Доксорубицин 60 мг м2 циклофосфамид 600 мг м2 отзывы

Химиотерапия при лечении рака молочной железы

Автор: Бахулова Айшат Магомедовна, врач-онколог

Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ.

У 3-10 % больных раком молочной железы развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, tP53. У остальных пациентов рак молочной железы имеет спорадический характер, то есть не связан с наличием известных наследственных синдромов.

Общие принципы лечения рака молочной железы:

• рекомендуется составлять план лечения на консилиуме с участием хирурга, химиотерапевта и радиотерапевта
• лечение имеет несколько этапов: операция, лучевая терапия, химиотерапия, причем в разных последовательностях, в зависимости от конкретной клинической картины, стадии, биологического подтипа опухоли.

В ММОЦ химиотерапию проводят высококвалифицированные врачи-онкологи, химиотерапевты, с непосредственным вовлечением в процесс должным образом обученного среднего медицинского персонала, что дает несомненное преимущество в эффективности лечения. Лечение проводится на основании действующих современных клинических рекомендаций (NCCN, RUSSCO, АОР) с использованием оригинальных химиопрепаратов, таргетных препаратов, иммунопрепаратов.

Кому показана химиотерапия при раке молочной железы?

Рещение о необходимости проведения химиотерапии принимается на мультидисциплинарном консилиуме, так как рак молочной железы – это гетерогенная болезнь. Показания к химиотерапии зависит от многих факторов: молекулярно-биологического подтипа опухоли, распространенности процесса (первично-операбельный, местнораспространенный или метастатический рак), общего состояния пациента и характера сопутствующей патологии.

Условно химиотерапию при раке молочной железы можно разделить на два типа, если мы говорим не о метастатическом раке молочной железы: неоадъювантная (предоперационная) и адъювантная послеоперационная).

Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной лекарственной терапии необходимо оценить прогноз, ожидаемую пользу адъювантного лечения, возможные побочные эффекты и сопутствующую патологию, а также учесть предпочтения пациента. Возраст не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии.

Алгоритм назначения адъювантной системной терапии зависит от молекулярно-биологического подтипа и степени распространенности рака молочной железы.

Биологические подтипы РМЖ:

Люминальный А: В большинстве случаев показана только гормонотерапия. Назначение адъювантной ХТ (в дополнение к адъювантной гормонотерапии) должно быть рассмотрено при наличии одного из следующих факторов: большая степень распространения болезни:

1. 4 или более пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов;
2. ≥Т3
3. низкая степень дифференцировки ткани опухоли G3

В качестве химиотерапии рекомендуются режимы АС (доксорубицин+циклофосфамид) 4 курса или DC (доцетаксел + циклофосфамид – при противопоказаниях к антрациклинам) 4 курса.

Люминальный В (HER2 отрицательный):

В большинстве случаев химиотерапии в сочетании с гормонотерапией

T1a (≤5 мм) и N0: только адъювантная гормонотерапия. Для остальных больных в дополнение к гормонотерапии:

T1b-2N0 АС (4 курса), DC (4 курса) или CMF (6 курсов)

T3 или N+ 4 курса АС → 4 курса таксанов.

Люминальный В (HER2 положительный): ХТ + анти-HER2 терапия + ГТ

T1a (≤5 мм) и N0 только адъювантная гормонотерапия; химиотерапия и анти-HER2 терапия не показаны

T1b,с (>5 мм, но ≤20 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом** (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом** с последующей гормонотерапией

Т2-Т4 (>20 мм) или N+ антрациклины→таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;

при противопоказаниях к назначению антрациклинов может быть рекомендован режим DСН (6 курсов).

HER2 положительный (не люминальный): химиотерапия + анти-HER2 терапия:

T1a (≤5 мм) и N0 системная терапия не показана

T1b (>5 мм, но ≤10 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом с последующей гормонотерапией

При Т1с-Т4 (>10 мм) или N+ антрациклины → таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;

при противопоказаниях к назначению антрациклинов рекомендуется режим DСН (6 курсов).

Тройной негативный (протоковый): химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов

При T1a (≤5 мм) и N0: системная терапия не показана. В связи с отсутствием убедительных данных об увеличении выживаемости больных тройным негативным, в т.ч. BRCA-ассоциированным раком молочной железы при добавлении производных платины к антрациклинам и таксанам, в рутинной практике включение этих препаратов (производных платины) в режимы адъювантной химиотерапии не рекомендуется. С учетом данных ряда исследований об увеличении частоты полных патоморфологических регрессий при тройном негативном фенотипе включение производных платины в режимы неоадъювантной химиотерапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке.

Неоадъювантная терапия

Неоадъювантная лекарственная терапия рекомендована при соблюдении следующих условий:

• тройной негативный фенотип или положительный HER2 статус;
• доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) и наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции;
• согласие больной на выполнение органосохраняющей операции, с пациенткой обсуждается необходимость лучевой терапии в случае выполнения органосохраняющего лечения, а также вероятность повторной операции при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции;
• четкие показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам дооперационного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных лимфоузлов, наличии инвазивного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе показано оперативное лечение с изучением удаленной опухоли.

Назначение неоадъювантной (предоперационной) терапии также проводится в зависимости от биологического подтипа опухоли, согласно действующим клиническим рекомендациям.

Основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии

1. Следует использовать препараты и режимы с наибольшей ожидаемой
2. Все необходимые курсы химиотерапии рекомендуется проводить до операции, так как это повышает вероятность достижения полной морфологической регрессии.
3. Если все запланированные курсы химиотерапии проведены до операции, адъювантная химиотерапия не назначается; если по каким-либо причинам на дооперационном этапе не удалось провести все запланированные курсы химиотерапии, то недостающие курсы проводятся после операции; больным РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли может быть назначена адъювантная химиотерапия капецитабином (2000 мг/м2 в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели в течение 6 мес.)
4. Оптимальный интервал времени от начала лечения до оценки эффекта зависит от вида лечения, но не должен превышать 6–8 недель. Оценку эффекта следует производить с помощью осмотра и инструментальных методов, зафиксировавших патологические изменения в молочной железе и регионарных зонах до начала лечения; o при получении «быстрого» (в результате 2–4 курсов химиотерапии) клинического эффекта не следует сокращать объем химиотерапии менее чем до 6-8 курсов.
5. При отсутствии достаточных материальных ресурсов, гарантирующих проведение оптимальной неоадъювантной лекарственной терапии (антрациклины, таксаны, трастузумаб, пертузумаб, колониестимулирующие факторы, если таковые показаны), целесообразно на первом этапе выполнить хирургическое лечение.

Химиотерапия рецидивного и метастатического рака молочной железы

Рекомендуется проводить химиотерапию следующим категориям больных:

• РМЖ с отрицательными РЭ и РП
• люминальный РМЖ, резистентный к гормонотерапии
• люминальный РМЖ с признаками висцерального криза

Стандарта химиотерапии первой линии рецидивного и метастатического РМЖ нет. Выбор режима должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и больного, а также состав и эффективность предшествующей, в т.ч. адъювантной/неоадъювантной ХТ, если таковая проводилась.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом раке молочной железы:

Антрациклиновые

АС: доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

ЕС: эпирубицин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 59 каждые 3 недели

FAC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

FEC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + эпирубицин 50–100 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

CAF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни + доксорубицин 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели

пегилированный липосомальный доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 недели (при противопоказаниях к назначению традиционных антрациклинов);

доксорубицин 60–75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели или 20 мг/м2 в/в еженедельно;

эпирубицин 60–90 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

Таксановые

Паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

паклитаксел 80 мг/м2 в/в + карбоплатин AUC2 в/в еженедельно

альбумин-связанный паклитаксел 100–150 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й и 15-й дни или 260 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

Другие

CMF: циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни + метотрексат 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + фторурацил 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 недели

Капецитабин 2000–2500 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели

Винорелбин 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м2 1 раз в неделю

Гемцитабин 800–1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели

Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день (или карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день) каждые 3 недели

циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)

иксабепилон 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели (при резистентности к антрациклинам, таксанам, капецитабину)

эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели

этопозид 100 мг/сут. внутрь в 1-й – 10-й дни каждые 3 недели

Рекомендуется химиотерапию с использованием одной и той же комбинации продолжать до прогрессирования болезни, доказанного клинически и/или с помощью методов инструментальной диагностики, или неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Длительная стабилизация болезни расценивается как положительный эффект лечения и не должна являться основанием для прекращения или смены терапии в отсутствие неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Режимы лекарственной терапии HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы:

Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. в сочетании с одним из следующих режимов:

паклитаксел 60 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед. + карбоплатин AUC2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели

паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 недели

винорелбин 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м2 1 раз в неделю

капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)

эрибулин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели

гемцитабин 800–1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 недели

гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день (или карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день) каждые 3 недели

Возможно продолжение терапии трастузумабом без химиотерапевтического препарата в случае возникновении непереносимой токсичности последнего.

Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + таксаны (доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. или паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно)

Трастузумаб-эмтанзин 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели

Лапатиниб 1250 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 2000 мг/м2 /сут. внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Лапатиниб2 1000 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб 2 мг/кг в/в еженедельно (нагрузочная доза 4 мг/кг в/в) или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в 1 раз в 3 недели

Режимы гормонотерапии

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут.) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

Фулвестрант 500 мг в/м 1 раз в мес. (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

Эффективность лекарственной терапии при раке молочной железы оценивается каждые 2-3 курса по данным инструментальных обследований (УЗИ, КТ, МРТ), клинической картины (объективного осмотра).

Подготовка к проведению химиотерапии

Необходимо сдать развернутый общеклинический анализ крови с тромбоцитами и лейкоцитарной формулой, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, мочевина, общий белок), коагулограмму (при необходимости), ЭКГ с расшифровкой (ЭХО-КГ по показаниям – при проведении таргетной терапии трастузумабом/пертузумабом или назначении антрациклинов). Перечень анализов пациенту выдается при первичной консультации у врача-онколога.

Сколько длится курс химиотерапии?

В целом при раке молочной железы химиотерапия проводится одним днем без длительных 2-суточных введений. В среднем на введение препаратов уходит от 30 минут до 8 часов в зависимости от применяемого режима и назначенной схемы.

Побочные реакции

У любого режима лекарственной терапии есть возможные побочные реакции, о наиболее распространенных вам расскажет лечащий доктор перед первым курсом терапии, даст памятку по методам борьбы и профилактики этих побочных явлений. При правильном взаимодействии врача и пациента данные реакции возможно легко скорректировать, а в некоторых случаях и избежать их.

Восстановление

Химиотерапия воздействует не только на заболевание, но и на организм полностью. Чтобы восстановиться и облегчить состояние, женщина должна следовать рекомендации по специальной диете. При РМЖ органы истощаются, из-за чего находятся в ослабленном состоянии. Важно наполнить организм энергией, придать человеку дополнительных жизненных сил. Добавить организму больше питательных микроэлементов поможет правильная диета и сбалансированное меню. Необходимо особое питание при химиотерапии.

