Эстриол отзывы женщин при климаксе

Современная демографическая ситуация характеризуется увеличением продолжительности жизни, а следовательно, и ростом популяции пожилых людей. В России количество женщин пери- и постменопаузального возраста составляет более 21 млн [1].

Согласно мировым статистическим данным, средний возраст наступления менопаузы у женщин во всем мире составляет 48,8 года с колебаниями этого показателя в зависимости от географического региона проживания, в РФ он колеблется от 49 до51 года [2–4]. К 2030 г., по демографическим прогнозам, более 1,2 млрд женщин вступят в период менопаузы [2].

Климактерический период — физиологический период, в течение которого на фоне возрастного снижения и последующего «угасания» функции яичников происходит биологическая трансформация различных функций женского организма, изменяется работа отдельных структур центральной нервной системы, активность вегетативной нервной системы, повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в значительной мере обусловленных снижением сосудистой эластичности [1].

В настоящее время медицинская общественность проявляет все больший интерес к актуальному междисциплинарному направлению — anti-age медицине (медицине «антистарения»), целями которой являются индивидуализация выявления инволюционных изменений организма и комплексный междисциплинарный подход при их коррекции.

Симптомы генитоуринарной атрофии, согласно мировой статистике, есть у 50% женщин в возрасте 55–80 лет, но только 11% из них будут говорить о ней как о жалобе и проблеме [3], согласно данным по европейской популяции, один и более симптомов вульвовагинальной атрофии (ВВА) имеют до 57,5% пациентов и не получают при этом никакого, в т.ч. патогенетического, лечения [4]. Интенсивность симптомов ВВА имеет прямую корреляцию со снижением качества жизни женщины в мено-и постменопаузе [5].

Не стоит забывать, что гипоэстрогенные состояния на уровне гениталий, в том числе связанные с гипоталамической аменореей или первичной недостаточностью яичников и с явлениями симптоматической ВВА, могут возникнуть у женщин любого возраста [6]. Факторами риска ВВА принято считать: менопаузу, двустороннюю овариэктомию, преждевременную недостаточность яичников, курение, злоупотребление алкоголем, половое воздержание и снижение половой активности, отсутствие родов через естественные родовые пути, другие причины низкого уровня эстрогена (например, послеродовой период, гипоталамическая аменорея), лечение онкологических заболеваний, включая лучевую терапию органов малого таза, химиотерапию и гормональную терапию [7]. Вульвовагинальные симптомы в менопаузе могут быть следующего генеза: инфекционного, воспалительного, психологического (и быть продолжением проблемы в репродуктивном периоде), как правило, это 2 причины и более. Поэтому клиницисту необходим тщательный сбор анамнеза для верификации причины жалоб и разработки индивидуального подхода к лечению конкретной причины.

С какими же жалобами может прийти пациентка на прием к гинекологу в постменопаузе, помимо «приливов»? Как правило, женщина будет предъявлять жалобы на сухость и зуд во влагалище, боль при половых актах, учащенное болезненное мочеиспускание, частые обострения хронического цистита, недержание мочи при позыве. На первый взгляд может показаться, что это проблема урологическая, но все-таки следует помнить: происходит модификация скелетной мускулатуры мышц тазового дна, и следовательно, основной причиной урогенитальных проблем будет несостоятельность мышц тазового дна на фоне эстрогенного дефицита [8][9]. Как мы видим, проблема ВВА при генитоуринарном синдроме у женщин старшей возрастной группы мультидисциплинарная.

Диагноз основывается на базе индивидуального консультирования. Иногда пациентка точно и четко описывает симптомы ВВА, но часто возможно диагностировать эту патологию путем сбора разнообразных жалоб, которые в первую очередь свидетельствуют о снижении качества жизни женщины [10]. В Европе существует опросник вагинального старения (DIVA) — это структурированная шкала для опроса, предназначенная для оценки состояния здоровья влагалища в рамках повседневной жизни женщин, которое отражает эмоциональный комфорт, сексуальную функцию, самооценку и удовлетворение [11]. В РФ такой опросник пока не получил валидации русскоязычной версии.

Идеальная профилактика ВВА у женщин старшей возрастной группы — это поддержание достаточного уровня эстрогенов в пременопаузальном возрасте, этого возможно достичь только в рамках персонифицированного консультирования [3]. В реальной клинической практике, к сожалению, мы это видим крайне редко, и речь идет уже о необходимости не превентивной, а терапевтической медицины. По данным статистики, лечение как в рамках менопаузальной гормональной терапии (МГТ), так и местными эстрогенами начинается крайне поздно (когда клиническая картина уже наиболее яркая) [4]. Нужно отметить, что и сами женщины не считают нужным сказать о жалобах, которые они называют следующим образом: «у всех так», «мне стыдно, я смущаюсь», «старею, не молодею». Генитоуринарный синдром в мено- и постменопаузе остается крайне недооцененной проблемой женщин старшей возрастной группы [12].

Согласно клиническим рекомендациям Международного общества по менопаузе (2020), выбор терапии зависит от тяжести симптомов, эффективности и безопасности лечения для конкретного пациента и его потребностей. Негормональные методы лечения, доступные без рецепта, способствуют облегчению для большинства женщин при легком течении ВВА в менопаузе. Низкие дозы вагинальных эстрогенов, вагинального дегидроэпиандростерона (ДГА)¹, системная терапия эстрогенами иоспемифеном¹ являются эффективными методами лечения умеренного и тяжелого течения ВВА в менопаузе. При введении низких доз вагинального эстрогена, ДГА или оспемифена прием гестагена не показан. В настоящее время недостаточно данных для подтверждения безопасности вагинального эстрогена, ДГА или оспемифена у женщин с ВВА в менопаузе и раком молочной железы (необходима консультация онколога) [13]. Согласно европейскому протоколу (2020), золотым стандартом лечения ВВА в менопаузе является эстрогенсодержащая терапия, использование которой рекомендуется при умеренных и тяжелых степенях ВВА в менопаузе, которые не купируются негормональными методами. Можно использовать в сочетании снегормональными методами лечения [12].

При этом, согласно протоколу использования локальных форм эстрогенов для лечения постменопаузальной ВВА (EMAS, 2021), самые низкие задокументированные дозы с доказанной эффективностью — это эстриол 30 мкг (0,03 мг) и эстрадиол 4 мкг (0,04 мг) при введении 2 раза в неделю. Абсорбция зависит от дозы, а для продуктов с эстриолом отсутствует преобразование в более мощные эстрогены, такие как эстрадиол или эстрон [44]. Эффективность локальных форм эстриола дозозависима. EMAS clinical guide (2021) ссылается на исследование Griesser H., 2012: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности суппозиториев, содержащих 0,2 мг и 0,03 мг эстриола, где большее улучшение наблюдалось при дозе 0,2 мг эстриола [45]. В исследованиях изучались суточные дозы локальных форм эстриола от 0,5 до 1 мг. Также EMAS (2021) ссылается на систематический обзор C. Rueda, где были показаны эффективность и безопасность эстриола для лечения ВВА у женщин в постменопаузе [46]. Используемые суточные дозы эстриола в метаанализе Cardozo L.D. составили от 0,5 до 3,5 мг. В Кохрейновском обзоре (2016) при ВВА были включены суточные дозы от 0,5 мг до 1 мг [47].

Учитывая разнообразие доз эстриола, используемых в препаратах, нами была разработана классификация доз эстриола, зарегистрированных в РФ, по аналогии с системными формами эстрогенов, представленная в табл. 1.

Согласно российскому протоколу (2020), рекомендуемым методом лечения следует считать при отсутствии противопоказаний локальную гормональную терапию:

• эстриол, 1 мг/г (крем вагинальный). Интравагинально, по 1 дозе (0,5 мг) ежедневно перед сном в течение 2 нед (максимально до 4 нед), затем постепенное снижение дозы до 2 введений в неделю (поддерживающая терапия);
• эстриол, 0,5 мг (один суппозиторий в сутки в течение первых 2 нед (максимально до 4 нед) с последующим постепенным снижением дозы, основываясь на облегчении симптомов, до достижения поддерживающей дозы (т.е. 1 суппозиторий 2 раза внеделю)). Длительность лечебного курса составляет в среднем 2–4 нед, после чего назначают поддерживающую дозу 1–2 раза в неделю на постоянной основе.

Протокол подчеркивает, что симптомы часто возвращаются после прекращения лечения [14].

В 2021 г. был проведен анализ 29 рандомизированных клинических исследований с включением более 8 тыс. пациенток для сравнения нескольких методов лечения (негормональных и гормональных), результатами которого стали следующие выводы:

• лазерная терапия оказала отличный эффект при сухости влагалища, диспареунии, недержании мочи, увеличении парабазальных клеток;
• локальный эстроген также оказывал значительное влияние на эти аспекты, хотя его действие было хуже, чем при лазерной терапии;
• лазерная терапия с последующим введением вагинального эстрогена дает лучшие клинические результаты по большинству аспектов. Кроме того, они несут относительно низкий риск развития нежелательных явлений;
• терапия оспемифеном² превосходила лазерную и вагинальную терапию эстрогенами в улучшении сексуальной функции, однако она создает высокий риск развития побочных эффектов и гиперплазии эндометрия. Увлажняющий крем/лубрикант был эффективен при диспареунии [15][16].

Следует подчеркнуть, что 2/3 женщин с жалобами на ВВА в менопаузе не довольны и не удовлетворены лечением [4]. Как правило, женщины применяют негормональные непатогенетические методы лечения: различные смазки, средства на основе гиалуроновой кислоты и т.д. Женщины, применяющие МГТ, также попали в эту статистическую группу. Согласно клиническому протоколу 2016 г. (Международное общество по менопаузе (IMS)), применение системной МГТ не предотвращает развитие недержания мочи и не имеет преимуществ перед низкодозированными топическими препаратами эстрогенов при ведении пациенток с урогенитальной атрофией или рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей (уровень доказательности В), лечение следует начинать рано, прежде чем произошли необратимые атрофические изменения, его необходимо продолжать для сохранения полученных преимуществ (уровень доказательности В) [17].

