Аллопуринол отзывы пациентов принимавших препарат при повышенной мочевой кислоте в крови у мужчин

Подагра

Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (повышенным уровнем мочевой кислоты), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами.

Определение уровня МК также не помогает определиться с диагнозом: гиперурикемия – частый признак других артритов, начало которых может быть похоже на начало подагры (пирофосфатная артропатия, остеоартроз, псориатический артрит). Сложно также использовать эти данные для дальнейшего подбора антигиперурикемической терапии, так как уровень мочевой снижается во время атаки артрита и будет сложно оценить эффективность аллопуринола в дальнейшем. В связи с этим основная задача в данный период – быстро и безопасно купировать артрит.

Лечение артрита

Важно!
1. Исключить алкоголь во время приступа (способствует увеличению продолжительности приступа, отмечается нежелательное взаимодействие с лекарствами).
2. Пить много жидкости: зеленый чай, минеральную воду, ягодные несладкие морсы.
3. Домашний режим (из–за выраженной боли может подниматься АД, имеется риск развития кардиоваскулярных катастроф).
4. Соблюдать строгую диету.
5. Не ждать саморазрешения приступа, начинать эффективную терапию.
Одним из препаратов, который отличается быстрым наступлением противовоспалительного эффекта, является нимесулид. Хорошо зарекомендовали себя в лечении подагрического артрита такие препараты, как артрозилен, аркоксия.
Применение глюкокортикоидов (ГК)при остром подагрическом артрите

Внутрисуставное введение ГК при подагрическом артрите в амбулаторном режиме – хорошо известный подход, рекомендуемый Европейской лигой ревматологов.
Колхицин
Колхицин назначают главным образом при наличии противопоказаний к приему НПВП или при их неэффективности. Высокие дозы колхицина приводят к развитию побочных эффектов, то время как низкие дозы (0,5 мг 1–3 раза/сут.) безопасны и могут назначаться ряду пациентов с острым подагрическим артритом.
К сожалению, в РФ в настоящее время колхицин не доступен. Однако больные могут привозить его из других стран.

Аллопуринол

Аллопуринол (Милурит) не обладает прямым болеутоляющим действием, поэтому при обострении подагры для снятия боли он бесполезен. НО: регулярный прием данного препарата способствует устранению болевых ощущений в будущем

Таблетки аллопуринола принимаются вовнутрь после приема пищи. Суточную дозу лекарства рассчитывает врач с учетом тяжести заболевания и концентрации мочевой кислоты в крови.

Начинают лечение обычно с минимальных доз, постепенно увеличивая их до необходимого уровня под контролем анализа крови

Если принимать Аллопуринол, строго следуя рекомендациям врача, то через полгода-год можно заметить значительный прогресс: интенсивность и частота приступов подагрического артрита становится меньше и реже, начинают рассасываться и размягчаться тофусы (ограниченные соединительной тканью узелки – отложения солей мочевой кислоты).

Лечение Аллопуринолом – это многолетний и непрерывный процесс. Можно, хотя и не желательно, сделать перерыв на 2-3 недели, но при условии нормальных показателей крови и мочи и только по разрешению врача.

Самостоятельно прерывать прием лекарства не рекомендуется, так как при отмене Аллопуринола уровень мочевой кислоты начинает возрастать уже на 3-4 день.

Нельзя начинать лечение этими препаратами в период острого приступа, лечение проводится только в межприступном периоде!!!