• Суточная норма белков составляет примерно 25% от общего объёма калорий.
• Дневная норма углеводов достигает 80% от количества калорий.
• В сутки обязательно нужна сумма растительных жиров в 25%.
• В правильное питание в обязательном порядке включаются бобовые, зерновые и злаковые, можно есть блюда из фруктов и овощей.
• Ежедневно необходимо следить за употреблением полезных витаминов.
• Важно ежедневно поддерживать в организме достаточное количество жидкости. Суточная норма воды 1,5-2 литра.
• Рекомендуется отходить от привычного объёма либо уменьшить массу употребляемого сахара и животных продуктов.
• Из рациона питания исключаются копчёные, жирные, жареные продукты и консервы.
• Химиотерапия вызывает обезвоживание организма, поэтому рекомендуется обильное питьё.

После химиотерапии в диете делается упор на восстановление и балансировку питательных микроэлементов – белков, жиров, углеводов. Помочь организму окрепнуть способны белковые продукты. Важно сделать рацион более щадящим. Это уменьшит нагрузку на печень, почки и органы пищеварительного тракта.

Рекомендуется добавить в рацион нежирные вареные мясные блюда, омлет, молочные продукты, сливочное масло и морепродукты. Восполнить недостаток элементов калия, витаминов и белковых веществ помогут продукты семейства бобовых, орехи и сухофрукты. Для укрепления организма и восстановления иммунной системы рекомендуется каждый день есть тушеные овощи, свежие фрукты и ягоды. Полезные микроэлементы усилят защиту организма, устранят авитаминоз и улучшат функционирование кишечника.

Для выведения токсинов и вредоносных бактерий, а также для устранения обезвоживания требуется пить 2 литра жидкости в сутки – обязательна чистая вода, травяной чай, компот, свежевыжатые соки. Из рациона необходимо исключить острые, кислые, пряные и избыточно сладкие блюда. Запрещены кофе, крепкие чаи, какао, алкогольные напитки и сладкие мучные продукты.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

Красная химиотерапия

Доксорубицин (другие названия: Адриамицин, Рубекс) — химиопрепарат из группы антрациклиновых антибиотиков. Вместе с ним в эту группу входят: Эпирубицин, Идарубицин, Даунорубицин. Его получают из бактерий рода стрептомицетов, а именно из Streptomyces peuceticus var. caesius. Доксорубицин применяют для лечения различных онкологических заболеваний. Раствор препарата представляет собой жидкость красного цвета. Этот препарат и его побочные эффекты хорошо знакомы женщинам, перенесшим курс «красной» химиотерапии по поводу рака молочной железы.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Как Доксорубицин уничтожает опухолевые клетки?

Все химиопрепараты уничтожают раковые клетки или подавляют их размножение, но делают это разными способами. Доксорубицин относится к противоопухолевым антибиотикам с антипролиферативным и антимитотическим действием. Его противоопухолевые эффекты связаны со следующими механизмами:

• Препарат внедряется в молекулу ДНК, блокирует ее репликацию и синтез белка.
• Доксорубицин ингибирует фермент ДНК-топоизомеразу II, которая влияет на пространственную структуру ДНК и играет важную роль в процессе роста и деления клетки.
• Молекулы химиопрепарата способны окисляться с образованием свободных радикалов, которые повреждают раковую клетку.

Все эти эффекты распространяются не только на опухолевые, но и на здоровые клетки. Доксорубицин может вызывать серьезные побочные эффекты. О них мы поговорим ниже.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

При каких типах рака можно применять данный препарат?

Доксорубицин применяют при раке молочной железы, желудка, матки, головы и шеи, почек, печени, яичников, щитовидной железы. Также его используют для лечения острых лимфобластных и миелобластных лейкозов, костных сарком, ходжкинских и неходжкинских лимфом, множественной миеломы, нейробластомы, саркомы мягких тканей.

Обычно Доксорубицин назначают в сочетании с другими химиопрепаратами, которые обладают иными механизмами действия. Благодаря этому повышается эффективность лечения.

Курс лечения Доксорубицином

Доксорубицин вводят внутривенно разными способами:

• Через капельницу.
• С помощью инфузомата — в течение длительного времени с определенной скоростью.
• Через центральный венозный катетер, установленный, например, в подключичную вену.
• Через инфузионную венозную порт-систему: под кожу подшивают небольшой резервуар, соединенный катетером с подключичной веной. Одна из стенок резервуара представляет собой мембрану, она находится прямо под кожей. Препарат вводят в резервуар, прокалывая кожу и мембрану специальной иглой. Обычно пациенту имплантируют порт-систему, когда препараты нужно вводить в течение длительного времени.
• Иногда, при раке мочевого пузыря, Доксорубицин вводят непосредственно в мочевой пузырь через катетер.

В таблетках препарат не выпускается и не применяется.

ВАЖНО. Доксорубицин является везикантом и обладает сильным кожно-нарывным действием. Если ввести его в подкожную жировую клетчатку, он вызовет некроз — гибель тканей. Это тяжелое осложнение, после неудачного введения препарата может потребоваться пересадка кожи. Поэтому процедуру должны выполнять специально обученные медицинские работники, с соблюдением всех правил. Если во время введения на коже появилось покраснение, об этом нужно немедленно сообщить врачу или медицинской сестре.

Терапию можно проводить как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Дозировка Доксорубицина зависит от вида онкологического заболевания, веса и роста пациента, состояния его здоровья, сопутствующих заболеваний. Лечение, как и в случае с другими химиопрепаратами, проводится циклами. После введения Доксорубицина следует «передышка» в течение нескольких дней — это нужно для того, чтобы организм мог восстановиться, и не возникло серьезных побочных эффектов. Затем цикл повторяют. Курс может состоять из нескольких циклов и продолжаться несколько месяцев.

Возможные побочные эффекты

Как и любые химиопрепараты, Доксорубицин повреждает ДНК не только в опухолевых, но и в других активно размножающихся клетках. Из-за этого он может вызывать некоторые побочные эффекты.

Но не стоит пугаться, если врач назначил вам этот препарат. Во-первых, у вас не возникнет сразу весь список побочных эффектов, которые мы перечислим ниже. Во-вторых, большинство из них вполне предсказуемы в плане времени начала, тяжести и продолжительности. После завершения лечения они постепенно проходят. В-третьих, побочные эффекты Доксорубицина вполне можно держать под контролем, и в «Евроонко» для этого есть всё необходимое.

К частым побочным эффектам относят: тошноту и рвоту (начинают беспокоить примерно через 2 недели после начала лечения), боль в месте введения препарата, выпадение волос, анемию и повышенный риск инфекций. С этими симптомами сталкивается больше трети пациентов. У 10–30% пациентов возникают такие симптомы, как язвы во рту, слезотечение, потемнение кожи в месте, где проводилась лучевая терапия, окрашивание мочи в красный цвет. В 10% случаев у мужчин и женщин возникает бесплодие.

Снижение иммунитета. При применении Доксорубицина снижается уровень лейкоцитов в крови, повышается риск инфекции. Нужно немедленно сообщить врачу о таких симптомах, как повышение температуры тела более 37,5 °C, боль в горле, кашель, жидкий стул, частые мочеиспускания.

Повышенная кровоточивость. Возникает из-за снижения уровня тромбоцитов. Проявляется в виде гематом (синяков) на коже, кровоточивости десен, носовых кровотечений. Некоторым пациентам может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Анемия. Химиотерапия Доксорубицином может привести к снижению уровня эритроцитов в крови. Возникает бледность, постоянное чувство усталости, головные боли и головокружения, одышка. Некоторым пациентам требуется переливание эритроцитарной массы.

Повышенная утомляемость. Этот симптом усиливается к концу курса химиотерапии и сохраняется в течение нескольких недель после его завершения. В это время нужно стараться больше отдыхать, бывать на свежем воздухе.

Изменения на слизистой оболочке рта. Слизистая ротовой полости может стать чувствительной и болезненной, иногда на ней появляются язвочки. Повышается риск инфекции. Для того чтобы справиться с этими симптомами во время лечения Доксорубицином, нужно соблюдать некоторые рекомендации:

• Пользуйтесь мягкой зубной щеткой.
• Пейте больше жидкости.
• Не ешьте продукты, которые раздражают слизистую оболочку рта.
• Откажитесь от алкоголя и курения.

Снижение аппетита. Это распространенный побочный эффект Доксорубицина и других химиопрепаратов. Если в течение нескольких дней вы едите очень мало из-за отсутствия аппетита, обратитесь к врачу.

Окрашивание мочи в розово-красный цвет. Моча может изменить цвет в течение 48 часов после применения препарата. В этом нет ничего страшного. Это не кровь, этот симптом возникает из-за того, что раствор Доксорубицина имеет красный цвет.

Диарея. Если стул стал жидким, нужно немедленно обратиться к врачу. Этот симптом может быть связан с действием препарата на кишечник или инфекцией.

Выпадение волос. Волосы могут стать тонкими или выпасть совсем, причем, не только на голове: многие пациенты теряют брови, ресницы. Чаще всего это происходит после первого или второго курса лечения Доксорубицином. Многим пациентам этот побочный эффект кажется самым страшным, но на самом деле поводов для паники нет. Как правило, волосы отрастают снова вскоре после завершения курса химиотерапии. Для того чтобы защитить их, во время процедур используют специальные охлаждающие шапочки.

Изменения кожи и ногтей. Ногти могут стать ломкими, кожа — сухой, повышается ее чувствительность к солнцу, появляются темные пятна. Обычно эти симптомы носят временный характер.

Возможны и другие побочные эффекты, обычно с ними удается успешно справиться. Рекомендации врача и современные методы поддерживающего лечения помогают пациентам комфортно переносить химиотерапию Доксорубицином.

Редкие опасные побочные эффекты

Крайне редкий, но очень серьезный побочный эффект Доксорубицина — снижение насосной функции сердца. Риски повышены у пожилых пациентов, людей, получающих лучевую терапию в области грудной клетки, принимающих другие препараты с кардиотоксическим эффектом. Проблемы с сердцем могут возникнуть спустя несколько лет после того, как лечение уже было завершено. Перед началом курса химиотерапии врач обязательно назначает УЗИ и другие исследования, контролирует состояние сердца пациента в процессе лечения.

Иногда возникает синдром распада опухоли — состояние, когда под действием препарата погибает много опухолевых клеток, и продукты их разрушения поступают в кровь. Симптомы появляются в течение 24–48 часов после введения препарата, может возникнуть почечная недостаточность. Для профилактики этого осложнения назначают инфузионную терапию.

Еще одно крайне редкое осложнение — лейкемия. Она может возникнуть спустя несколько лет после лечения.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

Почему Доксорубицин — это «красная» химиотерапия?

Колонии микроорганизмов Streptomyces peucetius, которые продуцируют антрациклины, имеют характерный красный цвет. Аналогичного цвета и лекарство во флаконе. Поэтому женщины, которые проходят лечение по поводу рака молочной железы, называют такую химиотерапию «красной».

«Красную» химиотерапию боятся, потому что она вызывает более сильные побочные эффекты, чем «белые», «желтые» и «голубые» препараты. Но поводов для страха нет: перед тем, как назначать лекарство, врач хорошо оценит здоровье пациента, взвесит все за и против, назначит поддерживающую терапию и будет постоянно контролировать состояние в процессе лечения. Пациенты «Евроонко» переносят любую химиотерапию комфортно — это один из важнейших принципов нашей работы.

Как контролируют состояние пациента во время лечения?

Перед тем как назначать Доксорубицин, проводят общий и биохимический анализы крови, оценивают состояние почек, печени, сердца. Анализы повторяют в процессе и по завершении курса химиотерапии. Если вас стали беспокоить какие-либо симптомы, о них нужно сразу рассказать врачу.