Большинство авторов и все клинические протоколы по ведению пациенток с ВВА в мено- и постменопаузе рекомендуют патогенетическое лечение — применение эстрогенсодержащей терапии таргетно, т.е. интравагинально. Почему эстриол, а не другие эстрогены?

Еще с 1990-х гг. было показано, что эстриол, применяемый вагинально:

• не оказывает системного эффекта;
• не оказывает пролиферирующего эффекта на эндометрий;
• не повышает уровень эстрогенов в сыворотке крови;
• за счет микронизированной формы обеспечивает максимальную всасываемость молекулы [18][24];
• оказывает селективное действие на влагалище, вульву, шейку матки, уретру;
• имеет короткий период действия (1–4 ч) [23];
• имеет модификации вагинальной флоры [25];
• стимулирует пролиферацию и созревание вагинального эпителия, способствует высвобождению гликогена, низкому рН влагалища [25].

ВОЗ призывает по возможности переходить на биоидентичные (молекулярно идентичные эндогенным гормонам, вырабатываемым женским организмом) гормональные субстанции у женщин в менопаузе, стремясь к максимальной эффективности и, главное, — безопасности [19].

Нанотехнологии являются междисциплинарной научной областью, которая в настоящее время претерпевает большое развитие. Нанонизированные и микронизированные формы лекарственных средств позволяют улучшить биодоступность, растворимость и стабильность препаратов. Основной областью применения нанотехнологий в медицине является разработка микро- и наночастиц (МЧ, НЧ), содержащих биоактивные молекулы или контрастные вещества, для различных биомедицинских применений. Одной из тенденций современной фармакологии является не столько получение новых биологических активных молекул или их модификаций, сколько создание новых фармакологических форм: микронизированных, нанонизированных, в виде МЧ, НЧ или «троянских» частиц, предназначенных для различного локального введения. По этим причинам микронизация трудно растворимых препаратов является наиболее подходящим решением. Микронизированные препараты могут входить в состав таблеток, спреев, мазей, кремов. Такие препараты используются для лечения широкого спектра заболеваний (в кардиологии, пульмонологии, гинекологии) [20–22]. Микронизация эстриола позволяет не только решать вопросы на уровне тканей вульвы и влагалища, но и оказывать протективный эффект на нижние отделы мочевой системы. Интравагинальное введение улучшает урогенитальную атрофию и симптомы недержания мочи, что отмечено при кольпоскопиии измерении уретрального давления [25]. Исследование 206 женщин в постменопаузе, которые интравагинально вводили эстриол (начиная с 1 мг в день)³ и применяли реабилитацию тазового дна, показало облегчение симптомов урогенитального старения: улучшение результатов по данным кольпоскопии, достижение максимального уретрального давления, отмечены давление закрытия уретры и коэффициент передачи абдоминального давления на проксимальный отдел уретры [26]. Эстриол (0,5 мг через день³) был столь же эффективен, как эстрадиол¹, вводимый через вагинальное кольцо, для облегчения симптомов недержания мочи [27]. Положительный эффект при урологической патологии отмечен в клинических рекомендациях 2020 г.: «Рекомендуется для уменьшения выраженности недержания мочи проводить пациенткам постменопаузального возраста с недержанием мочи вагинальную терапию эстриолом (в виде лекарственных форм для местного применения), при наличии симптомов вульвовагинальной атрофии» [9].

За счет каких же еще механизмов мы видим протективный таргетный эффект эстриола? Матричные металлопротеазы (ММП-2 и -9) и катепсины ответственны за разрушение коллагена у женщин в постменопаузе. Увеличение дисфункции фибробластов — одна из важнейших причин влагалищной атрофии, и терапия местным эстрогеном направлена на восстановление выработки коллагена и подавление экспрессии MMП (к сожалению, не влияет на стрессовое недержание мочи). При сравнении различных схем лечения (ДГА¹, предшественниками эстрогена, тестостероном¹, местным эстрогеном) было выявлено, что более высокая плотность коллагена наблюдалась именно на фоне терапии местными эстрогенами [33]. Следует помнить, что у женщин с выпадением влагалища происходят замена коллагена I типа на коллаген III типа, редифференцировка гладких мышц в миофибробласты и мышечные архитектурные изменения наблюдались в передней стенке влагалища. Потеря коллагена связана как с гипоэстрогенией, так и с генетическими факторами [34][35].

Референтный лекарственный препарат — лекарственный препарат, который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного лекарственного препарата. В качестве референтного лекарственного препарата для медицинского применения обычно используется оригинальный лекарственный препарат. Следует подчеркнуть, что все положительные эффекты, описанные выше, касаются вполной мере оригинального препарата с микронизированным эстриолом. Воспроизведенный лекарственный препарат (дженерик) — лекарственный препарат для медицинского применения, который имеет эквивалентный референтному лекарственному препарату качественный состав и количественный состав действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме, биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которых соответствующему референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями. Взаимозаменяемый лекарственный препарат — лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентные ему:

• качественный и количественный состав действующих веществ;
• состав вспомогательных веществ;
• лекарственную форму;
• способ введения [28].

Согласно Информационному письму специалистам здравоохранения от 01.06.2022 г., опираясь на государственный документ (Взаимозаменяемые лекарственные препараты (п. 4 ч. 4 ст. 3 Федерального закона от 27.12.2019 № 475-ФЗ, п. 8 постановления Правительства от 05.09.2020 № 1360)), «в обновленный (дополненный) Перечень взаимозаменяемых лекарственных препаратов вошли нижеперечисленные лекарственные препараты, не являющиеся взаимозаменяемыми референтному лекарственному препарату, эстриол, крем вагинальный, 1 мг/сут (Овестин): крем вагинальный Орниона, вагинальные суппозитории Овипол Клио, вагинальные суппозитории Эстрокад» [31]. Эти важные аспекты важно и нужно учитывать лечащему врачу для достижения максимальной эффективности в лечении и, конечно же, безопасности проводимой терапии.

Таким образом, механизм положительного влияния эстриола при интравагинальном использовании заключается в следующем:

• запускает процессы обновления клеток эпителия, способствуя физиологической десквамации клеток уретры, а главное, их естественной замене на новые;
• увеличивает содержание коллагена в соединительной ткани влагалища и уретры;
• способствует созреванию эпителия, нормализации рН за счет активности собственной микрофлоры.
• Одними из главных отличий и удобств применения вагинального эстриола являются:
• возможность назначения женщинам в возрасте старше 60 лет;
• отсутствие ограничений для перерывов и возобновления приема этих препаратов, в зависимости от тяжести симптомов гормональные препараты могут использоваться совместно с любрикантами;
• положительный частичный эффект таргетной гормонотерапии, в т.ч. при рецидивирующих урогенитальных инфекциях, гиперактивном мочевом пузыре, дизурии [29].

«Девизом» клинических рекомендаций NICE (2015) стала фраза «интравагинальный эстроген можно использовать столько, сколько нужно» [30].

Российский клинический протокол и международные клинические рекомендации подчеркивают, что если речь идет только о наличии ВВА у женщины в мено- и ранней постменопаузе, то системная МГТ не у всех и не всегда решит проблему, поэтому предпочтение отдается интравагинально вводимому эстриолу [4–5][13][29][31].

Все больше появляется исследований по положительному влиянию андрогенов при ВВА у женщин в мено- и постменопаузе. Данные об андрогенном воздействии на эпителиальный слой противоречивы в рамках ВВА (т.к. рецепторы к андрогенам расположены на проксимальных концах нервных окончаний, присутствуют в эпителиальном слое и собственной пластинке, а также в мышечном слое). Недостаток тестостерона считается причиной уменьшения смазки влагалища и сексуальной дисфункции, однако изначально местное применение тестостерона привело к уменьшению кератинизации и увеличению муцификации. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить безопасность, дозозависимость данной терапии [35–38].

Также активно обсуждается применение интравагинального геля с ДГА¹ при ВВА, который связан с локальной ароматизацией андростендиона и тестостерона в эстрон (E1) и эстрадиол (E2). После менопаузы секреция эстрогена яичниками прекращается, а уровень его в сыворотке остается в биологически неактивных концентрациях, в результате чего ДГА становится единственным источником эстрогенов и андрогенов, превращенных в периферических тканях [35][38–41]. В Российской Федерации ДГА зарегистрирован только в виде БАД.

Интравагинально вводимый эстриол при ВВА в мено- и постменопаузе соответствует основным четырем основополагающим принципам медицины: персонализации (врач и пациент выбирают удобную форму для каждого: крем или суппозитории), предикции (врач проговаривает с пациенткой факторы риска ВВА для усиления эффекта от терапии), превентивности (своевременное назначение местной терапии эстрогенами в необходимой дозе), партисипативности (индивидуальное консультирование и донесение мысли о длительности терапии — вовлекает пациентку в процесс терапии). Данные принципы также отражены в российских клинических рекомендациях:

• «Менопауза и климактерическое состояние у женщин»: рекомендуется назначение локальной/системной МГТ женщинам для купирования проявлений ГУМС [29];
• «Недержание мочи»: рекомендуется для уменьшения выраженности недержания мочи проводить пациенткам постменопаузального возраста вагинальную терапию эстриолом (в виде лекарственных форм для местного применения), при наличии симптомов ВВА [9];
• «Выпадение женских половых органов»: рекомендовано всем пациенткам с пролапсом тазовых органов и атрофией слизистой влагалища использование локальных форм эстрогенов для улучшения трофики и кровообращения, повышения репаративно-регенеративных свойств слизистой влагалища [42];
• «Цистит у женщин»: пациентам с рецидивирующим (хроническим) циститом у женщин в постменопаузе рекомендуется назначение вагинальной эстрогензаместительной терапии для уменьшения выраженности симптомов и улучшения качества жизни всоответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата [43].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Более трети своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ, в большинстве стран мира продолжительность жизни женщин после 50 лет колеблется от 27 до 32 лет. С каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период менопаузы. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая «классические» проблемы: вазомоторную симптоматику, нарушения психологического здоровья, урогенитальные расстройства, остеопороз, сердечно–сосудистые заболевания. Эстриол, ввиду его специфических особенностей действия на таргетные органы и отсутствия пролиферативного влияния на эндометрий имолочные железы, является одним из эффективных, приемлемых и безопасных методов терапии при различных гинекологических состояниях, связанных с эстрогенным дефицитом слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта в постменопаузе. Рандомизированные клинические исследования показали не только эффективность локальной эстрогенотерапии в лечении ВВА как в режиме монотерапии, так и в комбинации с системной МГТ, но, главное, — безопасность данного вида терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Список литературы

10.21518/2079-701X-2017-2-8-13

В.Н. ПРИЛЕПСКАЯ, д.м.н., профессор, Е.Г. НАЗАРЕНКО, к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

ЭСТРИОЛ В ТЕРАПИИ

РАЗЛИЧНЫХ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Эстриол является эффективным и безопасным препаратом для лечения климактерического синдрома, генитоуринарного синдрома, в комплексной терапии пролапса гениталий, атрофических процессов в менопаузе, гипоэстрогении, при шеечном факторе бесплодия.