ДиетаПурины. Больным необходимо избегать употребления продуктов с высоким содержанием пуринов, к которым относятся море– и субпродукты (потроха). В мясе относительно высокое содержание пуринов, но это зависит от способа его приготовления. Так, больным подагрой не рекомендуется употреблять наваристые супы, а также студень, холодец, колбасные изделия и др., однако можно есть мясо, вываренное в нескольких водах.
Грибы и продукты растительного происхождения, такие как спаржа, цветная капуста, шпинат, чечевица и соя, также богаты пуринами, но, как показали последние исследования, употребление растительных пуринов не вызывает повышения уровня МК в крови и не приводит к развитию подагры.
Продукция эндогенных пуринов повышается при употреблении большого количества белка, поэтому диета больного с подагрой должна ограничивать белки животного происхождения. С другой стороны, количество белка должно составлять не менее 1,5 г на 1 кг веса для профилактики и уменьшения явлений жировой болезни печени.
В недавних крупных исследованиях показано, что употребление молочных продуктов с низкой жирностью приводит к снижению уровня МК и уменьшению заболеваемости подагрой. Это связано с тем, что содержащиеся в молочных продуктах белки казеин и лактальбумин повышают экскрецию МК с мочой.
Алкоголь. Одним из основных факторов риска развития подагры является алкоголь. Необходимо исключить употребление пива, портвейна, крепких спиртных напитков (виски,  коньяк и др.).
Как показали результаты недавних исследований, прием бокала (250 мл) вина в сутки не приводил к повышению уровня МК в крови. Однако в винограде, из которого производят сухое вино, много фруктозы, которая способствует гиперурикемии, поэтому употребление большего количества вина в сутки чревато подъемом уровня МК и обострением заболевания. Не менее трех дней в неделю должны быть безалкогольными.
Алкоголь может повышать уровень МК путем не только увеличения продукции уратов, но и снижения почечного клиренса. В частности, острый алкогольный эксцесс вызывает снижение экскреции уратов. Хроническое потребление алкоголя стимулирует продукцию пуринов. Имеет значение и характер алкоголя. Так, пуриновые составляющие пива вызывают гиперпродукцию уратов. В компоненты виски, портвейна и других крепких алкогольных напитков входит свинец, снижающий экскрецию МК. Алкоголь может влиять на метаболизм лекарств. Употребление алкоголя снижает эффект аллопуринола вследствие подавления образования его активного метаболита – оксипуринола, с чем связан низкий эффект аллопуринола у больных подагрой, продолжающих употреблять алкоголь.
Для профилактики камнеобразования пациенты с подагрой должны получать достаточное количество жидкости, чтобы выделялось не менее 2 л мочи в сутки. Разрешается употребление воды, в том числе минеральной, снятого молока, цитрусовых соков и ягодных морсов, чая и кофе. Зеленый чай обладает мощным урикозурическим действием. Также показано, что прием 5 и более чашек кофе в сутки оказывает умеренный, но значимый урикозурический эффект. Длительное употребление кофе ассоциировано со снижением риска развития подагры.
Углеводы. В настоящее время известно об отрицательном влиянии фруктозы, содержащейся в напитках и пищевых продуктах, которая, в отличие от других сахаров, повышает уровень МК. Так, было показано, что у людей, съедавших одновременно 5 яблок, уровень МК повышался на 35% (именно за счет фруктозы). Недавние исследования продемонстрировали прямую связь между приемом фруктозы и развитием подагры у мужчин. Напротив, прием витамина С приводит к снижению уровня МК в крови вследствие усиления выведения МК с мочой.
В целом, как показали исследования, снижение веса, вызванное уменьшением приема углеводов и увеличением количества белков и ненасыщенных жиров, приводит к снижению уровня МК и частоты подагрических атак

В метаболическом процессе деградации пурина в мочевую кислоту активированная ксантиноксидаза (КСO) продуцирует активные формы кислорода (АФК) и вызывает провоспалительное состояние сосудов, которое может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). КСO значительно выше в бляшках пациентов с симптоматическим атеросклерозом, чем в бессимптомных бляшках. Повышенная экспрессия КСO может быть результатом колебательного напряжения сдвига. Повышенные концентрации мочевой кислоты в сыворотке и подагра также были признаны независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя мочевая кислота сама по себе обладает антиоксидантными свойствами благодаря своей способности очищать пероксинитриты, она может способствовать развитию атеросклероза, индуцируя митохондриальную дисфункцию, выработку АФК и активацию воспаления. Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке связано как с уязвимой морфологией бляшек, так и со смертностью от ИБС. Связь между повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний не зависит от наличия подагры и остается весьма значимой даже после поправки на общие факторы риска, включая функцию почек. Основываясь на этих данных, европейские рекомендации по лечению артериальной гипертензии ввели определение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в рутинное обследование для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с артериальной гипертензией. Эти наблюдения способствовали выдвижению гипотезы о том, что ингибирование КСО может предотвращать развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Во время проведения многоцентрового, проспективного, рандомизированного исследования в Великобритании (ALL-HEART) сравнивали обычную терапию и с лечением аллопуринолом пациентов в возрасте ≥60 лет с ишемической болезнью сердца (ИБС), но без подагры в анамнезе. Участников рандомизировали (1:1) для приема перорального аллопуринола с повышением дозы до 600 мг в день (300 мг в день для участников с умеренной почечной недостаточностью на исходном уровне) или для продолжения обычного лечения.

