Эзетрол или статины что лучше отзывы врачей

Сердечно-сосудистая смертность: куда мы движемся?

Болезни системы кровообращения занимают ведущее место среди основных причин смерти жителей РФ в период с 2016 по 2021 гг., обгоняя онкологические заболевания (Рис. 1). На 2021 г. доля смертей от сердечно-сосудистых заболеваний составила 38.2% (934.5 тыс. из 2.445 млн).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Рисунок 1. Показатели смертности населения РФ в период с 2016 по 2021 гг. по данным Росстата (www.gks.ru).

И хотя с 2014 по 2018 гг. наблюдалось снижение смертности от болезней системы кровообращения на 84 362 или в среднем на 16 872 случая в год, за 2019 г. произошел рост этого показателя с 537.7 до 643.9 случаев на 100 000 населения (в большей степени в связи с пандемией COVID-2019). Для того, чтобы к 2024 г. достичь ожидаемого снижения смертности от болезней системы кровообращения до 450 случаев, с 2021 г. необходимо ежегодное сокращение числа умерших на 71 768 случаев (Рис. 2).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Рисунок 2. Смертность от болезней системы кровообращения (БСК) в РФ согласно данным Федеральной службы государственной статистики (https://rosstat.gov.ru).

По данным на 2015 г. в мире распространенность сердечно-сосудистых заболеваний составила в среднем 422.7 млн случая в год, из которых в России выявлялось от 7501 до 8500 случаев. Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний варьировали от 17.6 до 18.3 млн случаев в год [1]. Ключевыми причинами смерти из неинфекционных заболеваний (Рис. 3), по данным ВОЗ, являются ишемическая болезнь сердца (ИБС; 9.7 млн смертельных случаев), инсульт (5.8 млн смертельных случаев) и хроническая обструктивная болезнь легких (3 млн смертельных случаев) [2].

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Рисунок 3. Основные причины смерти в мире по данным ВОЗ [2].

И хотя за последние десятилетия был достигнут значительный процесс в методах первичной и вторичной профилактики дислипидемии, динамика уровня холестерина среди населения неутешительная: по данным Национального исследования Состояния Здоровья и Питания (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) в период с 1988 по 1994 гг. наблюдался рост доли компенсированных пациентов (т.е. пациентов, у которых уровень холестерина растет), и вместе с тем снижалась доля пациентов, у которых уровень холестерина падает (в адаптированных по возрасту группах) (Рис. 4) [3].

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Рисунок 4. Динамика общего холестерина в период с 1971 по 2004 гг. [3].

В обзоре лекции Игоря Владимировича Сергиенко, д.м.н., профессора кафедры кардиологии, руководителя лаборатории фенотипов атеросклероза ФГБУ НМИЦ Кардиологии Минздрава России, директора Национального Общества по изучению Атеросклероза (НОА) обсуждаются принципы вторичной профилактики и современные подходы к гиполипидемической терапии на основе данных современных исследований и клинических рекомендаций.

Как достичь целевых уровней холестерина: Клинические рекомендации

Согласно Российским клиническим рекомендациям [4], у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска целевые значения холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) составляют <1.4 ммоль/л. Вместе с этим необходимо снижение по меньшей мере на 50% от исходного через 8±4 недель терапии как для первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Критериями очень высокого сердечно-сосудистого риска (Рекомендации рабочей группы Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества атеросклероза (ЕОА) IС / уровень убедительности рекомендаций (УУР) A, уровень достоверности доказательств (УДД) 1) являются:

• Документированное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, клинически или по результатам обследования, включая острый коронарный синдром (ОКС), ИБС, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), коронарное шунтирование (КШ) или другие операции на артериях, инсульт/транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и поражения периферических артерий.
• Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание по данным обследований – значимая атеросклеротическая бляшка (стеноз >50%).
• Сахарный диабет (СД) + поражение органов-мишеней, ≥3 фактора риска, а также раннее начало СД с длительностью более 20 лет.
• Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание по данным обследований – значимая атеросклеротическая бляшка (стеноз >50%).
• Сахарный диабет (СД) + поражение органов-мишеней, ≥3 фактора риска, а также раннее начало СД с длительностью более 20 лет.
• Хроническая болезнь почек (ХБП) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1.73 м².
• Семейная гиперхолестеринемия в сочетании с факторами риска.
• Риск по шкале SCORE2 (системная оценка коронарного риска, Systematic Coronary Risk Evaluation) ≥7.5% (<50 лет), ≥10% (50–69 лет) и ≥15% (≥70 лет).

Для пациентов высокого сердечно-сосудистого риска цели терапии – достижение уровня ХС ЛНП <1.8 ммоль/л и его снижение по меньшей мере на 50% от исходного. Критерии высокого сердечно-сосудистого риска (ЕОК/ЕОА IA / УУР A, УДД 1) включают:
Значимо выраженный фактор риска — уровень общего холестерина >8 ммоль/л и/или ХС ЛНП >4.9 ммоль/л и/или артериальное давление ≥180/110 мм рт.ст.
Семейная гиперхолестеринемия без факторов риска.
СД без поражения органов-мишеней, СД ≥10 лет или с факторами риска.
ХБП с СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м².
Гемодинамически незначимый атеросклероз некоронарных артерий (стеноз(-ы) >25–49%).
SCORE2 2.5%-7.5% (<50 лет), 5–10% (50-69 лет), 7.5–15% (≥70 лет).

Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания включают в себя ИБС (стенокардия напряжения 3-4 функциональный класс, нестабильная стенокардия), перенесенный инфаркт миокарда, ишемический инсульт, ЧКВ, операцию КШ, ангиопластику сонных артерий или артерий нижних конечностей, каротидную эндартерэктомию, подвздошно-бедренное или бедренно-подколенное шунтирование. Сердечно-сосудистые осложнения в течение 2 лет у пациента с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями включают инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, перемежающуюся хромоту, транзиторную ишемическую атаку/ишемический инсульт. Оптимальная гиполипидемическая терапия основана на использовании статинов в максимально переносимых дозах в сочетании с эзетимибом.

Медикаментозная терапия дислипидемии складывается из трех основных компонентов [4]. Так, всем пациентам с дислипидемией рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛНП (ЕОК/ЕОА IA / УУР В, УДД 1). Пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статин с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) (ЕОК/ЕОАГ IВ / УУР А, УДД 2). В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных очень высокого риска 
(выше 4.0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (ЕОК/ЕОА нет / УУР А, УДД 1).

Приверженность к лечению как ключевой фактор эффективности терапии

Серьезной проблемой гиполипидемической терапии является «статинофобия»: многие пациенты опасаются приема статинов, не осознавая опасность и риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе летальных. Помимо этого, некоторые пациенты в принципе не верят в профилактику и не считают прием препаратов необходимым при отсутствии значимых жалоб. С этим связана низкая приверженность к лечению. В исследовании, опубликованном в JAMA Cardiology, была показана связь приверженности к статинотерапии со смертностью у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями [5]. В работе приняли участие пациенты от 18 до 85 лет с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, определяемыми как ИБС, церебральный атеросклероз, атеросклероз периферических артерий, которым выписали хотя бы 1 рецепт на статины в течение 6 месяцев до и 6 месяцев после индексной даты. В исследование не были включены пациенты, которым не назначались статины за период от 5 лет до 6 месяцев до даты индексации (18%). Также были исключены пациенты, которым проводилось снижение дозы (6%) или интенсификация дозы (5%) в течение 6 месяцев после даты индексации.

В общей сложности в анализ было включено 347 104 пациента с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, которым были выписаны рецепты на статины. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от интенсивности принимаемой терапии.

• Терапия низкой интенсивности (12% пациентов) включала флувастатин 20-40 мг; ловастатин 20 мг; симвастатин 10 мг; питавастатин 1 мг и правастатин 10-20 мг.
• Терапия средней интенсивности (63% пациентов) состояла из аторвастатина 10-20 мг; флувастатина 40-80 мг и ловастатина 40 мг; питавастатина 2-4 мг; правастатина 40-80 мг; розувастатина 5-10 мг и симвастатина 20-40 мг.
• Высокоинтенсивная терапия (25% пациентов) включала аторвастатин 40-80 мг или розувастатин 20-40 мг.

Приверженность к лечению оценивали по коэффициенту владения лекарствами (Medication Possession Ratio, MPR), который рассчитывается путем деления количества дней приема статинов в течение года на количество дней, в течение которых пациент не был госпитализирован и был жив. Чтобы учесть потенциальное накопление нескольких рецептов, коэффициент был ограничен 100%. Приверженность классифицировали по значениям MPR менее 50%, от 50% до 69%, от 70% до 89% и 90% или выше. Анализируемыми конечными точками были смерть от всех причин (первичная), смертность в течение 1 года, госпитализация в течение 1 года по поводу ИБС или ишемического инсульта (вторичные). Дополнительно определили связь между соблюдением режима приема статинов и госпитализацией по поводу ЖКТ кровотечений и пневмонии.

Результаты показали, что среднее значение (стандартное отклонение) приверженности к приему статинов составило 87.7% (17%). Пациенты, принимавшие статиновую терапию средней интенсивности, имели несколько большую вероятность соблюдения режима лечения по сравнению с пациентами, принимавшими статины низкой или высокой интенсивности. Более приверженные пациенты, в свою очередь, имели более низкие значения ХС ЛНП – 2.0 ммоль/л для MPR≥90% по сравнению с 2.4 ммоль/л для MPR<50%. Кроме этого, в течение года госпитализации по поводу ИБС или инсульта чаще наблюдались у тех, кто менее придерживался статинов. В частности, доля пациентов, госпитализированных по поводу ИБС или ишемического инсульта, составила:

• 13.4% (n = 2653) при MPR<50%
• 13.1% (n = 4018) при MPR от 50% до 69%
• 11.5% (n = 8729) для MPR от 70% до 89%
• 11.5% (n = 25434) для MPR≥90% (p < 0.001)

Связь оставалась значимой после корректировки исходных характеристик (MPR<50: отношение шансов, ОШ, 1.08; 95% ДИ 1.03-1.14; MPR 50-69: ОШ 1.02; 95% ДИ 0.99-1.07; MPR от 70 до 89; ОШ 1.09; 95% ДИ 1.06-1.12; все p <0 .001). При значении MPR<50% отношение рисков (ОР) для смертности составило 1.30 (95% ДИ 1.27-1.34), в то время как при уровне MPR от 70% до 89% ОР составило 1.08 (95% ДИ 1.06-1.08). Верно было и обратное: пациенты с лучшей приверженностью демонстрировали более высокие показатели выживаемости. Cвязь между MPR и однолетней госпитализацией по поводу ЖКТ кровотечения или пневмонии, напротив, была незначительной.
Таки образом, низкая приверженность к терапии статинами была связана с более высоким риском смерти. В работе было также обнаружено, что женщины, мигранты, молодые и пожилые люди с меньшей вероятностью придерживались рекомендациям к приему статинов. Данные результаты наглядно подчеркивают важность поиска методов улучшения приверженности лечению.

Основные побочные эффекты статинов, которых в том числе «боятся» пациенты, часто описываются аббревиатурой LIPITOR и включают: неблагоприятные реакции со стороны печени (Liver effects), повышенный уровень глюкозы крови (Increased blood sugar), боль, в том числе мышечная (Muscles), нарушения памяти (Impaired memory), усталость и слабость (Tiredness/fatigue), рабдомиолиз (Rhabdomyolysis) и другие симптомы, включая головные боли и тошноту (headaches, nausea или Other).

В другом ретроспективном когортном исследовании сравнивали приверженность к статинотерапии среди взрослых, которые начали лечение статинами в период с 2007 по 2014 гг. после инфаркта миокарда (n = 201 573), страдали СД без ИБС (n=610 049) или не имели ни ИБС, ни СД (n=2 244 868) [6]. В работе были выявлены статистически значимые (p<0.001) различия в тенденции высокой приверженности терапии статинами между пациентами, начавшими прием статинов после инфаркта миокарда, и двумя другими группами больных.

Почему пациенты «не любят» принимать статинотерапию? По данным опроса, одним из ключевых аргументов является страх побочных эффектов (27.2%) [7]. Чуть больше четверти пациентов (26.6%) предпочитают сначала попробовать диету или физические нагрузки. 15% больных считают, что необходимы дополнительные обследования, а 16.8% предпочитают БАДы. Около 5% пациентов отказываются принимать статины из-за большого количества принимаемых лекарственных средств или считают, что уровень холестерина не так уж и высок [7]. К сожалению, часто пациента побуждает принимать статины неблагоприятное сердечно-сосудистое событие (Рис. 5).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Рисунок 5. Приверженность к статинотерапии с позиции пациента: риск сердечного приступа или инсульта в течение следующих 10 лет, который побудит участников с первичным несоблюдением режима принимать статины (n=173).

Наиболее распространенным побочным эффектом статинов, которого боятся пациенты, являются нарушения функции печени и когнитивных функций (в частности, нарушения памяти), а также проблемы со стороны ЦНС (Рис. 6).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Рисунок 6. Приверженность к статинотерапии с позиции пациента: распространенные побочные эффекты статинов, которых боятся пациенты (в % от общего числа респондентов) [7].
Большинство из ожидаемых побочных эффектов являются малообоснованными. Наиболее обоснованным может быть страх развития СД, однако высокий риск наблюдается только у пациентов с предиабетом, принимающих высокие дозы статинов.