Ключевые слова: климактерический синдром, эстриол, генитоуринарный синдром, цервикальный фактор бесплодия, пролапс гениталий.

V.N. PRILEPSKAYA, MD, Prof., E.G. NAZARENKO, PhD in medicine

Academician Kulakov Scientific Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow ESTRIOL IN THERAPY OF VARIOUS GYNECOLOGICAL DISEASES

Estriol is an effective and safe drug to treat climacteric syndrome, genitourinary syndrome, in a complex therapy of genital organs prolapsed, atrophic processes at the menopause stage, hypoestrogenia, at cervical factor of infertility.

Keywords: climacteric syndrome, estriol, genitourinary syndrome, cervical infertility factor, genital organs prolapse.

П

опуляционные исследования свидетельствуют о неуклонном росте средней продолжительности жизни человека, и женщины в частности. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. возможно четырехкратное увеличение численности женщин старше 80 лет [1]. При этом многие из них в возрасте после 45 лет могут столкнуться с проблемами климактерического периода. Климактерический период является физиологическим состоянием в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений происходит постепенное снижение и выключение функции яичников и прекращение выработки эстрогенов. Это период сложной возрастной перестройки организма, связанный с угасанием репродуктивной системы, значительно отражается на качестве жизни женщины [2]. Выделяют три фазы климактерического периода: преме-нопаузу, менопаузу и постменопаузу. Пременопауза начинается после 45 лет и длится от 2 до 6 лет [3].

Климактерический период нередко осложняется климактерическим синдромом. Климактерический синдром — это комплекс вазомоторных, эндокринно-обменных и нервно-психических нарушений, возникающих у женщин на фоне угасания гормональной функции яичников и общей возрастной инволюции организма. Наиболее типичные симптомы — приливы жара к лицу, голове, верхней половине туловища, потливость, учащенное сердцебиение, головокружение, нарушение сна, утомляемость, эмоциональная лабильность (рис. 1) [4].

Современные методы лечения климактерического синдрома можно разделить на две основные группы:

гормональные и негормональные. Гормональные методы лечения являются ведущими и объединены под названием «заместительная гормональная терапия» (ЗГТ) [5]. В последние годы вместо этого термина используется термин «менопаузальная гормональная терапия» (МГТ). В МГТ могут использоваться натуральные эстрогены, а также различные средства, которые отличаются по химической структуре [6].

Гормональные препараты могут использоваться системно (перорально), местно, а также в различных комбинациях (таблетки + свечи, крем). Для гормональной терапии климактерического синдрома используются натуральные эстрогены, которые отличаются друг от друга по химической структуре, а следовательно, и по биологическим эффектам. Из трех основных эстрогенов человеческого организма (эстрон, эстрадиол и эстриол) эстриол

Рисунок 1. Симптомы и последствия климактерического синдрома

Вегетативно-сосудистые нарушения

• Гипергидроз • Головные боли Приливы • Головокружения • Озноб • Тахикардия Симпатоадреналовые и вагоинсулярные кризы

Эмоционально-психические нарушения

• Раздражительность • Сонливость • Тревога, депрессия • Снижение настроения • Снижение внимания • Ухудшение памяти

Обменно-эндокринные нарушения

1 1

средне-временные поздние

уро-генитальные симптомы изменение кожи и ее придатков сердечнососудистые заболевания остеопороз

Рисунок 2. Химическая структура натуральных эстрогенов

………Г);

ХГ Эстрон

(он)

/Чг У-нэн)

\___у Эстриол — эстроген с наименьшей

биологической и пролиферативной

активностью

обладает наименьшей биологической и пролифератив-ной активностью, связанной с его химической структурой (рис. 2) [7, 8].

Основные фармакологические характеристики эстри-ола — его безопасность, селективность и эффективность. Наибольшая селективность эстриола проявляется к эстро-генным рецепторам уретры, мочевого пузыря, влагалища при сравнительно малом связывании с эстрогенными рецепторами в других органах-мишенях. Кроме того, по данным многочисленных исследований, применение эстриола не приводит к повышению риска развития рака молочных желез и эндометрия, возникновению тромбоэмболии, неблагоприятных эффектов при взаимодействии с другими лекарственными препаратами.

Кроме того, эстриол, воздействуя на эпителий, обусловливает его эффективность в отношении профилактики расстройств вегетососудистой системы и гинекологических и урологических симптомов. Важное значение имеет кратковременность его действия (1-4 ч), а также максимальная биодоступность в месте действия благодаря наличию локальных форм (рис. 3) [9].

Одним из показаний к применению эстриола в табле-тированной форме является климактерический синдром

Рисунок 3. Преимущества эстриола

Преимущества эстриола:

✓ Селективное действие на влагалище, вульву, шейку матки, уретру

✓ Короткий период действия (1-4 ч)

✓ Отсутствие пролиферации органов-мишеней: эндометрия и молочных желез

✓ Оптимальная биодоступность в месте действия благодаря интравагинальному введению

с вегетососудистыми и нейроэндокринными нарушениями (преимущественно приливы, ночная потливость, нарушение ритма сна и др.), приводящий к снижению качества жизни женщины, а также гипоэстрогении различного генеза [10]. При лечении климактерических расстройств (приливы, ночная потливость) используют таблетирован-ные формы: по 2 таблетки Овестина 2 р/сут в течение недели с постепенным снижением дозы до 1 таблетки 1 р/сут (возможно длительно). Представляется целесообразным применение таблетированной формы Овестина при климактерическом синдроме легкой и средней степени тяжести, преимущественно с преобладанием веге-тососудистых нарушений или при наличии гестаген-обу-словленных побочных реакций в анамнезе, а также с наличием гиперпластических процессов молочных желез и эндометрия в анамнезе, при противопоказаниях к комбинированной МГТ.

Генитоуринарный менопаузальный синдром, который проявляется атрофией слизистых нижних отделов мочеполового тракта, обусловленной эстрогенной недостаточностью, диспареунией, сухостью и зудом во влагалище и нижних отделах мочеполового тракта, нарушением мочевыведения, умеренным недержанием мочи, а также рецидивирующим вульвовагинитом и циститом (рис. 4), — наиболее частое показание к применению эстриола. Это, безусловно, связано с преимуществом эстриола [11, 12].

Рисунок 4. Генитоуринарный синдром. Дефицит эстрогенов

Генитоуринарный синдром.

Дефицит эстрогенов

✓ Блокирует митотическую активность клеток базального и парабазального слоев эпителия

✓ Приводит к замедлению и прекращению процессов пролиферации и к истончению слизистой оболочки экзо- и эндоцервикса

При генитоуринарном синдроме (рис. 5) назначают 2-4 таблетки в день в течение первых 4 недель с последующим постепенным снижением дозы в соответствии с симптоматикой. Далее назначается поддерживающая доза — 1 таблетка в сутки. Следует стремиться использовать наименьшую эффективную дозу препарата. Женщинам, которые ранее не получали препараты ЗГТ, лечение препаратом Овестин можно начинать в любое время [13].

Эстриол используется также в пред- и послеоперационном лечении при проведении операций на влагалище женщинам в постменопаузе. Как известно, пролапс гениталий составляет от 28 до 39% в структуре гинекологических заболеваний [14]. При этом 15% пациенток нуждаются в хирургической коррекции. Пик заболеваемости приходится на женщин старше 50 лет с несостоятельностью мышц тазового дна.

Пролапс гениталий представляет собой сложный динамический процесс, всегда имеющий прогрессирующее течение, сопровождаясь развитием структурно-функциональных нарушений в организме, часто дегенеративного характера. Причина его развития многофакторна и до настоящего времени недостаточна изучена. Выделяют две основные причины развития пролапса: роды, особенно вагинальные, и процесс старения, связанный с гипо-эстрогенией.

Для гормональной терапии климактерического синдрома используются натуральные эстрогены, которые отличаются друг от друга по химической структуре, а следовательно, и по биологическим эффектам

Пролапс гениталий — во многом эстрогензависимое заболевание. Рецепторы эстрогенов обнаружены в слизистой оболочке и мышечных слоях стенки влагалища, эпителиальной, мышечной, соединительной тканях и сосудистых структурах уретры, детрузоре. Эстрогенный дефицит сопровождается ухудшением кровообращения в органах малого таза, что приводит к ишемии тканей мочеполовой системы. Уменьшается диаметр артерий влагалища, снижается количество мелких сосудов, истончаются их стенки, что ведет к уменьшению транссудации. Сходные изменения происходят в венах и венозных сплетениях влагалища, располагающихся субэпителиально. Активным дила-татором, влияющим на состояние сосудистых сплетений, считается вазоактивный интерстициальный полипептид,

синтез которого во влагалищной стенке также является эстрогензависимым.

Важным фактором при гипоэстрогении является замедление скорости обновления коллагена и образование большого количества «сшивок» между его волокнами в мышцах тазового дна, в круглой связке матки и соединительнотканных структурах малого таза.