Иногда Доксорубицин приходится отменять из-за побочных эффектов, в таком случае врач подберет другой препарат. В «Евроонко» можно составить «молекулярный портрет» опухоли и подобрать оптимальное сочетание химиопрепаратов, назначить персонализированную химиотерапию, которая будет наиболее эффективна для конкретного пациента.

Из-за выраженных побочных эффектов многие пациенты воспринимают Доксорубицин как «мощный» химиопрепарат. Но и к нему иногда развивается резистентность — опухоль становится устойчивой и больше не реагирует на лечение. В таких случаях назначают другие препараты.

Беременность и фертильность

Препарат опасен для плода, поэтому нельзя, чтобы у женщины наступила беременность во время лечения Доксорубицином и минимум в течение 6 месяцев до начала и после завершения курса. Во время курса химиотерапии можно заниматься сексом, но нужно использовать эффективные средства контрацепции. Препарат проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание тоже противопоказано.

После применения Доксорубицина могут возникнуть проблемы с зачатием ребенка. У 10% пациентов развивается бесплодие. Поэтому, если в будущем больной планирует иметь детей, этот вопрос нужно заранее обсудить с врачом. Врач-химиотерапевт может порекомендовать мужчине криоконсервацию спермы, женщине — криоконсервацию яйцеклеток.

Пациенты рассказывают о химиотерапии, называя только цвет введённого лекарства, после нескольких курсов большинство не может вспомнить названия препаратов. Что мешает запомнить названия цитостатиков?

Химиотерапия: красная, белая, жёлтая и синяя, из той же «оперы», что и «крем в жёлтой упаковке». Для большинства пациентов курсы и цитостатики остаются безымянными, но цветными, потому что одно из самых ярких негативных воспоминаний жизни — химиотерапия по нескольким причинам не позволяет запомнить названия лекарств. В каких случаях назначается красная и белая, а когда синяя и жёлтая химиотерапия, и какая плохая, а какая хорошая?

Цветная химиотерапия

Онкологи не пользуются придуманной пациентами «светофорной системой», потому что пациентам так проще, а врача запутывает — при раке назначается почти сотня лекарств, львиная доля которых прозрачна как стекло, десяток красных, несколько белых, синих и только одно жёлтое.

Пациенты называют химиотерапию красной, белой, жёлтой и синей не для лёгкости коммуникации с коллегами по несчастью, а из-за парадокса лекарственной терапии: чем продолжительнее онкологическое лечение, тем хуже функция запоминания. После множества курсов химиотерапии даже «опытный пользователь» с трудом воспроизводит названия получаемых им цитостатиков. Запоминанию не способствует острота впечатлений от введения и тяжесть осложнений, помнится, как было плохо, а вызвавший побочную реакцию цитостатик правильно назвать не получается, оттого и обозначают его цвет.

Забывчивость объясняется и защитной реакцией психики на потрясение, когда мозг хочет забыть очень неприятное, и нейротоксичностью — нарушением токсичными лекарствами нервных связей, и повреждением цитостатиками сосудов. У онкобольного достаточно поводов забыть тяжёлый период жизни, поэтому и обращаются к самому простому объяснению анамнеза — была красная, белая, жёлтая или синяя химиотерапия.

Самая старшая — жёлтая химиотерапия, где в колористику «играет» только метотрексат, а составляющие с ним схему СМФ фторурацил и циклофосфан бесцветны. Красная и синяя химии представлены противоопухолевыми антибиотиками. Все «цветные» цитостатики действительно самые яркие представители противоопухолевой терапии, сделавшие для спасения людей очень и очень много, какие бы негативные отзывы не давали непосредственные потребители.

При назначении лечения рака цвет лекарства не имеет значения, самое главное — применять средство правильно.

Доксорубицин и циклофосфамид — красный дьявол

Сильнейший по эффективности лекарственный дуэт — доксорубицин и циклофосфан полвека успешно лечат рак молочной железы, а у циклофосфана в этом году ещё и юбилей — 65 лет после первого применения в германской клинике.

Красная химиотерапия базируется на антрациклиновых антибиотиках — доксорубицине или его младшем брате эпирубицине. Прототип доксорубицина нашли почти что в земле, в грибах, колонии которых под микроскопом были ярко-красного окраса, а разрастаясь в лабораторных чашках, превращались в небесно-голубой пушок.

Доксорубицин самый яркий по цвету и по ширине спектра противоракового действия, три десятилетия его использовали при множестве злокачественных опухолей, потому что дуэт с циклофосфаном в онкологии был самым-самым, не без таких же красочных побочных эффектов — ну точно красный дьявол для клеток рака и наиболее нежных здоровых тканей организма.

Картинка с сайта: www.klinikasoyuz.ru

Классическая комбинация противоопухолевых средств — два препарата разных химических групп, разного механизма действия и желательно разных побочных реакций, но чаще получается, что различается только степень выраженности токсичности. Схема доксорубицин с циклофосфаном — классический химиотерапевтический продукт. Результат каждого в одиночку не так хорош, как в совокупности, а на фоне побочки от красной осложнения прозрачного циклофосфана почти незаметны.

Со временем для большинства злокачественных опухолей, не очень активно реагировавших на лекарственный дуэт, нашли более результативные препараты, комбинация ушла из терапии немелкоклеточного рака лёгкого, но осталась в лидирующих при мелкоклеточном раке. При раке яичников красная химиотерапия с первого спустилась на 7 и 8 места, при раке молочной железы вытеснить из лидеров даже не пытались — к дьявольской паре добавили белый таксан, и эффективность заиграла новыми красками.

Побочные реакции — норма химиотерапии, их развитие предусмотрено, но невозможно предсказать степень выраженности. Задача врача — вовремя заметить неблагополучие и принять действенные меры.

Мощная химиотерапия и кардиотоксичность

В онкологии лечение идёт по иным принципам, нежели в большинстве медицинских специальностей, где главное — не навредить. Химиотерапия — запрограммированное убийство клеток, желательно только раковых, а по факту всех не сильно стойких к кратковременной токсичной среде. Красная химия бьёт и по раку, и по клеткам крови, и по сердцу.

Кардиотоксичность — повреждение сердечной мышцы реализуется по прямой — непосредственным убийством нормальных клеток сердца и по косой, когда кардиомиоциты добиваются свободными радикалами, формирующимися присоединением доксорубицина к плавающему в крови железу.

Кардиотоксичность красной химиотерапии заметили почти сразу примерно у восьми из сотни, причём симптомы повреждения миокарда проявлялось редко. Развитие методик кардиологического обследования показало, что повреждение сердечной мышцы случается куда чаще, чем думали, и симптомы совсем нередки, если искать не сразу после курса, а через несколько месяцев и лет.

Почти у каждого четвёртого онкобольного в процессе комбинированной красно-белой химиотерапии и в ближайшие недели после цикла прицельное обследование выявляет бессимптомную кардиомиопатию, но через полгода у большинства пациентов всё приходит в норму, если до противоопухолевой терапии была кардиологическая норма. У имевших сердечно-сосудистые заболевания до обнаружения рака, как правило, кардиологическая патология только усугубляется.

Добавляет частоту поражения сердца совместное использование антрациклинов с таксанами — красная и белая химии, герцептином, некоторыми таргетными и иммунными препаратами, а также облучение грудной клетки.

Кардиотоксичность не связана с эффективностью, лекарственное повреждение сердечной мышцы способно развиться даже при отсутствии положительного результата. Главное — вовремя заметить патологию.

Как снизить риски?

Вызываемое красной химиотерапией повреждение сердца пытались уменьшить капельным введением антрациклинов, но под действием света препараты теряли силу, поэтому оставили струйное и медленное введение, но не длительное.

В 1980-е нашли способ связывания железа до вступления его в преступную связь с антрациклинами, что уменьшает степень поражения миокарда. Антидот дексразоксан имеет неприятную токсичность, но согласно последним рекомендациям ESMO и ASCO (2023), его применение оправдано с первого введения антрациклинов у пациентов высокого риска – с предсуществующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а не только при достижении кумулятивной дозы. Также дексразоксан рекомендован пациентам с уже выявленной кардиотоксичностью от предыдущих курсов химиотерапии.

Для уменьшения популяции излеченных от рака сердечников суммарную дозу доксорубицина ограничили пожизненной нормой — не больше 360 мг на квадратный метр кожной поверхности, на среднестатистического человека со здоровой сердечно-сосудистой системой выходит около 650 мг за всю жизнь. По химической сути младший из антрациклинов эпирубицин — изменённая формула доксорубицина, тоже не без аналогичных старшему грехов. Тем не менее неплохая подмена агрессивному предшественнику, не так энергично поражает сердечную мышцу. Эпирубицин тоже ограничили в пожизненной дозе, но она вдвое выше доксорубицинового лимита.

Для снижения риска токсичности созданы липосомальные формы антрациклинов, которые по данным последних метаанализов 2022-2023 гг. снижают риск кардиотоксичности на 55-78% при сохранении противоопухолевой активности. Запретили в день введения красного цитостатика применять другие вредные для сердца препараты, те же таксаны, утвердили стратегию и тактику химиотерапии при изменениях в сердечно-сосудистой системе.

Кардиотоксичность приходит как плохая погода, её можно ждать, но никто не знает, что она принесёт. Кардиотоксичность требует, чтобы рядом с онкологом был кардиолог. Один знает, что и когда искать, другой — как искать и чем купировать.

Дневник самочувствия

Ведение пациентом дневника самочувствия в процессе лечения и между циклами — полезное занятие, позволяющее не забыть важных для корректировки дальнейшего лечения неприятных симптомов. Врачу записи помогут в оптимизации лечебной стратегии — что-то уменьшить, что-то добавить для лучшей переносимости.

Картинка с сайта: www.klinikasoyuz.ru

Дневник напомнит пациенту, что необходимо и хотелось спросить у доктора, когда такой возможности не было.

У пациентов со случившейся кардиологической токсичностью, находящихся на мониторинге — диагностическом контроле функционирования сердечно-сосудистой системы, дневник поможет совместить ощущения с зарегистрированными аппаратами показателями.

Не переживайте, что после окончания химиотерапии обращение к дневниковым записям всплеснёт в онкобольном неприятное, дневник пишется для врача, ему и читать. Когда через несколько лет кардиолог поинтересуется анамнезом, будет возможность максимально подробно поведать о событиях прошлого.

Современные протоколы мониторинга кардиотоксичности включают не только ЭКГ, но и эхокардиографию с оценкой глобальной продольной деформации миокарда (GLS), а также определение биомаркеров повреждения миокарда (тропонин T, NT-proBNP) перед каждым курсом антрациклинов. После завершения лечения контроль рекомендуется через 3, 6, 9 и 12 месяцев, а затем ежегодно до 5 лет.

Перед началом красной химиотерапии необходимо пройти кардиологическое обследование, на основании которого в клинике «Союз» составят индивидуальную программу профилактики кардиотоксичности, а при необходимости назначат поддерживающую сердечную терапию.

Белая химиотерапия

Белая химиотерапия не столько белая, сколь мутная, её родоначальник — паклитаксел, чуть белеющий за счёт растворения в касторовом масле. В клинику паклитаксел пришёл в середине 1990-х году под именем таксол™, начав борьбу с распространённого рака яичников, постепенно вытеснил красных, став полноправным стандартом терапии вместе с платиновым производным. Максимально успешным показал себя при РМЖ — на всех этапах карцинома груди лечится паклитакселом: до операции, профилактика после хирургии и метастатическая стадия. Препарат умеренно кардиотоксичный, поэтому красная и белая химия всегда вводится в разные дни.