Дополнительные данные по приверженности к статинотерапии, которые были получены при обработке данных пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, которым назначалась статинотерапия (n=15 332), также показали, что приверженности к терапии статинами в целом совпадает с приверженностью к любым другим препаратам и их вариациям [8].

В настоящее время существует две концепции атерогенеза: накопленное бремя ХС ЛНП, которое определяется уровнем ХС ЛНП х годы воздействия, и достижение порога ИБС, т.е. период, в течение которого накопленное бремя ХС ЛНП претворяется в ИБС [9]. Таким образом, даже если дислипидемия протекает бессимптомно, сложно предсказать период, в который она перерастет в более серьезные сердечно-сосудистые события. Это также важно объяснять пациенту, который отказывается принимать статины из-за того, что у него отсутствуют «явные» или «ощутимые» симптомы дислипидемии.

Основные принципы гиполипидемической терапии

С учетом низкой приверженности к гиполипидемической терапии, при выборе препаратов следует опираться на доступность лекарственных средств, а также отдавать предпочтение комбинации препаратов в одной таблетке или капсуле. У пациентов очень высокого риска в случае значительного повышения уровня ХС ЛНП (более 4.0 ммоль/л) назначается инициальная комбинированная терапия статин + эзетимиб, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированные комбинации – аторвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг в составе препарата Торвазин Плюс и розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг в составе Розулип Плюс) [4]. Аторвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг (Торвазин Плюс) рекомендуется назначать пациентам с нарушением функции почек или протеинурией / сниженной СКФ (в т.ч. при СД). Следует также учитывать возможные лекарственные взаимодействия. Например, из-за того, что розувастатин действует через цитохром P450 2C9 (CYP2C9), он плохо сочетается с варфарином, в то время как аторвастатин метаболизируется через P450 3A4 (CYP3A4) и может взаимодействовать с антагонистами кальция, бензодиазепинами, фенилалкиламинами, некоторыми антивирусными, антибактериальными и противогрибковыми препаратами в высоких дозах.

Стратегия ранней комбинированной гиполипидемической терапии у больных с очень высоким сердечно-сосудистым риском включает три этапа [4]. При очень высоком сердечно-сосудистом риске после стартовой терапии статинами и эзетимиба проводится оценка эффективности терапии. При снижении уровня ХС ЛНП <50% или ХС ЛНП >1.4 ммоль/л рекомендуется добавить PSCK9 таргетную терапию. При снижении уровня ХС ЛНП >50% и ХС ЛНП <1.4 ммоль/л не требуется никаких дальнейших действий. При экстремальном сердечно-сосудистом риске (инфаркт миокарда в анамнезе + сердечно-сосудистое событие/атеросклероз периферических артерий; многососудистое поражение коронарного русла; семейная гиперхолестеринемия) стартовая терапия статинами + эзетимиб дополняется PSCK9 таргетной терапией (Рис. 7).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Рисунок 7. Стратегия ранней комбинированной гиполипидемической терапии у больных с очень высоким сердечно-сосудистым риском [4].

Несмотря на широкую доступность средств для лечения дислипидемии, в РФ остаются нерешенные проблемы терапии дислипидемий. Как было показано в многоцентровом исследовании ЭССЕ-РФ (представительная выборка из неорганизованного мужского и женского населения в возрасте 25-64 лет из 13 регионов, 2012-2014 гг.), большинство пациентов не достигают целевых значений ХС ЛНП [10]. В частности, среди лиц очень высокого риска (ИБС) только 7.7% достигали целевых уровней ХС ЛНП. Обследование включало опрос по стандартной анкете, содержащей данные о заболеваниях в анамнезе и др. Показатели липидного спектра, включая уровни общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (холестерина липопротеинов высокой плотности) определяли в ФГБУ ГНИЦПМ и ФГБУ РКНПК Минздрава России. Анализ всей обследованной выборки показал, что 20% мужчин и 32% женщин знали свой уровень общего холестерина, а 13.6% и 18.2%, соответственно, были осведомлены, что у них повышен уровень общего холестерина. Доля лиц высокого и очень высокого риска составила 31.3%, в т.ч. у мужчин – 42.2% и у женщин – 30.9%. Статины принимали около 7% пациентов в этой категории риска. Эффективность лечения (достижение целевых уровней ХС ЛПНП) в этих группах у мужчин и женщин составила 14.4% и 4.8%, соответственно. Полученные на популяционном уровне результаты говорят о недостаточной информированности и невысокой частоте лечения статинами больных с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском в РФ и еще раз подтверждают тревожные данные регистров и других исследований, а также диктуют необходимость разработки и внедрения специальных образовательных программ для населения, повышения профессиональной грамотности врачей и применения недорогих, но эффективных липидснижающих препаратов [10].

Исследование прогнозируемого влияния интенсификации терапии статином, эзетимибом и фиксированной комбинацией статин + эзетимиб на риск сердечно-сосудистых осложнений в шести странах проанализировало предполагаемое распределение ХС ЛНП в общей популяции для стандартных подходов к гиполипидемической терапии (на 2020 г.) и использования свободной и фиксированных комбинаций статина и эзетимиба в 2024 г. [11]. Относительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений было выше при использовании свободных и фиксированных комбинаций статина и эзетимиба против стандартных подходов (на 2020 г.), при этом статин и эзетимиб в одной таблетке (фиксированная комбинация) были эффективнее, чем статин и эзетимиб в отдельных таблетках как в снижении сердечно-сосудистого риска, так и в количестве предотвращенных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению со стандартным подходом к гиполипидемической терапии (на 2020 г.) за 5 лет. Использование статина и эзетимиба в разных таблетках позволило предотвратить 342 тыс. случаев сердечно-сосудистых осложнений, в то время как использование комбинации статина и эзетимиба в одной таблетке позволило предотвратить 406 тыс. случаев [11].

Почему все это важно? Экономический ущерб от гиперхолестеринемии в РФ составляет 97.7%, учитывая непрямые затраты, и 2.3% – прямые. Недостаточная приверженность к терапии связана с увеличением частоты повторных госпитализаций и затрат на здравоохранение, плохими исходами терапии, снижением качества жизни и высокой летальностью [12-14]. В то же время результаты лечения комплаентных пациентов значительно лучше: показана высокая комплаентность связана со снижением относительного риска смерти от сердечно-сосудистых событий на 5%, общей смертности на 10%, риска нефатального инфаркта миокарда и реваскуляризации на 7% и 9%, соответственно [15].

Показатели безопасности и эффективности комбинированной терапии эзетимиб 10 мг + аторвастатин 10 мг были проанализированы в исследовании, опубликованном в журнале Circulation [16]. Основным критерием оценки эффективности лечения была степень снижения уровня ХС ЛНП, уровень общего холестерина, ХС ЛПВП, триглицеридов и С-реактивного белка. Комбинированная терапия эзетимибом и аторвастатином 10мг эффективнее снижала ХС ЛПНП, чем монотерапия аторвастатином во всех дозах (10, 20, 40и 80 мг). Эзетимиб + аторвастатин также были эффективнее, чем монотерапия аторвастатином, в снижении уровня общего холестерина и триглицеридов, а также повышения уровня ХС ЛПВП. Степень снижения уровня общего холестерина, ХС ЛПНП и триглицеридов была прямо пропорциональна дозе аторвастатина. Комбинированная терапия эзетимиб + аторвастатин в дозе по 10 мг/сут и монотерапия аторвастатином в максимальной дозе 80 мг/сут в равной мере снижали ХС ЛНП на 53-54%. В отрытом рандомизированном проспективном исследовании Wu et al. было продемонстрировано, что в группе комбинированной терапии аторвастатином в дозе 20 мг и эзетимибом 10 мг частота достижения целевых значений ХС ЛНП <1.8 ммоль/л была значимо выше в сравнении с группой монотерапии аторвастатином в дозе 40 мг – 79.2% против 50% (p=0.016) [17]. В исследовании приняли участие 98 пациентов c атеросклеротической патологией (очень высокий сердечно-сосудистый риск), не получавшие статины или липидснижающую терапию. Длительность наблюдения составила 12 недель. В группе комбинированной терапии частота достижения целевых уровней ХС ЛНП <1.8ммоль/л была на 29% выше [17]. В других работах было продемонстрировано, что добавление эзетимиба к статину приводило к большему регрессу бляшки, чем при монотерапии статинами [18,19]. В частности, за 12 месяцев терапии низкими дозами статина в комбинации с эзетимибом наблюдалось статистически значимое утолщение фиброзной капсулы, т.е. стабилизация бляшки, на 123% по сравнению с 91% при интенсивной монотерапии статинами (p<0001), а также уменьшение объема атеромы на 1.4% (на одном срезе) при комбинированной терапии по сравнению с 0.3% при монотерапии аторвастатином (p=0.001) [18,19]. В РФ аторвастатин и эзетимиб доступны в трех комбинациях – 10 мг + 10 мг, 20 мг + 10 мг и 40 мг + 10 мг (Торвазин Плюс).

В исследование EZ-PATH комбинированная терапия эзетимибом/аторвастатином в дозе 10/40 мг приводила к более выраженному дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП по сравнению с удвоением дозы аторвастатина до 80 мг [20]. Международное многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое исследование ACTE с участием 400 пациентов с высокими и умеренно-высоким сердечно-сосудистым риском, не достигших целевых значений ХС ЛПНП, показало, что добавление эзетимиба являлось более эффективной стратегией гиполипидемической терапии, чем повышение дозы розувастатина [21]. Эзетимиб/розувастатин также продемонстрировали уменьшение объема атеросклеротических бляшек в сравнении с розувастатином у пациентов со стабильной ИБС. В частности, было выявлено значительное уменьшение площади бляшки и увеличение площади просвета через 6 месяцев комбинированной терапии (Рис. [22].

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Рисунок 8. Репрезентативные изображения ВСУЗИ в группе эзетимиба 10 мг и розувастатина 5 мг. A – изображение поперечного сечения ВСУЗИ на исходном уровне; B – то же поперечное сечение при последующем наблюдении; C, D – то же поперечное сечение с наложенными измерениями [22].

Наконец, в рандомизированном контролируемом открытом исследовании ESSENTIAL Study была проанализирована эффективность и безопасность монотерапии розувастатином (5 мг) и комбинированной терапии розувастатин (5 мг) + эзетимиб (10 мг) для уменьшения содержания жира в печени (оценка методом МРЭ) у больных с неалкогольной жировой болезнью печени (n=70, длительность терапии – до 24 недель) [23]. Изменение жира в печени измеряли как средние значения в каждом из девяти сегментов печени с помощью MRI-PDFF. Было показано, что комбинированная терапия значительно уменьшила количество жира в печени по сравнению с монотерапией (средняя разница: 3.2%; p=0.02). Количество жира в печени значительно уменьшилось как в группе комбинированной, так и в группе монотерапии, соответственно (18.1-12.3%; p<0.001 и 15.0-12.4%; p=0.003). Лица с более высоким индексом массы тела, СД 2 типа, резистентностью к инсулину и тяжелым фиброзом печени хорошо реагировали на лечение эзетимибом. Изменения фиброза печени существенно не отличались (обе группы p>0.05). Было установлено, что эзетимиб и розувастатин безопасны для лечения участников с неалкогольной жировой болезнью печени. Кроме того, эзетимиб в сочетании с розувастатином значительно снижал содержание жира в печени у этой популяции. Розувастатин и эзетимиб выпускаются в комбинации 20 мг + 10 мг в одной таблетке (Розулип Плюс). Эти данные являются весомым аргументом в пользу назначения эзетимиба с розувастатином пациентам, которые опасаются побочных эффектов от терапии со стороны печени.

Список литературы

1. Roth et al. JACCVOL.70, NO.1, 2017 Global Burden of Cardiovascular Diseases 2015 July 4, 2017:1–25
2. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
3. Ford ES et al. Circulation 2009; 120:1181-1188
4. Клинические рекомендации 752. Нарушения липидного обмена. Одобрены научно-практическим советом Минздрава РФ. cr.minzdrav.gov.ru/recomend/752_1
5. JAMA Cardiol. 2019;4(3):206-213. doi:10.1001/jamacardio.2018.4936
6. J Am Heart Assoc. 2019; 8:e010376info. doi/10.1161/ JAHA.118.010376
7. https://doi.org/10.1016/j.pmedr.2021.101357
8. Front. Pharmacol., 14 November 2022 Sec. Drugs Outcomes Research and Policies. Volume 13 – 2022. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.980391
9. Braunwald E. Eur Heart J. 2022 Jan 31; 43(4):249-250. doi: 10.1093/eurheartj/ehab532.
10. Шальнова С.А., Деев А.Д. И др. Информированность и особенности терапии статинами у лиц с различным сердечно-сосудистым риском: исследование ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика: 2016.-N 4.-С.29-37
11. Farnier M, et al. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 7; 29(17):2264-2271.
12. Medication Adherence ­ Taking Your Meds as Directed, 2015. http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/More/ConsumerHealthCare/Medication-Adherence—Taking-Your-Meds-as-Directed_UCM_453329_Article.jsp#.WUpsWGiGNEY.
13. Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, Neumann PJ, Weinstein MC, Avorn J. Long-term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA 2002; 288: 455-461;
14. Концевая А.В. и соавт. Рац фармакотерапия в кардиологии. 2018; 14(3):393-401
15. West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Compliance and adverse event withdrawal:their impact. Eur Heart J 1997; 18:1718-1724
16. Ballantyne C.M., Houri J., Notarbartolo A. et al.; Ezetimibe Study Group (2003) Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation, 107(19):2409–2415.
17. Wu NQ et al. Comparison of statin plus ezetimibe with double-dose statin on lipid profiles and inflammation markers. Lipids Health Dis. 2018; 17(1):265. doi: 10.1186/s12944-018-0909-z
18. Meng PN et al. Chin Med J (Engl). 2020; 133(20):2415-2421.
19. Tsujita K et al. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(5):495-507.
20. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008; 102:1495–1501.
21. Bays HE, Davidson MH, Massaad R, et al. Am J Cardiol. 2011;108(4):523-530.
22. Masuda J, Tanigawa T, Yamada T, et al. Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int Heart J. 2015; 56(3):278–85.
23. BMC Medicine (2022) 20:93 https://doi.org/10.1186/s12916-022-02288-2

Пациентка Ю., 65 лет, направлена на плановую консультацию кардиолога. Месяц назад перенесла ЧКВ со стентированием ПМЖВ.