Оказывая быстрый эффект в отношении урогениталь-ных расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, эстриол восстанавливает нормальную структуру слизистой оболочки влагалища и мочевого пузыря, препятствует развитию инфекции и воспаления, стимулирует пролиферацию влагалищного эпителия и эпителия уретры, а также секреции слизи во влагалище и в просвете уретры, улучшает кровоснабжение слизистой оболочки уретры и влагалища, увеличивает содержание коллагена в соединительной ткани влагалища и уретры, связочном аппарате малого таза, повышает тонус гладкой мускулатуры влагалища, уретры, мышц тазового дна, способствует удержанию мочи. Первые признаки клинического улучшения наблюдаются уже через пять дней терапии в обычном режиме. Скорость наступления клинического эффекта, как правило, зависит от степени атрофии влагалищного эпителия или эпителия уретры и индивидуальной чувствительности к препарату [5].

Около 30% женщин нуждаются в повторном оперативном лечении в связи с развитием рецидива [16]. Патогенетически обоснованная гормональная терапия эстриолом в предоперационном периоде, а также использование его в послеоперационном периоде позволяет снизить число рецидивов. Очевиден связан-

Рисунок 5. Эстрогены в лечении атрофического цистоуретрита

Улучшение кровоснабжения всех слоев уретры

Восстановление мышечного тонуса уретры

Улучшение качества коллагеновых структур

Повышение образования слизи

Повышение внутриуретрального давления

Пролиферация и созревание эпителия слизистой влагалища

Повышение синтеза гликогена

Восстановление популяции лактофлоры и кислой рН влагалища

Снижение развития восходящей урологической инфекции

Улучшение кровоснабжения стенки влагалища, эластичности, повышение транссудации

Положительный эффект на кровообращение, трофику и сократительную активность мышц тазового дна

О

Препятствуют опущению стенок влагалища и развитию цистоцеле и способствуют удержанию мочи

Стимуляция секреции иммуноглобулинов парауретральными железами (один из факторов локального иммунитета)

Уменьшение симптомов стрессового недержания мочи

Исчезновение сухости и диспареунии

Препятствие развитию восходящей урологической инфекции

ный с этим экономический эффект, т. к. затраты на предупреждение симптомов гораздо меньшие, чем на их лечение. Снижение риска инфекционных осложнений, связанных с гипоэстрогенией, позволяет свести до минимума использование антибактериальных средств, тем самым позволяя избежать резистентности к этим препаратам [17].

Одним из показаний к применению эстриола в таблетированной форме является климактерический синдром с вегетососудистыми и нейроэндокринными нарушениями (преимущественно приливы, ночная потливость, нарушение ритма сна и др.), приводящий к снижению качества жизни женщины, а также, гипоэстрогении различного генеза

Другое показание к применению эстриола — гипо-эстрогения различного генеза. Чрезвычайно важным является возможность использования эстриола как средства для дифференциальной диагностики церви-кальной интраэпителиальной неоплазии при атрофиче-ской картине цервикального мазка у женщин в постменопаузе, позволяя точно оценить клеточный состав при сомнительных результатах цитологического исследования (рис. 6) [18-20].

В репродуктивном возрасте назначение эстриола у женщин используется при цервикальном факторе бесплодия. Известно, что частота цервикальных форм бесплодия составляет 5-10%. Причинами могут являться как анатомические нарушения (например, врожденные аномалии), так и приобретенные (например, после хирургических воздействий, конизации шейки матки, после частых выскабливаний цервикального канала), после разрывов шейки матки, лучевой терапии [21].

Кроме того, причиной цервикального бесплодия могут быть функциональные нарушения в связи с нарушением выработки и изменением состава цервикаль-ной слизи, что может быть связано с гормональными

Рисунок 6. Атрофический цервицит и L-SIL

Применение 3 доз эстриола с интервалом в 3 дня у женщины 56 лет с подозрением на CIN II

Контрольная кольпоскопия через 10 дней после начала лечения. Нормальная кольпоскопическая картина

Рисунок 7. Схема изменений цервикальной слизи

в различные фазы менструального цикла

нарушениями (ановуляция, гипоэстрогения), инфекциями, передающимися половым путем, а также иммунологическими факторами (например, наличием антиспер-мальных антител).

По химическому составу цервикальная слизь представляет собой гидрогель с низкомолекулярным весом, муцин, иммуноглобулины. Высокое содержание воды изменяется в течение менструального цикла (рис. 7) [22].

Существует большое количество функциональных тестов для определения качества цервикальной слизи. Преимуществом эстриола является то, что он обладает селективным действием на эпителий шейки матки, влагалища и вульвы, не оказывая влияния на эндометрий. При этом происходит нормализация количества и качества цервикальной слизи и микрофлоры влагалища, а соответственно, рН влагалищной среды. Для этого назначают эстриол в дозировке 1-2 мг/сут с 6-го по 15-й день менструального цикла.

Во многом пролапс гениталий связан с развитием гипоэстрогении. Эстрогенный дефицит сопровождается ухудшением кровообращения в органах малого таза, что приводит к ишемии тканей мочеполовой системы

Эстриол выпускается в различных формах: таблетированной — для перорального применения; для местного применения — крем и свечи. При необходимости таблети-рованную форму можно сочетать с местными формами эстриола (свечи, крем). При назначении эстриола не требуется последующего назначения гестагенов. Эстриол купирует генитоуринарные нарушения, способствуя созреванию клеток эпителия, восстановлению рН влагалища, улучшая микроциркуляцию слизистой оболочки влагалища [23].

Кроме того, противопоказаний для назначения эстриола значительно меньше, чем к препаратам комбинированной МГТ, содержащей эстрадиол (рис. 8).

Гипоэстрогенные состояния влагалища приводят к уменьшению или исчезновению гликогена из промежу-

Рисунок 8. Противопоказания к применению препаратов МГТ

Овестин (эстриол)

Гиперчувствительность, тромбозы (венозные и артериальные), эмболия, выраженные нарушения функции печени, гормонозависимые опухоли матки или молочных желез, маточные кровотечения неясной этиологии, отосклероз, значительный зуд или холестатическая желтуха (в т. ч. в анамнезе, беременность)

Фемостон (эстрадиол + дидрогестерон)

Диагностированный или подозреваемый рак молочной железы, рак молочной железы в анамнезе; рак эндометрия или другие гормоно-зависимые новообразования; вагинальные кровотечения неясной этиологии; подтвержденный острый тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочных сосудов в анамнезе; нарушения мозгового кровообращения; острые или хронические заболевания печени, в т. ч. в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени); гиперчувствительность к компонентам препарата; установленная или предполагаемая беременность; период грудного вскармливания

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств 2015 г.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Под ред. Чучалина А.С.

точных клеток, изменению рН вагинальной среды, что в дальнейшем приводит к колонизации влагалища патогенной микрофлорой и инфицированию слизистых оболочек урогенитального тракта. Это, в свою очередь, приводит к развитию инфекционных процессов влагалища и мочевых путей [24].

Урогенитальные инфекции наиболее часто встречаются у женщин старше 65 лет, эпизоды инфекций могут быть стертыми. У 10-15% женщин в возрасте старше 50 лет возникают повторные эпизоды инфекций нижних отделов мочевых путей: атрофический вагинит, вульвит, уретрит, цистит. Клинически это проявляется нарушением мочеиспускания, неприятными ощущениями в области уретры и влагалища, связанными с актом мочеиспускания, сухостью, зудом, болью, жжением и дискомфортом во влагалище, диспареунией, контактными кровянистыми выделениями, вторичным инфицированием нижних отделов половых путей [25].

Преимуществом эстриола является то, что он обладает селективным действием на эпителий шейки матки, влагалища и вульвы, не оказывая влияния на эндометрий. При этом происходит нормализация количества и качества цервикальной слизи и микрофлоры влагалища, а соответственно, рН влагалищной среды

При местном лечении Овестином используются свечи или крем по 500 мг эстриола на ночь (1 свеча или 1 доза крема) ежедневно в течение 2-4 недель, затем 1 доза

2 раза в неделю (поддерживающая доза) длительно. Поддерживающая терапия должна носить постоянный характер и может назначаться даже пожизненно с обязательным осмотром на приеме у лечащего врача один раз в год. При выраженном атрофическом вульвоваги-ните, уретрите, цистите доза эстрогенов может быть увеличена в 2 раза (от 0,5 г до 1 г на ночь) с проведением контрольных осмотров через каждые 1-2 недели. Повышение показателя кариопикнотического индекса до 25-30% свидетельствует о нормализации слизистой влагалища [26].

МГТ с применением эстриола является «золотым стандартом» лечения генитоуринарного синдрома. При этом предпочтительна местная форма эстриола, которая оказывает пролиферативное действие на ткани нижнего отела половых и мочевыводящих путей ввиду короткого селективного и эффективного действия [27].

Гипоэстрогенные состояния влагалища приводят к уменьшению или исчезновению гликогена из промежуточных клеток, изменению рН вагинальной среды, что в дальнейшем приводит к колонизации влагалища патогенной микрофлорой и инфицированию слизистых оболочек урогенитального тракта

В ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ проведено клиническое исследование по изучению эффективности препарата Овестин в таблетированой форме (50 пациенток) [28]. В ходе исследования было выявлено, что при лечении 2 мг препарата Овестин перорально положительный эффект был достигнут у всех пациенток, причем максимальный эффект отмечался со 2-й недели приема препарата. При этом уменьшалась частота и интенсивность симптомов климактерического синдрома (приливы, повышение потливости, возбудимость, нарушения сна и т. д.), индекс Купермана снижался с 43,4 до лечения до 14,6 через 12 недель после начала лечения. Неблагоприятные явления при лечении Овестином возникли у 5,4% пациенток и проявлялись в виде тошноты и кожного зуда. Ни одна пациентка не прекратила лечение досрочно, и большинство из них продолжили прием препарата после завершения исследования на длительной основе.