Без колористической натяжки самый белый — опалесцирующий доцетаксел, родственник паклитаксела и полноправный член семьи таксанов. В конце 1990-х под именем таксотер™ продемонстрировал уникальные возможности борьбы с печёночными метастазами рака молочной железы. Потом точь-в-точь повторил противораковый маршрут паклитаксела, захватывая в свой арсенал всё больше карцином, не исключая и те, где старший таксан показал себя не очень — рак желудка, поджелудочной и предстательной желёз.
Спектр противоракового влияния представителей белой химиотерапии разнится, например, паклитаксел успешнее доцетаксела при карциноме яичников, а при раке молочной железы — наоборот.

Побочные реакции белых тоже схожи, но неодинаковы. Доцетаксел токсичный для сердца больше родственника, но меньше антрациклинов, как все таксаны предпочитает «пройти по нервам», но чуть иначе, чем сородич паклитаксел, и из организма дольше выводится.

При лечении таксанами особое внимание уделяется профилактике и коррекции периферической нейропатии. Современные методы включают применение криотерапии, назначение глутамина и ацетил-L-карнитина. Нейротоксичность может сохраняться до 2-3 лет после окончания химиотерапии, что требует длительного наблюдения и реабилитации.

Жёлтая химиотерапия

Жёлтая химиотерапия в мире одна — метотрексат, сегодня нечасто употребляемый в онкологии, но когда-то он был «заводилой» в терапии карцином молочной железы и яичников, лёгких и кожи, сарком, чего только им не лечили в составе легендарной схемы СМФ: циклофосфан, метотрексат и фторурацил. Схема считалась лёгкой, хотя при соблюдении стандарта разовых доз и интервалов была весьма токсичной, её предпочитали женщины, потому что на голове оставались сильно повреждённые, но хоть какие-то волосы.

Метотрексат целенаправленно синтезировали 75 лет назад, чтобы он предотвратил поступление в раковые клетки жизненно важного витамина — фолиевой кислоты. Жёлтый цитостатик полная противоположность клеточной витаминки — её антиметаболит.

Прекрасное средство для введения в спинномозговую жидкость — интратекально при распространении рака крови в нервной системе. Костную саркому и опухоль Юинга тоже лечат схемами с метотрексатом. Никакие инновационные лекарства не смогли заменить метотрексат при злокачественной опухоли, развивающейся вместо беременности — хореокарциноме матки. Собственно говоря, в этом случае подменять жёлтого без надобности — ему одному по силам в одиночку вылечить женщину.

Жёлтый цитостатик довольно мягкий по переносимости, есть в растворе и в таблетках, последние предпочитают ревматологи — метотрексат «зажигает» при тяжёлом псориазе, ревматоидном артрите, волчанке и ещё много где.

Синяя химиотерапия

Синей химии всего парочка — митоксантрон и митомицин, и оба противоопухолевые антибиотики.

Митоксантрон синтезировали из голубой краски — антрацендионовой. Синий митоксантрон по спектру действия схож с красной химией, но чуть менее агрессивный и практически не кардиотоксичный, это замечательное свойство и сегодня используют при раке молочной железы и лимфоме Ходжкина, заменяя им доксорубицин.

Митоксантрон широко применяется при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической системы, а вот из терапии простатической карциномы его оттесняет новый таксан — кабазитаксел.

Второму из синих — митомицину не повезло с терапией карцином желудочно-кишечного тракта, для которых он и был синтезирован, в результативности его обошли таксаны. Практически перестал использоваться при карциноме молочной железы, но ничто не смогло заменить митомицин при раке мочевого пузыря. При карциноме шейки матки, устойчивой к подавляющему числу цитостатиков, митомицин утверждён стандартом второй линии.

Как вводят химиопрепараты?

Большинство цитостатиков вводятся только внутривенно, что связано с их контактной агрессивностью. Большая часть вводится струйно — болюсом, потому что препарат разлагается на свету. Небольшое число препаратов, не разлагающихся под действием желудочного сока, выпускается в таблетках или капсулах: метотрексат, циклофосфан, капецитабин, топотекан.

При метастатических выпотах в плевральную и брюшную полости используется внутриполостное введение цитостатиков, но список препаратов ограничен из-за контактной агрессивности.

Для уменьшения токсичности используются капельницы. Скорость введения определяется и результативностью цитостатика, так фторурацил эффективнее при многочасовом введении через инфузомат, а гемцитабин лучше работает при капельном введении за 1–2 часа.

Таксаны вводят в специальных растворителях, для обычного физиологического раствора они слишком плотные. Паклитаксел требует специальную систему для капельницы, потому что его растворитель вступает в химическую реакцию с обычным пластиком, из которого делаются шприцы и системы для введения.

У каждого цитостатика свой путь и программа введения, учитывающая его химические и физические особенности, влияние на ткани организма и непосредственную токсичность — во время введения.

Сколько длится курс лечения химиопрепаратами?

При большинстве злокачественных заболеваний предпочтительны короткие — однодневные циклы с интервалом между введениями в две-три недели, что позволяет лучшее восстановление разрушенных химиотерапией нормальных тканей.

При карциномах желудочно-кишечного тракта фторурацил активнее работает при длительном введении — несколько суток, такой метод называется непрерывной инфузией через специальную капельницу — инфузомат.

Цитостатики в таблетках принимаются несколько дней и даже недель.

Все стандартные курсы химиотерапии имеют отработанную в клинических исследованиях частоту и режим введений, гарантирующие максимальную эффективность при приемлемой токсичности.

Как быстро проходят побочные эффекты после химиотерапии?

Для каждого цитостатика составлены целые списки побочных реакций с указанием вероятности их развития. Реакции бывают непосредственными — во время введения, отсроченными и отдалёнными. Непосредственные рвота и повреждение почек предотвращаются довольно успешно.

Скорость восстановления повреждений после химиотерапии зависит от способности ткани к залечиванию дефектов, например, при повреждении химиотерапией костного мозга лейкоциты нормализуются за неделю, тромбоциты — за месяц, а эритроцитам потребуется не менее трёх месяцев. Повреждённые химиотерапией слизистые восстанавливаются быстро — от трёх до десяти дней в зависимости от степени разрушения, а волосы и ногти растут месяцами. Сердечная мышца медленно разрушается и ещё медленнее замещается соединительнотканными рубцами.

Нужна ли физическая активность во время химиотерапии?

Да, согласно метаанализам 2023 года, умеренная физическая активность во время химиотерапии значительно снижает выраженность побочных эффектов и улучшает переносимость лечения. Рекомендуются аэробные нагрузки низкой и средней интенсивности (ходьба, плавание, велотренажер) 3-5 раз в неделю по 20-30 минут. Даже короткие прогулки способствуют уменьшению усталости, тошноты и нейротоксичности. Программу физической активности необходимо обсудить с лечащим врачом, чтобы учесть индивидуальные противопоказания и ограничения.

Чем могут помочь в клинике «Союз»?

Во-первых, помогут с обследованием перед курсом, причём обследование как «от и до» с оценкой выраженности опухолевого поражения и эффективности химиотерапии, так и по стандартному минимуму: анализы, ЭКГ, консультации специалистов при сопутствующих раку других заболеваний.

Во-вторых, помогут с непосредственным проведением лекарственной терапии: химии, таргетной и иммунной терапии мониторинг, причём любой, на любом этапе и в любом объёме.

В-третьих, помогут с обеспечением мониторинга функций, нарушенных противоопухолевым лечением или злокачественным процессом, например, при кардиотоксичности будет проведено обследование и консультация у кардиолога.

Новое время рождает новые лекарства, некоторые давние цитостатики остаются незаменимыми, пусть спектр их применения сужается. Сила химиотерапии — в руках врача опытного и знающего, именно такие и работают в клинике «Союз». Узнайте больше, запишитесь на консультацию по телефону +7 (499) 229-23-00.

Отзывы

Мы искренне благодарны каждому пациенту, который нашел время поделиться своим опытом обращения к нам. Все отзывы, представленные ниже, собраны с независимых площадок — мы публикуем их без редактирования и модерации, в точности как их оставили пациенты. Стабильно высокие оценки подтверждают, что мы движемся в верном направлении, постоянно совершенствуя качество нашей работы.

Услуга доступна в клинике м. Сокольники

Статьи

Опубликовано в журнале: Journal of Clinical Oncology, 20: 3114-3121 (2002)

Л. Биганцоли, Т. Куфер, П. Бранинг, Р. Колеман, Л. Душате, А.Х. Кальверт, Т. Гамуччи, К. Твелвс, П. Фаржо, Р. Эпельбаум, К. Лориш и М.Дж. Пиккар

Цель исследования.

Сравнить эффективность и переносимость для комбинации доксорубицина и паклитаксела (АТ) и для стандартной схемы доксорубицин/циклофосфамид (АС) в качестве химиотерапии первой линии при метастатическом раке молочной железы.

Больные и методы.

Больные, удовлетворявшие критериям включения, не должны были ранее получать лечения антрациклиновым препаратом и должны были иметь диагноз метастатического рака молочной железы, причем опухоль, должна была быть измеряема в двух направлениях. Двести семьдесят пять больных рандомизировались на лечение схемой АТ (доксорубицин 60 мг/м² в форме внутривенной струйной инъекции плюс паклитаксел в дозе 175 мг/м² в виде 3-часового вливания) или на схему АС (доксорубицин 60 мг/м² плюс циклофосфамид в дозе 600 мг/м²) один раз в три недели максимум шесть курсов. При отсутствии нейтропении степени ≥3 после первого курса на второй курс планировалось увеличение дозы паклитаксела (200 мг/м²) и циклофосфамида (750 мг/м²). Первичным критерием эффективности была выживаемость без прогрессии (ВБП). Вторичными критериями были процент ответа (ПО), безопасность, общая выживаемость (ОВ) и качество жизни.

Результаты.

Медианное число курсов лечения в двух группах составляло шесть. Относительная интенсивность дозы и введенная кумулятивная доза доксорубицина были меньшими в группе АТ. Повышение дозы оказалось возможным только у 17% и 20% больных в группах АТ и АС, соответственно. Медианная ВБП составляла 6 месяцев для обеих групп лечения. ПО составлял 58 и 54%, а медиана ОВ — 20,6 и 20,5 месяцев в группах АТ и АС, соответственно. Для группы АТ была характерна более высокая частота фебрильной нейтропении (32% по сравнению с 9% в группе АС).

Вывод.

Для двух групп лечения не наблюдалось различий в эффективности по исследуемым критериям. Токсичность, вызванная лечением, снижала интенсивность дозы доксорубицина в схеме с паклитакселом.  