Жалобы на умеренную одышку при ускорении темпа ходьбы.

В анамнезе: более 10 лет артериальная гипертония. Появление  клиники стенокардии последние 3 месяца. 

КАГ: многососудистое поражение: выраженный стеноз проксимального отдела ПМЖВ 90%, стенозы ОВ и ПКА до 40-50%. Выполнена ЧКВ, стентирование ПМЖВ лекарственно покрытым стентом. Назначено лечение: аспирин 100 мг, тикагрелор 90 мг 2 раза/сут 1 год после стентирования, рамиприл 10 мг, амлодипин 10 мг, бисопролол 5 мг, розувастатин 40 мг, омепразол 20 мг/сут на все время ДАТТ. После выписки клиники стенокардии нет. 

При осмотре состояние удовлетворительное. Жалоб нет. Отеков нет. ИМТ 29 кг/м2. ЧД 16 в 1 мин. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушенные, ритмичные ЧСС 64 в 1 мин. АД 125/80 мм. рт. ст.

ЭКГ синусовый ритм. Блокада передней ветви левой н.п.Гиса.

ЭХО КГ ФВ 64%. ГЛЖ до 13 мм. Зон гипокинезии нет.

Нагрузочная проба (тредмил тест) — отрицательная.

В анализах крови:  креатинин, глюкоза — норма, холестерин 3,7 ммоль/л, ЛПНП 1,8 ммоль/л, ЛПВП 1,0 ммоль/л. триглицериды 1,4 ммоль/л, АСТ 62 Ед/л, КФК 62 Ед/л. С учетом большей специфичности  АСТ для диагностики поражения печени, анализ крови на АЛТ не требуется.

В 2019г  опубликованы новые европейские рекомендации по лечению дислипидемии.  Предложены новые подходы к лечению для достижения более низкого целевого значения  уровня холестерина-ЛПНП.

Рекомендованный целевой уровень ЛПНП составляет для пациентов очень высокого риска < 1,4 ммоль/л, высокого риска < 1,8 ммоль/л, умеренного риска < 2,6 ммоль/л. Достижение такого уровня ЛПНП на монотерапии статинами у значительной части пациентов невозможно. Поэтому, принципиально важными для практического врача является включение  ингибитора транспортного белка холестерина в ЖКК эзетимиба  и ингибиторов PCSK9  (протеин конвертазы субтилизин/кексина типа 9) алирокумаба и эволокумаба в препараты первого ряда для лечения дислипидемии. Рекомендуется их назначаются в комбинации со статинами при невозможности достижения целевого уровня ЛПНП на монотерапии статинами. У пациентов с семейной гиперхолестеринемией  и недостижением целевого уровня ЛПНП на фоне двойной терапии (статин + эзетимиб, статин + ингибитор PCSK9)  возможно проведение тройной терапии статин + эзетимиб + ингибитор PCSK9. При непереносимости статинов возможно проведение монотерапии эзетимибом. Подробно прописан алгоритм действий при плохой переносимости статинов, клинически значимом (более 3- норм) повышении уровня КФК и трансаминаз.  Предложены режимы прерывистого приема статинов через день или 1-2 раза в неделю.

Эзетимиб.

Эзетимиб — препарат препятствующий всасыванию холестерина в ЖКК за счет ингибирования транспортного белка (NPC1L1).

• 1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки.
• Активная форма эзетимиб –глюкуронид.
• Период полужизни 22 часа.
• Не метаболизируется цитохромом P450.
• При монотерапии снижает ЛПНП на 18-20%.
• Вероятно обладает плеотропным эффектом подобно статинам.
• Рекомендован как для комбинированной терапии, так и для монотерпии при непереносимости статинов.
• В исследование IMPROVE-IT 2 было показано уменьшение количества случаев сердечно-сосудистой смерти, нестабильной стенокардии, нефатального инфаркта миокарда, коронарной реваскуляризации или нефатального инсульта в группе комбинированной терапии (симвастатин + эзетимиб) по сравнению с группой на монотерапии симвастатином.

Ингибиторы PCSK9.

 PCSK9 — протеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9, связывает рецепторы ЛПНП, приводя к их ускоренному распаду и повышению уровня холестерина ЛПНП в крови.

• Инъекционные препараты: алирокумаб и эволокумаб.
•  Моноклональные антитела — ингибиторы белка PCSK9.
• Режим введения: алирокумаб 75 или 150 мг подкожно 1 раз в 2 неделе, эволокумаб 140 мг подкожно 1 раз в 2 неделе или 420 мг 1 раз в месяц (обе дозы являются клинически эквивалентными).
• Рекомендованы для комбинированной терапии со статинами, в первую очередь, у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией.
• Алирокумаб. В исследовании ODYSSEY (18 924 пациента после  ОКС получали дополнительно к  статинам алирокумаб или плацебо) показал снижение общей смертности: 3,5% в группе алирокумаба и 4,1% в группе плацебо (ДИ 0.73-0.98).
• Эволокумаб. Исследование FOURIER показало снижение риска сердечно-сосудистых событий  у пациентов в возрасте 40-85 лет с ССЗ и уровнем ЛПНП ≥ 1,8 ммоль/л (ДИ  0,79-0,92, р<0,001).

Основные показания для проведения гиполипидемической терапии.

1. Первичная профилактика ССЗ. У пациентов с очень высоким риском снижение ЛПНП ≥ 50% и ЛПНП < 1,4 ммоль/л.
2. Первичная профилактика у пациентов с высоким риском снижение ЛПНП ≥ 50% и ЛПНП < 1,8 ммоль/л.
3. Первичная профилактика ССЗ у пациентов в возрасте ≤ 75 лет.
4. Вторичная профилактика ССЗ, снижение ЛПНП ≥ 50% или ЛПНП < 1,4 ммоль/л.
5. При уровне триглицеридов > 2,3 ммоль/л.

Начало терапии  с назначения  статинов. При недостижение целевого уровня ЛПНП на максимальных дозах статинов, комбинация статинов с эзетимибом и/или ингибиторами PCSK9.

Основные положения гиполипидемической терапии.

1. Показания для гиполипидемической терапии аналогичны для мужчин и женщин.
2. У всех пациентов с ОКС рекомендуется начальная терапия с высоких доз статинов: аторвастатин ≥ 40 мг, розувастатин ≥ 20 мг.
3. Контроль уровня липидов через 4-6 недель после начала или коррекции лечения.
4. Целевой уровень ЛПНП для пациентов очень высокого риска < 1,4 ммоль/л.
5. При недостижение целевого уровня ЛПНП на максимально переносимых  дозах статинов к лечению рекомендуется добавить эзетимиб.
6. При недостижение целевого уровня ЛПНП на максимально переносимых  дозах статинов и эзетимибе к лечению рекомендуется добавить ингибиторы PCSK9.
7. При невозможности назначение статинов возможна монотерапия эзетимибом.
8. Перед плановой ЧКВ рекомендована предварительная терапия высокими дозами статинов.
9. При наличии ОНМК или ТИА в анамнезе рекомендуется терапия высокими дозами статинами.
10.  Статины/эзетимиб рекомендованы пациентам с ХБП 3-5 стадий без диализа для первичной профилактики.
11.  Статины/эзетимиб рекомендованы пациентам с легочной гипертензией для первичной профилактики.
12.  Необходимо прекратить прием статинов при планировании беременности, беременности и грудном вскармливании
13.  При почечной недостаточности или опасности лекарственного взаимодействия старт терапии с начальных доз статинов.
14.  Аполипопротеиды В могут применяться как целевые показатели гиполипидемической терапии:
    • при высоком риске целевой показатель < 80 мг/дл,
    • при очень высоком риске целевой показатель < 65 мг/дл.
15.  Гиполипидемическая терапия не рекомендуется при ХСН, если нет других показаний.
16.  Гиполипидемическая терапия не рекомендуется для снижения прогрессирования аортального стеноза.
17.  Пациентам с терминальной ХПН на диализе, но без ССЗ, статины не показаны.

Частота контроля уровня липидов

1. Дважды с интервалом 1-12 недель перед плановым назначением статинов.
2. Через 4-12 недель после начала гиполипидемической терапии.
3. 1 раз в год после достижения целевого уровня ЛПНП.

Тактика при повышении АСТ

АСТ повышена, но < 3 норм

1. Повторный контроль через 4-6 недель.
2. АСТ повышена > 3 норм.
3. Терапию прекратить, проконтролировать АЛТ через 4-6 недель.
4. АСТ не нормализовалась — поиск других причин повышения.

АСТ повышена > 3 норм

1. Терапию прекратить, проконтролировать АCТ через 4-6 недель.
2. АСТ нормализовалась — возобновить терапию с меньших доз.
3. АСТ не нормализовалась — поиск других причин повышения.

Алгоритм действий при появлении мышечных болей на терапии статинами

Симптомы, увеличение КФК < 4 раз

1. Отмена статинов на 2-4 недели.
2. Симптомы остаются. Возобновление приема статина в прежней дозе, поиск других причин миалгии.
3. Симптоматика уменьшилась. Замена статина, терапия в начальной дозе.
4. Симптоматика вновь усилилась. Низкая доза нового (аторвастатин или розувастатин) статина. Возможен режим приема статинов через день или 1-2 раза в неделю.
5. Если целевой уровень ЛПНП не достигнут, добавить эзетимиб или ингибитор PCSK9.

Симптомы, увеличение КФК > 4 раз

1. Отмена статинов на 6 недель до нормализации КФК и исчезновения симптоматики.
2. Низкая доза нового (аторвастатина или розувастатина) статина. Возможен режим приема статинов через день или 1-2 раза в неделю.
3. Если целевой уровень не достигнут добавить эзетимиб.
4. Если целевой уровень не достигнут добавить ингибитор PCSK9 у пациентов с очень высоким риском.
5. При невозможности назначение статинов возможна монотерапия эзетимибом.

Таблица 1. Препараты метаболизирующиеся в печени с участием цитохрома CYP3A4 и увеличивающие риск миопатии при совместном приеме со статинами.

При назначении вышеуказанных препаратов предпочтительным является назначение розувастатина, возможно в сочетании с эзетимибом.

 Таблица 2. Степень снижения уровня ЛНПН при гиполипидемической терапии.

На фоне проводимой интенсивной гиполипидемической терапии (розувастатин в максимальной суточной дозе 40 мг) у нашей пациентки не достигнут целевой уровень ЛПНП меньше 1,4 ммоль/л, отмечается клинически не значимое повышение АСТ в 2 раза. Розувастатин 40 мг в сутки заменен на комбинацию розувастатина 20 мг и эзетимиба 10 мг. В контрольных анализах через месяц ЛПНП 1,3 ммоль/л, АСТ 24 Ед/л, КФК 48 Ед/л. Таким образом, на комбинированной терапии отмечено снижение уровня АСТ до нормы и достигнут целевой уровень ЛПНП.

Заключение.

В настоящее время приняты новые целевые значения ЛПНП при первичной и вторичной профилактике ССЗ. Рекомендованный целевой уровень ЛПНП составляет для пациентов очень высокого риска < 1,4 ммоль/л, высокого риска < 1,8 ммоль/л, умеренного риска < 2,6 ммоль/л. Достижение такого уровня ЛПНП на монотерапии статинами у значительной части пациентов невозможно. При не достижение целевого уровня ЛПНП рекомендуется комбинация статинов с эзетимибом и/или ингибитором PCSK9. Комбинация статинов с эзетимибов является хорошо переносимой и  позволяет, при необходимости,  снизить дозу статинов при  дополнительном снижении уровня ЛПНП. При плохой переносимости предложены режимы прерывистого приема статинов через день или 1-2 раза в неделю. При непереносимости статинов возможно проведение монотерапии эзетимибом.

Литература.

1. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2019. doi/10.1093/eurheartj/ehz455.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. VI пересмотр. Атеросклероз и дилипидемии.2017;3:5-22.
3. Cannon C, M.D., Blazing M, Giugliano R,at al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397.
4. Schwartz G, M.D., Steg G, M.D., Szarek M., at al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome.  N Engl J Med 2018; 379:2097-2107.
5. Sabatine M, Giugliano R, Keech A., at al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722.

Успехи современной медицины, искоренившие смертность от множества опасных заболеваний, привели к парадоксу: общество привыкло к относительно комфортной в плане здоровья жизни и не осознает, что например, еще в конце XIX века средняя продолжительность жизни составляла чуть больше 30 лет, а возможность дожить до 60 лет и более — всего лишь заслуга науки.

И этого  удалось добиться не за счет народной медицины, витаминов, БАДов, гомеопатии или йоги! Такую возможность дали вакцины, антибиотики, инсулин, антитромботические препараты, современная хирургия, асептики, антигипертензивная терапия, препараты, снижающие уровень холестерина и др. открытия в медицине. 

При этом в СМИ с поразительной регулярностью появляется и распространяется «разоблачающая и шокирующая» ересь о различных медицинских проблемах, написанная псевдоврачами. И некоторые пациенты почему-то предпочитают верить нелепым слухам, а не научно доказанной информации. Результат — осложнения, хронизация заболеваний, смертельные исходы. 

Мы уже не раз развенчивали подобные мифы, сегодня поговорим о холестерине и статинах — лекарствах для профилактики атеросклероза.

Холестерин и статины – откуда берутся мифы?

Мифы о холестерине появляются на почве безграмотности: многие путают его фракции, не понимая, о каком именно холестерине идет речь в контексте.

Холестерин бывает нормальным, необходимым для жизнедеятельности организма, и плохим — вредным. Но это знают только специалисты. Люди, далекие от медицины, называют холестерином все липиды, включая:

• холестерол – его еще называют общим холестерином (сокращенно ХС); 
• триглицериды (сокращенно ТГ); 
• холестерин липопротеин низкой плотности  или плохой холестерин (сокращенно ЛПНП);
• холестерин липопротеин высокой плотности или хороший холестерин (сокращенно ЛПВП). 

Поэтому, когда кардиологи говорят, что высокий уровень холестерина – наиболее важный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, они имеют в виду ЛПНП. Эта фракция способна накапливаться в сосудах, образовывая бляшки, перекрывающие русло. По уровню плохого холестерина можно судить о необходимости лечения и контролировать результаты терапии. 

Если где-то указывается, что холестерин важен для поддержания здоровья, речь идет о ЛПВП. В его составе выводится избыточный холестерин.

В кардиологии не так много лекарств, произведших революцию и преуспевших в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Среди них особое место занимают статины — препараты, снижающие уровень холестерина и эффективно предотвращающие атеросклероз и связанный с ним риск инфаркта миокарда.

Врачи рекомендуют применять статины больным с уже диагностированным атеросклерозом и с высоким риском его развития. Но некоторые пациенты прекращают прием лекарств, потому что прочитали, что они опасны и дают побочные эффекты. При этом эти же пациенты не сомневаются в необходимости использования инсулина при диабете 1 типа и антибиотиков при воспалении лёгких. Скорее это связано с отсутствием симптомов на первых этапах атеросклероза: нет симптомов — нет проблемы, заставляющей доверять медикам и ученым.

Чтобы снизить риски сердечно-сосудистых заболеваний, следует начинать профилактические мероприятия как можно раньше, ведь образование атеросклеротических бляшек длительное время может протекать бессимптомно. Хорошим дополнением в поддержке уровня холестерина в норме является пробиотический комплекс Холестерол. Он положительно влияет на снижение ЛПНП, повышает концентрацию ЛПВП и благодаря этому снижает риск заболеваний и осложнений, связанных с атеросклерозом.

Что такое статины?

Статины — это самые популярные препараты от холестерина, работающие путем угнетения синтеза холестерина в печени за счет блокировки ряда ферментов. Препараты принимают 1 раз в день перед сном. Результат — снижение холестерина на 30-60%, можно наблюдать через 10-14 дней после начала приема. 

Статины не вызывают привыкания, поэтому их можно принимать долго. Но резкая отмена препарата приводит к неприятным симптомам, поэтому прекращение приема должно проводиться под контролем врача. Также должен контролироваться весь период приема этих лекарств, особенно если присутствуют побочные эффекты: тошнота, боли в животе и мышцах. При их длительном применении, раз в 6 месяцев проводятся анализы на АСТ и АЛТ. 

Важно понимать, что статины могут быть бесполезны для людей старше 75 лет, поэтому если эффекта нет, не нужно создавать дополнительную лекарственную нагрузку. Также статины не снижают уровень сахара у диабетиков и не разжижают кровь, поэтому не защищают от тромбов. Для этих целей назначаются другие лекарства, которые вполне можно комбинировать со статинами. А вот для лечения симптомов синдрома роста метаногенной флоры в кишечнике их рекомендуют, так как они эффективно подавляют выработку метана.

Итак, рассмотрим 10 мифов о холестерине и статинах и опровергнем их с помощью фактов.

Миф 1. Уровень холестерина должен быть у всех одинаковым

На самом деле вместо норм холестерина уместнее рассматривать оптимальный уровень для конкретного человека. Оптимальный уровень холестерина, в свою очередь, зависит от риска развития заболевания. 

Сдавать анализы на холестерин нужно регулярно при наличии факторов риска: 

• возраст >40 лет для мужчин и >50 лет для женщин; 
• курение;
• сахарный диабет;
• повышенное артериальное давление ≥ 140/90 мм рт. ст.;
• наличие родственников с пороком сердца в раннем возрасте – мужчины до 55 лет и женщины до 65 лет.

Миф 2. Сердечно-сосудистые заболевания развиваются только у людей с высоким уровнем холестерина

Исследования показывают, что у каждого второго больного с сердечно-сосудистой патологией ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л. Это связано с тем, что такие заболевания развиваются в результате сочетания нескольких факторов риска, среди которых наиболее веские: сахарный диабет, возраст, повышенное артериальное давление, вредные привычки. Т. е. ССЗ можно получить даже при относительно низком уровне холестерина.

Миф 3. Холестерин бывает высоким только у полных людей

Очень распространен миф, что люди с худощавым телосложением имеют нормальный уровень холестерина. Это неправда. Избыточный вес и недостаточная активность действительно связаны с уровнем холестерина: при ожирении снижен уровень ЛПВП и повышен уровень триглицеридов и ЛПНП, но это не исключает повышенного холестерина у худых людей. 

Миф 4. Высокий уровень холестерина — это результат только образа жизни

Привычки в еде и занятиях спортом влияют на уровень холестерина – это можно увидеть, сравнив уровень липидов в крови в конце лета и зимой. Но на метаболизм оказывает огромное влияние и генетика. Поэтому можно увидеть и долгожителей с нездоровым образом жизни, и молодых больных с инфарктом.

Также есть наследственное заболевание — семейная гиперхолестеринемия, характеризующееся высоким уровнем общего холестерина, обычно выше 8 ммоль/л у взрослых и выше 6 ммоль/л у детей. Патология приводит к раннему инфаркту. Заболевание поражает одного из 250 человек в Европе, что делает его основной причиной смерти среди взрослых. 

Семейная гиперхолестеринемия – это особый случай. При таком диагнозе рекомендуется начать прием статинов уже в 18 лет. Сегодня семейная гиперхолестеринемия больше не неизлечимая болезнь.

Миф 5. Правильный образ жизни — панацея от сердечно-сосудистых заболеваний

Физическая активность конечно же полезна, но ЗОЖ не гарантирует стопроцентную защиту от сердечно-сосудистых заболеваний. Физическими нагрузками можно отсрочить болезнь, но также важны наследственность, уровень артериального давления и холестерина.

Миф 6. Все препараты для снижения уровня холестерина одинаково хороши

Основной принцип современной медицины – упор на доказательства. Исследования показывают разную результативность препаратов. И особенно эффективны статины, блокирующие избыточную выработку в организме холестерина. По сравнению с секвестрантами желчных кислот и фибратами, они намного лучше снижают уровень холестерина и значительно лучше переносятся. 

В 80-х годах прошлого века больные после инфаркта быстро возвращались в больницу с очередным приступом, потому что остановить болезнь было невозможно. Сейчас, благодаря приему статинов, можно затормозить развитие атеросклероза, поддерживая необходимый уровень ЛПНП, т.е. <1,8 ммоль/л.

Миф 7. Аспирин может заменить статины

Если холестериновая бляшка попадает в артерию сердца и закупоривает сосуды, сердечная мышца гибнет. Та же картина наблюдается при образовании тромбов — сгустков крови. Аспирин тормозит образование тромбов, разжижая кровь, но не растворяет холестерин. Статины влияют на холестерин и не растворяют тромбы. Поэтому многим пациентам рекомендуется принимать и статины, и аспирин. Эти лекарства не взаимозаменяемы.

Миф 8. Низкий уровень холестерина опасен

Ежегодно миллионы людей умирают в следствии заболеваний, связанных с отложением холестерина в сосудах, т. е. с повышенным холестерином. По оценкам ученых, к 2050 году убийцей номер один в мире станет ишемическая болезнь сердца, вызванная закупоркой сердечных артерий холестерином. В то же время случаи проблем со здоровьем у людей, вызванные недостатком холестерина, единичны.

В некоторых источниках написано, что низкий уровень холестерина вызывает проблемы с синтезом желчных кислот, витамина D и гормонов, потому что для этого процесса нужна молекула холестерина. Но доказано, что клетки не страдают от холестеринового голодания, даже когда ХС ЛПНП ниже нормы. 

Существует наследственное заболевание — гипобеталипопротеинемия, при котором отмечается очень низкий уровень холестерина (0,4 ммоль/л). И эти люди практически всегда долгожители!

Миф 9. Статины повреждают печень и мышцы

Случаи серьезных побочных эффектов статинов встречаются в мировой практике не более 2-х в год. Риски осложнений ничтожно малы, тогда как отказ от статинов заведомо несет огромные риски приступов ССЗ. Эти препараты спасают миллионы жизней. 

При этом риски побочных эффектов аспирина и обезболивающих гораздо выше.

Датские ученые в 2015 г. опубликовали результаты исследования Nielsen и Nordestgors, показывающие, что негативная реклама статинов увеличивает вероятность того, что люди перестанут их использовать, на 9%. Прекращение приема статинов в Дании увеличило риск инфаркта миокарда на 26% и риск смерти от сердечно-сосудистых патологий на 18%.

А теперь правда: распространенные побочные эффекты при приеме статинов

Естественно, что побочные эффекты есть у всех лекарств. Поэтому их прием необходимо начинать только после консультации с врачом. Насколько высок риск осложнений при приеме статинов?

Доказано, что статины не вызывают какие-либо существенные изменения в структуре или функции печени. Они усиливают функцию печени, поэтому несколько повышается уровень печеноных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ). Но это не несет значительных рисков для здоровья. Допускается трехкратное повышение этих показателей функции печени, соответствующей приблизительно 120-150 ЕД/л. 

Более того, есть данные, что применение статинов допустимо даже при заболеваниях печени, например, при хроническом гепатит С, что ранее считалось противопоказанием. Конечно, лечение должно контролироваться кардиологом и гепатологом. Ещё один пример, когда польза от приема статинов значительно превышает возможный вред — жировой гепатоз, при котором часто повышены уровни АЛТ, АСТ и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ), но и риски ССЗ при этой патологии огромны.

Что касается побочных эффектов, сказывающихся на мышцах, то в редких случаях пациенты могут испытывать мышечные боли. Но ощущения вполне терпимые и проходят после прекращения приема статинов. Самый опасный побочный эффект — рабдомиолиз или распад мышц — встречается настолько редко (один на 100000 случаев), что почти эквивалентен риску аварии при поездке в троллейбусе.

По статистике, только 5% пациентов нуждаются в снижении дозы, смене препарата или, в очень редких случаях, в полном прекращении приема статинов. 

Причины снижения дозировки или отмены препарата: 

1. Повышенный уровень фермента креатинфосфокиназы (КФК, креатинкиназа, КК), поступающего из мышечной ткани, в крови. Анализы на КФК должны проводиться всем больным, принимающим статины. Требует внимания превышение нормы более чем в четыре раза, но и это не строгий повод для абсолютного прекращения терапии. Также учитывается наличие симптомов со стороны мышечного каркаса и др. факторы. 
2. Недостаточная функция щитовидной железы.
3. Значительный дефицит витамина D. 

Выводы

Одна из самых больших проблем 21 века — огромный поток неконтролируемой и часто ложной информации, касающейся самых важных аспектов, включая здоровье. Поэтому, чтобы не навредить себе, пациенты должны сохранять критическое мышление и, прежде всего, прислушиваться к мнению дипломированных врачей.