19 рандомизированных исследований, включивших 4 162 женщины, доказали абсолютную эффективность и безопасность локальной эстрогенотерапии в лечении вульвовагинальной атрофии как в режиме монотерапии, так и в комбинации с системной МГТ и в комбинации с пессариями.

Таким образом, эстриол (оригинальный препарат Овестин), ввиду его специфических особенностей действия на таргентные органы и отсутствия пролифератив-ного влияния на эндометрий и молочные железы, является одним из эффективных, приемлемых и относительно безопасных методов терапии при различных гинекологических заболеваниях. ©

ЛИТЕРАТУРА

1. WHO. World Health Statistics 2016: Monitoring health for the SDGs . Sustainable development goals. 2016.

2. Руководство по климактерию. Под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова. М., 2011: 14-27.

3. Овсянникова Т.В., Прилепская В.Н., Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология, МЕДпресс-информ, 2015.

4. Novak’s Gynecology. J.S.Berek(Ed.) M.M.S.C., 2002.

5. Santoro N et al. Menopausal symptoms and their management. Endoc met, 2015, 44: 497-515.

6. Зайдиева Я.З. Гормональная терапия в климактерии: рекомендации для клинической практики. Гинекология, 2011, 13(3): 8-12.

7. Sood R, Faubion SS, Kuhle CL et al. Prescribing menopausal hormone therapy: an evidence-based approach. Int. J. Womens Health., 2014, 6: 47-57.

8. Al-Safi ZA, Santoso N. MHT and menopausal semptoms. Fertil Steril, 2014, 101(4): 905-915.

9. Сметник В.П. Эстрогены. М.: Практическая медицина. 2012: 128-133.

10. Weber MA, Kleijn MH, Langendam M, Limpens J, Heineman MJ, Roovers JP. Local Oestrogen for Pelvic Floor Disorders: A Systematic Review, 2015.

11. Nyirjesy P. Postmenopausal Vaginitis. Current Infectious Disease Reports, 2007, 9: 480-484.

12. Прилепская В.Н., Ледина А.В. Эстриол (локальные и системные формы) в лечении атрофического вульвовагинита. Consilium Medicum, 2015, 66-68.

13. Глазунова А.В., Юренева С.В., Ермакова Е.И. Вагинальная атрофия. Акушерство и гинекология, 2014, 2: 21-26.

14. Rahn D, Ward R, Sanses T, Carberry C, Mamik M. Vaginal estrogen use in postmenopausal women with pelvic floor disorders: systematic review and practice guidelines, 2015.

15. Tochiev GF, Toktar LR, Semyatov SD. Compliance and importance in pelvic organ prolapsed. Bulletin of Peoples’ Frendship University. Series «Medicine. Obstetrics and Gynecology», 2013, 5: 191-200.

16. Апресян С.В., Димитрова В.И., Слюсарева О.А. Профилактика развития эстрогензависимых осложнений в предоперационной подготовке женщин с пролапсом гениталий, стрессовом недержании мочи. Медицинский совет, 2016, 2: 96-99.

17. Walters MD. Surgical treatment of vaginal apex prolapse. Obstet. Gynecology, 2013, 121(2): 354-374.

18. Castelo-Branco C, Cancelo MJ, Villero J, et al. Management of post-menopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis. Maturitas, 2005.

19. Costantino D, Guaraldi C. Effectiveness and safety of vaginal suppositories for the treatment of the vaginal atrophy in postmenopausal women: an open, non-controlled clinical trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2008.

20. Марченко Л.А., Табеева ПИ. Ведение женщин со своевременной и преждевременной менопаузой. Казанский медицинский журнал, 2008, 1(89).

21. Зардиашвили М.Д., Назарова Н.М., Стародубцева Н.Л., Бугрова А.Е., Франкевич В.Е.,

Прилепская В.Н. Молекулярные маркеры цервикальной жидкости: новое в диагностике и прогнозировании заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Акушерство и гинекология, 2016, 1.

22. Jordan JA, Gaskell R, Singer A. The cervix, Wiley, 2006.

23. Юренева С.В., Дубровина А.В. Применение ультранизких доз препаратов при проведении менопаузальной гормональной терапии. Проблемы репродукции, 2015, 3: 122-126.

24. Palmaa F, Volpea A, Villa B, Cagnacci A. Vaginal atrophy of women in postmenopause. Results from a multicentric observational study: The AGATA study, Maturitas, 2016.

25. Серов В.Н. Современная патогенетическая терапия урогенитальных расстройств в постменопаузе. М., 2008.

26. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Под ред. Чучалина А. Г М., 2015 г.

27. Тарасов Н.И, Миронов В.Н. Современная догоспитальная диагностика и лечение недержания мочи у женщин, Учебно-методическое пособие для врачей общей практики, урологов, гинекологов, неврологов. 2003.

28. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Ледина А.В., Назарова Н.М. Клиническое исследование эффективности препарата Овестин в таблетированной форме, 2003-2004 гг.,

М. Тезисы научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь», 2004.

ЗГТ с целью лечения симптомов дефицита эстрогенов необходимо проводить только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения «пользы-риска», продолжение терапии обосновано только случае превышения пользы применения препарата над риском. Существуют ограниченные доказательства рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого абсолютного риска у молодых женщин соотношение «польза — риск» у них благоприятнее, чем у женщин более старшего возраста.

Медицинское обследование/наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ после ее прерывания необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза). В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых определяется индивидуально. Женщина должна быть проинформирована о необходимости сообщения врачу о возможных изменениях в молочных железах. Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию следует немедленно прекратить в случае выявления противопоказаний и при возникновении следующих состояний:

— желтуха или ухудшение функции печени;

— значительное повышение артериального давления;

— возникновение головной боли по типу мигрени;

— беременности.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с интактной маткой при длительной системной монотерапии эстрогенами риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается. Показатели системной экспозиции эстриола, содержащегося в суппозитории, при режиме дозирования 2 раза в неделю остаются близкими к диапазону нормальному для постменопаузного периода. Добавления прогестагена не рекомендуется. Безопасность для эндометрия длительного (более 1 года) или многократного интравагинального введения эстрогена окончательно не установлена. В связи с чем, при повторном проведении курсов терапии не менее 1 раза в год следует проводить оценку ее эффективности. Неконтролируемая стимуляция эстрогенами может привести к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата ДляЖенс® эстри у женщин с гистерэктомией по поводу эндометриоза, особенно при наличии остаточных очагов эндометриоза.

Для предупреждения стимуляции эндометрия суточная доза эстриола не должна превышать 1 суппозиторий (0,5 мг эстриола) в сутки. Не следует применять эту максимальную дозу в течение более 4 недель. В одном эпидемиологическом исследовании было выявлено, что длительный пероральный приём эстриола в низких дозах может повышать риск рака эндометрия. Риск возрастает по мере увеличения продолжительности лечения и возвращается к исходным значениям через год после отмены препарата. В основном, возрастает риск возникновения малоинвазивных и высокодифференцированных опухолей. При появлении кровянистых выделений/кровотечений из влагалища необходимо проведение соответствующего обследования. Пациентка должна быть информирована о необходимости сообщить лечащему врачу в случае начала кровотечения.

Рак молочной железы

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в том числе исследования «Инициатива по охране здоровья женщин (WHI)», показали повышение риска развития РМЖ у женщин, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами, которое проявляется примерно через 3 года терапии.

Монотерапия эстрогенами

Исследование WHI не выявило повышенного риска РМЖ у женщин с гистреэктомией, получающих ЗГТ только монопрепаратом эстрогена. Наблюдательные исследования регистрируют небольшое увеличение риска диагностирования РМЖ, однако он значительно ниже, чем у женщин, применяющих комбинированную ЗГТ.

При длительном проведении ЗГТ увеличивается риск РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном и, возможно, монотерапию эстрогеном. У женщин, получающих комбинированную терапию эстроген+прогестаген более 5 лет, отмечено увеличение риска РМЖ в 2 раза. При монотерапии эстрогеном увеличение риска существенно ниже, чем при их сочетании с прогестагеном. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии риска развития РМЖ на фоне применения эстриола.

ЗГТ, в частности комбинированными препаратами может увеличивать плотность маммографических изображений. Это может усложнять радиологическое обнаружение РМЖ.

Рак яичников

Рак яичников развивается значительно реже, чем РМЖ. Длительная монотерапия эстрогеном (по крайней мере, в течение 5-10 лет) была сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что ЗГТ комбинированными препаратами имеет сходный или незначительно меньший риск. Неизвестно, отличается ли риск при длительном приёме низкоактивных эстрогенов (таких, эстриол) от такового при монотерапии другими эстрогенами.

ВТЭ

ЗГТ связана с увеличением риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1,3-3 раза. Вероятность развития ВТЭ выше в течение первого года применения ЗГТ, чем в более поздние сроки. У пациенток с подтверждённым тромбофилическим состоянием риск ВТЭ высокий, а ЗГТ может дополнительно его увеличивать. В связи с чем у таких женщин ЗГТ противопоказана.

Общепризнанными факторами риска ВТЭ является прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м2), беременность/послеродовый период, системная красная волчанка и рак. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ. В случае длительной иммобилизации, обусловленной плановым оперативным вмешательством, следует временно отменить ЗГТ за 4-6 недель до операции и возобновить только после восстановления полной мобильности женщины.

При отсутствии ВТЭ в анамнезе женщины, но при наличии тромбоза в возрасте менее 50 лет у ближайших родственников, рекомендуется провести скрининговое обследование, предварительно обсудив все его ограничения (скрининг позволяет выявить только ряд тромбофилических нарушений). При выявлении нарушения, не соответствующего заболеванию у родственников, либо при обнаружении «тяжёлого» дефекта (например, дефицита антитромбина III, протеина S или протеина С, либо сочетания этих дефектов) ЗГТ эстриолом противопоказана.

Для женщин, получающим длительное лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения «польза-риск» ЗГТ.

В случае развития ВТЭ терапию препаратом следует немедленно прекратить. Женщина должна быть проинформирована о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении возможных признаков тромбоэмболических осложнений (например, отёка или болезненности по ходу вены нижней конечности, внезапной боли в груди, одышки и т.д.).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено данных свидетельствующих о том, что ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапия эстрогеном могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС и без неё.