* * *

Рак молочной железы представляет одно из самых частых злокачественных заболеваний женщин в западных странах [1]. Метастатическая карцинома молочной железы является в значительной степени некурабельной. Медианная выживаемость женщин с диагнозом метастатического рака молочной железы составляет около двух лет. Соответственно, разработка препаратов и стратегий, улучшающих общую выживаемость, представляет собой высокоприоритетную задачу. Антрациклины и таксаны являются одними из наиболее активных химиотерапевтических препаратов для лечения рака молочной железы. При использовании доксорубицина в дозах ≥60-75 мг/м², по схеме один раз в три недели регулярно достигается процент ответа, составляющий 40% [2]. 2 Комбинация антрациклина и циклофосфамида (схема АС) обычно используется в качестве химиотерапии первой линии при метастатическом раке молочной железы в комбинации с фтороурацилом или без него. Данные недавно завершенных испытаний по фазе III показывают, что процент ответа составляет от 37 до 57%, а медиана времени до прогрессии варьирует от 6 до 9 месяцев на схемах фтороурацил/схема типа АС [3-9]. Таксаны, а именно паклитаксел и доцетаксел, обладают значительной активностью при терапии первой или второй линии по поводу метастатического заболевания [10-14]. Именно поэтому указанные два класса препаратов исследовались с целью улучшения результатов, достигаемых с каждым индивидуальным препаратом и в рамках стандартных схем химиотерапии. В частности, комбинация доксорубицина и паклитаксела исследовалась в нескольких испытаниях по фазе I-II [15]. Так, струйное введение доксорубицина, за которым после короткого промежутка времени (от 15 до 30 минут) следовало 3-часовое вливание паклитаксела (схема АТ), давало весьма высокий общий процент ответа (от 83 до 94%) и высокий процент полных ответов (от 24 до 41%) при применении в качестве схемы лечения первой линии у женщин с метастатическим раком молочной железы [16, 17]. Неприемлемо высокая частота застойной сердечной недостаточности (ЗСН; 21%), связанная с применением этой схемы, может быть преодолена путем ограничения кумулятивной общей дозы доксорубицина пределом в 360 мг/м² [18]. По этим причинам группа по молочной железе Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) вместе с группой ECSG решили предпринять рандомизированное испытание по фазе III для сравнения схемы АТ со стандартной комбинацией АС при химиотерапии первой линии у больных с метастатическим раком молочной железы. В обеих группах предполагалось провести максимум шесть курсов лечения, а доза доксорубицина не должна была превышать кумулятивной величины в 360 мг/м².

БОЛЬНЫЕ И МЕТОДЫ

Критерии включения больных

Для включения в испытание возраст больных должен был составлять от 18 до 70 лет при наличии гистологически или цитологически подтвержденного диагноза метастатического рака молочной железы при наличии измеримой опухоли с одной или обеих сторон; больные не должны были ранее получать лечение антрациклинами или таксанами и не должны были ранее получать никакой химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Предшествующая адъювантная химиотерапия циклофосфамидом, метотрексатом и фтороурацилом или аналогичными схемами разрешалась, если интервал между завершением химиотерапии и рецидивом заболевания составлял ≥6 месяцев. Ранее проведенные гормональная терапия, иммунотерапия и местная лучевая терапия не были препятствием для участия в испытании, если они проводились адъювантно или по поводу метастатического заболевания. Другими критериями для включения был функциональный статус по ECOG от 0 до 2, ожидаемая продолжительность жизни, составлявшая не менее 12 недель и предоставление после информирования письменного согласия на участие в испытании. У больных должны были быть адекватные анализы крови (абсолютное содержание нейтрофилов 1,5 х 109, содержание тромбоцитов более 100 х109), достаточная функция почек (креатинин ≤1.25 верхнего предела нормы), адекватная функция печени (общий билирубин ≤1.25 верхнего предела нормы), значения АСАТ или АЛАТ (≤2,5 верхнего предела нормы) и достаточная функция сердца (фракция выброса левого желудочка ФВЛЖ, измеренная эхокардиографией или методом многовходной изотопной артериографии (МВИА сканирования) в пределах нормы для данного учреждения). Исходная оценка в пределах двух недель перед началом лечения включала составление истории болезни, физическое обследование, определение функционального статуса, получение анализов крови и биохимических параметров, ЭКГ и оценку размеров опухоли. Критерии исключения включали симптоматические метастазы в мозг, костные метастазы в качестве единственной локализации заболевания, наличие новообразований в истории болезни или в настоящее время, помимо карциномы молочной железы (за исключение рака кожи, не являющегося меланомой, или подвергнутой куративному лечению карциномы шейки матки in situ), предсердные или желудочковые аритмии в истории болезни, носившие клинически значимый характер или требовавшие лечения, или ЗСН, документированный инфаркт миокарда и моторная или сенсорная нейропатия степени выше 1. Протокол был утвержден комитетом по рассмотрению протоколов EORTC и этическими комитетами местных учреждений, принимавших участие в испытании.

Лечение

Для целей данного многоцентрового испытания больные подвергались централизованной рандомизации в центре данных EORTC в Брюсселе. После стратификации по центру, ранее проводившейся терапии (адъювантная химиотерапия отсутствовала или проводилась), функциональному статусу (ECOG группа 0 или 1-2) и наличию метастазов в кости (да или нет) больных рандомизировали на получение схемы АТ (доксорубицин 60 мг/м² в виде внутривенной струйной инъекции плюс паклитаксел в дозе 175 мг/м² в виде 3-часового вливания, начиная через 30 минут после завершения введения доксорубицина); в другой группе больные получали схему АС (доксорубицин 60 мг/м² плюс циклофосфамид 600 мг/м²). Больные, назначенные на схему АТ, получали премедикацию дексаметазоном в дозе 20 мг перорально за 12 и 6 часов до введения химиотерапевтических препаратов, 50 мг дифенгидрамина (димедрола) и 300 мг циметидина (или 50 мг ранитидина) за 30 минут до введения паклитаксела. Лечение проводили раз в три недели, а максимальное число курсов равнялось шести. Исходный уровень доз определили как уровень 0. Наращивание дозы (до уровня +1) было запланировано на второй курс для обеих схем лечения, если после первого курса не наблюдалось нейтропении степени 3 или 4. Дозы паклитаксела для уровня +1 составляли 200 мг/м² и для циклофосфамида 750 мг/м². Модификации дозы основывались на еженедельном мониторировании параметров крови и оценке других токсических эффектов раз в три недели. Могло проводиться снижение дозы до двух уровней (уровень –1/-2:доксорубицин 45 мг/м², паклитаксел 150/135 мг/м², циклофосфамид 500, 400 мг/м²). После снижения дозы все последующие курсы должны были проводиться при такой же сниженной дозировке, увеличения дозы в дальнейшем не разрешалось. Снижение доз требовалось в случае нейтропении степени 4 и/или тромбоцитопении, продолжавшейся в течение ≥7 дней, фебрильной нейтропении, мукозита степени 3 или нейропатии степени 3. Задержка проведения или прекращение лечения осуществлялись следующим образом. Если на 21-й день содержание нейтрофилов было менее 1,5х109/л или если содержание тромбоцитов составляло менее 100х109/л, лечение откладывали на максимальный срок до 3 недель. Больные, у которых восстановление картины крови не достигалось к 42-му дню, снимались с лечения. В случае мукозита степени 2 или более лечение задерживали на срок до двух недель. Если на 35-й день мукозит снижался по крайней мере до степени 2, дозу снижали на один уровень. При персистировании мукозита более чем степени 2 больную снимали с лечения. Введение доксорубицина прекращали у больных с развивавшейся ЗСН, абсолютным падением ФВЛЖ ≥5% по сравнению с нормальным пределом или при относительном падении на ≥10%, по сравнению с исходной величиной, до значений менее нормального предела. Лечение останавливали, если токсичность в отношении основных органов превышала степень 2, за исключением вышеупомянутых видов токсичности, алопеции, рвоты 3 степени и миалгии. Не разрешалось вторичной профилактики кроветворными ростовыми факторами. Вторичная профилактика антибиотиками была разрешена, но не рекомендовалась.

Анализ эффективности

Измерения опухоли выполнялись один раз в 6 недель до прогрессии заболевания. Больные, получавшие по крайней мере два курса лечения, оценивались на ответ опухоли. Ответ опухоли оценивали в соответствии с критериями Всемирной Организации Здравоохранения [19). Продолжительность ответа определялась как время между датой первого ответа (полного ответа, ПО, или частичного ответа, ЧО) и датой прогрессии заболевания или смерти. Выживаемость без прогрессии заболевания рассчитывал как время от даты рандомизации до первого указания на прогрессию заболевания или летальный исход, в зависимости от того, что наступало раньше. Больные, получавшие терапию второй линии до того, как была документирована прогрессия, считались имевшими прогрессию на день начала терапии второй линии. Выживаемость измеряли, начиная с даты рандомизации до момента смерти, причем живые больные снимались с учета во время последнего обследования. Процент ответа, выживаемость без прогрессии и выживаемость анализировались по отношению к исходно включенному числу больных.

Анализ безопасности

Все больные, прошедшие по крайней мере один курс химиотерапии, были включены в анализ безопасности. Физическое обследование и определение биохимии крови повторяли перед каждым курсом, а мониторирование картины крови проводили еженедельно во время получения больными лечения. МВИА (MUGA) сканирование или эхокардиографическое исследование для оценки ФВЛЖ было обязательным в начале испытания, перед курсами 3, 5 и 6 и через 3 месяца после последнего курса химиотерапии (первое обследование после лечения). Токсичность оценивали в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака Канады после каждого курса химиотерапии.

Качество жизни

Качество жизни оценивали с помощью анкеты С30 по качеству жизни EORTC и модуля BR-23 по раку молочной железы исходно перед курсами 2, 4 и 6, а также на момент первого обследования после лечения.

Статистический анализ

Запланированный размер выборки для настоящего испытания составлял 260 больных. Испытание давало 80%-ную уверенность выявления 50%-ного относительного увеличения выживаемости без прогрессии заболевания (от 8 до 12 месяцев в пользу группы паклитаксела) на основании двустороннего лог-рангового критерия при альфа равной 0,05. Основным критерием испытания была выживаемость без прогрессии заболевания; вторичными критериями были процент ответа, безопасность, выживаемость и качество жизни. (Данные по качеству жизни не включены в настоящую публикацию.) Выживаемость без прогрессии заболевания и выживаемость оценивались по методу Каплана-Мейера, и две леченые группы сравнивались друг с другом с использованием двустороннего лог-рангового критерия. Проценты ответа и проценты фебрильной нейтропении сравнивались с помощью критерия χ2.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристика больных

В период с ноября 1996 г. по февраль 1999 г. 275 больных из 24 учреждений было рандомизировано на получение схемы АТ (138 больных) или АС (137 больных) (Таблица 1). Характеристики больных были хорошо сбалансированы между двумя группами (Таблица 2). Более 80% больных обладали висцеральным заболеванием. Медиана времени без признаков заболевания была большей для группы АС, однако различие не носило статистически достоверного характера (Р=0,00893).

Лечение

Всего была пролечена 271 больная (Таблица 1). Общее количество курсов АТ составляло 725, а курсов АС – 733. Медиана числа курсов для обеих групп составляла шесть (для АТ от одного до семи; для АС от одного до десяти). Одна больная в группе АТ и пять больных в группе АС получили более шести курсов лечения. Наращивание дозы со второго курса до уровня +1 оказалось возможным только у 17% и 20% больных групп АТ и АС, получивших второй курс, соответственно. Информация по поводу относительной интенсивности дозы и кумулятивной дозы приведена в Таблице 3. Из-за низкого количества случаев наращивания дозы и поскольку уровень 0 считался достаточным, относительная интенсивность дозы рассчитывалась с использованием уровня 0 в качестве запланированной интенсивности дозы. Интенсивность дозы доксорубицина была меньшей для группы АТ. В частности, 22% больных в группе АТ по сравнению со всего лишь 7% больных в группе АС получали 75% или меньше запланированной интенсивности дозы доксорубицина. На Рис. 1 показано, что в группе АТ интенсивность дозы доксорубицина прогрессивно снижалась, начиная со второго курса. Медиана кумулятивной введенной дозы доксорубицина также была меньше в группе АТ (299 мг/м²; в группе АС она составляла 353 мг/м² (Р=0,0014). Только у 60% больных достигалась относительная интенсивность дозы паклитаксела более 90%.