Первичным исходом была комбинация не фатального инфаркта миокарда (ИМ), инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Анализировались все пациенты из группы с обычным лечением и те, кто принял по крайней мере одну дозу рандомизированного препарата в группе аллопуринола. После рандомизации и исключения 216 пациентов, остался 5721 участник (средний возраст 72 ± 7 лет, 76% мужчины, 99% белые) были включены в модифицированную популяцию с намерением лечиться, из них 2853 — в группу аллопуринола и 2868 — в группу обычного лечения. Наиболее часто принимаемая доза аллопуринола составляла 600 мг в сутки. Средний период наблюдения составил 4,8 года.

Не было различий между рандомизированными группами лечения в показателях (включая не фатальный ИМ, не фатальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, смертность от всех причин, госпитализацию по поводу острый коронарный синдром, коронарная реваскуляризация, госпитализация по поводу сердечной недостаточности и все госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний) независимо от их исходной концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. 

У 2447 участников группы аллопуринола, у которых уровень мочевой кислоты в сыворотке измерялся исходно и через 6 недель после рандомизации, уровень снизился со среднего значения 0,34 ± 0,1 ммоль/л до 0,18 ± 0,1 ммоль/л.

В общей сложности 1637 (57%) участников в группе аллопуринола отказались от рандомизированного лечения, чаще всего из-за нежелательных явлений или предпочтений участников. Не было различий в частоте серьезных нежелательных явлений, возникновения рака или смертности от всех причин между группами лечения, и не было серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, с летальным исходом.

Исследование ALL-HEART — первое крупное проспективное рандомизированное исследование аллопуринола у больных ИБС. У более чем 5000 пациентов с ИБС, но без подагры, аллопуринол не показал преимуществ в отношении основных сердечно-сосудистых исходов. Помимо более низкой заболеваемости подагрой, зарегистрированной у пациентов группы аллопуринола после 2-го года исследования, которая может быть подвержена некоторой систематической ошибке в отчетах, но ожидаемой при хронической уратснижающей терапии в популяции с риском подагры выше среднего. В этом исследовании были продемонстрированы клинические преимущества аллопуринола или улучшение качества жизни. Таким образом, аллопуринол дополняет список противовоспалительных препаратов, которые доказали свою неэффективность при сердечно-сосудистых заболеваниях, и оставляет без ответа вопрос о том, какие пациенты могут получить пользу от противовоспалительного лечения. 

Предыдущие небольшие интервенционные и обсервационные исследования, изучающие влияние уратснижающей терапии на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с подагрой, дали противоречивые результаты. В двух относительно крупных исследованиях, CARES и FAST, пациентов с подагрой и установленным сердечно-сосудистым заболеванием были рандомизированы для лечения аллопуринолом или более новым ингибитором КСО, фебуксостатом. В исследовании CARES показатели смертности от всех причин и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний были значительно выше при применении фебуксостата, чем при применении аллопуринола, что привело к предостережениям регулирующих органов против использования фебуксостата у пациентов с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Отсутствие контрольной группы с плацебо или обычным лечением в этих исследованиях исключает однозначную интерпретацию их результатов.