Монотерапия эстрогенами

По данным рандомизированных контролируемых клинических исследований, у женщин с гистерэктомией в анамнезе риск ИБС при монотерапии эстрогеном не увеличивается. Абсолютный риск ИБС несколько увеличивается при ЗГТ комбинированными (эстроген+гестаген) препаратами у пациенток старше 60 лет.

Ишемический инсульт

ЗГТ комбинированными препаратами и монотерапия эстрогеном сопряжена с увеличением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск с возрастом и времени после наступления менопаузы не меняется. Однако исходный риск инсульта в большой степени зависит от возраста, соответственно и общий риск ишемического инсульта на фоне ЗГТ увеличивается с возрастом. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не увеличивается.

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому пациентки с хронической сердечной и почечной недостаточностью должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.

Эстриол является слабым антагонистом гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему.

Необходимо тщательно контролировать женщин с ранее существовавшей гипертриглицеридемией, потому что в редких случаях ЗГТ эстрогенами вызывала значительное увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, что приводило к развитию панкреатита.

Эстрогены вызывают увеличение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к увеличению общего циркулирующего гормона щитовидной железы, измеряемого как общий, связанный с белками йод; концентрации Т4 или концентрации ТЗ.

Также может увеличиваться концентрация других белков плазмы (ангиотензин-ренин-субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Когнитивная функция на фоне ЗГТ не улучшается. Имеются данные о повышенном риске развития деменции у женщин в случае начала ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапии эстрогеном в непрерывном режиме после 65 лет.

Развитие современной медицины, достижения цивилизации привели к существенному росту продолжительности жизни, увеличению популяции пожилых людей и нарастанию частоты возраст-ассоциированных заболеваний и состояний[1, 2]. В большинстве развитых стран мира продолжительность жизни женщин после 50 лет составляет от 27 до 32 лет, таким образом, почти треть своей жизни женщина пребывает в состоянии дефицита женских половых гормонов.

В Российской Федерации популяция женщин пери- и постменопаузального возраста превышает 21 млн, и число их возрастает[3, 4]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, средний возраст наступления менопаузы у женщин в мире — примерно 48,8 года, в РФ — от 49 до 51 года[4]¹.

Конечно, постменопаузу нельзя считать заболеванием, однако нарушение гормонального гомеостаза в организме женщины приводит к серьезной трансформации различных функций организма: меняются активность отдельных структур центральной нервной системы и регуляция вегетативной нервной системы, ускоряется развитие заболеваний сердечно-сосудистой и костно-мышечной систем, появляются атрофические изменения в структурах мочеполовой системы[4, 5]².

Урогенитальные расстройства на фоне климактерического угасания описывают терминами «вульвовагинальная атрофия» (ВВА), «генитоуринарная атрофия», ксероз влагалища и т. п. В 2013 году был предложен термин «генитоуринарный менопаузальный синдром» (ГУМС), более точно отражающий спектр последствий эстрогенодефицита в урогенитальном тракте, способствующих манифестации вагинальных симптомов и симптомов, связанных с мочевым пузырем, в постменопаузе[3, 6]. ГУМС существенно снижает качество жизни женщин: большинство пациенток с симптомами ВВА полностью прекращают половую жизнь (58%) и избегают интимной близости (55%). Возникающие нарушения мочеиспускания также изменяют повседневную активность, ухудшают сон и могут привести к социальной изоляции и потере чувства собственного достоинства[3, 4, 6].

Гипоэстрогенные состояния способны вызывать симптомы ГУМС (симптоматической ВВА) у женщин любого возраста[4, 6]. Развитие ВВА у женщин репродуктивного возраста возможно в следующих ситуациях: двусторонняя овариоэктомия, преждевременная недостаточность яичников, другие состояния, ассоциированные с гипоэстрогенией (например, аменорея в период лактации, функциональная гипоталамическая аменорея, аменорея на фоне гиперпролактинемии, после лечения онкологических заболеваний, в т. ч. лучевой терапии органов малого таза, химиотерапии и гормон-депривационной терапии)[6, 7]. Женщины с индуцированной/ятрогенной менопаузой жалуются на большее количество симптомов ГУМС и более тяжелую сексуальную дисфункцию, чем их сверстницы с естественным наступлением менопаузы[6–9].

ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА ГЕНИТОУРИНАРНОГО МЕНОПАУЗАЛЬНОГО СИНДРОМА

Эстрогены признают ведущими регуляторами морфофункционального состояния органов малого таза, влагалища и нижних мочевыводящих путей[3, 4, 10]. Рецепторы эстрогенов обнаружены в слизистой оболочке и мышечных слоях стенки влагалища, эпителиальной, соединительной, мышечной тканях и сосудистых структурах уретры, в детрузоре мочевого пузыря, в мышцах тазового дна, в круглой связке матки и других соединительнотканных структурах малого таза[10, 11]. Таким образом, можно утверждать, что практически нет ни одного органа мочеполовой системы женщины, на котором не отразилось бы уменьшение уровней половых гормонов. Одной из самых чувствительных тканей следует признать слизистую оболочку влагалища.

Снижение выработки эстрогенов и падение их концентраций в крови и тканях замедляет пролиферативные процессы в эпителии влагалищной стенки[3, 6, 8]. Это приводит к истончению слоев многослойного плоского эпителия, также постепенно снижается их количество, сами клетки уменьшаются в размерах. Со временем падает выработка гликогена клетками промежуточного слоя.

Поскольку гликоген является субстратом для лактобацилл, выделяющих молочную кислоту, снижение его продукции приводит к повышению pH влагалищного секрета. Значительное уменьшение общей бактериальной массы за счет лактобацилл вплоть до их полного исчезновения и замещения условно-патогенной грамотрицательной микрофлорой вызывает возрастание рН влагалищного секрета, нарушает естественную иммунологическую защиту влагалища и становится главной причиной вторичных воспалительных процессов и рецидивирующих инфекций влагалища и мочевыводящих путей. При восхождении инфекции возможно развитие рецидивирующих циститов и уретритов[6, 12, 13].

Эстрогенный дефицит приводит к ухудшению кровообращения в органах малого таза и, как следствие, к ишемии тканей мочеполовой системы. Уменьшаются диаметр артерий влагалища и количество мелких сосудов, истончаются их стенки, что ведет к снижению транссудации. Аналогичные изменения отмечаются в венах и венозных сплетениях влагалища, располагающихся субэпителиально.

Эстроген-зависимым является синтез в стенках влагалища вазоактивного интерстициального полипептида, активного вазодилататора, влияющего на состояние сосудистых сплетений[14, 15]. Важным фактором признана зависимость состояния соединительной ткани, в частности коллагена и межклеточного матрикса, от уровней эстрогенов.

На фоне гипоэстрогении происходят дегенеративные изменения скелетной мускулатуры мышц тазового дна, что может приводить к пролапсу тазовых органов[14–17].

Таким образом, уменьшение концентраций гормонов оказывает существенное влияние и на местном уровне вызывает множество патологических состояний, имеющих клиническое значение и снижающих качество жизни женщины[1, 3, 5, 12].

ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ ПАЦИЕНТОК С ГЕНИТОУРИНАРНЫМ МЕНОПАУЗАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ

К сожалению, не более 10% женщин в возрасте 55–80 лет с симптомами ГУМС обращаются к врачам акушерам-гинекологам или урологам, т. е. абсолютное большинство женщин не получают никакой помощи[4, 18]. Более 65% пациенток в постменопаузе с жалобами на ВВА не удовлетворены проведенным лечением[3–5].

ВВА может проявляться разнообразными симптомами, маскирующими воспалительные, хирургические, психологические заболевания, что требует привлечения специалистов разного профиля — гинекологов, урологов, инфекционистов, онкологов и т. п. При этом подчеркивается, что среди способов решения таких мультидисциплинарных проблем — восстановление и поддержание достаточных уровней эстрогенов в тканях мочевыводящих и половых путей в рамках не столько терапевтической, сколько поддерживающей и профилактической помощи[3–5, 13, 17–20]³.

Клинический протокол Международного общества по менопаузе (2016) указывает, что применение системной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) при всех ее достоинствах в предотвращении системных проявлений менопаузы не предупреждает развитие, например, недержания мочи и других симптомов ГУМС, и она не имеет преимуществ перед низкодозированными топическими препаратами эстрогенов при ведении пациенток с урогенитальной атрофией или рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей (уровень доказательности В)[21]. Лечение нужно начинать как можно раньше, прежде чем произойдут необратимые атрофические изменения, и его следует продолжать долго для сохранения полученных преимуществ (уровень доказательности В)[21].

Среди исследованных средств локальной терапии эстрогенами наибольшей популярностью в силу доказанности эффектов и высокой безопасности пользуется эстроген эстриол[3, 4, 6, 9, 12]. Многочисленными исследованиями доказано, что эстриол, применяемый вагинально, обеспечивает строго местное селективное воздействие на влагалище, вульву, шейку матки, уретру, практически не давая системных эффектов[12, 13, 15, 17, 22]. Он стимулирует пролиферацию и созревание вагинального эпителия, способствует высвобождению гликогена и оптимизации рН влагалища, улучшает состояние вагинальной флоры и локальный иммунитет[23, 24].

Максимальная абсорбция эстриола отмечается в первые 2–3 недели после начала терапии, после чего снижается и в дальнейшем соответствует менопаузальным значениям[25]. При длительном применении эстриол дает минимальный, клинически незначимый системный эффект. Показано, что на фоне терапии эстриолом уровни эстрадиола, эстрона и эстриола в крови соответствовали постменопаузальным значениям[26].

Эстриол является конечным продуктом метаболизма и не преобразуется в более активные эстрогены, такие как эстрадиол или эстрон[27–29]. Терапия эстриолом не требует дополнительного назначения гестагена, поскольку не оказывает пролиферативное действие на эндометрий[6, 28, 29]. В двух крупномасшабных многолетних наблюдательных исследованиях не зафиксировано повышение риска рака эндометрия, яичников и молочных желез[30 31].

