Золедроновая кислота отзывы пациентов в онкологии при метастазах кости

РАЗ В 3 МЕСЯЦА – НОВЫЙ РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ
ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ У БОЛЬНЫХ С КОСТНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ?

03.01.2017 – В течении 2-х лет введение Золедроновой кислоты раз в 3 месяца равноэффективно
(=) ежемесячному введению [Andrew L. Himelstein et al. – JAMA, 2017].

26.01.2017 — Поддерживающий режим Золедроновой кислоты 1 раз в 3 месяца равноэффективен (=)
ежемесячному, у больных получающим терапию бисфосфонатами в течении года и более [Gabriel N. Hortobagyi
et al.  – JAMA, 2017 ].

Картинка с сайта: www.niioncologii.ru

ВВЕДЕНИЕ ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ РАЗ В 3 МЕСЯЦА РАВНОЭФФЕКТИВНО ЕЖЕМЕСЯЧНОМУ
ВВЕДЕНИЮ

Влияние золедроновой кислоты на частоту костных осложнений у больных с костными метастазами
при стандартном режиме и назначении каждые 12 недель (Andrew L. Himelstein
et al. – JAMA, 2017).

В рандомизированное исследование включено 1822 больных метастатическим РМЖ, метастатическим раком
предстательной железы и множественной миеломой, из них 795 больных получали Золедроную кислоту в
течение 2-х лет и завершили исследование.

Среди 29,5% пациентов, получавших золедроновую кислоту (ЗК) каждые 4 недели, и 28,6% пациентов,
получавших ЗК каждые 12 недель, выявлено, по меньшей мере, одно костное осложнение, что
доказывает отсутствие преимущества более частого назначения ЗК.

Актуальность: Золедроновая кислота относится к 3-му поколению
аминобисфосфонатов и предназначена для снижения частоты костных осложнений, в том числе,
болевого синдрома. Однако, оптимальный интервал длительного применения однозначно не определен.

Целью исследования являлось выявление преимуществ назначения
золедроновой кислоты (ЗК) при введении 1 раз в 12 недель и 1 раз в 4 недели.

Материал и методы:

• Исследование проводилось в 269 клинических центрах США в период с мая 2009 года по апрель
  2012 года; наблюдение проводилось до апреля 2014 года.
• Включено 1822 пациента с костными метастазами РМЖ, рака предстательной железы и
  множественной миеломой.
• Пациенты были рандомизированы в 2 группы: первой вводили внутривенно ЗК каждые 4 недели
  (n=911), во второй – 1 раз в 12 недель (n=911).
• Продолжительность терапии ЗК составила 2 года.
• Первичной конечной точкой являлась доля пациентов, по крайней мере, с одним костным
  осложнением на фоне лечения.
• Межгрупповая разница в 7% определялась как показатель преимущества.
• Вторичные конечные точки — доля пациентов с болевым синдромом, функциональный статус ECOG
  (диапазон 0-4), частота остеонекроза челюсти, нарушение функции почек, костные осложнения
  (среднее количество костных осложнений за год), подавление метаболизма костной ткани.
• Среди 1822 пациентов рандомизированных (средний возраст 65 лет) — 980 (53,8%) женщин.
• Через 2 года из 1822 больных (855 больных РМЖ, 689 больных раком простаты и 278 больных с
  множественной миеломой) — 795 больных завершили исследование.

Результаты:

• По меньшей мере, одно костное осложнение в течении 2-х лет отмечалось у 29,5% (260
  пациентов) в группе 12-недельного назначения ЗК и у 28,6% (253 пациентов) в группе
  4-недельного назначения ЗК, (р<0,001)
• Частота боли, ухудшение функционального статуса, частота остеонекроза челюсти, нарушение
  функции почек достоверно не отличались между группами. Прогрессирование в костях также
  численно не различалось, однако, метаболизм костной ткани был выше у пациентов, получавших
  ЗК раз в 12 недель.

У больных костными метастазами рака молочной железы, раком предстательной железы и
множественной миеломой, применение золедроновой кислоты каждые 12 недель по сравнению со
стандартным интервалом в 4 недели в течение 2-х лет не приводило к увеличению риска костных
осложнений. По мнению авторов длительность интервала введения золедроновой кислоты в 12
недель может быть приемлемым вариантом лечения.

ПОДДЕРЖИВАЮЩИЙ РЕЖИМ ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ 1 РАЗ В 3 МЕСЯЦА РАВНОЭФФЕКТИВЕН ЕЖЕМЕСЯЧНОМУ У
БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИМ ТЕРАПИЮ БИСФОСФОНАТАМИ В ТЕЧЕНИИ ГОДА И БОЛЕЕ

Рандомизированное клиническое исследование OPTIMIZE-2:

«Сравнение эффективности введения Золедроновой кислотой каждые 12 недель или каждые 4
недели у больных с костными метастазами РМЖ, получающим терапию бисфосфонатами в течении
года и более» (Gabriel N. Hortobagyi et al.  – JAMA,
2017).

• В данном рандомизированном клиническом исследовании, включающим сведения о 416 больных с
  костными метастазами РМЖ, получающим терапию бисфосфонатами в течении года и более,
  дальнейшее введение золедроновой кислоты каждые 12 недель не уступало по эффективности
  ежемесячному введению.

Актуальность: Золедроновая кислота назначается пациентам с костными
метастазами для снижения риска осложнений со стороны костной системы. Однако в последнее время
возникают опасения по поводу ее длительного назначения, обусловленными вероятностью осложнений
терапии бисфосфонатами, включая остеонекроз челюсти.

Целью исследования являлось сравнение эффективности золедроновой
кислоты при введении 1 раз в 12 недель и 1 раз в 4 недели у больных метастатическим РМЖ с
метастазами в кости, получающих длительную терапию бисфосфонатами.

Материалы и методы:

• OPTIMIZE-2 — проспективное, рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование 3
  фазы.
• Рандомизация 1: 1 — в первой группе назначалась золедроновая кислота 4,0 мг в/в каждые 4
  недели, второй группе — каждые 12 недель с плацебо каждые 4 недели; длительностью 1 год.
• Исследование проводилось в 102 клинических центрах США с 3 марта 2006 года по 25 июля 2013
  г.
• Анализ данных проводился с 7 октября 2013 г. по 24 марта 2014 г.
• В исследование было включено 416 женщин (≥18 лет) с костными метастазами РМЖ, которые
  ранее получали 9 или более доз золедроновой кислоты и / или памидронат в течение первых 10 —
  15 месяцев терапии.
• Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с одним или более костными осложнениями.
• Вторичными конечными точками — время до первого костного осложнения или прогрессирование в
  костях.

Результаты:

• Рандомизировано в общей сложности 416 женщин: 200 больных получали золедроновую кислоту
  каждые 4 недели (средний возраст 59,2 лет; 173 [86,5%] — европеидной расы), 203 пациента —
  каждые 12 недель (средний возраст 58.6 лет; 178 [87,7%]- европеидной расы), и 13 пациентов
  получали плацебо (средний возраст 60,8 лет; 13 [100%]- европеоидной расы). Исходные
  характеристики обеих групп были сопоставимыми.
• Через год наблюдения, костные осложнения произошли у 44 пациентов (22,0%) в первой группе и
  у 47 пациентов (23,2%) во второй.
• Время до первого нежелательного явления, связанного с метастазами в костях, статистически не
  отличалось между обеими группами (отношение рисков [ОР] 1,06; 95%ДИ 0.70-1.60; р=0,79).
• Среднее значение прогрессирования в костях составило 0,46 (1,06) в первой группе и 0,50
  (1,50) случаев в год во второй (р=0,85).
• Профиль токсичности также был сопоставим, у 189 пациентов (95,5%) в первой группе отмечалась
  та или иная токсичность, и у 189 (93,5%) больных – во второй.

По мнению авторов ведение золедроновой кислоты в поддерживающем режиме 1 раз в 12
недель не уступает в эффективности и безопасности по сравнению с введением 1 раза в 4
недели у больных метастатическим РМЖ, получавших длительную терапию бисфосфонатами.

Источники:

1. Andrew
   L. Himelstein et al. Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic
   Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases. JAMA. 2017;317(1):48-58.
2. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2595526
3. Gabriel
   N. Hortobagyi et al.  Continued Treatment Effect of Zoledronic Acid Dosing
   Every 12 vs 4 Weeks in Women With Breast Cancer Metastatic to Bone. JAMA Oncol. Published
   online January 26, 2017.
4. https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2598744

Материал подготовила: Латипова
Дилором Хамидовна, врач-онколог, к.м.н., научный сотрудник Научного отдела инновационных методов
терапевтической онкологии и реабилитации.