Ограничением исследования ALL-HEART является то, что о приверженности к рандомизированной терапии сообщали сами пациенты вовремя 6-недельного визита и ежегодно; однако проверки с практикой назначения коррелировали с отчетами пациентов. Заметное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке через 6 недель также указывает на хорошую приверженность лечению аллопуринолом. Известно, что препарат вызывает кожную сыпь, особенно вскоре после начала терапии. Чтобы избежать редкого, но потенциально серьезного осложнения тяжелой сыпи, аллопуринол немедленно прекращали, если участники сообщали о какой-либо сыпи. Это могло привести к большему отказу от терапии. Однако аналогичные показатели отмены наблюдались в исследовании CARES. Дозы аллопуринола, использованные в исследовании ALL-HEART (600 мг в день для большинства участников), были выше, чем дозы, обычно используемые при лечении подагры, но все еще в пределах разрешенного диапазона доз для этого показания (100–900 мг в день в Великобритании).

Из исследования были исключены пациенты с подагрой в анамнезе, и, соответственно, средняя исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови в группе аллопуринола была относительно низкой. Это, возможно, привело к ослаблению антиоксидантного эффекта аллопуринола, хотя этот эффект был постоянно нейтральным в предварительно заданном анализе подгрупп, основанном на тертилях исходных концентраций мочевой кислоты в сыворотке. В недавнем крупном обсервационном исследовании оптимальные пороговые значения мочевой кислоты в сыворотке крови для различения смертности от всех причин и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по шкале сердечного ритма были ниже, чем те, которые обычно связаны с повышенным риском подагры.

Большинство участников ALL-HEART имели длительную ИБС со средней продолжительностью 10 лет на момент включения в исследование, хотя пациенты с недавними коронарными событиями не были исключены. Возможно, были бы получены другие результаты, если бы была набрана более острая популяция пациентов.

Заключение.

Ингибирование КСО сохраняет важную роль в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови для предотвращения риска обострений подагры, но его теоретические преимущества для сердечно-сосудистой системы остаются недоказанными. Из-за сложности окислительно-восстановительных систем in vivo в будущих исследованиях предлагается рассмотреть возможность измерения других типов АФК и оценки активности других ферментных источников для образования АФК, чтобы определить более конкретные мишени для лекарств для снижения сердечно-сосудистого риска.

По современным данным, единственной причиной подагры признана стойкая гиперурикемия, обусловленная факторами внешней среды и/или генетическими особенностями и приводящая к отложению в тканях кристаллов моноурата натрия, индуцирующих воспаление [1]. Сегодня научно доказана и патогенетически обоснована целесообразность урат­снижающей терапии подагры, направленной на предотвращение образования кристаллов уратов и стимуляцию растворения уже сформированных [2]. Подтверждена прямая корреляция сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) у пациентов с подагрой с частотой приступов артрита и обратная — с продолжительностью межприступного периода. Следовательно, чем ниже концентрация МК в сыворотке крови, тем реже больные подагрой обращаются за медицинской помощью в связи с обострениями, и длительный прием препаратов, снижающих содержание МК в крови, способен многократно уменьшить вероятность приступа артрита [3].


Основная цель лечения — стойкое снижение сывороточного уровня МК до значений, при которых возможность образования кристаллов уратов сведена к минимуму. Для всех без исключения пациентов с подагрой целевой признана концентрация МК < 360 мкмоль/л (6 мг/дл). При образовании тофусов (вне зависимости от локализации), подагрической артропатии или частых приступах артрита целевым следует считать содержание МК в сыворотке крови < 300 мкмоль/л (5 мг/дл) для обеспечения максимальной скорости рассасывания сформированных депозитов. Эту концентрацию МК необходимо поддерживать в течение всей жизни пациента. Данный алгоритм одобрен рекомендациями Американской коллегии ревматологов, Европейской антиревматической лиги и Ассоциации ревматологов России [3–5].

В качестве препаратов первой линии урат­снижающей терапии традиционно используют ингибиторы ксантиноксидазы, что отражено во всех клинических рекомендациях. В РФ зарегистрированы два из трех препаратов, одобренных для применения у пациентов с подагрой: аллопуринол и фебуксостат (третий, топироксостат, сегодня доступен только в Японии).