Средний рейтинг 3.8 из 5 на основе 34 голосов

Сравнительная эффективность и безопасность монотерапии статинами и их комбинации с эзетимибом (Результаты российского ретроспективного наблюдательного исследования УНИСОН)

DOI: 10.34687/2219-8202.JAD.2022.04.0003

© И.В. Сергиенко1, М.В. Ежов1, В.С. Гуревич2, 3, В.К. Зафираки4, П.А Баров5, О.В. Цыганкова6, Е.А. Цыпленкова7, Е.П. Приходько8, Н.Г. Виноградова9, В.Р. Идиятуллина10, Е.В. Вырупаева11, М.В. Савченко8, Ю.Е. Юхина8, А.А.Калиновская12, Е.С. Тимощенко13, А.А. Некрасов14, О.Г. Смоленская15, К.С. Манько16, Е.В. Тимошина16

1 ФГБУ НМИЦ Кардиологии им Академика Е.И. Чазова Минздрава России, г. Москва

2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», г. Санкт-Петербург

3 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

4 ФГБОУ ВО «КГМУ», г. Краснодар

5 Кардиологический кабинет «Сердце под защитой», Ульяновск

6 НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН, г. Новосибирск

7 КОГБУЗ «Северная клиническая больница скорой медицинской помощи», г. Киров

8 БУЗОО «ККД», г. Омск

9 ГБУЗ НО «Городская Клиническая Больница № 38», г. Нижний Новгород

10 ГАУЗ «ГКБ № 7», г. Казань

11 ГБУЗ «ИОКБ», г. Иркутск

12 ООО МЦ «Семейный доктор», г. Магнитогорск

13 ГБУЗ НО «ГКБ №5», Нижний Новгород

14 ФГБОУ ВПО «ПИМУ» Минздрава России, Нижний Новгород

15 ФГБОУ ВО «УГМУ» Минздрава России, г. Екатеринбург

16 АО «АКРИХИН», Москва

Для цитирования: Сергиенко Игорь Владимирович ORCID 0000-0003-1534-3965; Ежов Марат Владиславович ORCID 00000002-1518-6552; Гуревич Виктор Савельевич ORCID 0000-0002-6815-444X; Зафираки Виталий Константинович ORCID 0000-0003-3883-8696; Баров Павел Алексеевич ORCID 0000-0002-8702-4915; Цыганкова Оксана Васильевна ORCID 00000003-0207-7063; Цыпленкова Екатерина Андреевна ORCID 0000-0002-3410-3695; Приходько Екатерина Петровна ORCID 0000-0001-9339-7024; Виноградова Надежда Георгиевна ORCID 0000-0002-3391-7937; Идиятуллина Венера Рифкатов-на ORCID 0000-0001-7489-1609; Вырупаева Екатерина Викторовна ORCID 0000-0001-7954-9570; Савченко Марина Владимировна ORCID 0000-0001-8637-9784; Юхина Юлия Евгеньевна ORCID 0000-0001-9178-2041; Калиновская Александра Александровна ORCID 0000-0002-6923-1419; Тимощенко Елена Сергеевна ORCID 0000-0003-2132-6467; Некрасов Алексей Анатольевич ORCID 0000-0003-3325-4405; Смоленская Ольга Георгиевна ORCID 0000-0002-0705-6651; Манько Кирилл Сергеевич ORCID 0000-0003-0072-6330; Тимошина Елена Валентиновна ORCID 0000-0002-9637-1556. Сравнительная эффективность и безопасность монотерапии статинами и их комбинации с эзетимибом (Результаты российского ретроспективного наблюдательного исследования УНИСОН). Атеросклероз и дислипидемии. 2022;4(49):25-38. DOI: 10.34687/2219-8202. JAD.2022.04.0003

Абстракт

Цель. Сравнительная оценка эффективности использования эзетимиба в комбинации со ста-тинами или монотерапии статинами как в первичной, так и вторичной профилактике ССЗ. Материалы и методы. Дизайн — ретроспективное пострегистрационное наблюдательное многоцентровое исследование. Набор данных для анализа включал данные пациентов, получающих гиполипидемическую терапию как для первичной, так и вторичной профилактики ССЗ в условиях реальной клинической практики, которые в течение >3 месяцев получали статины в качестве монотерапии или в комбинации с эзетимибом в стабильном режиме, с инициацией терапии не ранее чем за 2 года до включения в исследование. Первичная конечная точка — частота достижения целевых уровней ХС ЛНП на момент включения в исследование (%). Результаты. Популяцию для анализа (FAS) составили данные 1000 пациентов (100%), 250 человек в группе монотерапии статинами и 750 человек в группе терапии эзетимиб + статины. Группы не отличались по клиническим, демографическим и лабораторным показателям, за исключением несколько более высокой частоты артериальной гипертензии и более высоких исходных значений липидных показателей в группе монотерапии статинами. На фоне терапии значение ХС ЛНП снизилось на -1,10 ± 1.04 ммоль/л (изменение на 27,5 ± 28.5 % от исходного) в группе монотерапии статинами и на -1,55 ± 1,17 ммоль/л (изменение на -38,2 ± 25,6 % от исходного) в группе комбинированной терапии, p <0,001. Целевого уровня ХС ЛНП в группе монотерапии достигли 22,4 % пациентов против 28,8 % в группе комбинированной терапии, p = 0,049.

Заключение. В условиях реальной клинической практики комбинированная терапия статин/ эзетимиб сопровождается более частым достижением целевых уровней ХС ЛНП, чем монотерапия статинами: 28,8% против 22,4 % (p = 0,049) за счет более выраженного снижения уровня ХС ЛНП по сравнению с исходным. Добавление эзетимиба к терапии статинами повышает вероятность достижения целевых уровней ХС ЛНП на 29% (отношение шансов 0,7139 (0,49981,0091), p = 0,0493).

Ключевые слова: гиперлипидемия, статины, эзетимиб, комбинированная гиполипидемиче-ская терапия, эффективность, безопасность.

Comparative efficacy and safety of statins monotherapy and their combination with ezetimibe (Results of the Russian retrospective observational study UNISON)

I.V. Sergienko1, M.V. Ezhov1, V.S. Gurevich2, 3, V.K. Zafiraki4, P.A. Barov5, O.V. Tsygankova6, E.A. Tsyplenkova7, E.P. Prikhodko8, N.G. Vinogradova9, V.R. Idiyatullina10, E.V. Vyrupaeva11, M.V. Savchenko8, Yu.E. Yukhina8, A.A. Kalinovskaya12, E.S. Timoshchenko13, A.A. Nekrasov14, O.G. Smolenskaya15, K.S. Manko 16, E.V. Timoshina16

1 Federal State Budgetary Institution National medical research Centre of cardiology named after academician E.I.Chazov of the Ministry of Health of the Russian Federation

2 Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia;

3 Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia;

4 FGBOU VO «KGMU», Krasnodar

5 Cardiology office «Heart under protection», Ulyanovsk

6 NIITPM — branch of ICiG SB RAS, Novosibirsk

7 KOGBUZ «Northern clinical hospital of emergency medical care», Kirov

8 BUZOO «KKD», Omsk

9 GBUZ NO «City Clinical Hospital No. 38», Nizhny Novgorod

10 GAU «GKB No. 7», Kazan

11 GBUZ «IOKB», Irkutsk

12 MC «Family Doctor» LLC, Magnitogorsk

13 GBUZ NO «GKB No. 5», Nizhny Novgorod

14 FGBOU VPO «PIMU» of the Ministry of Health of Russia, Nizhny Novgorod

15 FGBOU VO «UGMU» of the Ministry of Health of Russia, Yekaterinburg

16 «AKRIKHIN» JDS, Moscow

Summary

Objective. Comparative evaluation of the effectiveness of ezetimibe in combination with statins or statin monotherapy in both primary and secondary prevention of CVD.

Materials and Methods. The design was a retrospective post-registration observational multicenter study. Data set for analysis included patients receiving hypolipidemic therapy for both primary and secondary prevention of CVD in real clinical practice, who received statins for >3 months as monotherapy or in combination with ezetimibe in steady state, with initiation of therapy not earlier than 2 years before inclusion. The primary endpoint was the frequency of reaching the target LDL cholesterol levels at the time of study inclusion (%).

Results. The population for the analysis (FAS) was composed of 1000 patients (100%), 250 people in the statin monotherapy group and 750 people in the ezetimibe + statin therapy group. The groups did not differ in clinical, demographic, and laboratory variables, except for a higher prevalence of arterial hypertension and higher baseline lipid values in the statin monotherapy group. Against the background of therapy, LDL-C values decreased by -1.10 ± 1.04 mmol/L (change of -27,5 ± 28.5% from baseline) in the statin monotherapy group and by -1.55 ± 1.17 mmol/L (change of -38.2 ± 25.6 % from baseline) in the combination therapy group, p<0.001. The target LDL-C level in the monotherapy group was achieved by 22.4% of patients compared with 28.8% in the combination therapy group, = 0.049. Conclusion. In real clinical practice, statin/esetimibe combination therapy is accompanied by more frequent achievement of target LDL cholesterol levels than statin monotherapy: 28.8% vs. 22.4% (p = 0.049) due to a more pronounced reduction in LDL cholesterol levels compared with baseline. The addition of ezetimibe to statin therapy increases the probability of achieving the target levels of LDL-C by 29% (odds ratio 0.7139 (0.4998-1.0091), p = 0.0493).

— Key words: hyperlipidemia, statins, ezetimibe, combined hypolipidemic therapy, effectiveness, safety.

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из ведущих причин смертности в России. Согласно данным за 2017 год, сердечнососудистая смертность составляла 587,6 случаев на 100 000 населения Российской Федерации. Около 50% всех гиперлипидемий составляет гиперхолестеринемия, которая также нередко связана с наследственными факторами [1].

Исходя из накопленного опыта, применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для первичной и вторичной профилактики ССЗ, что проявляется снижением концентрации общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), аполипопротеина В и триглицеридов (ТГ), а также повышением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП). Как следствие, на фоне использования эзетимиба снижается риск развития атеросклероза, а также исходов вследствие ССЗ [1]. Механизмы действия статинов и эзетимиба различны, но комплементарны: одновременное снижение всасывания пищевого и билиарного ХС в кишечнике, обеспечиваемое эзетимибом, и усиление захвата ЛНП гепатоцитами со снижением концентрации ХС внутри клеток благодаря статинам, суммарно позволяет уменьшить концентрацию ХС ЛНП в крови примерно в 3 раза. Таким образом, сочетанное использование статинов и эзетимиба позволяет добиться целевых уровней и улучшить отдаленный прогноз [2]

В то же время известно, что как монотерапия терапия статинами, так и комбинированная терапия статинами и эзетимибом может сопровождаться развитием побочных эффектов в виде миалгии, мышечной слабости, повышения активности трансаминаз,креатинкиназы.

Полученные в рамках рандомизированных клинических исследований результаты по оценке эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов могут отличаться от использования в реальной клинической практике. В связи с этим закономерным необходимым этапом изучения лекарственных препаратов и их комбинаций являются пострегистрационные клинические исследования.

Целью данного исследования явилась сравнительная оценка эффективности использования эзетимиба в комбинации со статинами или монотерапии статинами как в первичной, так и вторичной профилактике ССЗ.

Материалы и методы

Исследование УНИСОН — ретроспективное наблюдательное исследование эффективности и безопасности монотерапии статинами или ста-тинами в комбинации с эзетимибом у пациентов, получающих гиполипидемическую терапию как в первичной, так и во вторичной профилактике ССЗ. Дизайн — ретроспективное наблюдательное многоцентровое исследование (48 исследовательских центров в различных регионах РФ). В период

с 29.06.2021 по 25.11.2021 в исследование были включены пациенты в возрасте >18 лет, получавшие гиполипидемическую терапию статинами в монотерапии или статинами в комбинации с эзетими-бом в стабильном режиме дозирования в течение 3 и более мес. на момент включения, с инициацией терапии не ранее чем за 2 года до включения. Гиполипидемическая терапия назначалась с целью первичной, либо вторичной профилактики ССЗ. Необходимым условием включения являлось наличие первичной медицинской документации, которая позволяла оценить все необходимые для исследования параметры с момента инициации гиполипидемической терапии. Все пациенты подписали информированное согласие.

В исследование не включали пациентов при наличии установленной или предполагаемой семейной гиперхолестеринемии, при изменении гиполипидемической терапии в течение 3 мес. до включения, в случаях одновременного

применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, а также при применении любых методов экстракорпоральной фильтрации и/или плазма-фереза. Клинически значимое нарушение функции печени и/или почек, гипотиреоз, монотерапия эзетимибом, а также непереносимость статинов в любых дозах также были критериями невключения. Все лекарственные препараты назначались в соответствии с рекомендациями, данными лечащим врачом в рамках рутинной клинической практики и в соответствии с практикой исследовательского центра. Вся терапия была назначена до начала сбора данных и до включения пациента в исследование. Выбывания из исследования не были предусмотрены в связи с ретроспективным дизайном. Все пациенты завершили исследование.

Критерии отбора пациентов в исследование представлены в таблице 1. Графическая схема исследования представлена на рисунке 1.