На фоне возникновения метастазов в костной ткани обычно усиливается метаболизм, о чем свидетельствует нарастание биохимических маркеров [11,12]. Например, повышение уровня костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови отмечается в процессе формирования костной ткани, а N–телопеп­тид коллагена I типа (NTX) – чувствительный маркер остеолиза [11,12]. Эти маркеры служат показателями степени агрессивности метастазов в костях [11,13]. Согласно результатам анализа плацебо–контро­ли­руемых клинических исследований III фазы золедроновой кислоты возникновение метастазов в костях и увеличение титра NTX (?50 нмоль/ммоль креатинина) примерно в 2 раза повышает риск развития SRE и прогрессирования поражения костной ткани, при этом вероятность смерти возрастает в 3–5 раз по сравнению с пациентами, у которых содержание NTX остается низким (во всех случаях p<0,01) [11]. От­но­сительный риск появления SRE и смерти повышается и с нарастанием содержания костной фракции ЩФ сыворотки крови. Прогностически значимы также и маркеры костной ткани, оцениваемые на фоне лечения бисфосфонатами [12].
Бисфосфонаты – ингибиторы резорбции костной ткани, используемые в онкологии для профилактики SRE у пациентов с метастазами в костях и лечения гиперкальциемии на фоне злокачественных новообразований. Единственным препаратом для профилактики SRE при солидных опухолях – раке молочной железы, раке предстательной железы, раке легкого – с доказанной эффективностью является золедроновая кислота (ZOMETA, Novartis Pharmaceutical Corporation, Вос­точный Ганновер, США; Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария) [14–17]. Согласно результатам многоцентровых рандомизированных плацебо–контролируемых исследований III фазы применение золедроновой кислоты (4 мг внутривенно в течение 15 минут каждые 3 недели до 21 месяца) у пациентов с костными метастазами рака легкого и других агрессивных солидных опухолей позволяет заметно отсрочить возникновение SRE и снизить риск его развития по сравнению с плацебо [15,16]. Золедроновая кислота также значительно снижает титр NTX относительно исходного уровня [12,16]. Примерно у половины пациентов, отобранных для участия в иследованиях, был диагноз НМКРЛ, коэффициент 1–летней выживаемости составил примерно 30% [15]. Однако у пациентов с НМКРЛ специфическую оценку корреляции между исходным уровнем NTX (в настоящее время верхней границей нормы у онкологических больных считается значение 64 нмоль/ммоль креатинина) и исходами заболевания не проводили. Необ­хо­димо разработать прогностическую модель для продолжительности жизни пациентов с костными метастазами НМКРЛ. Более того, хотя оценка показателей выживаемости не была первичной задачей этого исследования, пациенты основной группы прожили в среднем на 1 месяц больше по сравнению с плацебо (статистически незначимо) [15].
Настоящее исследование (рандомизированное плацебо–контролируемое клиническое исследование III фазы) было начато с целью установить, имеет ли прогностическое значение содержание маркеров метаболизма костной ткани у больных с НМКРЛ, получавших лечение золедроновой кислотой, и обусловлено ли статистически незначимое увеличение продолжительности жизни у пациентов основной группы по сравнению с плацебо тем, что у этой когорты пациентов золедроновая кислота более эффективна, чем в популяции больных НМКРЛ в целом [15,16].
Пациенты и методы
Данное многоцентровое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование III фазы предполагало проведение ретроспективного анализа историй болезни пациентов с костными метастазами НМКРЛ и других солидных опухолей (за исключением рака молочной и предстательной железы), получавших лечение золедроновой кислотой [15,16]. Дизайн исследования подробно описан ранее [15,16], краткое описание приводится ниже.
Пациенты и лечение
Для участия в исследовании были отобраны больные с диагностированными метастазами НМКРЛ и других солидных опухолей (за исключением рака молочной и предстательной железы) в костную ткань. Перед началом лечения оценивали исходные клинические характеристики, проводили рентгенологические обследования, оценивали общее состояние пациентов по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), исследовали профиль биохимических показателей крови и мочи. После рандомизации пациентам проводили лечение золедроновой кислотой (4 мг или 8 мг) или плацебо в виде 15–минутных инфузий каждые 3 недели в течение 9 месяцев. После завершения основной фазы исследования пациентам предлагали продолжить лечение в соответствии с рандомизацией еще в течение года. Заклю­чи­тельный анализ проводили через 21 месяц. Уже после начала исследования начальная доза золедроновой кислоты (8 мг) была снижена до 4 мг с целью избежать ослож­нений со стороны почек (группа золедроновой кислоты 8/4 мг). В большинстве случаев больным этой ко­горты осуществляли инфузии в дозе 4 мг, и исходы оказались одинаковыми на фоне лечения дозами как 4 мг, так и 8/4 мг. Таким образом, в анализ результатов настоящего исследования (равно как и предыдущих экспериментов [12]) были включены данные обеих групп.
Пациенты с НМКРЛ, получавшие лечение золедроновой кислотой или плацебо, были включены в ретроспективный анализ, который проводили в зависимости от исходного уровня NTX.
Задачи исследования
Основной задачей проспективного исследования было определение доли больных, у которых развились SRE [15,16]. SRE как событие служило мерой объективной оценки течения патологии костной системы и клинической значимости осложнений костных метастазов [18]. В исследовании определяли показатели выживаемости, поскольку именно этот параметр в клинических исследованиях в онкологии является универсальным, на него не влияют погрешности в ходе наблюдений. Анализировали также частоту прогрессирования костных метастазов, поскольку данный показатель вариабельно коррелировал с повышением уровня костных маркеров [19], хотя на данный показатель влияет частота проведения рентгенологических обследований (примерно каждые 3 месяца) [15,16].
Маркеры метаболизма костной ткани
Исходный уровень NTX в моче измеряли только у тех участников исследования, которые проходили лечение в США или в Канаде. Определение исходного уровня NTX проводили иммуносорбентным методом с иммобилизованными ферментами, нормализовали по креатинину мочи и распределяли по следующим категориям в зависимости от значения показателя: низкий NTX – <64 нмоль/ммоль креатинина, высокий NTX – ?64 нмоль/ммоль креатинина (в соответствии с верхней границей нормы NTX у клинически здоровых женщин пременопаузального возраста). Титр костной фракции ЩФ сыворотки крови определяли тем же методом.
Статистический анализ
Для выявления взаимосвязей между содержанием маркеров костной ткани и исходами (SRE, прогрессирование костных метастазов, смерть), с одной стороны, и лечением бисфосфонатами и продолжительностью жизни у пациентов с нормальным или повышенным уровнем NTX, с другой, использовали регрессионные модели Кокса [20]. Показатели выживаемости подсчитывали для доли участников каждой группы, оставшихся в живых по прошествии времени [21]. Учитывая конкурирующий риск смертельного исхода, интегральную вероятность возникновения SRE в ходе проведения исследования вычисляли с использованием совокупных функций инцидентности, скорректированных по выживаемости. После того, как была доказана высокая эффективность золедроновой кислоты у пациентов с высоким содержанием NTX, был запланирован и проведен дополнительный многофакторный анализ с целью дальнейшей оценки эффективности препарата.
Для изучения потенциального влияния исходных характеристик и эффекта лечения на продолжительность жизни был проведен многофакторный регрессионный анализ. Для параметров без установленных крайних значений (т.е. верхней границы нормы) для участников ис­следования каждой когорты в рамках модели высчитывали медиану, или параметр рассматривали как непрерывную переменную. В качестве базисных характеристик каждой модели были выбраны протокол лечения (золедроновая кислота в дозе 4 мг или 8/4 мг по сравнению с плацебо); пол; расовая принадлежность; длительность анамнеза злокачественного новообразования; возраст на момент начала исследования; масса тела на момент на­чала исследования; функциональное состояние в баллах, оцененное по шкале оценки функционального со­стояния при лечении рака – общие симптомы (FACT–G); вы­раженность болевого синдрома в баллах, сумма баллов по шкале для оценки боли (BPI); анамнез SRE (да/нет); необходимость использовать обезболивающие препараты (нет необходимости/минимальная необходимость/применение комбинации анальгетиков по сравнению с наркотическими анальгетиками); общее состояние по шкале ECOG; преобладающий тип поражения; уровень NTX (норма/повышено); титр костной фракции ЩФ (нор­ма/?146 Ед/л); и следующие переменные с использованием медианы (в круглых скобках – показатели для когорты с повышенным содержанием NTX) в качестве крайнего значения: уровень NTX в моче (102 нмоль/ммоль креатинина), сывороточный креатинин (1 мг/дл), сывороточная лактатдегидрогеназа/ЛДГ (246,5 Ед/л), лимфоциты (14,025%; и как непрерывная переменная), альбумин (38 г/л; и как непрерывная переменная) и гемоглобин (11,7 г/дл; и как непрерывная переменная). Все имевшиеся исходные демографические и клинические характеристики были внесены в однофакторные и полные многофакторные модели с тем, чтобы переменные с потенциальной статистической значимостью оказались включены в оптимизированную модель. Для приведения изначальной модели к более простому виду в анализ включили только тех пациентов, по которым удалось собрать полный набор данных по всем переменным, с целью минимизации эффекта смешивания коррелированных случайных величин. У большинства пациентов, не включенных в описываемую модель, не было результатов анализа на NTX и данных по шкале BPI.
Для выявления любых статистически значимых взаимосвязей между лечением и каждой исходной переменной многофакторные модели разработали с учетом группы лечения, соответствующей исходной прогностической переменной и эффекта их взаимодействия. Многофакторная модель включала все исходные переменные, а оптимизированную модель генерировали путем обратной элиминации данных до тех пор, пока не остались лишь статистически значимые переменные (переменные считались статистически значимыми, если p<0,05).
Результаты
Исходные характеристики больных НМКРЛ
В клиническое исследование III фазы золедроновой кислоты было включено 382 пациента с НМКРЛ, из них 259 пациентов было рандомизировано в группу для по­лучения исследуемого препарата, 123 – в группу плацебо (табл. 1) [15,16]. Различий между группами по де­мо­гра­фическим и клиническим характеристикам не бы­ло. Исходный уровень NTX был оценен у 263 пациентов, в 144 случаях (55%) он оказался повышенным. В этой когорте пациентов от момента выявления метастазов в костях до включения в исследование прошло в среднем меньше времени по сравнению с остальными больными.
Исходное содержание NTX
и риск возникновения осложнений
Анализ исходного содержания NTX был проведен 80 пациентам группы плацебо, у 42 пациентов (53%) его уровень оказался высоким. Повышенный титр NTX коррелировал со статистически незначимым увеличением риска возникновения SRE (RR=1,64; p=0,068) и первого SRE в ходе исследования (RR=1,49; p=0,225) по сравнению с нормальным исходным содержанием NTX (рис. 1А). По сравнению с группой плацебо с нормальным исходным значением NTX в когорте больных с исходно высоким содержанием NTX значительно возрастает риск прогрессирования костных метастазов (RR=2,15; p=0,039) и вероятность смерти (RR=2,39; p=0,001).
Анализ исходного содержания NTX был проведен 183 пациентам, получавшим золедроновую кислоту, у 102 человек (56%) его уровень оказался высоким. Повышенный титр NTX в этой группе коррелировал со статистически значимым 81% риском возникновения любого SRE (RR=1,81; p=0,012) и тенденцией к увеличению риска первого SRE в ходе исследования (RR=1,30; p=0,287) по сравнению с нормальным исходным содержанием NTX. В отличие от группы плацебо у получавших золедроновую кислоту исходно высокое содержание NTX не ассоциировано со статистически значимым нарастанием риска прогрессирования костных метастазов или вероятности смерти (p=0,186 и p=0,142, соот­ветственно; рис. 1Б), даже с поправкой на больший объем выборки по сравнению с обеими группами лечения в целом.
Костные события и общая выживаемость
Среди всех пациентов с НМКРЛ золедроновая кислота значительно снижает риск первого SRE в ходе исследования по сравнению с плацебо (p=0,028; рис. 2). Результаты анализа сложных событий по Андер­сену–Джиллу с учетом всех эпизодов SRE и времени их возникновения свидетельствуют о значительном уменьшении риска развития SRE (38%) в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо (RR=0,62; p?0,001). Статистически достоверных отличий между группами по срокам прогрессирования костных метастазов выявлено не было. Однако до того момента, пока костное событие не манифестировало клинически, рентгенологические обследования выполнялись не чаще одного раза каждые 3 месяца.