Аллопуринол впервые синтезирован в 1956 г. Р. К. Робинсом (1926–1992), исследовавшим противоопухолевые агенты. Поскольку препарат тормозит распад (катаболизм) тиопуринового препарата меркаптопурина, исследователи пытались определить, может ли он повысить эффективность лечения острой лимфобластной лейкемии посредством усиления действия меркаптопурина. Положительный результат получен не был, вероятность развития нежелательных эффектов меркаптопурина существенно увеличивалась, и вскоре, принимая во внимание теоретические предпосылки и накопленные данные клинических исследований о благоприятном влиянии на уратный обмен у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, ученые инициировали тестирование аллопуринола для лечения подагры. Спустя некоторое время препарат был зарегистрирован для лечения подагры, и с 1966 г. началась его постепенная экспансия на фармацевтическом рынке [6].

Аллопуринол — ингибитор ксантиноксидазы, по химическому строению — пиразолопиримидин и аналог гипоксантина. Механизм урат­снижающего эффекта этого соединения обусловлен уменьшением окисления гипоксантина до ксантина и ксантина до МК. Это первый лекарственный препарат, официально зарегистрированный для лечения подагры. Благодаря доказанной эффективности, доступности и низкой стоимости аллопуринол на протяжении полувека служит средством первой линии урат­снижающей терапии.


В организме аллопуринол трансформируется в оксипуринол, также ингибирующий ксантиноксидазу, хотя и в меньшей степени. В неизменном виде выводится менее трети аллопуринола (20% — с калом, 10% — путем почечной экскреции), остальное экскретируется почками в виде оксипуринола. Начальная доза препарата составляет 50–100 мг в сутки, предусмотрено ее последующее медленное (каждые 2–4 недели) титрование до достижения целевого уровня МК [7–9]. Максимально допустимая суточная доза аллопуринола — 900 мг (в США — 800 мг) [9, 10]. Благодаря длительному периоду полувыведения оксипуринола (приблизительно 15 ч) эффективное ингибирование ксантиноксидазы поддерживается в течение 24 ч, и всю суточную дозу препарата можно принимать одновременно.


Аллопуринол по сей день является наиболее распространенным урат­снижающим препаратом. Однако, несмотря на «излечимость» подагры, ее терапия обычно субоптимальна: целевой уровень МК при приеме аллопуринола достигается не всегда. Среди возможных причин — низкая приверженность к терапии, использование недостаточной дозы препарата и неэффективность максимально допустимой дозы [11].

Существуют четыре потенциальных механизма частичной устойчивости к аллопуринолу: снижение конверсии аллопуринола в оксипуринол, повышенная почечная экскреция оксипуринола; аномалии в структуре ксантиноксидазы и/или функции, снижающие эффективность оксипуринола, и/или лекарственные взаимодействия. Однако определить причину резистентности не представляется возможным, как и использовать методы ее терапевтической коррекции.


При гиперчувствительности возможны назначение других препаратов, снижающих сывороточный уровень МК, и десенсибилизация к аллопуринолу. Исследование A. G. Fam и соавт. [12] подтверждает долгосрочную эффективность и безопасность медленной пероральной десенситизации к аллопуринолу у пациентов с макулопапулезными поражениями, особенно у больных подагрой, лечение которых с помощью урикозуриков или других препаратов, снижающих уровень МК, невозможно. Существует вероятность рецидива зудящих кожных высыпаний как во время десенситизации, так и после нее, но большинство этих кожных реакций можно купировать путем временной отмены аллопуринола и коррекции его дозы [12].


Низкая приверженность к терапии почти всегда связана с несогласованной работой врача и пациента: без разъяснения необходимости достижения целевого уровня МК и пожизненной урат­снижающей терапии больные зачастую самостоятельно прекращают прием препарата. Кроме того, лечащие врачи не всегда назначают превентивную противовоспалительную терапию, направленную на снижение риска приступа острого артрита в течение первых недель и месяцев приема урат­снижающих препаратов. Частота приступов артрита при этом увеличивается независимо от типа урат-снижающей терапии (аллопуринол, фебуксостат, пробенецид, пеглотиказа) вследствие быстрых изменений сывороточного уровня МК [13, 14].