Таблица 1. Критерии включения и невключения

Критерии включения Критерии невключения

1. Возраст старше 18 лет. 2. Терапия статинами в монотерапии или статинами в комбинации с эзетимибом как для первичной, так и для вторичной профилактики ССЗ. 3. Получение терапии в стабильном режиме дозирования в течение 3 и более месяцев на момент включения в исследование. 4. Готовность и способность подписать информированное согласие на участие в исследовании. 5. Наличие первичной медицинской документации, которая позволяет оценить все необходимые для исследования параметры с момента инициации терапии статинами в монотерапии или статинами в комбинации с эзетимибом. 6. Инициация гиполипидемической терапии не ранее чем за 2 года до включения в исследование. 1. Возраст моложе 18 лет. 2. Поставленный до включения в исследование диагноз семейной гиперхолестеринемии или предположение исследователя о возможном наличии семейной гиперхолестеринемии. 3. Изменение гиполипидемической терапии в течение 3 месяцев до включения в исследование. 4. Одновременный прием омега-3 ПНЖК, применение экстракорпоральной фильтрации и/или плазмафереза. 5. Клинически значимое нарушение функции печени и/или почек 6. Наличие гипотиреоза. 7. Монотерапия эзетимибом. 8. Непереносимость статинов в любых дозах.

Рисунок 1. Схема исследования

Период ретроспективного наблюдения .

Начало гиполипидемической терапии III Нежелательные явления или сердечно-сосудистые осложнения \\\ Включение в исследование — подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании

. Ретроспективный анализ данных

Первичная конечная точка исследования -частота достижения целевых уровней ХС ЛНП (в соответствии с рекомендациями Национального общества по изучению атеросклероза «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», VII пересмотр, 2020 г.) на момент включения в исследование (%). Вторичные конечные точки: среднее изменение уровня ХС ЛНП от начала статинотерапии до включения в исследование (абсолютная разница и % от исходного); среднее изменение уровня ОХС от начала статинотерапии до включения в исследование (% и абсолютная разница); среднее изменение уровня ХС ЛВП от начала статинотерапии до включения в исследование (% и абсолютная разница); среднее изменение уровня ТГ от начала статинотерапии до включения в исследование (% и абсолютная разница).

У включенных в исследование пациентов оценивали рутинные демографические и антропометрические показатели, включая возраст, пол, рост, массу тела, окружность талии; данные медицинского анамнеза (диагноз основного заболевания и его длительность, сопутствующие заболевания, проводимая терапия, в том числе гиполипиде-мическая, наличие гемодинамически значимых стенозов артерий, операции реваскуляризации, семейный анамнез ранних ССЗ). Исходно и в динамике анализировались основные показатели липидного профиля: ОХС, ТГ, ХС ЛВП, ХС ЛНП. Также исходно и в динамике определялись показатели безопасности гиполипидемической терапии: уровень трансаминаз (аспарагиновой амино-трансферазы (АСТ), аланиновой аминотрансфе-разы (АЛТ)), а также уровень креатинкиназы (КК).

Исследование было одобрено независимым междисциплинарным Комитетом по этической экспертизе клинических исследований, выписка из протокола № 7 от 23.04.2021. Исследование проведено в соответствии с действующими регу-ляторными нормами Российской Федерации, Надлежащей клинической практики и Хельсин-ской декларации. Исследование инициировано и проведено Национальным обществом по изучению атеросклероза (НОА) совместно с КИО «Лиганд Ресерч» при спонсорской поддержке АО «АКРИХИН».

Данные всех включенных в исследование пациентов заносились в электронную базу данных — проводилось заполнение электронной регистрационной карты. Статистический анализ проводился при помощи программного обеспечения Ш^оАмаге). Анализ проводился методами дескриптивной статистики с расчетом: среднего арифметического, 95% доверительного интервала (ДИ) для среднего (если не указано иное), стандартного отклонения, медианы, межквар-тильного размаха, минимума и максимума для непрерывных данных. Номинальные/ дискретные

данные рассчитывались вычислением относительной доли от абсолютного числа наблюдений.

Для оценки нормальности распределения количественных показателей применялся критерий Шапиро-Уилка. Качественные показатели были представлены в виде абсолютных частот (количества наблюдений), относительных частот (процентов) и 95 % ДИ (если не указано иное). Дискретные данные сравнивались по группам терапии с использованием критерия ^/точного критерия Фишера, непрерывные данные с использованием непарного t-критерия Стью-дента для данных, имеющих нормальное распределение, либо с помощью непараметрического теста Манна-Уитни при распределении отличном от нормального. Сравнение с заданным при помощи критерия Уилкоксона.

Результаты

Как и было запланировано, в исследование было включено 1000 пациентов, которые прошли визит включения. В популяцию для анализа FAS (группа полного анализа) вошли 1000 пациентов (100%), 250 человек составили группу монотерапии статинами и 750 человек — группу терапии эзетимиб + статины.

Характеристика пациентов

Группы были сопоставимы по основным демографическим и антропометрическим показателям: число лиц мужского пола в группе монотерапии статинами 155 (62,0 %), в группе эзетимиб + статины — 429 (52,7 %), p = 0,18; средний возраст соответственно 59,9 ± 10,9 лет против 60,2 ± 10,5, p = 0,55; средняя масса тела 84,4 ± 15,2 кг против 84,2 ± 15,5, p = 0,75. В группе комбинированной терапии несколько чаще встречалась артериальная гипертензия (80,8% против 74,5%, p = 0,044), а исходные уровни ОХС, ХС ЛНП и ТГ были ниже (соответственно 4,20 (3,53; 5,10) против 3,90 (3,40; 4,59), p <0,001; 2,20 (1,67; 3,00) против 1,90 (1,50; 2,57), p <0,001; 1,41 (1,03; 1,90) против 1,30 (0,96; 1,83), p = 0,049).

В таблице 2 представлены детальные клинические и лабораторные данные по группам лечения.

На момент включения в исследования большинство пациентов получали аторвастатин — 54,2% и розувастатин — 41,1% (Рисунок 3а-3в).

Анализ торговых наименований принимаемых препаратов из группы эзетимиб+статины показал, что наиболее часто назначался препарат Отрио, АО «АКРИХИН» Россия, который получали 46,7% пациентов. Часть пациентов по тем или иным причинам не упоминали наименование торговой марки препаратов, которые принимали в ходе терапии (рис. 4).

Таблица 2. Исходная характеристика пациентов

Параметры Монотерапия статинами (n=250) Статин+эзетимиб (n=750) p

Мужчины п (%) 155 (62,0) 429 (52,7) 0,18

Возраст, лет 59,9 ± 10,9 60.2 ± 10.5 0,55

Масса тела, кг 84,4 ± 15,2 84,2 ± 15,5 0,75

Окружность талии, см 94,7 ± 13,6 (n=90) 94,2 ± 11,53 (n=261)

Статус курения

Бывший курильщик п (%) 46 (18,4) 143 (19,1)

Курит в данный момент п (%) 51(20,4) 128 (17,1) 0,49

Никогда не курил п (%) 153 (61,2) 479(63,9)

Сопутствующие заболевания

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) 140 (56,0) 424 (56,5) 0,88

Острый коронарный синдром (ОКС) 7(2,8) 38 (5,1) 0,19

Инфаркт миокарда 35 (14,0) 138 (18,4) 0,11

Артериальная гипертензия 202 (80,8) 559 (74,5) 0,044

Сахарный диабет 1 типа 2 (0,8) 2 (0,3) 0,56

Сахарный диабет 2 типа 40 (16,0) 108 (14,4) 0,54

Ишемический инсульт 7(2,8) 28 (3,7) 0,62

Хроническая болезнь почек 40 (16,0) 152 (20,3) 0,14

Показатели липидного профиля

ОХС 4,20 (3,53; 5,10) 3,90 (3,40; 4,59) <0,001

ХС ЛНП 2,20 (1,67; 3,00) 1,90 (1,50; 2,57) <0,001

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ХС ЛВП 1,20 (1,00;1,41) 1,21 (1,02;1,45) 0,094

ТГ 1,41 (1,03;1,90) 1,30 (0,96; 1,83) 0,049

Операции реваскуляризации

Установка коронарного стента 80 (32,0) 270 (36,1) 0,25

Чрескожное коронарное вмешательство 16 (6,4) 48 (6,4) 1,00

Аорто-коронарное шунтирование 10 (4,0) 41 (5,5) 0,36

Операция на периферических артериях 2 (0,8) 14 (1,9) 0,38

Сопутствующая терапия

Бета-адреноблокаторы 152 (60,8) 468 (62,4) 0,65

Ингибиторы АПФ 93 (37,2) 295 (39,3) 0,55

Антагонисты рецепторов ангиотензина II 74 (29,6) 217 (28,9) 0,84

Блокаторы кальциевых каналов 65 (26,0) 211 (28,1) 0,51

Диуретики 79 (31,6%) 250 (33,3%) 0,61

Антиаритмические препараты I и III классов 9 (3,6%) 30 (4,0%) 0,78

Примечания: ОКС — острый коронарный синдром, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ОХС — общий холестерин, ХС ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности, АПФ — ангиотензин-превращающий фермент, ТГ — триглицеридыНП.

Рисунок 3а-3в. Распределение принимаемых статинов по МНН

Распределение принимаемых статинов по МНН

2,20%

0,70%

Аторвастатин Розувастатин Питавастатин Симвастатин

Рузувастатин в комбинации с эзетимибом (фиксированная комбинация)

Группа монотерапии статинами

2,40% 0%

Группа эзетимиб + статины

2,10% 0,70%

Аторвастатин Розувастатин

Питавастатин Симвастатин

Аторвастатин Розувастатин

Питавастатин Симвастатин

Рисунок4. Распределение принимаемых препаратов эзетимиба в зависимости от торгового наименования

4,30%

2%

Т30%

Отрио

Тоговое наименование не указано Оригинальный эзетимиб

Фиксированная комбинация Рузувастатин + эзетимиб Другие генерики эзетимиба

Фиксированная комбинация Симвастатин + эзетимиб

Эффективность терапии, популяция FAS (группа полного анализа)

В качестве первичной конечной точки эффективности оценивалась частота достижения целевых уровней ХС ЛНП на момент включения в исследование. Целевого уровня ХС ЛНП в группе монотерапии достигли 22,4 % (56/250) пациентов [95% ДИ 17,4-28,1] против 28,8 % (216/750) [95% ДИ 25,6-32,2] в группе комбинированной терапии (рис. 5). Различия между группами по частоте достижения целевого уровня ХС ЛНП достигли уровня статистической значимости: ОР 0,714 (0,499-1,009), р = 0,049. Таким образом, добавление эзетимиба к терапии статинами повышает вероятность достижения целевых уровней ХС ЛНП на 29% (отношение шансов (ОШ) 0,7139 (0,4998-1,0091), р = 0,0493).

хслнп

На фоне терапии значение ХС ЛНП снизилось на -1,10+ 1.04 ммоль/л (изменение на -27,5 ± 28,5% от исходного) в группе монотерапии статинами и на -1,55+ 1,17 ммоль/л (изменение на -38,2+ 25,6 % от исходного) в группе комбинированной терапии, р <0,001.

Рисунок 5. Частота достижения целевых

уровней ХС ЛНП (ммоль/л), ДИ доверительный интервал.

х с;

и о;

X s

ч, I

¿Г ®

^ т

о; 2

и л т

95% ДИ разности: 0,03-1 2,23%

40

30

s i _ О) Ш

с,

20 —

10 —

56/250(22,4%) 95% ДИ: 17,4-28,1

216/750(28,8%) 95% ДИ:25,6-32,2

Монотерапия статинами

Эзетимиб + статины

Группа терапии

охс

Снижение уровня ОХС составило -1,25 + 1,12 ммоль/л (изменение на -20,4 + 19,0% от исходного) в группе монотерапии и на -1,76 + 1,27 ммоль/л (на -27,7 + 18,0 % в группе комбинированной терапии; р <0,001.

хслвп

На фоне терапии незначительно увеличилось значение ХС ЛВП на 0,020 + 0,376 ммоль/л в группе монотерапии статинами (+5.0 + 33,1% от исходного уровня), и на 0,036 + 0,397 ммоль/л (+8,4 + 38,5% от исходного уровня) в группе комбинированной терапии, р <0,001.

ТГ

Уровень ТГ снизился по сравнению с исходным в обеих группах. Изменение составило -0,195 + 0,907 ммоль/л (-0,1 + 61,0 % от исходного уровня) в группе монотерапии статинами и -0,424 + 1,559 ммоль/л (-13,9 + 44,6 % от исходного уровня) — в группе комбинированной терапии статин+эзетимиб (р <0,001) (рис. 6, 7).

Достижение целевого уровня ХС ЛНП в подгруппах пациентов высокого, очень высокого и экстремального риска

При проведении анализа в подгруппах в зависимости от уровня сердечно-сосудистого риска и уровня интенсивности статинотерапии было установлено, что среди пациентов высокого сердечнососудистого риска, получающих статинотерапию высокой интенсивности, достижение целевых уровней ХС ЛНП было выше в группе пациентов.

получавших эзетимиб и статины — 32%, тогда как в группе монотерапии статинами — 25% (р=0,492), а в подгруппе пациентов очень высокого риска -соответственно 24% и 16% (р=0,059). Также более частое достижение целевых уровней отмечено в подгруппе пациентов очень высокого риска, получавших статины умеренной интенсивности: 33% в группе эзетимиб + статины, 15% — в группе монотерапии статинами (р=0,035). В остальных подгруппах такой закономерности не выявлено в связи с небольшой численностью подгрупп (табл. 3).