Таблица 1. Профиль испытания

Сокращения: ОВ=общая выживаемость;
ВБП=выживаемость без прогрессии;
ПО=процент ответа

Таблица 2. Характеристики больных

Таблица 3. Относительная интенсивность дозы и кумулятивная доза для

использованных препаратов

Сокращения: ОИД=относительная интенсивность дозы;
А=доксорубицин;
Т=паклитаксел;
С=циклофосфамид

В группе АТ доза была снижена или лечение прекращено в 233 курсах (32%) у 66 больных (49%). Снижение дозы или прекращение лечения было сделано в 119 курсах (16%) у 36 больных (27%) в группе АС. Основными причинами первого снижения дозы/прекращения были: нейтропеническая лихорадка (33 больных), кардиотоксичность (10 больных) и мукозит (10 больных) в группе АТ; в группе больных, получавших АС, причинами были кардиотоксичность (10 больных), мукозит (7 больных), нейтропеническая лихорадка (6 больных) и гематологическая токсичность кроветворения (6 больных). Применение доксорубицина было прекращено из-за уменьшения ФВЛЖ у 16 больных (12%) и 11 больных (8%) в группе АТ и АС, соответственно. Процент больных и процент курсов, когда потребовалась задержка лечения, был сходным для обеих групп. Такая задержка была сделана в отношении 62 и 59 больных в группах АТ и АС, соответственно.

Результаты по эффективности

Все рандомизированные больные оценивались в отношении процента ответа, выживаемости без прогрессии и общей выживаемости относительно полного числа исходно включенных в испытание больных. Кривые выживаемости без прогрессии представлены на Рис. 2. При медиане срока наблюдения, равном 29,2 месяца, лишь у десяти больных не наступило прогрессии заболевания или летального исхода. Медиана выживаемости без прогрессии составляла 6 месяцев в обеих группах лечения (Р=0,65) (95%-ный доверительный интервал для обеих групп от 5,1 до 6,8 месяцев). Отношение риска для группы АС по отношению к АТ составляло 1,06 (95%-ный ДИ от 0,83 до 1,35). Критериям оценки ответа на лечение для групп АТ или АС удовлетворяли 124 (91%) и 128 (95%) больных соответственно. Между двумя группами не было отмечено различий по проценту ответа (Р=0,51). Общий процент ответа составлял 58% для схемы АТ (ПО 7%) и 54% для схемы АС (ПО=3%) (Таблица 4), медиана продолжительности ответа составляла 5,4 месяца (95%-ный ДИ от 4 до 6,6 месяцев) в группе АТ и 5 месяцев (95%-ный ДИ от 4,5 до 5,8 месяцев) в группе АС,  

Таблица 4. Наилучший ответ на лечение в расчете на всех включенных больных

Медианная общая выживаемость составляла 20,6 месяца (95%-ный ДИ от 18,3 до 23,4 месяца) у больных, получавших лечение схемой АТ, по сравнению с 20,5 месяца (95%- ный ДИ от 16,2 до 25,3 месяца) у больных, получавших схему АС (Р=0,49) (Рис. 3). Отношение риска для схемы АС по отношению к схеме АТ для общей выживаемости составляло 0,90 (95%-ный ДИ от 0,67 до 1,21). Для мультифакторного анализа выживаемости без прогрессии заболевания сначала были тестированы различные прогностические факторы (бессимптомный период >2 лет (да/нет), возраст >50 лет (да/нет), висцеральное заболевание (да/нет), число локализаций заболевания (одна/от двух до трех/более трех). Все они исследовались индивидуально для выявления того, какие факторы могли быть кандидатами для многофакторной модели. Только число пораженных заболеванием очагов было статистически достоверным (Р=0,018), причем отношение риска для ситуации с двумя/тремя очагами по отношению к одному очагу составляло 1,28 (95%-ный ДИ от 0,93 до 1,76), а в случае наличия более трех локализаций отношение риска по сравнению с одним пораженным очагом составляло 1,69 (95%-ный ДИ от 1,17 до 2,43).

Токсичность

Все леченые больные удовлетворяли критериям для оценки токсичности (Таблица 5). Обе схемы лечения обладали миелотоксичностью. Частота нейтропении степени 4 была близкой для двух групп лечения, однако нейтропеническая лихорадка отмечалась чаще среди больных, получавших лечение схемой АТ (Р>0,001). Фебрильная нейтропения сначала была определена как наличие лихорадки степени 2 (≥38,1°С) в сочетании с нейтропенией степени 4, требующей госпитализации и внутривенного лечения антиинфекционными препаратами. Это определение было изменено в ходе проведения испытания, когда критериями стали лихорадка степени 2 в сочетании с нейтропенией степени 4 при необходимости антиинфекционного лечения, из-за растущей практики лечения больных с фебрильной нейтропенией на амбулаторной основе пероральными антиинфекционными препаратами. В соответствии с последним определением, фебрильная нейтропения отмечалась у 32% и 9% больных, получавших лечение схемой АТ и АС, соответственно. Один эпизод смерти из-за интоксикации, вызванной нейтропеническим сепсисом, наблюдался в группе АС.

Таблица 5. Основные эффекты степени 3/4 и кардиотоксичность

*Абсолютное падение ФВЛЖ ≥5% ниже предела нормы или относительное падение ≥10% от исходного и до значений ниже предела нормы. В группе АТ 122 больных удовлетворяли критериям для оценки, а в группе АС – 118 больных.
**Цифры относятся к госпитализации по любой причине/из-за фебрильной нейтропении