Европейский протокол (2020) признает эстрогены «золотым стандартом» терапии ГУМС в менопаузе, а также при умеренной и тяжелой ВВА у женщин в постменопаузе, в том числе в сочетании с негормональными методами лечения[20]. Российские клинические протоколы и международные клинические рекомендации подчеркивают преимущество интравагинально вводимого эстриола перед системной МГТ в лечении ГУМС у женщин в пери- и ранней постменопаузе [9, 13, 32, 33][9, 13, 32, 33]. Эффективность и оптимальные дозы эстриола оценены в многолетних рандомизированных исследованиях и метаанализах[34–39]. Отечественный протокол (2020) рекомендуемым методом лечения предлагает считать при отсутствии противопоказаний локальную гормональную терапию[33]:

• эстриол 1 мг/г (крем вагинальный) вводится интравагинально по 1 дозе (0,5 мг) ежедневно в течение 2–4 нед, затем доза снижается до 2 введений в неделю (поддерживающая терапия);

• эстриол 0,5 мг (1 суппозиторий в сутки) в течение первых 2–4 нед с последующим постепенным снижением дозы в соответствии с облегчением симптомов до достижения поддерживающей дозы (т. е. 1 суппозиторий 2 раза в неделю) на постоянной основе.

Важно отметить, что при прекращении лечения симптомы возвращаются[3, 26, 33]. При назначении терапии эстриолом отсутствуют возрастные ограничения, что крайне важно учитывать.

Клинические рекомендации National Institute of Health and Care Excellence (2016) также подчеркивают, что «интравагинальный эстроген можно использовать столько, сколько нужно»[40].

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ НЮАНСЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛОКАЛЬНЫХ ЭСТРОГЕНОВ

Применение гормональных препаратов требует от фармацевтической науки точного и предсказуемого результата, что тесно связано с вопросами биодоступности. Важный биофармацевтический аспект — лекарственное вещество в препарате должно иметь оптимальный размер частиц, от которого зависят его биодоступность и терапевтическое действие. Один из способов улучшения доставки труднорастворимых молекул — микронизация, отработанная и для локальных форм гормональных препаратов, в частности эстриола[41, 42].

Микронизация придает лекарственным веществам важнейшее свойство — повышение биодоступности. Биодоступность лекарственного средства определяется как скорость и степень, с которой растворенное лекарство поглощается и становится доступным для реализации целевого механизма действия[43]. Микронизация позволяет повысить фармацевтическую доступность лекарственных средств как в форме суппозиториев, так и в других лекарственных формах. Это подтверждает зависимость растворимости и, возможно, всасывания препаратов от степени их измельченности[44, 45].

Среди препаратов микронизированного эстриола для вагинального введения, зарегистрированных в России для лечения атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей, связанной с дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе, следует отметить Овестин (Aspen Bad Oldesloe GmbH, Германия), выпускаемый в форме вагинального крема (1 мг/г, 15 г, с калиброванным аппликатором) и Овестин (Iuniter Indastris, Gannat, Франция), выпускаемый в форме суппозиториев (0,5 мг).

Важным достоинством Овестина является использование в составе основы для суппозиториев витепсола — смеси триглицеридов природных пищевых жирных кислот (C 12-18) с небольшим количеством моно- и диглицеридов тех же кислот. Данная основа обеспечивает оптимальные характеристики доставки действующего вещества[46], а также улучшает результаты применения препарата[47]. Достоинство Овестина в форме вагинального крема — отсутствие во вспомогательных веществах этилового спирта, который фармакологически неиндифферентен и оказывает местное действие[48].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эстриол при интравагинальном использовании оказывает множество воздействий на ткани и органы, страдающие от дефицита эстрогенов в различные возрастные периоды женщины:

• активизация процессов обновления клеток эпителия влагалища и уретры;

• созревание эпителия, нормализация рН за счет активности собственной микрофлоры;

• увеличение содержания коллагена в соединительной ткани влагалища и уретры.

Применение вагинального эстриола характеризуется:

• возможностью назначения женщинам в возрасте старше 60 лет;

• отсутствием ограничений для перерывов и возобновления применения этих препаратов;

• совместимостью гормональных препаратов с лубрикантами и другими средствами;

• доказанным положительным эффектом локальной гормонотерапии при комплексе симптомов ГУМС, а также при рецидивирующих урогенитальных инфекциях, гиперактивном мочевом пузыре, дизурии[9, 13, 33]⁴.

Тактика применения местных форм эстрогенов отражена в следующих клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации:

• «Менопауза и климактерическое состояние у женщины»: рекомендуется назначение локальной/системной МГТ женщинам для купирования проявлений ГУМС⁵;

• «Недержание мочи»: рекомендуется для уменьшения выраженности недержания мочи назначать пациенткам постменопаузального возраста вагинальную терапию эстриолом (в виде лекарственных форм для местного применения) при наличии симптомов ВВА⁶;

• «Цистит у женщин»: при рецидивирующем (хроническом) цистите у женщин в постменопаузе рекомендуется назначение вагинальной эстроген-заместительной терапии для уменьшения выраженности симптомов и повышения качества жизни в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата⁷;

• «Выпадение женских половых органов»: всем пациенткам с пролапсом тазовых органов и атрофией слизистой влагалища рекомендовано использование локальных форм эстрогенов для улучшения трофики и кровообращения, репаративно-регенеративных свойств слизистой влагалища⁸.

Поступила: 29.06.2023

Принята к публикации: 05.08.2023

________

¹ WHO. World Health Statistics 2016: Monitoring health for the SDGs. Sustainable development goals. 2016.

² Там же.

³ Там же.

⁴ Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Клинические рекомендации. М.; 2021. 85 с.

⁵ Там же.

⁶ Недержание мочи. Клинические рекомендации. М.; 2020. 41 с.

⁷ Цистит у женщин. Клинические рекомендации. М.; 2021. 28 с.

⁸ Выпадение женских половых органов. Клинические рекомендации. М.; 2021. 49 с.

Одним из ранних и первых признаков нарушений углеводного обмена у женщин старшей возрастной группы являются жалобы на признаки атрофического вульвовагинита (АВ). Это связано с тем, что в пери- и постменопаузе у женщин развиваются патологические процессы, обусловленные возрастным дефицитом половых стероидов (в большей степени эстрогенов), которые в физиологических условиях вызывают увеличение синтеза гликогена в промежуточных клетках и пролиферацию влагалищного эпителия. Под влиянием эстрогенов улучшается кровоснабжение влагалищной стенки, восстанавливаются транссудативная функция слизистой оболочки и ее эластические свойства. Нормальный уровень эстрогенов обеспечивает образование молочной кислоты, подавляющей рост патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, поддерживает кислую среду влагалищного содержимого и популяцию лактобацилл в вагинальном биотопе. Эстрогены стимулируют секрецию иммуноглобулинов, что является одним из факторов локального иммунитета, препятствующих развитию восходящей инфекции мочевыводящих путей.

Как правило, частота атрофического вульвовагинита и выраженность патологических изменений у женщин без сахарного диабета (СД) зависят от длительности постменопаузы [1—3]. Так, через 7—10 лет после прекращения менструаций вагинит наблюдается почти у половины женщин, а через 10 лет и позднее его частота возрастает до 73—75%. Для пациенток с нарушениями углеводного обмена характерно более раннее и тяжелое поражение слизистой влагалища [1—5].

Основными проявлениями атрофического вагинита являются сухость, зуд, боль во влагалище, жжение, дискомфорт, неприятные ощущения в уретре и влагалище, связанные с актом мочеиспускания, диспареуния, появление контактных кровянистых выделений. Обусловленные дефицитом гормонов атрофические изменения связаны со снижением кровотока и кровоснабжения слизистых оболочек, разрушением эластических и коллагеновых волокон. Кроме того, в эпителии влагалища и подлежащей соединительной ткани происходит изменение клеточного состава, а в клетках эпителия — уменьшение выработки и содержания гликогена, что приводит к ослаблению защитных свойств, облегчает инфицирование слизистых оболочек. Снижается колонизация влагалища лактобациллами, значительно уменьшается количество молочной кислоты и повышается рН влагалищного содержимого до 5,5—6,8. Изменение микроценоза влагалища создает условия для колонизации слизистой оболочки влагалища экзогенной и эндогенной флорой, при которой возрастает риск развития бактериального вагиноза, инфекционных заболеваний влагалища и других органов мочеполовой системы. Происходят изменения во влагалище, приводящие к уменьшению его глубины и просвета вследствие потери эластичности и слабости мышц тазового дна или их атрофии, сглаживание вагинальных складок, истончение влагалищного эпителия с последующей инфильтрацией лимфоцитами. Такие атрофические изменения приводят к развитию урогенитальных, сексуальных и трофических нарушений, а также служат фоном для длительного хронического течения воспалительных процессов нижних отделов генитального тракта.

В последние годы все больше внимания уделяется поиску оптимальных путей решения проблем, связанных с лечением атрофических вульвовагинитов (АВ). Актуальность этого направления определяется тенденцией к генерализации и хронизации воспалительных процессов, развитием серьезных патофизиологических и патоморфологических изменений в пораженных тканях и органах, вовлечением в патологический процесс иммунной, нервной, эндокринной, репродуктивной и других систем организма. Вагиниты относятся к заболеваниям, которые сами по себе не представляют прямой угрозы здоровью женщины. Однако при этом в нижних отделах полового тракта накапливаются и постоянно сохраняются в чрезвычайно высоких концентрациях условно-патогенные микроорганизмы, которые могут приводит к манифестации воспалительного процесса.

Под «атрофическим диабетическим вульвовагинитом» (АДВ) принято понимать острое или хроническое воспаление слизистой влагалища, преддверия влагалища, вульвы, а также наружных половых органов, связанное с декомпенсацией углеводного обмена и проявляющееся на фоне атрофических изменений слизистой урогенитального тракта, связанных с длительным эстрогенодефицитом (О.Р. Григорян, 2004). Важно отметить, что не всегда эстрогенодефициту принадлежит основная роль. Чаще всего для развития данного заболевания достаточно лишь внезапного или длительного повышения уровня сахара в крови [1, 2, 5, 6].