Безопасность терапии

В ходе исследования было зарегистрировано 1 7 нежелательных явлений (НЯ) у 16/1000 (1,6%) пациентов. Из них 2 (33 %) в группе монотерапии и 6 (55 %) в группе комбинированной терапии имели легкую степень. 3 (50 %) НЯ в первой группе и 4 (36 %) НЯ во второй группе были средней тяжести. По одному тяжелому НЯ было зарегистрировано в обеих группах: соответственно 1 (17 %) и 1 (9 %).

Согласно протоколу, были выделены НЯ особого интереса — НЯ, характеризующие повреждения печени или мышечной ткани и крупные сердечнососудистые события. Не было статистически значимых различий между группами по частоте нарушений со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани (соответственно 0 (0%) и 3 (0,4%), нарушений со стороны печени и жел-чевыводящих путей (соответственно 1 (0,4%) и 2

Рисунок 6. Изменение параметров липидного профиля в группах терапии, % от исходного уровня

20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50

Монотерапия статинами Статин + эзетимиб

]

ХС ЛНП, %

ОХС, %

ХС ЛВП, %

ТГ, %

Рисунок 7. Изменение параметров липидного профиля в группах терапии, ммоль/л, по сравнению с исходным уровнем

Таблица 3. Достижение целевых уровней в подгруппах

Группа сердечнососудистого риска Интенсивность статинотерапии Монотерапия статинами Эзетимиб + статины Р Л(разница между группами)

% % 1

Высокий риск Высокая 25 32 0,492 7%

Умеренная 33 26 0,394 -7%

Очень высокий риск Высокая 16 24 0,059 8%

Умеренная 15 33 0,035 18%

Экстремальный риск Высокая 14 6 0,488 -8%

Умеренная Нет данных

(0,3%), необходимости в проведении процедур и 1 (0,1%), а также нарушений со стороны нервной

реваскуляризации (соответственно 2 (0,8%) и 3 системы — ишемического инсульта (соответственно

(0,4%), нарушений со стороны сердца — неста- 1 (0,4%) и 0 (0%). бильной стенокардии (соответственно 1 (0,4%)

Обсуждение результатов

Среди медикаментозных методов коррекции гиперхолестеринемии в современных российских и международных клинических рекомендациях первое место отводится статинам как наиболее изученному классу препаратов [1]. Несмотря на высокую эффективность использования статинов для коррекции гиперлипидемий, эффект терапии не всегда оказывается достаточным, так, в исследовании DYSIS достижение целевого уровня ХС-ЛНП не превышало 12,2% [2]. По результатам недавно завершенного европейского эпидемиологического исследования DA VINCI [3], при монотерапии статинами целевых уровней ХС ЛНП достигают лишь 14 — 22% пациентов, а при комбинированной терапии эзетимибом и статинами — 37%.

Эффективность в отношении показателей липидного обмена, переносимость и безопасность эзетимиба при назначении как в режиме монотерапии, так и в комбинации со статинами, включая фиксированную комбинацию симвастатин 10-80 мг + эзетимиб 10 мг, хорошо изучены в исследованиях III и IV фазы [6-11]. Снижение уровня ХС ЛНП в группе пациентов, получавших эзетимиб + симвастатин, варьировало в диапазоне от 44 до 57 %; ТГ — от 20 до 28 %; повышение уровня ХС ЛВП — от 8 до 11 %. При комбинированной терапии эзетимибом и атор-вастатином в дозе 10 мг снижение уровня ХС ЛНП составило 53 % (сопоставимо c эффектом от монотерапии аторвастатином в дозе 80 мг — 54 %) [7]. В исследовании EXPLORER добавление эзетимиба к терапии розувастатином в дозе 40 мг позволило добиться снижения уровня ХС ЛНП на 69,8 % (по сравнению со снижением уровня ХС ЛНП на 57,1 % в группе, получавшей розувастатин 40 мг) [8]. В ряде исследований эзетимиб добавлялся к текущей терапии статинами, например, в работе Gagner C. с соавт. [5]. В этом исследовании при назначении эзетимиба в дополнение к текущей терапии статинами через 6 недель отмечалось дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 25,1 %, в то время как у больных на фоне приема плацебо и продолжения терапии статинами снижение составляло всего 3,7 %. Изменения уровня ТГ и ХС ЛВП были небольшими и составили +14 % и +2,5 % (группа статин + эзетимиб) и +2,9 % и +1 % (статин + плацебо) соответственно. Таким образом, комбинированная терапия статинами и эзетимибом обеспечивает дополнительное снижение ХС ЛНП на 18-25 % и существенно увеличивает число больных, достигающих целевых уровней ХС ЛНП. Добавление к статину эзетимиба позволяет не только дополнительно снизить уровень ХС ЛНП на 13-25% [4, 5], но и снизить на 6,4% риск сердечно-сосудистой смерти и осложнений, как было показано в исследовании IMPROVE-IT (The Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [11].

В настоящем исследовании УНИСОН было продемонстрировано, что пациенты, принимающие

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

34

комбинированную терапию, значимо чаще достигали целевых уровней липидов — 28,8 % против 22,4 % в группе монотерапии, а уровень ХС ЛНП более значимо снизился в группе комбинированной терапии — 1,55 ±1,17 против -1,10 ± 1,04 ммоль/л. По отношению к исходным значениям снижение ХС ЛНП составило (среднее арифметическое ± СО, медиана, разброс) -38,2 ± 25,6%, -43,4 от — 56,1 до -24,3 против -27,5 ± 28,5%, -29,8 от -49,3 до -11,5%, различия между группами были статистически значимыми.

Полученные результаты согласуются с данными 8-недельного, двойного слепого, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования III фазы (I-ROSETTE). Среднее изменение уровня ХС ЛНП во всех группах комбинированной терапии розувастатин+эзетимиб составило более 50%. Число пациентов, достигших целевых уровней ХС ЛНП на 8-й неделе, было значительно больше в группе эзетимиба+розувастатина (180 [92,3%] из 195 пациентов), чем в группе монотерапии розувастатином (155 [79,9%] из 194 пациентов) (p <0,001) [12].

В более раннем плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности эзе-тимиба в комбинации с симвастатином у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, было показано снижение ХС ЛНП (р < 0,01) и ТГ (р < 0,01) по сравнению с монотерапией симвастатином в течение 12 недель [6]. Пациенты были распределены в одну из групп: эзетимиб 10 мг; симвастатин 10, 20, 40 или 80 мг; эзетимиб 10 мг плюс симвастатин 10, 20, 40 или 80 мг; или плацебо. Эзетимиб + симвастатин (объединенные данные) обеспечили суммарное ХС ЛНП на 13,8%, увеличение ХС ЛВП на 2,4% и снижение ТГ на 7,5% по сравнению с объединенными данными монотерапии симвастатином. Одновременное применение эзетимиба и симвастатина обеспечило снижение уровня ХС ЛНП на 44-57%, снижение ТГ на 20-28% и увеличение ХС ЛВП на 8-11% в зависимости от дозы симвастатина.

Комбинированная гиполипидемическая терапия статинами и эзетимибом в последнее время все более широко применяется в клинической практике [13-14], как у пациентов молодого и среднего, так и у пациентов пожилого возраста [15]. Наряду с непосредственным влиянием на липиды сыворотки крови, в экспериментальных и клинических исследованиях эзетимиба получены свидетельства плейотропных эффектов, что может положительно влиять на течение атеросклоротических заболеваний [16]. Более широкое применение эзетимиба в комбинации со статинами было также рекомендовано Советом экспертов, прошедшим в 2019 году [17].

Одним из наиболее назначаемых препаратов эзетимиба в данном исследовании был генери-ческий препарат Отрио производства Российской компании АО «АКРИХИН». Отрио — первый генерик эзетимиба на российском фармацевти-

ческом рынке, биоэквивалентность которого была подтверждена в клиническом исследовании [18]. Добавление Отрио к любому статину позволит более эффективно достигать целевых уровней ХС-ЛНП. Преимуществом этого препарата является возможность присоединить его к терапии любым статином.

Ограничения исследования

Поскольку исследование УНИСОН спланировано как наблюдательное ретроспективное исследование, его дизайн имеет ряд ограничений. В частности, поскольку анализировались ретроспективные данные из карт пациентов, закономерно отсутствовал контроль приверженности пациентов к терапии, кроме того, у ряда пациентов отмечались неоптимальные стартовые дозы препаратов статинового ряда, которые не были своевременно скорректированы. Выборка 1000 пациентов не позволила достигнуть статистической мощности по ряду показателей дополнительного анализа. Надо отметить, что в настоящем исследовании критерии включения допускали возможность включать пациентов преимущественно по факту приема терапии, а также не анализировалась комплаентность в анамнезе, при этом пациенты уже принимали терапию статинами (критерий включения — начало терапии до 2 лет до исследования). В то же время большинство проведенных исследований, как правило, проводились у пациентов с высоким или очень высоким риском, использовалась рандомизация и тщательное наблюдение за пациентом в ходе исследования, что, несомненно, повышает приверженность и эффективность терапии. В связи с этим, большой интерес представляет реальное положение дел в широкой клинической практике, которое хорошо характеризует данное исследование. По результатам проведенного исследования УНИСОН подтверждается довольно низкая частота достижения целевых уровней ХС ЛНП у пациентов высокого, очень высокого и экстремального риска. В исследовании продемонстрирована более высокая эффективность комбинированной терапии статинами и эзетимибом по сравнению с монотерапией статинами, которая позволяет достигать целевых уровней ХС ЛНП у большего числа пациентов. Эти выводы и дополнительный анализ, который продемонстрировал, что добавление эзетимиба как к высокоинтенсивной терапии статинами, так и к терапии статинами умеренной интенсивности, позволило достичь достоверных результатов достижения целевых уровней липидов, динамики и относительного процента снижения ХС ЛНП. Комбинированная терапия была более эффективна при назначении пациентам с очень высоким сердечно-сосудистым риском. Следует также отметить, что добавление эзетимиба к терапии не повышало риска возникновения нежелательных реакций (% НР был одинаков в обеих группах).

Заключение

УНИСОН — это первое крупномасштабное исследование применения эзетимиба в реальной клинической практике в Российской Федерации и первое российское исследование, посвященное анализу достижения новых целевых уровней ХС ЛНП согласно клиническим рекомендациям «Диагностика и коррекция нарушений липид-ного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» 2020 года. В результате многоцентрового ретроспективного наблюдательного исследования сравнительной эффективности и безопасности монотерапии статинами и комбинации статинов с эзетимибом в рамках первичной и вторичной профилактики ССЗ установлено, что в условиях реальной клинической практики потенциал терапии статинами используются недостаточно: достижение целевых уровней ХС-ЛНП в группе монотерапии статинами составило лишь 22,4%. Однако в ряде проведенных исследований эффективность монотерапии статинами достигала 33,7-58% [19]. Поэтому, у большинства пациентов высокого и очень высокого СС риска необходимо тщательно подходить к подбору дозы статинов, стремясь к назначению максимально-переносимой дозировки, и затем переходить на следующие ступени гиполипидемической терапии, в частности, добавлять эзетимиб и другие гиполипидемические препараты. Большинство пациентов в исследовании УНИСОН получали препарат Отрио (МНН — Эзетимиб, АО «АКРИХИН»). В отличие от фиксированных комбинаций статинов и эзетимиба, которые представлены на российском рынке препаратами розувастатина и эзетимиба, преимуществом препарата Отрио является возможность присоединить его к терапии любым статином в любой дозе. Комбинированная терапия статинами с эзетимибом сопровождается более частым достижением целевых уровней ХС ЛНП, чем монотерапия статинами за счет более выраженного снижения уровня ХС ЛНП, при хорошей переносимости и без увеличения частоты развития нежелательных явлений. Добавление эзетимиба к терапии статинами дополнительно снижает ХС ЛНП на 11% и повышает вероятность достижения целевых уровней ХС ЛНП на 1/3.

Конфликт интересов

Конфликт интересов — исследование проведено при поддержке компании АО «АКРИХИН».

Conflict of interests

Conflict of interest — study conducted

with the support of JSC «AKRIKHIN»

Благодарности

Thanks

Авторы выражают благодарность Националь ному обществу по изучению атеросклероза.

The authors are grateful to the National Society for the Study of Atherosclerosis.

Список литературы / References

1. [National Society for the Study of Atherosclerosis. Diagnosis and correction of lipid metabolism disorders for the

prevention and treatment of atherosclerosis. Russian Recommendations VII revision, 2020 (in Russian) Национальное общество по изучению атеросклероза. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VII пересмотр, 2020.] URL: http://cardio-eur.asia/media/files/clinical_recommendations/Diagnosis_and_correction_of_lipid_metabolism_disorders_for_the_ prevention_and_treatment_of_atherosclerosis.pdf (accessed: 07.02.2021).