Сложности назначения профилактической противовоспалительной терапии (колхицина в суточной дозе 0,5–1,0 мг или НПВП в низких дозах примерно в течение 6 месяцев) связаны с незавершенными исследованиями и недостаточным количеством строго обоснованных рекомендаций. В исследовании M. A. Becker с участием 762 пациентов с подагрой с концентрацией МК в сыворотке крови более 480 мкмоль/л при начале лечения и титровании доз средств урат­снижающей терапии отмечена меньшая частота приступов артрита при приеме аллопуринола, чем фебуксостата [15]. Результаты наблюдения за 612 больными подагрой в течение года, опубликованные B. W. Coburn и соавт. в 2017 г., продемонстрировали улучшение приверженности к урат­снижающей терапии и, соответственно, достижение целевых уровней МК у большего количества пациентов при использовании аллопуринола в минимальных стартовых дозах с их последующей эскалацией [16].

Несмотря на достаточно хорошо изученные и описанные эффекты аллопуринола, в частности возможность достижения нормоурикемии, влияние на редукцию тофусов и частоту приступов артрита, причиной недостижения целевого содержания МК нередко становится прием недостаточных доз препарата. По литературным данным, достижение целевой концентрации МК возможно даже при приеме аллопуринола в низких дозах (40% случаев, согласно результатам последних метаанализов), его эффективность существенно превышает плацебо.

В ФГБНУ «Научно­исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой» проведено открытое проспективное исследование среди 20 больных хронической тофусной подагрой, одной из целей которого было снижение уровня МК до целевого путем титрования дозы аллопуринола. С помощью указанного алгоритма удалось достичь целевой концентрации МК у подавляющего большинства участников (n = 17; 85%). Доза препарата при этом варьировала: 600 мг — 8 больных, 500 мг — 1, 400 мг — 6, 300 мг — 2 пациента. На момент завершения исследования концентрация МК в сыворотке крови 12 из 20 больных была < 300 мкмоль/л.


Важным результатом данного исследования следует считать достижение большинством больных целевого уровня МК при применении аллопуринола в дозе 300 мг в сутки и выше. Пациенты хорошо переносили препарат. Зафиксированные побочные эффекты развивались при приеме аллопуринола в низких дозах и имели обратное развитие (полностью исчезали) после его отмены. У 3 пациентов удалось добиться целевой концентрации МК с помощью низких доз аллопуринола (≤ 300 мг/сут). Медиана дозы у больных, продолжавших принимать препарат к моменту завершения исследования, составила 400 (300; 600) мг/сут. Содержание МК в сыворотке крови этих пациентов снизилось в среднем на 39,65% (с 496,2 ± 98,1 мкмоль/л на момент начала приема препарата до 299,46 ± 64,2 мкмоль/л через 120 дней исследования) [3, 17, 18].

Помимо прямого урат­снижающего действия при терапии подагры и, как следствие, предотвращения приступов артрита, возможного при стойком поддержании сывороточного уровня МК ниже целевого, накапливаются данные о других позитивных результатах длительного применения ингибиторов ксантиноксидазы, в частности аллопуринола.


В нескольких исследованиях получены сведения о положительном действии аллопуринола на сердечно­сосудистую систему. Предположив связь приема аллопуринола с улучшением исходов сердечно­сосудистых заболеваний у пожилых людей с АГ, R. L. MacIsaac и соавт. включили в исследование 2032 пациента, получавших аллопуринол, и столько же больных, не принимавших этот препарат. Согласно результатам, прием аллопуринола ассоциирован со статистически значимо меньшим риском инсульта (ОР = 0,50, 95%­ный ДИ: 0,32–0,80) и других сердечно­сосудистых катастроф (ОР = 0,61, 95%­ный ДИ: 0,43–0,87). При этом у пациентов, получавших лечение высокими дозами аллопуринола (более 300 мг/сут; n = 1052), снижение риска инсульта (ОР = 0,58, 95%­ный ДИ: 0,36–0,94) и других сердечно­сосудистых катастроф (ОР = 0,65; 95%­ный ДИ: 0,46–0,93) более заметно, чем у принимавших препарат в дозах 300 мг/сут и менее (n = 980). Таким образом, использование аллопуринола, особенно в более высоких дозах, связано с более низкой вероятностью инсульта и сердечно­сосудистых катастроф у пожилых людей с АГ [19].