Медиана выживаемости пациентов с НМКРЛ от момента начала исследования составила 177 дней. Пациенты, получавшие золедроновую кислоту, прожили в среднем на 1 месяц дольше по сравнению с получавшими плацебо, но эта разница не была статистически достоверной (медиана продолжительности жизни для группы получавших золедроновую кислоту – 187 дней, для группы получавших плацебо – 157 дней; p=0,539). Учитывая данные по продолжительности жизни и меньшую прогностическую значимость исходно высокого содержания NTX в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо, на следующем этапе оценивали влияние исходного уровня NTX на эффективность лечения золедроновой кислотой.
Анализ в зависимости от титра NTX
у больных НМКРЛ
Анализ проводился в когорте из 262 пациентов, у которых были результаты измерения исходного содержания NTX. Анализ выявил статистическую неоднородность эффективности лечения золедроновой кислотой у пациентов с исходно высоким и низким уровнем NTX (p=0,018), что свидетельствует о различиях между группами, а поправки, которые могут повлиять на исход лечения, следует вносить раздельно. При исходно нормальном значении NTX (n=118) кривые выживаемости (рис. 3А) и риск смертельного исхода в группе получавших золедроновую кислоту и в группе плацебо оказались одинаковыми (RR=1,326; p=0,223). Напротив, при изначально высоком титре NTX (n=144) кривые выживаемости (рис. 3Б) в когортах получавших золедроновую кислоту или плацебо заметно различались, а риск смерти на фоне приема золедроновой кислоты был ниже на 35% по сравнению с плацебо (RR=0,652; p=0,025). Чтобы идентифицировать те факторы, которые могут обусловливать различия в продолжительности жизни в группах получавших золедроновую кислоту или плацебо, дальнейший анализ проводили в когорте с повышенным содержанием NTX.
В подгруппе с высоким титром NTX большинство (85%) пациентов обеих когорт (т.е. получавших активный препарат или плацебо) имели статус ECOG 0–1, около половины были старше 65 лет, а характеристики пациентов во многом совпадали (табл. 1) [15,16]. Более того, среди больных изучаемой популяции в целом и подгруппы с высоким уровнем NTX специфическое хи­миотерапевтическое лечение получало одинаковое ко­личество пациентов каждой группы лечения. Золедро­но­вую кислоту получали 80% всех пациентов, а больные с высоким содержанием NTX, получавшие лечение данным препаратом, одновременно получали и химиотерапию. Химиотерапия проводилась у 76% больных обеих когорт как в изучаемой популяции в целом, так и в подгруппе с высоким титром NTX.
Анализ исходных ковариат и влияния
проводимого лечения на продолжительность
жизни (во всей популяции)
В популяции больных НМКРЛ, у которых оценивались титры маркеров костной ткани, установлено, что в одномерной модели увеличение продолжительности жизни статистически значимо коррелирует с 12 исходными факторами, а именно: высокой суммой баллов по шкале FACT–G, более низкой суммой баллов по комплексному опроснику боли BPI, женским полом, отсутствием изначальной необходимости в обезболивании наркотическими анальгетиками, статусом ECOG 0–1, нормальным уровнем костной фракции ЩФ, содержанием креатинина в сыворотке крови <0,1 мг/дл, абсолютным количеством лимфоцитов и титрами сывороточной глутамат–оксалоацетат–трансаминазы, альбумина и ЛДГ ниже средних значений. Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, уровни NTX и костной фракции ЩФ, содержание креатинина, титр сывороточной глутамат–оксалоацетат–трансаминазы и количество лимфоцитов имеют меньшую прогностическую значимость, а лечение золедроновой кислотой увеличивает продолжительность жизни в большей степени по сравнению с плацебо (RR=0,765; р=0,103).
Влияние исходных ковариат на продолжительность жизни в различных когортах пациентов оценивали по двум многомерным моделям (табл. 2). В первую модель включили всех пациентов с данными по каждой из соот­ветствующих исходных переменных (численность пациентов менялась в зависимости от переменной), а во вторую – только лиц с полным набором данных по каждой переменной (n=244). В обеих моделях степень увеличения продолжительности жизни на фоне приема золедроновой кислоты значительно варьировала в зависимости от расовой принадлежности, ECOG статуса и исходного содержания NTX. Согласно анализу второй модели, исходный уровень ЛДГ также заметно влияет на продолжительность жизни. После внесения в сокращенную модель поправок на сумму баллов по шкале FACT–G, использование наркотических анальгетиков, ECOG статус, SRE в анамнезе, исходной количество лимфоцитов и исходный титр альбумина у больных с полным набором данных (n=244) было показано, что продолжительность жизни на фоне приема золедроновой кислоты значительно меняется в зависимости от исходного содержания ЛДГ (р=0,005 для повышенного ЛДГ по сравнению со средними значениями, т.е. проверка эффективности лечения на основании взаимодействия ковариат). При повышенном титре ЛДГ лечение золедроновой кислотой снижает риск смертельного исхода в 2,4 раза по сравнению с плацебо (р=0,0015), а при пониженном – статистически незначимо повышает на 4,3% (р=0,823). Анализ сокращенной многомерной модели с изучением влияния уровня ЛДГ на исходы лечения свидетельствует о том, что с позиций эффективности терапии золедроновой кислотой статистически значимы такие факторы, как сумма баллов по шкале FACT–G, применение наркотических анальгетиков, ECOG статус, SRE в анамнезе, исходное количество лимфоцитов и содержание альбумина, а титр NTX не оказывает заметного влияния.
Анализ исходных ковариат и влияния
проводимого лечения на продолжительность
жизни (в популяции с повышенным NTX)
Согласно результатам изучения одномерной модели с увеличением продолжительности жизни коррелируют следующие ковариаты: лечение золедроновой кислотой (по сравнению с плацебо), более высокая сумма баллов по шкале FACT–G, отсутствие исходной необходимости принимать обезболивающие препараты наркотического ряда, статус ECOG 0–1, содержание лимфоцитов выше среднего (табл. 3). Согласно поправкам, сделанным для многомерной модели, статистически значимы такие факторы, как лечение золедроновой кислотой (по сравнению с плацебо), более высокая сумма баллов по шкале FACT–G и отсутствие исходной необходимости принимать наркотические анальгетики. Анализ сокращенной многомерной модели показал, что при приеме золедроновой кислоты риск смертельного исхода снижается на 43% по сравнению с плацебо (RR=0,565; p=0,0047). Таким образом, результаты оценки многомерной модели подтверждают положительное влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни по сравнению с плацебо, что было выявлено в ходе первичного анализа данных по когорте с повышенным NTX.
Как и в общей популяции больных НМКРЛ, влияние исходных ковариат на продолжительность жизни при лечении золедроновой кислотой в когорте лиц с повышенным NTX анализировали по двум многомерным мо­делям (табл. 4). Выяснилось, что у пациентов с по­вы­шен­ным NTX исходы проводимой терапии заметно варьи­руют в зависимости от возраста, расовой принадлежности, сывороточного уровня ЛДГ и содержания NTX по сравнению со средними величинами (102 нмоль/ммоль креатинина). Продолжительность жиз­ни испытуемых более молодого возраста с менее вы­раженным подъемом NTX, у которых прошло меньше времени с момента постановки диагноза, оказалась выше.
Дизайн настоящего исследования был спланирован таким образом, чтобы оценить эффективность лечения в зависимости от уровня маркеров костной ткани. Од­нако в ходе анализа были выявлены и другие статистически значимые факторы – расовая принадлежность, общее состояние по шкале ECOG и содержание ЛДГ. В дальнейшем планируется изучить характер взаимодействия ковариат, ассоциированных со статистически значимым увеличением продолжительности жизни на фоне терапии золедроновой кислотой по сравнению с плацебо (в особенности это касается содержания ЛДГ).
Обсуждение
Золедроновая кислота – это единственный препарат ряда бисфосфонатов, эффективность которого в ле­че­нии остеолитических и остеобластических метастазов в кости различных опухолей, в том числе НМКРЛ, оценивалась достаточно полно. Доказано, что золедроновая кислота статистически значимо снижает частоту возникновения и общее количество осложнений костных метастазов (SRE) [15,16]. Препарат позволяет осуществлять профилактику развития SRE, одновременно оказывая положительное действие при болях в костях [22–24], а кроме того, при исходно повышенном NTX это лекарственное средство положительно влияет на исходы лечения, о чем свидетельствуют результаты проведенного исследования.
При исходно повышенном NTX золедроновая кислота статистически значимо увеличивает продолжительность жизни по сравнению с плацебо, в то время как в когорте пациентов с более низким NTX продолжительность жизни больных сопоставима. Хотя причины этого до конца не ясны, предполагают, что при повышенном NTX патофизиологические изменения в костях более чувствительны к проводимому лечению, или (что более вероятно) ранняя терапия оказывается в таких случаях более эффективной из–за изначально более высокого риска развития инвалидизирующих SRE. Это соотносится с данными других авторов [12], полученными в ходе изучения корреляций титров маркеров костной ткани и исходов лечения больных солидными опухолями (в т.ч. НМКРЛ), согласно которым повышение значений этих показателей ассоциировано с большим риском возникновения SRE и большей вероятностью смерти в сравнении с исходными параметрами. Более того, при раке молочной железы в случае исходного повышенного NTX, уровень которого нормализуется на фоне приема золедроновой кислоты, продолжительность жизни будет больше, чем в тех ситуациях, когда содержание NTX остается стабильно высоким [25]. Напротив, при исходно нормальном титре NTX ниже риск появления SRE, а клиническое течение и прогноз заболевания определяются иными проявлениями, не связанными с поражением костей.
Хотя данный анализ по сути являлся исследовательским, снижение смертности в группе получавших золедроновую кислоту по сравнению с группой плацебо может быть следствием целого ряда эффектов, что было установлено ранее в ходе доклинических и других клинических исследований. Например, золедроновая кислота уменьшает риск возникновения SRE, потенциально ограничивающих жизненную активность [15,16]. По результатам клинических исследований III фазы, которые свидетельствуют о снижении вероятности появления SRE при приеме бисфосфонатов, продолжительность жизни на фоне активной терапии оказывается больше в сравнении с плацебо, хотя статистической значимости эти различия достигают редко [26–29]. Также получены и данные на доклиническом этапе, согласно которым золедроновая кислота тормозит опухолевый рост – как в целом, так и в микроокружении костной ткани [30–36]. Определить вклад каждого из этих факторов в увеличение продолжительности жизни достаточно сложно, он может варьировать в зависимости от разновидности опухоли и других особенностей заболевания.
Несмотря на то, что при ретроспективном анализе рандомизация больных НМКРЛ, у которых оценивали титры маркеров костной ткани, не проводилась, в комплексную многомерную модель включили все исходные ковариаты. Чтобы сконструировать сокращенную многомерную модель, наименее значимые переменные по­следовательно элиминировали. В целом у пациентов с НМКРЛ продолжительность жизни коррелировала с мно­жеством факторов. Однако в случае повышенного содержания NTX продолжительность жизни увеличивалась лишь на фоне лечения золедроновой кислотой, отсутствия необходимости принимать наркотические анальгетики, удовлетворительного общего состояния, от­сутствия выраженной лимфопении и нормального уровня ЛДГ. Из всех указанных параметров лечение золедроновой кислотой удлиняло продолжительность жизни по сравнению с плацебо, и это был единственный фактор, на который легко могло повлиять проводимое врачом лечение.
Увеличение продолжительности жизни оказалось наиболее явным у пациентов с менее распространенным заболеванием или поражением костей (меньшая длительность злокачественного новообразования и повышение титра NTX, но не до предельно высоких значений). Обнаружено, что повышение уровня ЛДГ (а оно расценивается как неблагоприятный прогностический фактор НМКРЛ [37]) ассоциировано не только с уменьшением продолжительности жизни, но и с менее заметным положительным влиянием на продолжительность жизни золедроновой кислоты по сравнению с плацебо. Полученные данные свидетельствуют о том, что раннее назначение золедроновой кислоты при наличии костных метастазов на фоне прогрессирования заболевания является оптимальной стратегией лечения. Следует, однако, заметить, что в настоящее время основным показанием к применению золедроновой кислоты считается профилактика SRE при костных метастазах, и все пациенты с такими метастазами входят в группу риска по SRE независимо от клинической картины или общего состояния.
В настоящее время продолжается проспективное клиническое исследование III фазы, в котором будет проанализирована эффективность золедроновой кислоты в профилактике развития костных метастазов у больных НМКРЛ III стадии. Результаты этого исследования, проводимого у пациентов с НМКРЛ более ранних стадий, могут показать необходимость назначения специфической терапии, направленной на лечение патологии костной ткани, даже лицам без явных признаков поражения костной ткани, и подтвердить клиническую значимость лечения костных метастазов в когорте больных высокого риска.