2. [Oganov R. G., Kukharchuk V. V., Arutyunov G. P. et al. Persistent violations of lipid spectrum parameters in patients with dyslipidemia receiving statins in real clinical practice in the Russian Federation (the Russian part of the DYSIS study). Cardiovascular Therapy and Prevention, 2012;11(4) 1-10 (in Russian).]Оганов Р. Г., Кухарчук В. В., Арутюнов Г. П. и соавт. Сохраняющиеся нарушения показателей липидного спектра у пациентов с дислипи-демией, получающих статины, в реальной клинической практике в Российской Федерации (российская часть исследования DYSIS). Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012;11(4) 1- 10

3. Kausik K. Ray, Bart Molemans, W. Marieke Schoonen EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. European Journal of Preventive Cardiology, 2020 Aug 28. doi.org/10.1093/eurjpc/zwaa047

4. Ballantyne CM, et al. Efficacy and Safety of Rosuvastatin 40 mg Alone or in Combination with Ezetimibe in Patients at High Risk of Cardiovascular Disease (Results from the Explorer Study. Am J Cardiol. 2007;99:673-680.

5. Gagne C et al. Efficacy and Safety of Ezetimibe Added to Ongoing Statin Therapy for Treatment of Patients With Hypercholesterolemia Am J Cardiol 2002;90:1084-1091

6. Davidson MH, McGarry T, Bettis R, Melani L, Lipka LJ, LeBeaut AP et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. Journal of the American College of Cardiology. 2002;40(12):2125-34. PMID: 12505224

7. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ, Suresh R et al. Effect of Ezetimibe Coadministered With Atorvastatin in 628 Patients With Primary Hypercholesterolemia: A Prospective, Randomized, Double-Blind Trial. Circulation. 2003;107(19):2409-15. DOI: 10.1161/01.CIR.0000068312.21969.C8

8. Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T, Vogt A, Eber B, Sosef F et al. Efficacy and Safety of Rosuvastatin 40 mg Alone or in Combination With Ezetimibe in Patients at High Risk of Cardiovascular Disease (Results from the EXPLORER Study). The American Journal of Cardiology. 2007;99(5):673-80. DOI: 10.Wl6/j.amjcard.2006.W.022

9. Catapano AL, Davidson MH, Ballantyne CM, Brady WE, Gazzara RA, Tomassini JE et al. Lipid-altering efficacy of the ezetimibe/ simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Current Medical Research and Opinion. 2006;22(10):204l-53. DOI: 10.1185/030079906X132721

10. Catapano A, Brady WE, King TR, Palmisano J. Lipid alteringefficacy of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with rosuvastatin: a meta-analysis of pooled data from 14 clinical trials. Current Medical Research and Opinion. 2005;21(7):1123-30. DOI: 10.1185/030079905X50642

11. Cannon CP Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes N Engl J Med 2015;372:2387-97. DOI: 10.1056/NEJMoa1410489

12. Soon JunHong et al. A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-blind, Active Comparator Clinical Trial to Compare the Efficacy and Safety of Combination Therapy With Ezetimibe and Rosuvastatin Versus Rosuvastatin Monotherapy in Patients With Hypercholesterolemia: I-ROSETTE (Ildong Rosuvastatin & Ezetimibe for

-Hypercholesterolemia) Randomized Controlled Trial. Clinical Therapeutics 2018 Vol.40 (2) 226-241

13- [Gurevich V.S. The place of ezetimibe in optimal lipid-lowering therapy: agreed positions and debatable issues.

breast cancer. Medical review.2019;6:11-16 in Russian)].rypeem В.С. Место эзетимиба в оптимальной гиполипиде-мической терапии: согласованные позиции и дискуссионные вопросы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;6:11-16

14. [Gurevich V.S. Combined lipid-lowering therapy in the recommendations of the European Society of Cardiology and the European Society of Atherosclerosis (ECS/EAS) 2019: the place of ezetimibe. Consilium Medicum. 2019; 21 (12): DOI: 10.26442/20751753 201912.190728 in Russian).]Гуревич В.С. Комбинированная гиполипидемическая терапия

в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза (ECS/EAS) 2019 г.: место эзетимиба. Consilium Medicum. 2019; 21 (12): DOI: 10.26442/20751753 2019-12.190728

15. [Shaposhnik I. I., Genkel V. V., Salashenko A. O. Combined lipid-lowering therapy in elderly and senile patients. Cardiology. 2020;60(7):1-8 (in Russian)] Шапошник И. И., Генкель В. В, Салашенко А. О. Комбинированная гиполипидемическая терапия у пациентов пожилого и старческого возраста. Кардиология. 2020;60(7):1-8

16. [Shaposhnik I. I, Genkel V. V. Pleiotropic effects of ezetimibe. Cardiology. 2019;59(12S):12-17(in Russian)] Шапошник И. И, Генкель В. В. Плейотропные эффекты эзетимиба. Кардиология. 2019;59(12S):12-17

17. [Susekov A.V., Kobalava Zh. D., Gurevich V. S., Galyavich A. S., Kaminny A. I., Kashtalap V. V., Mareev V. Yu., Shaposhnik I. I. Possibilities of clinical use of ezetimibe Otrio (AKRIKHIN JSC, Russia) in patients with high and very high cardiovascular risk who have not reached target values of lipid metabolism indicators. Conclusion of the Expert Council. Cardiology. 2019;59(5S):47-57 (in Russian)] Сусеков А. В., Кобалава Ж. Д., Гуревич В. С, Галявич А. С, Каминный А. И., Кашталап В. В, Мареев В. Ю, Шапошник И. И. Возможности клинического применения

19.

препарата эзетимиба Отрио (АО «АКРИХИН», Россия) у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, не достигших целевых значений показателей липидного обмена. Заключение Совета экспертов. Кардиология. 2019;59(5S):47-57

[Tolkacheva V.V., Malaya IP, Bagmanova N.H., Kobalava J.D. Study of bioequivalence of ezetimibe preparations in healthy volunteers after a single intake on an empty stomach. Consilium Medicum. 2019; 21 (1): DOI: 10.26442/20 7517532019-1-190205(in Russian).] Толкачева ВВ., Малая И.П., Багманова Н.Х., Кобалава Ж.Д. Изучение биоэквивалентности препаратов эзетимиба у здоровых добровольцев после однократного приема натощак. Consilium Medicum. 2019; 21 (1): DOI: 10.26442/20751753-2019-1.190205

[Kotovskaya Yu.V, Yererlanova E.A. Achieving the target level of low-density lipoprotein cholesterol: modern possibilities, breast cancer. Medical review. 2019;3(10(I)):45-48 (in Russian)] Котовская Ю.В., Ерусланова Е.А. Достижение целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности: современные возможности. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(10(1)):45-48.

Приложение

Исследователи и исследовательские центры

Ежов Марат Владиславович, Бурдейная Анна Львовна ФГБУ «НМИЦ кардиологии им ак. Е.И. Чазова» МЗ РФ, 1 21552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а

Сергиенко Игорь Владимирович, Львовна ФГБУ «НМИЦ кардиологии им ак. Е.И. Чазова» МЗ РФ», 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а

Гуревич Виктор Савельевич, ФГБУ «СЗОНКЦ им Л.Г Соколова ФМБА России» 194291, г. Санкт- Петербург, пр-кт Культуры, д. 4

Зафираки Виталий Константинович, ООО ЦЭН ЮГ 350004, г. Краснодар, мкр. Западный, ул. Пере-дерия, д. 64

Баров Павел Алексеевич, Кардиологический 432071, г. Ульяновск, ул. Крымова, д. 16 А

Цыганкова Оксана Васильевна, НИИТПМ -филиал ИЦиГ СО РАН 630089, г. Новосибирск, пр-кт Академика Лаврентьева, д. 10

Цыпленкова Екатерина Андреевна, КОГБУЗ «Северная клиническая больница скорой медицинской помощи» 610011, г. Киров, ул. Свердлова, д. 4

Приходько Екатерина Петровна, БУЗОО «ККД» 644024, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 41

Виноградова Надежда Георгиевна, ГБУЗ НО «Городская Клиническая Больница №38» 603000, г. Нижний Новгород, ул. Чернышевского, д. 22

Идиятуллина Венера Рифкатовна, ГАУЗ «ГКБ№7» 420103, г. Казань, ул. Чуйкова, д. 54 Вырупаева Екатерина Викторовна, ГБУЗ «ИОКБ» 664049, г. Иркутск, мкр. Юбилейный, д. 100

Савченко Марина Владимировна, БУЗОО «ККД» 644024, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 41

Юхина Юлия Евгеньевна, БУЗОО «ККД» 644024, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 41

Калиновская Александра Александровна, ООО «МЦ «Семейный доктор» 455034, г. Магнитогорск, ул. Доменщиков, д. 11, Тимощенко Елена Сергеевна, ГБУЗ НО «ГКБ №5» 603005, Нижний Новгород, ул. Нестерова, д. 34 г.

Некрасов Алексей Анатольевич, ГБУЗ НО «ГКБ №5» 603005, Нижний Новгород, ул. Нестерова, д. 34 г.

Ткачева Ольга Николаевна, ОСП РГНКЦ 129226, г. Москва, 1-я ул. Леонова, д. 16

Дупляков Дмитрий Викторович, ГБУЗ «СОККД им. В.П. Полякова» 443070, г. Самара, ул. Аэродромная, д. 43

Кашталап Василий Васильевич, НИИ «КПССЗ» 650002, Кемеровская область -Кузбасс, г. Кемерово, Сосновый б- р, д. 6

Синицына Ирина Ивановна, ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Шугушев Заур Хасанович, ЧУЗ «ЦКБ «РЖД-Медицина» 129128, г. Москва, ул. Будайская, д. 2

Болдуева Светлана Афанасьевна, ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России 191015, г. Санкт- Петербург, ул. Кирочная, д. 41

37

Кулибаба Елена Викторовна, ГБУЗ ВО «ГБ №4 г. Владимира» 600020, г. Владимир, ул. Каманина, д. 23

Калинина Вера Леонидовна, ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д. 54

Корнева Виктория Алексеевна, ГБУЗ «БСМП» 185031, Республика Карелия, г. Петрозаводск, ул. Кирова, д. 40

Колесниченко Мария Георгиевна, ООО «Веракс-Мед» 195267, г. Санкт- Петербург, ул. Ушинского, д. 2, к.1, пом. 20Н

Ершова Александра Игоревна, ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России 101000, г. Москва, пер. Петро-веригский, д. 10, стр. 3

Васильев Сергей Владимирович, ООО «Неболит» 1 19296, г. Москва, Ленинский пр-кт, д. 66

Смоленская Ольга Георгиевна, ФГБОУ ВО «УГМУ» Минздрава России 620028, обл. Свердловская, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3

Гурова Наталья Евгеньевна, ГБУЗ ВО «ГБ №4 г. Владимира» 600020, г. Владимир, ул. Каманина, д. 23

Тимофеева Елена Сергеевна, ГБУЗ ВО «ГБ №4 г. Владимира» 600020, г. Владимир, ул. Каманина, д. 23

Аникеев Вадим Алексеевич, ООО «Семейный доктор» 455044, г. Магнитогорск, пр-кт Ленина, д. 88, к. 2

Зорина Елена Николаевна, КОГБУЗ «Северная кб скорой медицинской помощи» 610011, г. Киров, ул. Свердлова, д. 4

Ноговицына Анна Сергеевна, ГУЗ «Липецкая Горполиклиника №7» 398004, г. Липецк, ул. им. Генерала Меркулова, д. 34

Нестерова Екатерина Александровна, ГУЗ «Липецкая Горполиклиника №7» 398004, г. Липецк, ул. им. Генерала Меркулова, д. 34

Горячева Анна Андреевна, ГУЗ «Липецкая Горполиклиника №7» 398004, г. Липецк, ул. им. Генерала Меркулова, д. 34

Мазалов Константин Викторович, ООО «ДаВинчи- НН» 603022, г. Нижний Новгород, ул. Тимирязева, д. 43, пом.12

Мазалова Марина Евгеньевна, ООО «ДаВинчи- НН» 603022, г. Нижний Новгород, ул. Тимирязева, д. 43, пом. 12

Крюкова Ольга Анатольевна, ФГБУ «СЗОНКЦ им Л.Г Соколова ФМБА России» 194291, г. Санкт-Петербург, пр-кт Культуры, д. 4

Подольная Светлана Павловна, БУЗОО «ККД» 644024, г. Омск, ул. Лермонтова, д. 41

Опалинская Ирина Владимировна, ФГБОУ ВО «ЧГУ им. И.Н. Ульянова» 428015, г. Чебоксары, Московский пр-кт, д. 45

Сафина Алия Хамзиевна, ГАУЗ «ГКБ№7» 420103, г. Казань, ул. Чуйкова, д. 54

Воробьев Иван Викторович, ГБУЗ ВО «ГБ №4 г. Владимира» 600020, г. Владимир, ул. Каманина, д. 23

Муха Наталья Вячеславовна, ФГБОУ ВО «ЧГМА» Минздрава России 672000, г. Чита, ул. Горького, д. 39А

Рожкова Елена Александровна, КОГБУЗ «Северная КБ скорой медицинской помощи» 610011, г. Киров, ул. Свердлова, д. 4

Рябова Юлия Владимировна, КОГБУЗ «Северная КБ скорой медицинской помощи» 610011, г. Киров, ул. Свердлова, д. 4

Наймушина Надежда Сергеевна, КОГБУЗ «Северная КБ скорой медицинской помощи» 610011, г. Киров, ул. Свердлова, д. 4

Разина Юлия Павловна, КОГБУЗ «Северная КБ скорой медицинской помощи» 610011, г. Киров, ул. Свердлова, д. 4