С точки зрения негематологической токсичности, серьезных проблем не отмечалось. Как и можно было ожидать, артралгии/миалгии и нейротоксичность были более частыми в группе АТ, в то время как тошнота степени 3 или 4 и рвота в основном отмечались в группе АС. Снижение ФВЛЖ до значений ниже предела нормы (абсолютное снижение ФВЛЖ ≥5% ниже предела нормы и относительное снижение на ≥10% от исходного значения и до величин ниже предела нормы) было документировано в 27% случаев применения схемы АТ и у 14% больных, получавших схему АС, во время лечения. ЗСН отмечалась у трех больных в группе АТ и у одной больной в группе АС. Детальные данные по кардиотоксичности в этом испытании являются предметом отдельной публикации (Biganzoli et al., рукопись представлена для публикации).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем испытании не выявлено каких-либо различий в отношении процента ответа, выживаемости без прогрессии или общей выживаемости между схемой АТ и стандартной химиотерапией на основе антрациклина при лечении больных с метастатическим раком молочной железы.Чтобы определить возможные причины, лежащие в основе таких результатов, данные были подвергнуты критическому разбору. Группа больных, изучавшихся в настоящем испытании имела особенно плохой прогноз с учетом того, что больше, чем у 80% больных, были повреждены висцеральные органы, а у 25% больных заболевание присутствовало более, чем в трех локализациях. Однако эти прогностические факторы были поровну распределены между двумя группами лечения. Медиана периода без признаков заболевания была большей в группе АС, однако это не влияло на главный критерий испытания, как при однофакторном (Р=0,3), так и при многофакторном анализе (ОР=1,6; Р=0,6). Поэтому результаты испытания невозможно объяснить дисбалансом основных известных прогностических факторов для двух групп. Возможность проведения исходно назначенного лечения существенно различалась для двух групп, причем в группе, получавшей АТ, снижение дозы имело место для более высокого процента больных и курсов лечения. Это привело к субоптимальной интенсивности дозы как в отношении доксорубицина, так и паклитаксела. Относительная интенсивность дозы доксорубицина и паклитаксела, превышавшая 90%, была реализована только для 54 и 60%, больных, получавших схему АТ. Средняя относительная интенсивность дозы доксорубицина непрерывно снижалась с второго курса лечения до значения, составлявшего менее 80%, к пятому курсу. Кумулятивная введенная доза доксорубицина также была достоверно меньшей в группе АТ. В нескольких испытаниях проводили оценку (проспективную или ретроспективную) роли интенсивности дозы и кумулятивной дозы при лечении рака молочной железы. Наиболее интенсивно исследовавшимися препаратами были антрациклины. Хотя ценность схем с повышенной интенсивностью дозы пока еще не продемонстрирована, существует повсеместное согласие, по крайней мере, в отношении лечения ранних форм рака молочной железы, что доставка субоптимальных доз антрациклинов приводит к худшему результату [20].Меньшая интенсивность дозы и кумулятивной доставленной дозы доксорубицина могла снизить эффективность схемы АТ в данном испытании. Можно ли поддержать интенсивность дозы на нужном уровне при использовании гранулоцитного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ)? Среди важных в клиническом плане побочных эффектов, представленных в Таблице 5, наиболее частыми в группе АТ по сравнению с группой АС были падение ФВЛЖ и фебрильная нейтропения. Несмотря на более высокую частоту снижения ФВЛЖ у больных, получавших схему АТ, кардиотоксичность была причиной первого снижения дозы только у 10 больных в каждой группе. Частота отмены доксорубицина из-за кардиотоксичности также была сходной в двух группах. Напротив, фебрильная нейтропения была причиной первого снижения дозы у 50% больных в группе АТ по сравнению с 17% больных в группе АС. В связи с паллиативным характером лечения было принято решение не разрешать вторичную профилактику с помощью Г-КСФ; снижение дозы было сочтено разумной альтернативой использованию Г-КСФ. В Миланском испытании по фазе I/II (n=34 больных), проводившемся у ранее не получавших химиотерапии больных с метастатическим раком молочной железы, максимальная переносимая доза паклитаксела в комбинации с доксорубицином (60 мг/м²) составляла 200 мг/м². Лимитирующими дозу токсическими эффектами были фебрильная нейтропения, нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, и мукозит [18]. Позже исследование было скорректировано путем добавления Г-КСФ в случае развития нейтропении степени 4, чтобы улучшить соблюдение схемы лечения и переносимость. Среди 49 больных, удовлетворявших критериям оценки токсичности, использование Г-КСФ достоверно снизило продолжительность тяжелой нейтропении, однако не повлияло на фебрильную нейтропению [18]. Исследование не подтвердило роль Г-КСФ в качестве меры профилактики фебрильной нейтропении. Небольшой размер выборки и относительно низкая частота фебрильной нейтропении, однако, указывают, что роль Г-КСФ не была изучена в достаточной степени. Можно заключить, что более высокая частота фебрильной нейтропении – и потребовавшееся вследствие этого снижение доз – была одной из основных причин меньшей интенсивности дозы в группе, получавшей схему АТ. С учетом имеющихся данных, вопрос о том, могла ли профилактика с помощью Г-КСФ улучшить ситуацию, является дискуссионным. Не был ли первичный критерий испытания слишком высокой планкой? Ответом, вероятнее всего, является «да!». Исследование было спланировано для того, чтобы иметь 80%-ную вероятность выявления 50%-ного увеличения выживаемости без прогрессии в группе АТ (12 месяцев) по сравнению с группой АС (8 месяцев). Фактически медиана выживаемости без прогрессии составляла 6 месяцев для обеих групп. Для контрольной группы результат был хуже ожидавшегося, вероятно, из-за уже обсуждавшихся неудовлетворительных характеристик больных. К сожалению, выживаемость без прогрессии в группе таксана оказалась значительно ниже по сравнению с нашими ожиданиями. Правда, ни одно из проведенных в последнее время испытаний по фазе III, посвященных исследованию схем с таксанами в качестве химиотерапии первой линии по поводу метастатического рака молочной железы, не дало выживаемость без прогрессии, равную 12 месяцам (Таблица 6). Поэтому мы должны заключить, что эта задача невыполнима с использованием существующих схем лечения. В нашем испытании отношение риска для схемы АС по сравнению со схемой АТ составило 1,06 (95%-ный ДИ от 0,83 до 1,35). Поэтому маловероятно, что истинное значение ОР превышает 1,35, что соответствует увеличению медианы до прогрессии заболевания с 6 до 8,1 месяца. Однако на основании нашего относительно маломасштабного испытания мы не можем исключить то , что это важное в клиническом отношении увеличение медианы до прогрессии на 2,1 месяца действительно существует. В трех рандомизированных испытаниях проводилась оценка эффективности комбинации антрациклина с паклитакселом для химиотерапии первой линии при метастатическом заболевании [4, 5, 7]. В двух испытаниях, проводимых группами AGO [4] и в Великобритании (UKCCCR) [7], выбранным препаратом антрациклинового ряда был эпирубицин (эпирубицин/паклитаксел сравнивался с комбинацией эпирубицин/циклофосфамид). Несмотря на высокую численность (испытание AGO 560 больных; испытание UKCCCR 750 больных), эти испытания также не продемонстрировали превосходство схемы на основе паклитаксела по сравнению с контрольным лечением. В исследовании, проведенном в Центральной и Восточной Европе и Израиле (испытание CEEIPBCSG), 267 больных рандомизировали на получение комбинации доксорубицина в дозе 50 мг/м² с последующим введением через 24 часа паклитаксела в дозе 220 мг/м² (АТ), или на получение 500 мг/м² фтороурацила, 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида раз в три недели максимум в течение восьми курсов. Процент ответа, медианна времени до прогрессии заболевания и медиана общей выживаемости были значительно лучшими для схемы АТ. Статистический план этого испытания был таким же, как и в испытании, которое мы описываем в настоящей публикации. Основными различиями между испытаниями EORTC и CEEIPBCSG был интервал между введением доксорубицина и паклитаксела, продолжительность лечения и доза паклитаксела в расчете на курс.  Известно, что временной интервал, отделяющий введение доксорубицина и паклитаксела, оказывает воздействие на фармакокинетику доксорубицина [21]. Площадь под кривой концентрация/время (AUC), время полувыведения доксорубицина и максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови (и/или концентрация доксорубицинола) были достоверно выше у больных, получавших доксорубицин путем внутривенной струйной инъекции за 15 минут до паклитаксела по сравнению с введением доксорубицина и паклитаксела с интервалом в 24 часа. Эти данные могут объяснить более высокую частоту связанной с применением схемы АТ гематологической токсичности (нейтропения степени 4 у 62% и 89% больных и фебрильная нейтропения у 32% и 8% больных соответственно), а также кардиотоксичности, описанной Jassem с соавт. [5] по сравнению с тем, что наблюдалось в испытании EORTC. Вследствие более низкого профиля токсичности, 88% больных, рандомизированных на схему АТ, получили более 90% относительной дозовой интенсивности в первом из названных испытаний. В испытании EORTC, как и в испытаниях AGO и UKCCCR, проводилось максимум шесть курсов химиотерапии по сравнению с максимальным количеством восемь курсов в испытании CEEIPBCSG. Достаточно ли шести курсов схемы на основе паклитаксела для адекватного лечения больных с метастатическим раком молочной железы? Среди 47 больных с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение комбинацией доксорубицина и паклитаксела на протяжении шести или восьми курсов с последующим введением паклитаксела в виде монотерапии, шесть курсов лечения достаточны для достижения по крайней мере частичного ответа у всех 44 отреагировавших на лечение больных [18]. Однако продолжение лечения паклитакселом в качестве индивидуального препарата после прекращения приема доксорубицина приводило к заметному увеличению окончательного процента полных ответов. Возможный антиангиогенные свойства паклитаксела говорят в пользу преимуществ его продолжительного применения [22]. В настоящем испытании, однако, поддерживающая терапия паклитакселом не разрешалась, поскольку выживаемость без прогрессии была основным критерием испытания. Также рекомендованная максимальная кумулятивная доза доксорубицина, равная 360 мг/м², исключала проведение более шести курсов комбинированной химиотерапии в группах настоящего испытания. Таким образом, методологические соображения и факторы безопасности не допускали проведения более шести курсов химиотерапии в испытании EORTC. Доза паклитаксела на один курс составляла 175 мг/м² в испытании EORTC и 220 мг/м² в испытании CEEIPBCSG. Данные, полученные в рандомизированном испытании говорят о том, что доза 175 мг/м² должна быть рекомендованной дозой паклитаксела, вводимого в форме монотерапии в виде 3-часового вливания [23]. Не было доказано, обладают ли более высокие дозы паклитаксела в комбинированных схемах большей эффективностью. Комбинация доксорубицин/паклитаксел, применявшаяся в нашем испытании, не является более эффективной, чем стандартная комбинация на основе доксорубицина, используемая в качестве химиотерапии первой линии при лечении рака молочной железы. Меньшие дозовые интенсивности препарата и кумулятивные дозы доксорубицина в группе АТ, являющиеся следствием более высокой гематологической токсичности этой схемы, а также ограничение лечения шестью курсами являются возможным объяснением этих результатов. В трех рандомизированных испытаниях оценивалась роль схем на основе доцетаксела по сравнению со стандартными комбинациями на основе антрациклинов в ходе лечения первой линии у больных с метастатическим раком молочной железы [3, 8, 9] (Таблица 6). Во всех трех испытаниях продемонстрировано улучшение процента ответа на схемах, основанных на доцетакселе, в то время как только в одном до настоящего времени сообщалось об увеличении продолжительности до прогрессии (другие находились или на слишком ранней стадии, или представляли собой рандомизированное сравнение по фазе II). Качество жизни и выживаемость являются основными критериями при рассмотрении лечения больных с метастатическим раком молочной железы. Только одна из экспериментальных схем, описанная в настоящей статье, продемонстрировала преимущества по выживаемости по отношению к стандартным схемам, а все схемы на основе таксана часто оказывались более токсичными. На основании нашего испытания и имеющейся литературы по рандомизированным испытаниям, стандартная химиотерапия на основе антрациклинов остается лечением выбора при химиотерапии первой линии у больных с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших лечение антрациклинами. По мнению авторов, только мета-анализ всех рандомизированных клинических испытаний, посвященных исследованию схем антрациклин/таксан, определит, дают ли эти схемы какое-либо преимущество в плане выживаемости женщин с метастатическим раком молочной железы. Такой мета-анализ организуется EORTC в тесном сотрудничестве с Международной исследовательской группой по раку молочной железы и Центром статистики Лимбургского университетского центра. Имена участвовавших исследователей и названия учреждений могут быть найдены в интернете по адресу www.jco.org

Литература

1 Landis SH, Murray T, Bolder S, et. al: Cancer statistics, 1998. CA Cancer J 48:6-29, 1998
2. Neidhart JA, Gochnour D, Roach RW, et al: A comparative trial of mitoxantrone and doxorubicin in patients with minimally pretreated breast cancer. Semin Oncol 11:11-14, 1984 (suppl 1)
3. Nabholtz JM, Falkson G, Campos D, et al: A phase III trial comparing doxorubicin (A) and docetaxel (T) (AT) to doxorubicin and cyclophosphamide (AC) as first line chemotherapy for MBC. Proc Am Soc Clin Oncol 18:127a, 1999 (abstr 485)
4. Luck HJ, Thomssen C, Untch M, et al: Multicentric phase III study in first line treatment of advanced breast cancer (ABC): Epirubicin/paclitaxel (ET) vs epirubicin/cyclophosphamide (EC)—A study of the AGO Breast Cancer Group. Proc Am Soc Clin Oncol 19:73a, 2000 (abstr 280)
5. Jassem J, Pienkowski T, Pluzanska A, et al: Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: Final results of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol 19:1707-1715, 2001
6. Ackland SP, Anton A, Breitbach GP, et al: Dose-intensive epirubicin-based chemotherapy is superior to an intensive intravenous cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil regimen in metastatic breast cancer: A randomized multinational study. J Clin Oncol 19:943- 953, 2001
7. Carmichael J: UKCCCR trial of epirubicin and cyclophosphamide (EC) vs. epirubicin and Taxol® (ET) in the first line treatment of women with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 20: 22a, 2001 (abstr 84)
8. Nabholtz JM, Paterson A, Dirix L, et al: A phase III randomized trial comparing docetaxel (T), doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) (TAC) to FAC as first line chemotherapy (CT) for patients (Pts) with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 20:22a, 2001 (abstr 83)
9. Bonneterre J, Dieras V, Tubiana-Hulin M, et al: 6 cycles of epirubicin/docetaxel (ET) versus 6 cycles of 5FU epirubicin/cyclophos-phamide (FEC) as first line metastatic breast cancer (MBC) treatment. Proc Am Soc Clin Oncol 20:42a, 2001 (abstr 163)
10. Perez T, Sulkes A, Chollet P, et al: A multicenter, randomized study of two schedules of paclitaxel in patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 31A:S75, 1995 (suppl 5, abstr)
11. Nabholtz JM, Glemon K, Bontenbal M, et al: Multicenter, randomized, comparative study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 14:1858-1867, 1996
12. Piccart MJ, 3i Leo A: Future perspectives of docetaxel (Taxotere) in front-line therapy. Semin Oncol 4:S10-S33, 1997 (suppl 10)
13. Chan S, Friedrichs К, Noel D, et al: Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17:2341-2354, 1999
14. Parideans R, Biganzoli L, Bruning P, et al: Paclitaxel versus doxorubicin as first-line single-agent chemotherapy for metastatic breast cancer: A European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized study with cross-over. J CUn Oncol 18:724- 733, 2000
15. Hortobagyi GN, Holmes FA: Optimal dosing of paclitaxel and doxorubicin in metastatic breast cancer. Semin Oncol 24:S3-4-S3-7, 1997 (suppl 3)
16. Gianni L, Munzone E, Capri G, et al: Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: High antitumor efficacy and cardiac effects in a dose-finding and sequence-finding study. J Clin Oncol 13:2688-2699, 1995
17. Dombernowsky P, Gel J, Boesgaard M, et al: Doxorubicin and paclitaxel, a highly active combination in the treatment of metastatic breast cancer. Semin Oncol 22:13-17, 1995 (suppl 15)
18. Gianni L, Capri G: Experience at the Istituto Nazionale Tumori with paclitaxel in combination with doxorubicin in women with untreated breast cancer. Semin Oncol 24:S3-1- S3-3, 1997 (suppl 3)
19. World Health Organization: WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment [WHO Offset Publication No. 48]. Neoplasma 20:37-46, 1980
20. Biganzoli L, Piccart MJ: The bigger the better? Or what we know and what we still need to leam about anthracycline dose per course, dose intensity and cumulative dose in the treatment of breast cancer. Ann Oncol 8:1177-1182, 1997
21. Gianni L, Vigano L, Locatelli A, et al: Human pharmacokinetic characterization and in vitro study of the interaction between doxorubicin and paclitaxel in patients with breast cancer. J Clin Oncol 15:1906-1915, 1997
22. Klauber N, Parangi S, Flynn E, et al: Inhibition of angiogenesis and breast cancer in mice by the microtubule inhibitors 2-methoxyestradiol and Taxol. Cancer Res 57:81-86, 1997
23. Winer E, Berry D, Duggan D, et al: Failure of higher dose paclitaxel to improve outcome in patients with metastatic breast cancer: Results from CALGB 9342. Proc Am Soc Clin Oncol 17:101a, 1998 (abstr 388)

Рис. 1. Модификация средней относительной интенсивности дозы доксорубицина в ходе лечения

Картинка с сайта: medi.ru

Рис. 2. Кривые выживаемости без прогрессии заболевания по Каплану-Мейеру

Картинка с сайта: medi.ru

Рис. 3. Кривые общей выживаемости по Каплану-Мейеру

Картинка с сайта: medi.ru

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

• В 1 флаконе с лиофилизатом для изготовления раствора для внутрипузырных и внутрисосудистых инъекций содержится 10 мг гидрохлорида доксорубицина. Дополнительный вещества: маннитол.
• В 1 мл концентрата для изготовления раствора для внутрипузырных и внутрисосудистых инъекций содержится 2 мг гидрохлорида доксорубицина.