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Реферат подготовлен Е.Б. Третьяк
по материалам статьи
V. Hirsh, P.P. Major, A. Lipton, R.J. Cook,C.J. Langer,
M.R. Smith, J.E. Brown, R.E. Coleman
«Zoledronic Acid and Survival in Patients
with Metastatic Bone Disease from Lung Cancer and Elevated Markers of Osteoclast Activity»
J Thorac Oncol. 2008;3: 228–236

Введение

Злокачественные опухоли нередко сопровождаются поражением костей. В основе патогенеза костной резорбции при опухолях лежит нарушение нормального костеобразования. Опухолевые клетки продуцируют вещества, стимулирующие как остеокласты, так и остеобласты, основным из которых является PTHrP (белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном). Этот белок способен прямо или косвенно стимулировать остеокласты к деградации кости и высвобождению факторов роста (включая интерлейкин-6 (ИЛ-6), трансформирующий фактор роста (TGF-β) и другие), стимулирующих рост опухолевых клеток, одновременно поддерживающих цикл резорбции кости и ее аномальный рост [1–3].

Чаще всего в кости метастазирует рак молочной [4] и предстательной [5] железы, что может отражать как высокую частоту этой патологии, так и длительность течения этих заболеваний [6]. Вероятно, существуют и другие причины предрасположенности опухолей определенной локализации к метастазированию в кости [7]. Из других опухолей часто метастазируют в кости рак почки [8], щитовидной железы, легкого и множественная миелома. Частота метастатического поражения костей скелета при раке молочной и предстательной железы составляет до 75%, щитовидной железы – 60%, легких – 30–40%, почки – 20–25% и менее чем 10% – при раке яичников и опухолях желудочно-кишечного тракта.

Немелкоклеточный рак составляет большую часть всех опухолей легкого (75–80%), причем на момент установления диагноза у большинства больных уже наблюдается распространенный процесс. Отдаленные метастазы отмечаются у 11–36% пациентов, наиболее часто диагностируются костные метастазы, выраженные преимущественно остеолитическими очагами [9–11]. У 2,3% больных раком легкого метастазы в кости являются первичным проявлением заболевания. При мелкоклеточном раке легкого в 10% случаев кости являются единственным местом метастазирования. Около 60% больных раком легкого на момент установления диагноза имеют IIIb–IV стадии заболевания. Долгое время считалось, что лечение больных с такими стадиями рака легкого носит сугубо паллиативный или симптоматический характер. Однако развитие химиотерапии в последнее десятилетие привело к удвоению средней продолжительности жизни больных с IV стадией немелкоклеточного рака легкого (с 4 до 8–12 мес.), а также к повышению почти в три раза показателя 1-летней выживаемости – с 11–14% до 32–37%.

Появлению метастазов в кости при солидных опухолях сопутствует нарушение минерального обмена и структуры костной ткани. Костные метастазы, в свою очередь, клинически могут проявляться болью, гиперкальциемией, патологическими переломами и сдавлением спинного мозга – так называемые события, связанные со скелетом (skeletal related events, SRE), – что приводит к ухудшению качества жизни и инвалидизации больных. Зачастую развитие SRE препятствует продолжению специфического противоопухолевого лечения и впоследствии негативно влияет на продолжительность жизни больных. Костные осложнения в ряде случаев требуют дополнительного хирургического вмешательства и проведения лучевой терапии. Частота таких осложнений варьирует в зависимости от характера опухоли (табл. 1) и интенсивности проводимого лечения [12].

Боль, возникающая при метастазах в кости, часто плохо локализуется и может зависеть от множества факторов, таких как разрастание опухолевых масс, нестабильность скелета, образование микропереломов, развитие патологических переломов, химическая стимуляция болевых рецепторов цитокинами, высвобождающимися из опухолевых клеток. Боль и другие осложнения, вызванные костными метастазами, могут значительно ограничивать функции различных органов, при этом пациенты зачастую нуждаются в госпитализации и хирургических вмешательствах различного объема для их коррекции. Переломы позвонков приводят к изменению осанки, уменьшению роста, функциональным нарушениям и значительному ограничению подвижности. Кроме того, результаты исследований, проведенных с участием больных раком предстательной железы, и данные страховых компаний показывают, что развитие осложнений, связанных с метастатическим поражением костей, существенно повышает стоимость лечения. Так, общая стоимость лечения больного со скелетными осложнениями превосходит стоимость лечения больного с метастазами в кости без осложнений более чем на 48 000 долларов США в ценах 1990 г. 

На долю гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями, приходится около 45% всех случаев гиперкальциемии, которая представляет собой угрожающее жизни метаболическое осложнение рака и встречается у 10–20% онкологических больных. Чаще всего гиперкальциемия возникает у пациентов с миеломной болезнью (21–33%), раком легкого (7–16%), пищевода (6–28%) и молочной железы (5–23%). Гиперкальциемия встречается как у больных с метастазами в кости, так и без метастазов. В клинической практике под гиперкальциемией понимают концентрацию кальция в крови более 2,6 ммоль/л и выделяют три ее степени: легкая – уровень кальция 2,6–3,0 ммоль/л, средняя – 3,0–3,38 ммоль/л и тяжелая – выше 3,38 ммоль/л. Проявления гиперкальциемии зависят от уровня кальция в крови и общего состояния пациента: сухость во рту, жажда, полиурия, запор, тошнота, рвота; в тяжелых случаях могут наблюдаться почечная недостаточность и потеря сознания.

Наличие костных метастазов может быть подтверждено при помощи различных диагностических методов. Одним из наиболее простых является проведение рентгенологического исследования, которое применяют для выявления значительных костных деструкций. Наиболее часто для диагностики изменений в костной ткани используют радиоизотопное сканирование скелета. Однако для выявления ранних стадий бессимптомных метастазов подобный метод является недостаточно точным. Так, ложно-позитивное исследование может указывать на дегенеративные и травматические повреждения костной системы. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) не используются как скрининговые методы для выявления костных метастазов, но эти технологии могут применяться для дальнейшего более детального исследования аномальных зон, выявленных сканированием или прямой рентгенографией. Сканирование методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в настоящее время рекомендуется проводить тем больным раком легкого, кто потенциально подходит для хирургического лечения. При сравнении методов ПЭТ и обычного сканирования точность выявления метастазов в кости составляла 96% и 66% соответственно [13, 14]. В настоящее время для лечения костных метастазов используют весь арсенал методов:

• системную специфическую противоопухолевую терапию;
• локальное воздействие (хирургия, лучевая терапия);
• поддерживающую терапию (бисфосфонаты для подавления костной резорбции);
• анальгетики.

Установление основных этапов патогенеза костных метастазов послужило основанием для создания препаратов, обладающих способностью оказывать влияние не столько на метаболизм самой опухоли, сколько на костный обмен, нарушенный опухолевым процессом [15]. Подобными свойствами обладают бисфосфонаты, ставшие первыми специфическими средствами для лечения метастазов в кости, представляя собой стабильные аналоги природных неорганических фосфатов. Механизм их действия сложен и до конца не ясен. С одной стороны, бисфосфонаты проникают в костную ткань, концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции, захватываются остеокластами, в которых нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомальных ферментов [16–21].

Другой эффект бисфосфонатов заключается в стимулировании апоптоза остеокластов, что подтверждается появлением особых изменений в клетке и структуре ядра [22]. Одновременно отмечается потеря клетками-предшественниками остеокластов способности к дифференцировке и созреванию, что приводит к уменьшению числа остеокластов. Кроме того, бисфосфонаты действуют на остеобласты и макрофаги в зоне костной резорбции, ингибируя синтез остеокластстимулирующих факторов [23]. Как показали последние исследования, бисфосфонаты не только снижают потерю костной ткани, но и уменьшают объем опухолевых масс [24–26]. Вероятно, это происходит за счет блокирования функции остеокластов, что ведет к разрыву порочного круга и прекращению подпитки опухолевых клеток факторами роста и цитокинами, вырабатываемыми костной тканью. Однако это может также быть результатом прямого действия бисфосфонатов (или, возможно, токсических продуктов метаболизма остеокластов) на опухолевые клетки [27]. Поднимался в литературе и вопрос о возможном влиянии бисфосфонатов на висцеральные метастазы, но подтверждения этого влияния получено не было [28] .

Все бисфосфонаты являются производными пирофосфата, основой которого является группа фосфор-кислород-фосфор (Р–О–Р), однако в отличие от него характеризуются наличием структуры Р–С–Р, обеспечивающей активность бисфосфонатов и связывание с костным матриксом, а также боковой цепи, определяющей их антирезорбционную активность, побочные эффекты и механизм действия [29]. Бисфосфонаты, как и пирофосфат, связываются с кристаллами гидроксиапатита кости и предотвращают их рост и растворение.

Обычно бисфосфонаты хорошо переносятся большинством пациентов. Самые частые побочные эффекты – гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгии, миалгии и обострение болей в костях), повышенная утомляемость, желудочно-кишечная реакция (более выраженная у препаратов третьего поколения – вплоть до эрозивных эзофагитов и гастритов), могут отмечаться слабость, одышка и отеки. Эти симптомы обычно слабо выражены, быстро купируются и требуют минимальной медикаментозной коррекции. При применении внутривенных бисфосфонатов возможно нарушение функции почек, особенно у пациентов с ранее существующей почечной патологией, что требует постоянного мониторинга уровня креатинина. При применении золедроновой кислоты (золедроната) единственным серьезным осложнением является остеонекроз челюсти, хотя, по мнению большинства исследователей, причины возникновения этого типа осложнений достаточно многочисленны, включая применение кортикостероидов и цитостатиков, сопутствующую патологию и распространенность опухолевого процесса.