Артериальная жесткость, повышенная у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), служит мощным предиктором сердечно­сосудистой заболеваемости и смертности. По литературным данным, применение ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола способствует улучшению эндотелиальной функции и уменьшению гипертрофии ЛЖ. У больных с ХБП использование аллопуринола независимо связано с более низкой артериальной жесткостью и, возможно, с уменьшением риска сердечно­сосудистых осложнений [20].


Как принято считать, при почечной недостаточности повышается риск синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу. Следовательно, согласно клиническим рекомендациям, целесообразно ограничить стартовую дозу, со временем постепенно увеличивая ее до достижения стабильного целевого уровня МК в крови. Рекомендации декларируют снижение получаемой дозы аллопуринола в соответствии с клиренсом креатинина у пациентов с почечной недостаточностью. Однако результаты недавних исследований поставили под сомнение роль этих руководящих принципов, предполагая возможность реакции гиперчувствительности даже при приеме низких доз аллопуринола. Таким образом, рекомендации способствуют недооценке опасности гиперурикемии — ключевой терапевтической мишени при подагре [21, 22].


Основная причина опасности приема аллопуринола в высоких дозах даже при незначительном снижении функции почек — относительно частое развитие тяжелых аллергических реакций, прежде всего синдрома лекарственной гиперчувствительности (DRESS­синдрома — drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Синдром гиперчувствительности к аллопуринолу обычно возникает в первые 8 недель терапии, а факторы риска, помимо носительства гаплотипа HLA­B*5801, включают более высокие стартовые дозы, совместный прием тиазидных диуретиков и ХБП, что служит основанием для расчета максимально допустимой дозы препарата в зависимости от показателей почечной функции и необходимости титрования дозы.


Исследование J. Yun и соавт. устанавливает важную синергическую роль концентрации лекарственного средства и аллеля HLA­B*5801 в аллопуринол­ или оксипуринол­специфичных ответах Т­клеток. Несмотря на преобладающую догму о независимости от дозы побочных лекарственных реакций типа B, гиперчувствительность к аллопуринолу в основном обусловлена специфичным для оксипуринола Т­клеточным ответом дозозависимым образом, особенно в присутствии аллеля HLA­B*5801 [23–25]. С другой стороны, по данным последнего рандомизированного исследования, дальнейшее титрование дозы аллопуринола сверх лимитированной в соответствии с уровнем креатинина не приводит к увеличению риска нежелательных явлений, а вероятность достижения целевого уровня МК в крови возрастает до 69%.

Согласно результатам 24­месячного исследования безопасности и эффективности эскалации дозы аллопуринола при его долгосрочном приеме для достижения целевой концентрации сывороточного урата, выполненного L. K. Stamp и соавт., большинство больных подагрой с хроническими заболеваниями почек хорошо переносят высокие дозы аллопуринола (выше 300 мг/сут), достигают целевого уровня МК и поддерживают его. Пациенты с почечной недостаточностью также добиваются целевого содержания МК в сыворотке крови без возникновения нежелательных эффектов [26].


По некоторым данным, риск развития синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу в большей степени зависит от его стартовой дозы и не ассоциирован с превышением суточной дозы, рассчитанной в зависимости от сывороточного уровня креатинина [27]. Тем не менее высокие дозы препарата при сниженной функции почек в настоящее время не рекомендованы, учитывая высокую летальность при развитии синдрома гиперчувствительности (более 25%). Для пациентов с тяжелым течением подагры и стойкой гиперурикемией следует рассматривать эскалацию дозы аллопуринола выше установленной клиническими рекомендациями с тщательной оценкой преимуществ и рисков терапии. Кроме того, безусловно, необходима дальнейшая работа для уточнения безопасности и эффективности повышения дозы аллопуринола, особенно у больных с почечной недостаточностью [7, 8].