Форма выпуска

Лиофилизат представляет собой желто-красную пористую массу, возможные формы выпуска:

• 10 мг такой массы во флаконе; десять флаконов в коробке из картона.

Концентрат представляет собой прозрачную жидкость красного цвета, возможные формы выпуска:

• 5 мл такого раствора в стеклянном флаконе; один или десять флаконов в коробке из картона;
• 25 мл такого раствора в стеклянном флаконе; один флакон в коробке из картона;
• 50 мл такого раствора в стеклянном флаконе; один флакон в коробке из картона.

Фармакологическое действие

Обладает противоопухолевым и антибактериальным действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Антрациклиновый противоопухолевый антибиотик, выделенный из культуры грибка Streptomyces peucetius. Оказывает антипролиферативное и антимитотическое действие. Взаимодействует с ДНК, подавляет топоизомеразу второго типа, ДНК-полимеразу и РНК-полимеразу, активирует продукцию свободных радикалов и напрямую воздействует на стенки клеток, вследствие чего тормозится репликация ДНК и биосинтез нуклеиновых кислот. Обладает также прямым цитотоксическим эффектом. Клетки проявляют чувствительность к средству в S-фазе и G2-фазе жизни клетки.

Фармакокинетика

После внутривенной инъекции Доксорубицин всегда проявляет многофазовое распределение: в первой фазе в течение первых 5 минут препарат быстро захватывается тканями, и его концентрация в плазме активно снижается; во второй фазе происходит медленный выход молекул препарата из тканей.

Концентрируется главным образом в почках, печени, селезенке, миокарде, легких. Проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком, но не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер.

Реагирует с белками плазмы на 75%. Метаболизируется в печени с продукцией одного активного производного – доксорубицинола.

Синтез свободных радикалов в процессе ферментативного восстановления может способствовать развитию кардиотоксического действия. Периоды полувыведения доксорубицинола и Доксорубицина сходны и составляют в среднем 20-48 ч. Примерно 40% дозы выделяется с желчью и только 6-11% доксорубицина и его произодных обнаруживается в моче в течение пяти суток.

Показания к применению

Рак щитовидной железы, опухоль Вильмса, мелкоклеточная форма рака легкого, саркома Капоши, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак пищевода, нейробластома, мезотелиома, саркома Юинга, рак желудка, инсулинома, первичный гепатоцеллюлярный рак, неходжкинские лимфомы, карциноид, остеогенная саркома, онкологические заболевания области головы и шеи, злокачественная тимома, некоторые виды опухоли яичка, рак предстательной железы, рак эндометрия, саркома матки, рак шейки матки, рабдомиосаркома, острый лейкоз, болезнь Ходжкина, хронический лимфолейкоз, множественная миелома.

Противопоказания

• сенсибилизация к Доксорубицину или иным компонентам препарата; другим представителям антрациклинов и антрацендионов.
• Введение внутривенно противопоказано при: предшествующем лечении другими представителями антрацендионами или антрациклинами в предельных дозах; тяжелой печеночной недостаточности, аритмиях, инфаркте миокарда, выраженной сердечной недостаточности, острых вирусных инфекциях.
• Введение внутрипузырно противопоказано при: злокачественных опухолях , которые прорастают в стенку мочевого пузыря, цистите, инфекционных заболеваниях мочевых путей.

С осторожностью использовать препарат больным, получавшим интенсивную химиотерапию, с факторами риска появления кардиотоксичности, ожирением, инфильтрацией онкологическими клетками костного мозга, нарушением работы печени, у лиц детского и пожилого возраста, при применении в составе поликомпонентной и многовидовой противоопухолевой терапии.

Побочные действия Доксорубицина

• Побочные действия со стороны системы кроветворения: обратимая дозозависимая лейкопения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения. Лейкопения, как правило, достигает наиболее выраженного значения через полмесяца после применения препарата, а восстановление нормальных показателей крови наблюдается через три недели после применения препарата.
• Реакции со стороны системы пищеварения: рвота, тошнота, стоматит, эзофагит, анорексия, гиперпигментация слизистой ротовой полости, абдоминальные боли, диарея, желудочно-кишечные кровотечения, колит, увеличение концентрации билирубина и печеночных трансаминаз в крови.
• Реакции со стороны системы кровообращения: синусовая тахикардия, тахиаритмии, брадикардия, желудочковая экстрасистолия, аномалии на ЭКГ, атриовентрикулярная блокада, блокада ветвей пучка Гиса, застойный тип сердечной недостаточности, флебит, тромбоэмболические осложнения, тромбофлебит, эмболия легочной артерии.
• Реакции со стороны зрения: кератит, конъюнктивит, слезотечение.
• Реакции со стороны мочеполовой системы: олигоспермия, красное окрашивание мочи, гиперурикемия, аменорея, азооспермия.
• Реакции со стороны кожи: обратимая алопеция, гиперпигментация кожи, фоточувствительность, сыпь, крапивница, зуд, эритемы, сильная боль, отек, влажный эпидермит.
• Реакции со стороны нервной системы: эпилептические припадки, периферическая нейротоксичность, кома.
• Местные реакции: местный флебит, флебосклероз, выраженное воспаление, местная болезненность, тромбофлебит, некроз тканей; эритематозная исчерченность в месте проекции подкожной вены, использовавшейся для введения.
• Аллергические реакции: дерматит, бронхоспазм, кожная сыпь, гиперемия кожи, крапивница, анафилаксия.
• Внутрипузырное введение препарата может привести к развитию признаков констрикции мочевого пузыря и химического цистита: полиурия, дизурия, никтурия, гематурия, болезненное мочеиспускание, дискомфорт, некроз оболочек мочевого пузыря.
• Внутриартериальное введение препарата может вызвать язвы 12-перстной кишки или желудка, склероз желчных протоков.
• Прочие реакции: астения, лихорадка, недомогание, озноб, приливы, гиперурикемия, нефропатия, развитие острого миелоцитарного или лимфоцитарного лейкоза.

Инструкция по применению (Способ и дозировка)

Инструкция на Доксорубицин разрешает вводить препарат внутрипузырно, внутривенно или внутриартериально; он может применяться одиночно, или в комбинации с иными цитостатиками в разных дозах. Восстановленный раствор Доксорубицина использется сразу после изготовления.

Внутривенное введение

При проведении монотерапии Доксорубицином рекомендованная дозировка на цикл составляет каждые три недели из расчета 60-75 мг/кв.м. Обычно соедство вводится однократно на время всего цикла; однако, данную дозу можно ввести за несколько инъекций (по 25-30 мг/м2 в день в течение первых трех дней цикла).

С целью снижения токсического действия препарата применяется еженедельный способ введения по из расчета 10-20 мг/м2 раз в неделю.

В комбинации с иными противоопухолевыми средствами Доксорубицин вводится в цикловой дозе из расчета 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели. Дополнительные курсы введения препарата проводят только после исчезновения всех признаков токсичности.

Суммарная дозировка препарата не должна быть больше 550 мг/м2.

Введение в мочевой пузырь

Советуемая дозировка для внутрипузырного введения составляет 35-50 мг за инсталляцию. Инстилляции проводятся интервалами от недели до четырех недель, в зависимости от цели (лечение либо профилактика). Концентрация раствора должна быть 1 мг/1 мл физраствора либо воды. Инстилляция проводится в течение одного-двух часов. В конце пациент должен опустошить мочевой пузырь.

Внутриартериальное введение

Для обеспечения местного воздействия пациентам с гепатоцеллюлярным раком Доксорубицин может быть доставлен внутриартериально в общую артерию печени в дозе 35-150 мг/м2 с промежутками между циклами от трех недель до трех месяцев.

Передозировка

Передозировка может привести к токсическим симптомам со стороны органов пищеварительного тракта, к тяжелой миелосупрессии, вызвать острые заболевания сердца. Специфического антидота к Доксорубицину не существует. В случае передозировки назначается симптоматическая терапия, больного госпитализируют и вводят антибактериальные препараты.

Взаимодействие

При использовании препарата в комбинации с иными цитотоксическими средствами нередко проявляется их аддитивная токсичность.

При одновременном применении с иными цитотоксическими препаратами, обладающими кардиотоксичностью (фторурацил, циклофосфамид) требуется осуществление тщательного контроля работы сердца в течение курса терапии.

На фоне лечения Доксорубицином возможно появление признаков обострения геморрагического цистита после терапии циклофосфамидом и усиление явлений гепатотоксичности поле терапии меркаптопурина.

Стрептозоцин удлиняет период полувыведения препарата Доксорубицин.

Введение Паклитаксела перед введением Доксорубицина может вызвать повышение плазменных концентраций последнего.

Препарат запрещено смешивать с другими средствами, он фармацевтически несовместим с дексаметазоном, гепарином, гидрокортизоном, аминофиллином, цефалотином, сукцинатом натрия, фторурацилом и другими противоопухолевыми средствами.

При совместном использовании с вирусными живыми вакцинами возможна активация процесса репликации вируса, усиление побочных эффектов и снижение синтеза антител в организме пациента в ответ на применение вакцины.

Условия продажи

Строго по рецепту.

Условия хранения

Хранить в сухом темном месте при температуре до 5 градусов. Беречь от детей.

Срок годности

Два года.

Особые указания

Во время лечения нужно осуществлять постоянный контроль картины показателей периферической крови, функции печени, УЗИ и ЭКГ сердца.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Доксорубицин-Тева, Онкодокс 50, Доксорубицин Лахема, Онкодокс 10, Доксорубицин-Ронц, Доксорубицин-Эбеве и другие.

Детям

Возможно применение в детском возрасте, соблюдая особую осторожность.

При беременности и лактации

В данные периоды использование препарата запрещено.

Отзывы о Доксорубицине

Отзывы о Доксорубицине изобилуют сообщениями о тяжелых побочных эффектах, таких как поражение внутренних органов, выпадение волос, образование язв в местах инъекций, длительно сохраняющееся плохое самочувствие. Что касается оценки эффективности, то ее должен проводить опытный специалист на основе большого количества факторов: вида онкологического заболевания, типа комбинированной или монотерапии, отдаленных результатов, состояния больного и других.

Цена Доксорубицина, где купить

Цена Доксорубицина в среднем по России составляет 110-193 рубля за 5 мл препарата, а купить Доксорубицин в Москве может обойтись несколько дороже.