Золедроновая кислота (золедронат) – представитель третьего поколения сильнодействующих бисфосфонатов – содержит два атома азота в гетероциклическом кольце и обладает наивысшей антирезорбтивной активностью. Аминобисфосфонаты обладают способностью как подавлять активность остеокластов и снижать резорбцию костной ткани при метастазах опухоли, так и влиять на клеточное микроокружение в кости и препятствовать адгезии опухолевых клеток благодаря угнетению ряда ферментов. Стоит отметить, что именно для золедроната в исследованиях in vitro в отношении клеток рака легкого, так же как и клеток рака молочной и предстательной железы, показана прямая противоопухолевая активность за счет снижения клеточной пролиферации, индукции апоптоза, подавления адгезии и инвазии в костный матрикс. Эти данные подтверждены рядом клинических исследований, в которых показаны возможности золедроновой кислоты потенцировать эффект цитостатиков [30–37]. Целью настоящего исследования была оценка эффективности использования препарата золедроновой кислоты (Резорба, ЗАО «Фарм-Синтез») для уменьшения интенсивности болевого синдрома и предупреждения и/или снижения частоты развития осложнений у больных с костными метастазами рака легкого.

Характеристика больных и методы исследования

В период с января 2008 г. по январь 2012 г. в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН было проведено исследование, в которое были включены 43 пациента, из них 32 мужчины (74,4%) и 11 женщин (25,6%), в возрасте от 31 до 77 лет (средний возраст 54 года), получивших 206 введений Резорбы. У всех больных на момент включения в исследование была IV стадия заболевания. По морфологическому типу у 33 (76,7%) пациентов диагностирован немелкоклеточный рак легкого (22 – аденокарцинома, 11 – плоскоклеточный рак), у 10 (23,3%) пациентов – мелкоклеточный рак легкого. Необходимо отметить, что 6 больных имели длительный анамнез заболевания (свыше 12 месяцев), а у 3 пациентов кости были единственным местом метастазирования рака. У всех больных наличие метастазов в кости было подтверждено радиоизотопным, рентгенологическим методами исследования, КТ и/или МРТ, в некоторых случаях проводилась ПЭТ. В таблице 2 представлены характеристика и частота поражения определенных отделов скелета больных. В процессе лечения препаратом Резорба состояние всех пациентов контролировалось по рентгенологическим параметрам.

20 больных на момент включения предъявляли жалобы на боли от незначительной до сильной (I–IV степени по шкале CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)) и использовали для обезболивания анальгетики, НПВП и даже препараты наркотического ряда. Для оценки изменения интенсивности болей в процессе лечения бисфосфонатом Резорба пациенты 1 раз в 3 дня заполняли подобранные для данного исследования шкалы оценки выраженности боли: визуально-аналоговую шкалу, шкалу вербальных оценок и мимическую шкалу оценки боли (рис. 1). Для объективной оценки степени выраженности болевого синдрома пациенты или их родственники заполняли график приема обезболивающих препаратов в период лечения. Общее состояние для всей группы пациентов перед началом лечения Резорбой по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) было ≥ 2, что характеризует неполноценное качество жизни. У всех больных перед каждым введением препарата производили забор крови на биохимический анализ с обязательным исследованием уровня креатинина, щелочной фосфатазы (ЩФ) и кальция.

Одиночные метастазы в кости отмечались у 8 пациентов. Множественные метастазы: 2 – у двух пациентов, 3 – у двух пациентов, более 3 – у 31 пациента. На момент включения в исследование 6 (14%) больных получили курс паллиативной лучевой терапии (ЛТ) с целью обезболивания, однако специфического противоопухолевого лечения они не получали; у 16 больных наличие метастазов в кости было диагностировано одновременно с основным онкологическим диагнозом, поэтому они также не получали никакого лечения; в анамнезе у 21 пациента уже были многократные циклы цитостатической терапии с использованием различных химиопрепаратов – этопозида, цисплатина, карбоплатина, Адриамицина, Аранозы, гемцитабина, паклитаксела, иринотекана, винкристина, Алимты, бевацизумаба и др. Однако несмотря на проводимую химиотерапию, у больных последней группы при оценке эффекта выявлялись метастазы в кости, после чего к основному лечению добавляли бисфосфонаты. У 7 больных еще до начала лечения в рамках нашего исследования по данным КТ отмечался перелом II ребра, компрессионные переломы тел С7, Th8, Th10, L3 и L5 позвонков и шейки бедра соответственно.

Результаты исследований

Клиническую эффективность проводимой терапии оценивали по следующим показателям:

• изменение выраженности болевого синдрома;
• отсутствие новых очагов поражения костей по данным рентгенологических исследований;
• репарация костных метастазов.

Оценить результаты лечения удалось лишь у 30 (69,8%) пациентов, так как некоторые из включенных в исследование получили лишь по 1 или 2 введения Резорбы. В оцениваемой группе каждый больной получил от 3 до 14 (в среднем 6) введений Резорбы по 4 мг в виде 15–30-минутной инфузии в среднем каждые 30 дней (26–34 дня). Лечение проводилось в основном в амбулаторных условиях. Необходимо отметить, что непосредственных побочных реакций во время инфузии не наблюдалось. До начала лечения гиперкальциемия не отмечалась ни у одного из 30 больных. В процессе лечения не наблюдалось случаев гипокальциемии и повышения уровня креатинина в плазме крови.

Повышение уровня ЩФ до начала лечения было выявлено у 14 больных (46,7%), снижение этого показателя до нормальных значений у 5 из них (35,7%) наблюдали уже после 2–4 инфузий Резорбы. У 7 (50%) пациентов отмечали снижение уровня ЩФ, однако норма не была достигнута, возможно, вследствие ограниченного срока наблюдения или из-за наличия метастазов в печени. На протяжении всего периода лечения Резорбой у 22 (73,3%) больных рентгенологически не было выявлено новых очагов в костях. Новые метастатические очаги в кости у 8 больных (26,7%) появились после 2 и 6 инфузий Резорбы, что составило 2 и 8 месяцев между контрольными обследованиями соответственно.

Патологические переломы наблюдались у 9 (30,0%) больных: у 2 из них они были выявлены в процессе проводимой сопутствующей терапии золедронатом, у 7 больных переломы отмечались (по данным КТ), как указано выше, еще до момента включения в исследование. Клиническая картина компрессии спинного мозга наблюдалась у 1 из этих 9 пациентов, однако в связи с тяжестью его состояния рентгенологически это подтвердить не удалось. У 2 больных патологические переломы были зарегистрированы рентгенологически: у 1 больного компрессионный перелом на уровне тел позвонков L1–L2 был выявлен после 1-й инфузии Резорбы; у второго патологический перелом правой бедренной кости в области ранее определяемого метастаза был обнаружен после 6-й инфузии Резорбы. 8 (18,6%) пациентам на фоне применения химиотерапии и бисфосфонатов была добавлена ЛТ на область перелома с анальгезирующей целью.

Период времени от завершения ЛТ до начала введения Резорбы составил в среднем 12 месяцев (от 2 дней до 24 месяцев). При рентгенологическом контроле у 8 (26,7%) из 30 оцененных больных отмечалась репарация костной ткани разной степени интенсивности, которую регистрировали после 1–5 курсов (в среднем после 3 курсов) лечения Резорбой. Болевой синдром отмечался у 20 (46,5%) больных перед началом лечения Резорбой. В ходе лечения интенсивность его снижалась в 65% случаев (у 13 пациентов). После 2–3 инфузий препарата жалоб на боли не предъявляли 14 (70%) больных, у 5 пациентов (25%) болевой синдром оставался на прежнем уровне, и только один пациент отмечал нарастание болей в костях.

При анализе дневников пациентов, состоящих из трех шкал выраженности боли (субъективная оценка) и графика приема анальгетиков (объективная оценка), обращает на себя внимание усиление болей на 2–5-е сутки после инфузии Резорбы у 3 пациентов (10%). Однако в течение последующих 26–34 дней между курсами лечения бисфосфонатом пациенты отмечали снижение болевого синдрома до минимального уровня на 13–25-е сутки лечения.

Интересно, что у 40% пациентов отмечалось несоответствие между самооценкой боли по шкалам выраженности болевого синдрома и дозировками используемых обезболивающих препаратов, что, возможно, связано с психологической зависимостью больных от приема анальгетиков и страхом возобновления боли. Среди нежелательных реакций на введение Резорбы отмечалась лихорадка легкой степени тяжести на 2–3-и сутки у 6 больных (20%), которая быстро купировалась приемом жаропонижающих средств. Следует отметить, что концентрации гемоглобина, лейкоцитов, эритроцитов и нейтрофилов на фоне применения Резорбы не изменялись. В проведенном исследовании, согласно биохимическим показателям, не было выявлено отрицательного влияния Резорбы на функциональное состояние почек, несмотря на параллельно вводимые нефротоксичные цитостатики.

Бисфосфонаты не являются альтернативой противоопухолевому лечению и применяются независимо от него. Однако по сравнению с другими препаратами, оказывающими влияние на костную резорбцию, они обладают рядом преимуществ (высокая эффективность, низкая токсичность, наличие пероральной формы). Это делает их препаратами выбора при наличии костных метастазов [40, 41], так как бисфосфонаты, обладая уникальной способностью ингибировать костную резорбцию при метастазах солидных опухолей, оказывают лечебное и профилактическое действие при гиперкальциемии, болевом синдроме, существенно снижают риск развития патологических деформаций и переломов костей. Несмотря на различную антирезорбционную активность in vitro, использование любого из представителей группы бисфосфонатов при костных метастазах обеспечивает снижение риска патологических переломов, уменьшение выраженности болевого синдрома, нормализацию уровня кальция крови.

Заключение

Резорба является эффективным и безопасным препаратом из группы бисфосфонатов. Лечение Резорбой удобно для пациентов, так как препарат вводится посредством кратковременной инфузии 1 раз в месяц и лечение может проводиться в амбулаторных условиях. В проведенных исследованиях показано, что Резорба быстро купирует болевой синдром, обеспечивает эффективную защиту костной ткани, подавляет деструктивные процессы в костях скелета и способствует их регенерации, улучшая качество жизни больных с диссеминированным раком легкого. Препарат хорошо переносится в сочетании с противоопухолевой терапией. По эффективности и профилю безопасности Резорба не уступает другим препаратам на основе золедроновой кислоты. Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что препарат Резорба может занять важное место в сопроводительной терапии больных раком легкого с метастазами в кости.

