у большинства обследуемых детей было выявлено микст-инфицирование герпес-вирусами.

Учитывая выявленные герпес-вирусы, в комплексное лечение детей 1–3-й групп был включен Гроприносин® (продолжительность лечения 10 дней).

Сравнение проводилось с детьми, не получавшими Гроприносин® в комплексном лечении (4-я группа, n=31). Эффект от проводимой терапии оценивался клинически по уменьшению катаральных симптомов (кашля, ринита), лихорадки, по данным ЭЭГ (сокращение приступов судорог), а также на основании наличия либо отсутствия антигенов или положительных результатов ПЦР, взятых после лечения (табл. 5).

Как показало настоящее исследование, у детей на фоне лечения Гроприносином, по сравнению с 4-й группой, произошло значительное улучшение состояния как по динамике клинических симптомов, так и по сокращению эпилептических приступов (p<0,05).

У детей, получавших противовирусные препараты на фоне лечения эпилепсии, обусловленной герпес-вирусами, эффект был более значимый, что отразилось на ЭЭГ (по оценке сокращения количества эпилептических приступов на 50–55,6%), по сравнению с детьми, не получавшими Гроприносин® (сокращение количества эпилептических приступов на ЭЭГ на 29,7%); рис. 2.

Таким образом, проведенное исследование показало важную роль, которую играют герпес-вирусы у детей с эпилепсией и ДЦП. Инфицированность герпес-вирусами данного контингента детей составила 44%. Выявлена тесная взаимосвязь заболевания ребенка с инфицированностью герпес-вирусами у матери (75%).

Высокая инфицированность матерей (при их обследовании одновременно с детьми) была выявлена для ЦМВ (83,3%) и ВГЧ-6 (73,8%). В группе обследованных детей, преимущественно в возрасте 3–6 лет, также преобладали ЦМВ (75,3%), ВГЧ-6 (86,2%) наряду с ВЭБ и ВГЧ-1, 2. Острое течение заболевания было характерно для ЦМВ и ВГЧ-6 (соответственно 40,9 и 51,9%); персистирующее хроническое – для ВЭБ и ВГЧ-1, 2 (соответственно 76,1 и 75,5%). У большинства обследуемых детей выявлено микст-инфицирование двумя, тремя различными герпес-вирусами.

Известно, что лечение детей с патологией ЦНС представляет собой сложную проблему. При этом антигерпетические препараты и продолжительность лечения должны подбираться индивидуально. В настоящем исследовании, основываясь на проведенных ранее работах, своем клиническом опыте, выбор был сделан в пользу препарата, обладающего двойным действием – противовирусным и иммуномодулирующим, – Гроприносин®. Проведенное лечение показало более выраженный положительных эффект, основанный на динамике клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования в группах детей, получавших Гроприносин®.

Вместе с тем необходимо отметить, что причины проявления ГВИ у детей с эпилепсией и ДЦП должны быть детально исследованы, установлены причинно-следственные и реципрокные связи между факторами коморбидности, что требует проведения дальнейших биохимических, серологических и иммунологических исследований.

Следует также сказать, что лечение, начатое в стационаре у детей данной группы, должно продолжаться и после выписки из стационара, регулярно контролироваться у ребенка и матери до момента прекращения репликации вируса.

¹ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова».

²ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого».

³ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. акад. Н.Ф. Гамалеи».

⁴Агентство искусственного интеллекта, Москва, Россия.

Д.м.н., профессор М.С. Савенкова^*1, к.м.н. Г.М. Балакирева², Е.С. Кузнецова², И.Г. Румянцева², к.м.н. А.А. Афанасьева¹, к.м.н. А.М. Савенкова¹, К.В. Осипова², д.б.н., профессор Н.В. Каражас³, к.м.н. Т.Н. Рыбалкина³, к.б.н. М.Ю. Лысенкова³, Р.В. Душкин⁴.

«Педиатрия. Consilium Medicum», №4, 2019.

Литература/References

1. Мухин К.Ю. Определение и классификация эпилепсии. Проект классификации эпилептических приступов 2016 года. Рус. журн. детской неврологии. 2017; 12 (12): 8–20.

[Mukhin K.Iu. Opredelenie i klassifikatsiia epilepsii. Proekt klassifikatsii epilepticheskikh pristupov 2016 goda. Rus. zhurn. detskoi nevrologii. 2017; 12 (12): 8–20 (in Russian).]

2. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014; 55 (4): 475–82.

3. Белоусова Е.Д., Заваденко Н.Н., Холин А.А., Шарков А.А. Новые международные классификации эпилепсий и эпилептических приступов Международной лиги по борьбе с эпилепсией (2017). Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 7: 99–106. [Belousova E.D., Zavadenko N.N., Kholin A.A., Sharkov A.A. Novye mezhdunarodnye klassifikatsii epilepsii i epilepticheskikh pristupov Mezhdunarodnoi ligi po bor’be sepilepsiei (2017). Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2017; 7: 99–106 (in Russian).]

4. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Косякова Е.С. и др. Современные принципы терапии эпилепсии. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 6. [Voronkova K.V., Pylaeva O.A., Kosiakova E.S. et al. Sovremennye printsipy terapii epilepsii. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2010; 6 (in Russian).]

5. Вашура Л.В., Савенкова М.С., Заваденко Н.Н. и др. Судорожный синдром у детей: роль герпесвирусных инфекций. Детские инфекции. 2014; 2: 48–52. [Vashura L.V., Savenkova M.S., Zavadenko N.N. et al. Sudorozhnyi sindrom u detei: rol’ gerpesvirusnykh infektsii. Detskie infektsii. 2014; 2: 48–52 (in Russian).]

6. Вашура Л.В., Савенкова М.С. Герпес 6 типа (эпидемиология, диагностика, клиника). Лечащий врач. 2014; 11: 18–24. [Vashura L.V., Savenkova M.S. Gerpes 6 tipa (epidemiologiia, diagnostika, klinika). Lechashchii vrach. 2014; 11: 18–24 (in Russian).]

7. Симонова Е.В., Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф. и др. Поражение ЦНС при моно и микст-инфекции герпеса человека 6-го типа. Педиатрия. 2016; 95 (2): 22–9. [Simonova E.V., Kharlamova F.S., Uchaikin V.F. et al. Porazhenie TsNS pri mono- i mikstinfektsii gerpesa cheloveka 6-go tipa. Pediatriia. 2016; 95 (2): 22–9 (in Russian).]

8. Epstein LG, Shinnar S, Hesdorffer DC et al. Shumei Sun and the FEBSTAT study team. Epilepsia;Ybman herpesvirus 6 and 7 in febrile status epilepticus: The FEBSTAT study. Published Online: june 14, 2012.

9. Латышева Т.В., Павлова К.С. Сравнительная оценка эффективности Гроприносина и общепринятой терапии у пациентов, часто и длительно болеющих респираторными вирусными заболеваниями. Клин. фармакология и терапия. 2016; 26 (4): 36–40. [Latysheva T.V., Pavlova K.S. Sravnitel’naia otsenka effektivnosti Groprinosina i obshchepriniatoi terapii u patsientov, chasto i dlitel’no boleiushchikh respiratornymi virusnymi zabolevaniiami. Klin. farmakologiia i terapiia. 2016; 26 (4): 36–40 (in Russian).]

10. Сергиенко Е.Н. Применение Гроприносина в педиатрической практике: обзор литературы. Мед. новости. 2016; 9: 37–40. [Sergienko E.N. Primenenie Groprinosina v pediatricheskoi praktike: obzor literatury. Med. novosti. 2016; 9: 37–40 (in Russian).]

11. Савенкова М.С., Афанасьева А.А., Балакирева Г.М. и др. Клинический опыт лечения заболеваний дыхательных путей препаратом Гроприносин (инозин пранобекс) в педиатрической практике. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 4: 32–6. [Savenkova M.S., Afanaseva A.A., Balakirev G.M. et al. Clinical experience in the treatment of diseases of the respiratory tract with Groprinosin (inosine pranobex) in pediatric practice. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4: 32–6. (in Russian).]

12. Руженцова Т.А., Плоскирева А.А., Алешина Н.И. и др. Возможности повышения эффективности терапии острых респираторных вирусных инфекций различной этиологии у детей. Инфекционные болезни. 2019; 17: 46–52. [Ruzhentsova T.A., Ploskireva A.A., Aleshina N.I. et al. Vozmozhnosti povysheniia effektivnosti terapii ostrykh respiratornykh virusnykh infektsii razlichnoi etiologii u detei. Infektsionnye bolezni. 2019; 17: 46–52 (in Russian).]

13. Harper DR. Viruses: biology, applications, and control. 2012; p. 324.