АДВ может быть острым и хроническим; неосложненным и осложненным (эрозивный, язвенный, язвенно-некротический). Для него характерны все 5 классических признаков воспаления: гиперемия, отечность, боль, локальное повышение температуры окружающих тканей, нарушение функции (диспареуния, частое мочеиспускание и т.д.) [6—9].

Основными методами объективной диагностики являются: общий осмотр, цитологическое исследование, определение pH влагалищного содержимого, расширенное кольпоскопическое исследование, микробиологическое исследование [10].

Диагностика атрофического вульвовагинита включает:

1) жалобы на сухость и зуд во влагалище; рецидивирующие выделения, часто расцениваемые как симптом рецидивирующего кольпита; контактные кровянистые выделения;

2) объективные методы обследования:

— расширенная кольпоскопия: определяется истончение слизистой влагалища, кровоточивость, петехиальные кровоизлияния, многочисленные просвечивающиеся капилляры;

— кольпоцитологическое исследование — определение кариопиенотического индекса (КПИ), который при развитии атрофических процессов во влагалище снижается до 15—20, или определение индекса созревания (ИС), который оценивается по сдвигу формулы: сдвиг формулы влево свидетельствует об атрофии влагалищного эпителия;

— определение рН влагалища (рН влагалища у не получавших лечения женщин в постменопаузе составляет 5,5—7,0 в зависимости от возраста и сексуальной активности; у сексуально активных женщин рН несколько ниже; чем выше рН, тем больше степень атрофии влагалищного эпителия).

Эволюция лечения АВ претерпела значительную трансформацию в течение последнего века от местных спринцеваний антисептиками через системное применение антибиотиков до заместительной гормональной терапии (ЗГТ), а также местного использования различных препаратов, содержащих эстрогены. Локальный путь введения лекарственных средств позволяет снизить фармакологическую нагрузку на организм женщины, также его преимуществами являются простота и удобство применения, отсутствие абсолютных противопоказаний (кроме индивидуальной непереносимости компонентов препарата), а также возможность применения у больных с экстрагенитальной патологией, а именно: нарушениями углеводного обмена.

В связи с этим рациональное и эффективное лечение АВ, для которого наиболее предпочтительным является местное применение препаратов, является непростой, но чрезвычайно актуальной задачей.

Цель данного исследования — определить зависимость уровня pH, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья от длительности сахарного диабета у женщин в период пери- и постменопаузы. Оценить клиническую эффективность препарата эстрокад (вагинальные суппозитории эстриола 0,5 мг) в лечении АДВ у данной категории больных.

За период 2000—2010 гг. в клинике ФГУ ЭНЦ МЗ и СР РФ (дир. — акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) были обследованы 1352 женщины с нарушениями углеводного обмена, находящиеся в пери- и постменопаузе и давшие согласие на участие в исследовании. Возраст пациенток составил 40—65 лет (средний возраст 54,3±7,8 года). В перименопаузе находились 636 (47,1%) пациенток (средний возраст 48,7±4,5 года); в постменопаузе — 716 (52,9 %) в возрасте 55—58 лет (средний возраст 58,2±3,7 года). СД 1-го типа имелся у 451 (33,3%) женщины: 296 (66%) пациенток — в фазе перименопаузы, 155 (44,0%) — в постменопаузальной фазе. СД 2-го типа был верифицирован у 620 (45,8%) женщин: 274 (44%) — в фазе перименопаузы, 346 (66%) — в фазе постменопаузы. Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) была выявлена у 281 (20,8%) женщины: 136 (48,3%) — в фазе перименопаузы, 145 (51,7%) — в постменопаузальной фазе.

У всех больных изучалась вагинальная микробиология с предварительным исключением инфекций, передающихся половым путем; проводились расширенные кольпоцитологические исследования — определяли зрелость вагинального эпителия, подсчитывали индекс вагинального здоровья, изучали вагинальный микроценоз [10].

15 женщинам в фазе постменопаузы с диагностированным АДВ (без признаков наличия грибковой инфекции, по результатам бактериологического и бактериоскопического исследований) помимо строгой компенсации уровня гликемии в течение суток было предложено лечение препаратом эстрокад (вагинальные суппозитории эстриола 0,5 мг), глубоко интравагинально 2 раза в неделю в течение 3 мес. 15 женщинам контрольной группы для лечения АДВ были предложены только строгая компенсация основного заболевания и традиционные мылосодержащие средства для интимной гигиены.

При обследовании 214 пациенток с СД 1-го типа в возрасте 56,3±10,7 года и 356 с СД 2-го типа в возрасте 52,6±8,9 года жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище предъявляли 209 (97,6%) и 341 (95,7%) женщин соответственно. На диспареунию жаловались 198 (92,5%) женщин с СД 1-го типа и 314 (88,2%) — с СД 2-го типа; на рецидивирующие выделения из наружных половых органов (не кровянистого характера) — 143 (66,8%) и 186 (52,2%) женщин соответственно. Опущение стенок влагалища 0—II степени выявлялось у 21 (9,8%) женщины с СД 1-го типа и у 286 (80,3%) — с СД 2-го типа.

Данные о зависимости уровня pH, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья от длительности основного заболевания у женщин с СД 1-го и 2-го типа представлены в табл. 1 и 2.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

При анализе полученных данных были выявлены прямые корреляционные зависимости между длительностью СД и pH влагалищного содержимого (r=0,45 и r=0,48 соответственно, р<0,01), обратная корреляционная зависимость между длительностью СД и значениями зрелости влагалищного эпителия, а также индекса вагинального здоровья в обеих группах женщин (r=–0,58; р<0,01; r=–0,49; р<0,01). Та же тенденция выявлялась и при сравнительном анализе уровня компенсации СД с перечисленными показателями. Так, у женщин с уровнем HbА1c% <7,5% pH составил 4,1–4,6, а при HbА1c% ≥9% — 7,8–8,9 (р<0,001).

Сравнительный анализ рН, зрелости влагалищного эпителия, индекса вагинального здоровья в зависимости от уровня HbА1c% в исследованных группах представлен в табл. 3.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

При анализе данных микробиологической диагностики в группе женщин с клиническими проявлениями АВ было выявлено, что из 570 женщин «условно нормоценоз» [10] имели лишь 112 (19,6%) пациенток с СД (для здоровых — 43%); бактериальный вагиноз — 62 (10,8%) пациентки (для здоровых — 15%); а атрофический кольпит — 228 (40%) женщин (для здоровых — 1%).

В связи с жалобами на зуд и жжение в области наружных половых органов в сочетании со специфическими клиническими проявлениями со стороны урогенитального тракта мы использовали нозологическое понятие «атрофический диабетический вульвовагинит», который имел прямую корреляционную зависимость от уровня HbА1c% (табл. 4).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Клинически АДВ проявлялся зудом и жжением в области наружных половых органов (95% пациенток). При гинекологическом исследовании выявлялись гиперемия (93%), отечность (90%), реже — микроэрозии и трещины (26 и 41% соответственно).

Изучение состава микрофлоры у 298 женщин, больных СД с клиническими проявлениями АДВ, выявило отсутствие лактобацилл в 87,6% случаев; обнаружены колонии условно-патогенных микроорганизмов, среди которых грамположительные кокки — 68,7%, эпидермальный стафилококк в низком титре (8–10³ КОЕ/мл) — 11%. Высокий уровень pH (7,8–8,9) выявлялся у 93% женщин, а низкое значение зрелости вагинального эпителия (25—30) — в 89% случаев. Выраженный лейкоцитоз (количество лейкоцитов во влагалищном содержимом — 38,6±10 в поле зрения) определялся у 96,7% пациенток.

15 женщин основной группы с верифицированным «острым атрофическим диабетическим вульвовагинитом» (без признаков наличия грибковой инфекции по результатам бактериологического и бактериоскопического исследований) кроме строгой компенсации углеводного обмена использовали препарат эстрокад (вагинальные суппозитории эстриола 0,5 мг), глубоко интравагинально 2 раза в неделю в течение 3 мес. Контрольную группу составили 15 женщин с верифицированным острым атрофическим диабетическим вульвовагинитом, которым была предложена строгая компенсация углеводного обмена. Данные представлены в табл. 5—8.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

У всех 15 (100%) пациенток основной группы через 3 мес использования препарата эстрокад уровень pH снизился в среднем на 30%, значение зрелости влагалищного эпителия повысилось на 15—25%, а индекс вагинального здоровья в подгруппах женщин с декомпенсацией основного заболевания увеличился на 40—50%. В контрольной группе изучение состава микрофлоры до и по окончании исследования выявило отсутствие лактобацилл у 93% пациенток, высокий уровень рН (7,8—8,9) в 87,6% случаев, низкое значение зрелости вагинального эпителия (25—30) — у 89% женщин и выраженный лейкоцитоз содержимого влагалища (38,6±10 лейкоцитов в поле зрения) — у 96,6%. У 98,7% женщин с СД 1-го типа и 93,4% с СД 2-го типа выявлена прямая корреляционная зависимость между длительностью СД, степенью компенсации углеводного обмена и рН содержимого влагалища.

Таким образом, специфические клинические проявления со стороны урогенитального тракта у женщин с СД имеют прямую корреляционную зависимость со степенью компенсации углеводного обмена, а АДВ является следствием и ранним маркером декомпенсации углеводного обмена. Представленные результаты терапии АДВ препаратом эстрокад показали высокую эффективность, безопасность и приемлемость этого препарата непосредственно после лечения. В комплексное патогенетическое лечение как острых, так и хронических АДВ у пациенток с нарушениями углеводного обмена в пери- и постменопаузе (помимо строгой компенсации углеводного обмена) необходимо включать местное применение препаратов, содержащих эстрогены, таких как препарат эстрокад, для нормализации индекса вагинального здоровья и повышения качества жизни.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.