Химическое название

[1-Гидрокси-2(1H-имидазол-1-ил)этилиден]бис[фосфоновая кислота]

Также вещество входит в состав препаратов в виде динатриевой или тринатриевой соли.

Химические свойства

Золедронат – вещество, которое оказывает избирательный эффект на процессы метаболизма костной ткани. Золедроновая кислота была зарегистрирована швейцарской компанией Novartis. Средство обладает способностью подавлять активность остеокластов и широко используется при лечении остеопороза. Также лекарства на основе данного соединения обладают прямым противоопухолевым свойством.

Вещество представляет собой мелкие белые кристаллы (порошок). Оно хорошо растворимо в 0,1 растворе гидроксида натрия, но плохо растворяется в воде и р-ре соляной кислоты. Средство практически нерастворимо в органических р-лях. Молекулярная масса соединения = 272,09 грамм на моль.

Также широкое распространение получил радиофармацевтический препарат 99mTc-золедроновая кислота, который используют при диагностике патологий костной ткани. С препаратом производят остеосцинтиграфию, выявляют литические метастазы и различные поражения скелета неонкогенной природы.

Фармакологическое действие

Лекарство ингибирует костную резорбцию.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Механизм действия препарата еще до конца не выяснен, однако в ходе проведения клинических и лабораторных исследований удалось выявить ряд факторов, которые положительно влияют на костный метаболизм. Вне живого организма (in vitro) вещество угнетает активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Под действие лекарства происходит блокировка процессов резорбции хрящевой и костной ткани. Также снижает активность остеокластов и из костной ткани активно высвобождается кальций (чаще всего процесс индуцирован опухолевыми клетками).

При проведении клинических исследований препарата на пациентах с гиперкальциемией, вызванной злокачественными опухолями было доказано, что данное вещество уже после однократного введения значительно снижает уровень фосфора и кальция в крови. Процесс сопровождается повышением интенсивности выведения фосфора и кальция с мочой.

Доказано, что при наличии злокачественных опухолей в организме и костных метастазах основным механизмом развития гиперкальциемии является гиперактивация клеток-остеокластов. В результате чего повышается костная резорбция, в крови значительно повышается уровень кальция. Эти процессы индуцируют полиурию, нарушения в процессах пищеварения, дегидратацию, снижение скорости клубочковой фильтрации в почках (еще больше повышает уровень Ca). Поэтому нельзя пренебрегать подавлением костной резорбции при лечении пациентов, страдающих от гиперкальциемии, возникшей из-за развития злокачественных новообразований.

В ходе проведения двух идентичных, двойных, рандомизированных слепых исследований с участием 185 пациентов с гиперкальциемией было доказано, что внутривенное введение 4 мг Золедроновой кислоты в течение 5 минут опасно. Большая скорость проведения инфузии повышает вероятность возникновения почечной недостаточности и заболеваний печени. Однако при снижении скорости до 4 мг за 15 минут частота развития нежелательных реакций уменьшалась.

Спустя 10 дней после начала лечения золедронатом у 88% подопытных нормализовался уровень кальция в крови. Также было показано, что достаточно использовать дозировку 4 мг в день. Введение 8 мг не повышало эффективности лечения, однако приводило к развитию нефротоксических и гепатотоксических эффектов.

У пациентов, чей организм хорошо отреагировал на лечение, время до возникновения рецидива составляло 30 суток, продолжительность полного ответа организма – 32 дня.

При исследовании пациентов с обильными опухолями и костными метастазами (рак груди, множественная миелома, рак простаты, прочие солидные опухоли) лекарство вводили в дозировке 4 мг в день, в течение 9, 12 или 15 месяцев, в зависимости от вида опухоли. В среднем происходило снижение вероятности развития негативных событий ассоциированных с костной системой (переломы, болевой синдром) с 44 до 33%.

Не изучалась безопасность и эффективность использования данного вещества при лечении других видов гиперкальциемии.

Лекарство в терапевтических дозировках при проведении опытов на мышах и крысах не оказывало канцерогенного или мутагенного влияния на организм животных.

Прием препарата у животных вызвал снижение фертильности, увеличение числа предимплантационных потерь, ингибирование овуляции. Также лекарство оказывало негативное влияние на течение беременности, выживаемость потомства, развивались пороки развития скелета, значительно повысился показатель материнской смертности.

При проведении внутривенной инфузии максимальная концентрация лекарства в крови достигается уже к концу процедуры. Затем происходит трехфазное снижение концентрации Золедроновой кислоты в плазме крови. AUC вещества прямо-пропорциональна дозировке при диапазоне от 2 до 16 мг.

Лекарство плохо связывается с белками крови, не более, чем на 22%. Данное соединение не ингибирует систему цитохрома Р450, не метаболизируется. Менее 3% введенного вещества выводится из организма с калом, остальное – с мочой. Некоторое количество препарата связывается с костной тканью. Период полувыведения составляет около суток. Через 48 часов после внутривенной инфузии в крови можно обнаружить следовые количества средства.

При увеличении времени процедуры введения 4 мг препарата с 5 до 15 мг наблюдается снижение плазменной концентрации приблизительно на 34%, AUC при этом повышается на 10%.

Показания к применению

Препараты Золедроновой кислоты назначают:

• в рамках проведения комплексной терапии при остеолитических, смешанных, остеобластических костных метастазах солидных опухолей;
• пациентам с остеолитическими очагами при множественной миеломе;
• при гиперкальциемии, ассоциированной с ростом злокачественных новообразований.

Противопоказания

Препарат нельзя использовать:

• при аллергии на его компоненты, действующее вещество или другие бифосфонаты;
• беременным и кормящим женщинам.

Необходимо соблюдать осторожность:

• при серьезных нарушениях в работе почек (недостаточно исследований);
• пациентам с печеночной недостаточностью;
• при аспиринчувствительной астме.

Побочные действия

Побочные эффекты, возникающие следствие внутривенного введения вещества, чаще всего незначительны.

При гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями, наблюдаются:

• лихорадка, озноб, артралгия, миалгия, болезненные ощущения в костях;
• тошнота, дискомфорт в эпигастральной области, рвота;
• покраснение, гиперемия и припухлость в месте инъекции;
• гипокальциемия, зуд и сыпь на коже;
• боли в груди, гипомагниемия, аллергический конъюнктивит;
• повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гипофосфатемия.

В большинстве случаев для устранения побочных реакций не требуется какого либо специфического лечения, симптомы проходят через 1-2 суток самостоятельно.

Реже проявляются:

• спутанность сознания, нарушение режима сна, возбуждение и тревожность;
• артериальная гипотензия, анемия, одышка, анорексия;
• кашель, запор, понос, боли в животе;
• различные инфекции мочевыводящих путей;
• кандидозы и микозы, развитие опухоли.

У пациентов с множественной миеломой и костными метастазами солидных опухолей наблюдались:

• головокружение, парестезии, головные боли, гиперстезии, депрессия, бессонница, тревожность;
• нейтропения, инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка;
• анемия, кашель, тошнота и рвота, снижение аппетита;
• боли в спине, костях и мышцах;
• дерматит, выпадение волос, повышение температуры тела, повышенная утомляемость;
• слабость, озноб, отечность рук и ног, снижение веса;
• прогрессирование опухоли, дегидратация, инфекции мочевыводящих путей;
• повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гипокальциемия, гипер- или гипомагниемия, гипофосфатемия;
• почечная недостаточность.

Во время постмаркетинговых исследований было обнаружено, что применение Золедроновой кислоты может вызвать:

• остеонекроз челюсти (при экстракции зуба или других стоматологических инвазивных процедурах);
• сильные костно-мышечные боли, проводящие к потере трудоспособности;
• увеит, эписклерит, ирит, орбитальный отек, склерит, конъюнктивит (иногда устранить заболевания помогали местные стероиды);
• редко – ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок;
• тремор, нарушение вкусовых ощущений, гиперестезии;
• ухудшение зрения, сухость слизистых оболочек ротовой полости;
• повышение судорожной активности, брадикардию, обмороки, снижение или повышение АД;
• гиперкалиемию, гипернатриемию;
• гематурию, протеинурию;
• затяжной гриппоподобный синдром (более месяца);
• синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Золедроновая кислота, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат вводят медленно, внутривенно, капельно. Продолжительность инфузии составляет не менее 15 минут.

Частота введения раствора зависит от показаний, назначенной врачом схемы лечения и его эффективности. Как правило, используют от 4 до 8 мг действующего вещества за одну инфузию.

Для устранения гиперкальциемии при злокачественных опухолях назначают одну внутривенную инфузию 4 мг средства в течение 15 и более минут. Повторно использовать препарат можно строго по рекомендации врача, не менее, чем через одну неделю после первой инфузии.

Во время лечения необходимо обеспечить нормальную гидратацию, показано введение солевых растворов. Диурез должен оставаться на уровне 2 литра в сутки.

При множественной миеломе и костных метастазах солидных опухолей назначают по 4 мг препарата, внутривенно, медленно. Процедуру рекомендуется повторять каждые 3-4 недели. Курс лечения – до года, по показаниям.

Дополнительно пациентам необходимо принимать поливитамины, витамин D (400 МЕ в день) и кальций (0,5 грамма в сутки).

Передозировка

Случаев острой передозировки Золедроновой кислотой не зарегистрировано, даже при приеме 32 мг препарата в течение 5 минут.

При постоянном приеме больших доз могут проявиться: гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия. В качестве лечения внутривенно вводят глюконат кальция, сульфат магния и фосфат калия или натрия, устраняют неприятные симптомы.

Взаимодействие

Прием аминогликозидов и бисфосфонатов может привести к стойкому и длительному снижению уровня кальция в сыворотке крови.

С осторожностью следует сочетать препарат с нефротоксическими лекарствами, это повышает нагрузку на почки.

Условия продажи

Необходимо иметь рецепт.

Условия хранения

Раствор для инъекций хранят в прохладном месте, в оригинальной упаковке, вдали от детей.

После вскрытия лекарство можно держать при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия в течение суток.

Срок годности

3 года.

Особые указания

Перед каждой новой инъекцией Золедроновой кислоты необходимо определять уровень сывороточного креатинина. Если у пациентов с метастазами в костях возникла почечная недостаточность, но препарат использовать нельзя.

Во время лечения необходимо производить мониторинг уровня фосфора, креатинина, кальция, магния, гематокрита и гемоглобина.

Перед началом лечения пациентов с гиперкальциемией, возникшей следствие злокачественной опухоли, необходимо произвести дегидратацию. С особой осторожностью применяют петлевые диуретики.

Детям

Существует недостаточное количество данных о безопасности и эффективности проведения терапии средством у детей. В связи с тем, что в процессе лечения происходит длительное депонирование в костной ткани, назначать данное вещество лицам, до 18 лет не рекомендуется. Проведение терапии возможно по рекомендации врача, если потенциальная польза превышает риск для ребенка.