Гиперурикемия и подагра часто встречаются у пациентов на диализе, однако информации об эффективности уратснижающей терапии в этой популяции недостаточно. В Великобритании изучали влияние терапии аллопуринолом в когорте пациентов на гемодиализе. Это исследование позволяет предположить целесообразность применения аллопуринола в дозе 300 мг в сутки для больных на диализе с целью значительного снижения содержания МК, так как низкие дозы вряд ли существенно повлияют на концентрацию уратов [28].


Первоначально у пациентов с подагрой при ХБП предлагали отменять аллопуринол и/или ограничить повышение его дозы 300 мг/сут. Согласно последним данным, в частности исследования S. Golmohammadi и соавт., аллопуринол может замедлить прогрессирование ХПБ в 3­й стадии [29].


Весьма интересны результаты некоторых сравнительных работ, позволяющие наглядно оценить не только эффективность новых препаратов, но и возможности аллопуринола, как правило, выступающего в подобных исследованиях в качестве препарата сравнения. Так, по данным некоторых исследователей, четверть пациентов, принимавших аллопуринол даже в относительно низкой дозе (300 мг/сут), смогли достичь стойкого сывороточного уровня МК < 360 мкмоль/л (указанному критерию соответствовали три последних определения). У 50% участников эксперимента в группе аллопуринола зарегистрировано уменьшение подкожных тофусов [30]. Идентичные результаты получены в исследовании H. Schumacher и соавт. [31]. При этом L. I. Faruque и соавт. отмечают, что некоторые преимущества фебуксостата передаллопуринолом, например бóльшая вероятность достижения целевого уровня МК, нивелировались более высокой его стоимостью [32].


На протяжении последних двух десятилетий наблюдается тенденция к постепенному расширению показаний к лекарственной терапии подагры. Исходя из рекомендаций, урат­снижающая терапия показана не только пациентам с тяжелой тофусной подагрой и хроническимим артритами, но и всем больным подагрой с рецидивами приступов артрита. Иными словами, медикаментозное лечение предусмотрено, если концентрация МК в сыворотке крови пациента не снижается до целевого уровня без применения лекарственных препаратов и вслед за первым в жизни приступом острого артрита возникают рецидивы, причем достаточно всего одного повторного приступа в течение года, не обязательна непрерывная череда обострений.


Алгоритм урат­снижающей терапии для пациентов с подтвержденным диагнозом подагры четко описан. Однако вопрос о медикаментозном уменьшении уровня МК у пациентов с бессимптомной гиперурикемией остается спорным. Таким больным показаны лечение коморбидных заболеваний, коррекция пищевого рациона и образа жизни. Пациентов со стойкой бессимптомной гипреурикемией необходимо наблюдать и обследовать, поскольку воспаление, обусловленное отложением кристаллов моноурата натрия, может выявляться в интактном суставе задолго до развития клинической картины (привычным считается, что диагноз подагры может быть предположен лишь в случае развития у пациента приступа острого артрита) [33].


Несколько поисковых работ позволили обнаружить тофусы или феномен двойного контура при УЗИ суставов у 29–42% пациентов (в среднем 36%) с бессимптомной гиперурикемией (концентрация МК в сыворотке крови выше 7 мг/дл) [34]. Более того, по данным G. J. Puig и соавт., диагностировавшим уратные депозиты (тофусы) при УЗИ у 12 (52,2%) из 23 мужчин с бессимптомной гиперурикемией, в 8 случаях (47%) в местах локализации тофусов обнаруживали и ультразвуковые признаки воспаления (васкуляризацию) [35]. Дальнейшие исследования целесообразности урат­снижающей терапии при бессимптомной гиперурикемии как нельзя более актуальны.

Заключение

Последние два десятилетия стали переломными в изучении подагры: появилось несколько современных препаратов, продолжаются исследования новых лекарственных форм. Однако аллопуринол остается «золотым стандартом» лечения подагры, использование его эффектов все больше совершенствуется.