Пожилым

При проведении клинических исследований не было выявлено каких-либо различий в эффективности и частоте проявления побочных эффектов у молодых лиц и пациентов, старше 65 лет. Однако, следует учитывать, что с возрастом ухудшается состояние почек, и во время лечения пожилых пациентов необходимо периодически производить мониторинг их работы.

При беременности и лактации

В связи с тем, что исследований безопасности использования препарата у беременных женщин не проводились, лечение Золедроновой кислотой во время беременности не осуществляется. Также, если на фоне проведения терапии женщина забеременела, то ее необходимо информировать о возможных пороках развития плода. Во время лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Структурные аналоги Золедроновой кислоты: Акласта, Верокласт, Золедрэкс, Золерикс, Резокластин ФС, Резоскан 99mTc, Блазтера, Золедронат-Тева, Золендроник-Рус 4, Зомета, Резорба.

Отзывы о Золедроновой кислоте

Отзывы о Золедроновой кислоте в основном хорошие. Препарат часто назначают для устранения остеопороза и повышения плотности костей, во время менопаузы у женщин. Лекарство достаточно эффективное, однако нередко проявляются побочные реакции в виде повышенной температуры и гриппоподобного синдрома. Многие пациенты довольны результатом лечения золедронатом.

Цена Золедроновой кислоты, где купить

Купить Золедроновую кислоту в виде лиофилизата для приготовления р-ра Блазтера можно за 350-600 рублей, одна упаковка, 4 мг. Приобрести препарат Верокласт будет стоить порядка 3450 рублей, 4 мг упаковка. Стоимость р-ра для инфузий Акласта составляет 16-18 тысяч рублей, 100 мл флакон, дозировкой 50 мкг на 1 мл.

Золедроновая
кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим
на костную ткань, подавляя резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Селективное
действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к
минерализованной костной ткани. После внутривенного введения золедроновая
кислота быстро перераспределяется в костной ткани и, подобно другим
бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной
ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является
фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС); при этом не исключается возможность
других механизмов действия лекарственного вещества. Продолжительный период
действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и
выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

На
фоне применения золедроновой кислоты наблюдается быстрое снижение показателей
костного обмена с повышенных постменопаузальных значений до минимально
допустимого уровня (к 7 дню для показателей костной резорбции и к 12 неделе
для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена
стабилизируются в пределах пременопаузальных значений.

Золедроновая
кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию
и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность
остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в
трабекулярной (губчатой), так и в кортикальной (компактной) костной ткани, не
вызывая образования волокнистой ткани и аберрантной аккумуляции остеоида, а
также дефектов минерализации костной ткани. За исключением высокого
антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань
сходно с таковым для других бисфосфонатов.

При
применении золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальным остеопорозом
(значения Т‑критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра
менее ‑2,5) отмечалось статистически достоверное снижение риска
вертебральных переломов на 70% к концу 3 года лечения, а также уменьшение
риска возникновения одного или более новых/повторных переломов и вертебральных
переломов средней/тяжелой степени на 60–70%. У пациенток с остеопорозом в
возрасте 75 лет и старше при лечении золедроновой кислотой достигалось
снижение риска возникновения вертебральных переломов на 61%.

При
лечении золедроновой кислотой относительный риск возникновения переломов
бедренной кости к 3 году терапии снижался на 40%. При лечении золедроновой
кислотой относительный риск возникновения любых клинических переломов,
невертебральных переломов любой локализации (исключая переломы фаланг пальцев и
костей лицевой части черепа) снижалось на 33% и 25% соответственно. При
применении препарата в течение 3‑х лет у пациенток с постменопаузальным
остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ)
поясничных позвонков, бедренной кости в целом, в области шейки бедренной кости
и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6,9%, 6%, 5% и 3,2%
соответственно.

На
фоне терапии золедроновой кислотой в течение 1 года у пациенток с постменопаузальным
остеопорозом наблюдалось снижение активности костного изофермента щелочной
фосфатазы, N‑концевого пропептида коллагена I типа (PINP) и β‑C‑концевых
телопептидов крови до пременопаузального уровня. При повторных введениях
препарата в течение 3 лет
не было
отмечено дальнейшего снижения в крови содержания маркеров ремоделирования
кости.

Применение
золедроновой кислоты в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у
пациенток, а также способствовало повышению физической активности у пациенток в
постменопаузе с остеопорозом и вертебральными переломами.

При
введении золедроновой кислоты пациентам (мужчинам и женщинам) с недавними (в
течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости
(возникшими вследствие минимальной травмы, и требовавшими хирургического
вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических
переломов любой локализации на 35% по сравнению с плацебо (из них клинически
значимых вертебральных переломов на 46%, невертебральных переломов — на 27%).
При применении золедроновой кислоты у данной категории пациентов относительный
риск летальных исходов (независимо от их причины) снижался на 28%. У пациентов
с переломами бедренной кости при применении золедроновой кислоты в течение 2 лет
отмечалось увеличение МПКТ бедренной кости в целом и в области шейки бедренной
кости на 5,4% и 4,3% соответственно.

При
применении препарата 1 раз в год у мужчин с первичным (сенильным) или вторичным
(при гипогонадизме) остеопорозом в течение 2 лет
отмечалось выраженное повышение МПКТ поясничных позвонков.

У
пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, терапия
золедроновой кислотой в течение года также значительно увеличивала МПКТ
(поясничных позвонков, шейки бедра, вертела, лучевой кости), не оказывая
отрицательного влияния на структуру костной ткани и минерализацию.

При
применении золедроновой кислоты для профилактики постменопаузального
остеопороза 1 раз
в 2 года
у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение
МПКТ поясничных позвонков на 6,3% и 5,4% соответственно. При введении препарата
1 раз
в 2 года
МПКТ бедренной кости увеличилась на 4.7% и 3,2% у женщин с длительностью
постменопаузы менее и более 5 лет
соответственно.

У
женщин с различной длительностью постменопаузы при введении золедроновой
кислоты 1 раз
в 2 года отмечалось снижение концентрации β‑C‑концевых
телопептидов крови на 44–46% (до пременопаузального уровня) и N‑концевого
пропептида коллагена I типа
(PINP) на 55–40%.

При
лечении золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался
статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ,
нормализация костного метаболизма и активности щелочной фосфатазы в плазме
крови.

Препарат
также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными
бисфосфонатами.

Терапевтический
ответ при применении золедроновой кислоты сохраняется дольше, чем при
применении ризедроновой кислоты (7,7 лет
по сравнению с 5,1 лет).

Выраженное
снижение болевого синдрома на 6 месяце после однократного введения золедроновой
кислоты в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой
кислоты в дозе 30 мг в сутки.

У
пациентов с постменопаузальным остеопорозом и костной болезнью Педжета
золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной
ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и
способствует сохранению нормальной архитектоники трабекулярной костной ткани.

Помимо
ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота
обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата
при метастазах в кости. In vivo: ингибирует
резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга,
приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную
активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в том
числе, выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro:
ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и
проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с
противоопухолевыми препаратами, антиадгезивную и антиинвазивную активность.

Золедроновая
кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное
противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной
железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека
через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее
антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию
клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У
пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и другими
солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая
кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного
мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных
вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен
сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у
пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У
пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как
минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе
4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У
пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется
снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками.
Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4 дней.
К 10 дню
содержание кальция нормализуется у 87–88% пациентов. Среднее время до рецидива
(скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки крови не менее
2,9 ммоль/л)
составляет 30–40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой
кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования
не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных
явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах
4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как
при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.

Препарат
должен вводить только квалифицированный медицинский персонал с опытом
внутривенного введения бисфосфонатов.

Не
рекомендуется смешивать золедроновую кислоту с растворами, содержащими кальций
или другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера). Препарат следует
вводить внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин, не смешивая с
другими препаратами.

Следует
скорректировать дегидратацию у пациентов (при ее наличии) перед введением
золедроновой кислоты (особенно для пациентов пожилого возраста
(≥65 лет), а также для пациентов, получающих терапию диуретическими
средствами).

Для
препарата в дозе 4 мг:

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и
множественная миелома у взрослых и пациентов пожилого возраста

Рекомендуемая
доза составляет 4 мг каждые 3–4 недели. Следует дополнительно применять
кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 МЕ в
сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями, у
взрослых и пациентов пожилого возраста

При
гиперкальциемии (скорректированное по альбумину содержание кальция в сыворотке
крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно
вводимая доза препарата составляет 4 мг. Перед или во время инфузии
следует обеспечить адекватную гидратацию пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

Пациентам
с концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 400 мкмоль/л или
<4,5 мг/дл не требуется коррекции режима дозирования.

Метастазы в кости солидных злокачественных опухолей и
множественная миелома

Перед
началом терапии препаратом у всех пациентов следует определить концентрацию
креатинина в сыворотке крови и КК.

Доза
золедроновой кислоты зависит от исходного клиренса креатинина, рассчитанного по
формуле Кокрофта-Голта. Противопоказано применение препарата у пациентов с
нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина
<30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Рекомендуемые
дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести
(значения клиренса креатинина 30–60 мл/мин) приведены ниже.

После
начала терапии следует проводить определение концентрации креатинина в
сыворотке крови перед введением каждой последующей дозы препарата. При
выявлении нарушения функции почек очередное введение золедроновой кислоты
следует отложить. В клинических исследованиях ухудшение функции почек
определяли следующим образом:

—    
у пациентов с
исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах нормы
(<1,4 мг/дл) — увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на
0,5 мг/дл;

—    
у пациентов с
отклонениями исходной концентрации креатинина в сыворотке крови от нормы
(>1,4 мг/дл) — увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на
1 мг/дл.

Терапию
золедроновой кислотой возобновляют только после того, как концентрация
креатинина в сыворотке крови достигает значений в пределах ± 10% от
исходной, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Для
препарата в дозе 5 мг:

Постменопаузальный остеопороз у женщин и остеопороз у мужчин

Рекомендуемая
доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. При недостаточном
потреблении кальция и витамина D с пищей следует дополнительно применять
препараты кальция и витамина D.

Профилактика последующих переломов у пациентов с переломами
проксимального отдела бедренной кости

Рекомендуемая
доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. Пациентам с
недавним (до 90 дней) переломом проксимального отдела бедренной кости
рекомендуется за 2 недели до первой инфузии препарата принять однократно
витамин D в высокой дозе (от 50000 до 125000 МЕ перорально или
внутримышечно). При однократном применении препарата пациентам рекомендовано в
течение 14 дней до инфузии ежедневно принимать внутрь препараты кальция
(1000 мг в сутки) и витамина D (800 МЕ в сутки). После инфузии
препарата в течение года пациентам также следует принимать препараты кальция и
витамина D.

Для
профилактики последующих переломов у пациентов с переломами проксимального
отдела бедренной кости первую инфузию препарата следует проводить через 2 и
более недель после операции.

Остеопороз, вызванный применением глюкокортикостероидов

Рекомендуемая
доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в год. При недостаточном
потреблении кальция и витамина D с пищей у пациентов с остеопорозом
следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Профилактика постменопаузального остеопороза

Рекомендуемая
доза препарата составляет 5 мг внутривенно 1 раз в 2 года.

Для
принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии следует ежегодно
проводить повторную оценку риска возникновения переломов и оценку клинического
ответа на терапию.

Для
профилактики постменопаузального остеопороза очень важно достаточное
поступление в организм кальция и витамина D. В случае их недостаточного
потребления с пищей рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и
витамина D.

Костная болезнь Педжета

Для
лечения рекомендуется однократное введение 5 мг препарата внутривенно.
Костная болезнь Педжета характеризуется высокой активностью обмена костной
ткани. Вследствие быстрого наступления эффекта в отношении костного обмена
после применения препарата в течение первых 10 дней после инфузии может
развиваться преходящая гипокальциемия. На фоне применения препарата следует
обеспечить достаточное потребление витамина D. В добавление к этому строго
рекомендовано принимать адекватную дозу кальция (как минимум по 500 мг
элементарного кальция 2 раза в сутки) как минимум в течение первых
10 дней после введения золедроновой кислоты.

Повторное лечение золедроновой кислотой у пациентов с
костной болезнью Педжета

После
однократного применения препарата при костной болезни Педжета у пациентов
отмечалась продолжительная (около 7,7 лет в среднем) ремиссия. Так как
костная болезнь Педжета является хроническим заболеванием, то рекомендуется
повторное применение препарата. Повторное применение препарата при болезни
Педжета состоит во внутривенном его введении в дозе 5 мг через один год
или более от начала лечения. Интервал между введениями препарата должен
определяться индивидуально на основании эффективности лечения и результатов
определения концентрации щелочной фосфатазы, которое следует проводить каждые
6–12 месяцев. При отсутствии клинических признаков ухудшения состояния, таких
как боль в костях и симптомы компрессии, и/или рентгенологических признаков
прогрессирования заболевания, следующая инфузия препарата может быть проведена
не ранее, чем через 12 месяцев после первой.

Продолжительность терапии

Оптимальная
продолжительность терапии препаратом при долгосрочном применении
не определена. У всех пациентов, получающих препарат, периодически следует
проводить оценку ответа на терапию и необходимости дальнейшего продолжения
лечения с учетом терапевтического эффекта, риска переломов и сопутствующих
заболеваний.

У
пациентов с низким риском переломов следует рассмотреть возможность отмены
препарата после первых трех лет его применения, в то же время у пациентов с
высоким риском следует рассмотреть возможность продолжения регулярной терапии.
У прекративших лечение пациентов следует проводить повторную оценку риска
переломов 1 раз в 2–3 года и при необходимости возобновлять лечение.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применение
препарата у пациентов с клиренсом креатинина <35 мл/мин
противопоказано. У пациентов с клиренсом креатинина ≥35 мл/мин
не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам
с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекции
дозы препарата не требуется, так как биодоступность, распределение и выведение
у пациентов различных возрастов имеют сходный характер.

Инструкция
по приготовлению раствора для инфузий

Раствор
следует готовить в асептических условиях. Перед инфузией концентрат (содержимое
1 флакона — 4 мг/5 мл или 5 мг/6,25 мл, в зависимости
от рекомендуемой дозы) разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида
или 5% растворе декстрозы. Полученный раствор препарата следует вводить
непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в
холодильнике при температуре от +2 до +8 °C не более чем 24 ч.
Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им
комнатной температуры.

Общее
время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в
холодильнике при температуре от +2 до +8 °C и окончанием введения препарата
не должно превышать 24 ч.

Раствор
золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными
препаратами. Препарат не следует смешивать с какими-либо растворами,
содержащими кальций или другие двухвалентные ионы, такими как раствор Рингера
лактат. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с
использованием отдельной системы для внутривенных инфузий.

Для
препарата в дозе 4 мг:

Наиболее
серьезными нежелательными реакциями (НР) у пациентов, получающих золедроновую
кислоту по зарегистрированным показаниям, являлись: анафилактическая реакция,
нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом
бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция
острой фазы и гипокальциемия. Информация о частоте НР при применении препарата
в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при
проведении длительной терапии. НР, связанные с применением золедроновой
кислоты, обычно слабо выражены и транзиторны, подобны тем, о которых сообщалось
при применении других бисфосфонатов. Эти НР могут наблюдаться приблизительно у
трети пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. Симптомы реакции
острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения препарата:
общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и
артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение
нескольких дней. Также часто отмечались такие НР, как артралгия и миалгия.
Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким
снижением содержания фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало
лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития
гипокальциемии может сопровождаться отсутствием клинических проявлений.

Имеются
сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как
тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедроновой кислоты.

Локальные
реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль,
наблюдались нечасто.

Анорексия
часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе
4 мг.

Случаи
сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов,
сообщалось о частых случаях конъюнктивита.

На
основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом
развитии анемии тяжелой степени (концентрация гемоглобина <8,0 г/дл) у
пациентов, получающих золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

НР
сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA,
в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты
встречаемости, в пределах каждой подгруппы — в порядке уменьшения значимости.

Критерии
оценки частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,
<1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000,
<1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия;

Нечасто —
тромбоцитопения, лейкопения;

Редко — панцитопения.

Нарушения психики

Часто — нарушение
сна;

Нечасто — чувство
тревоги;

Редко — спутанность
сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная
боль, парестезии;

Нечасто —
головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор;

Очень редко
— судороги, гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит;

Нечасто — «размытость»
зрения;

Редко — увеит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота,
рвота, снижение аппетита, запор;

Нечасто — диарея, боль
в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения

Нечасто — одышка,
кашель;

Редко —
интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — повышенное
потоотделение;

Нечасто — зуд, сыпь
(включая эритематозную и макулезную).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Часто — боль в костях,
миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов;

Нечасто — некроз
челюсти, мышечные судороги.

Нарушения со стороны сердца

Редко — брадикардия,
аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).

Нарушения со стороны сосудов

Часто — повышение
артериального давления;

Нечасто — снижение
артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — нарушение
функции почек;

Нечасто — острая
почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

Редко — приобретенный
синдром Фанкони.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции
гиперчувствительности;

Редко —
ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто
— гипофосфатемия;

Часто — повышение
концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия;

Нечасто —
гипомагниемия, гипокалиемия;

Редко —
гиперкалиемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — реакция
острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающий
общее недомогание, озноб, чувство недомогания, «приливы»), периферические
отеки, астения;

Нечасто — реакция в
месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в
грудной клетке, увеличение массы тела;

Редко — артрит и
опухание суставов как симптом реакции острой фазы.

Следует
иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с
бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались
случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления
не наблюдалось.

Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и
литературных сообщений (частота неизвестна)

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая
реакция/шок.

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения

Эписклерит,
склерит и воспалительные заболевания орбиты.

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция
предсердий.

Нарушения со стороны сосудов

Снижение
артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу,
в основном у пациентов с факторами риска.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения

Бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Внезапное
выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях
ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные
подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение
золедроновой кислоты ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При
применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики
осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными
новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции
почек, связанного с применением препарата, распределена следующим образом:
множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%),
рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, которые могут
увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация,
предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения
золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение
нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем
рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек,
прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и
необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной
дозы золедроновой кислоты.

Остеонекроз

При
лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в основном у
пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза
(в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой
кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с
остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса,
в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у
пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после
стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные
множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти,
такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например,
химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды)
и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции,
предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что
причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать
стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного
выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза
челюсти связана с характером опухоли (распространенный рак молочной железы,
множественная миелома).

Реакция острой фазы

Данная
нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение
температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром.
Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии золедроновой
кислоты. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные»
или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В
одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение
3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один
раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5%
(96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо.
Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими
нарушениями, составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) для золедроновой
кислоты и плацебо, соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других
клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении
золедроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3–4 недели у пациентов с
онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляции
предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с
постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.

Если
любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы
заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Для
препарата в дозе 5 мг:

Лечение различных видов остеопороза, костной болезни
Педжета, профилактика остеопороза, вызванного применением
глюкокортикостероидов, профилактика последующих переломов у мужчин и женщин с
переломами проксимального отдела бедренной кости

При
внутривенном введении 5 мг золедроновой кислоты 1 раз в год для лечения
постменопаузального остеопороза у женщин, остеопороза у мужчин, для
профилактики последующих переломов у мужчин и женщин с переломами
проксимального отдела бедренной кости, для профилактики и лечения остеопороза,
вызванного применением глюкокортикостероидов и для лечения костной болезни
Педжета большинство нежелательных реакций (НР) были слабо или умеренно
выраженными. После внутривенного введения золедроновой кислоты у данных
пациентов наиболее часто наблюдались следующие НР длительностью обычно
не более 3‑х дней («постдозовые» симптомы): лихорадка (18,1%),
миалгия (9,4%), гриппоподобный синдром (7,8%), артралгии (6,8%), головная боль
(6,5%). Большинство вышеназванных НР, отмечавшихся в течение 3‑х дней
после введения препарата, были слабо или умеренно выраженными. При повторном
введении препарата частота данных НЯ значительно уменьшалась.

Выраженность
постинфузионных нежелательных явлений, развивающихся в течение 3 дней
после инфузии, может быть уменьшена применением парацетамола или ибупрофена
сразу после инфузии золедроновой кислоты (см. раздел «Особые указания»).

Ниже
представлены НР, связанные (по мнению лечащих врачей) с применением препарата
для лечения различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактики
остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, и для профилактики
новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной
кости.

НР
сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.
В пределах каждой группы органов и систем органов НР перечислены в порядке
уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты использованы следующие
критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто
(≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко
(<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — грипп,
назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — снижение
аппетита.

Нарушения психики

Нечасто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная
боль, головокружение;

Нечасто —
заторможенность*, парестезия, сонливость, тремор, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто — конъюнктивит,
боль в глазах;

Редко — увеит*,
эписклерит, ирит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — вертиго.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто — повышение
артериального давления, внезапное покраснение лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения:

Нечасто — кашель,
одышка*.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота,
рвота, диарея;

Нечасто — диспепсия*,
боль в верхних отделах живота, боль в животе*, гастроэзофагеальный рефлюкс,
запор, сухость во рту, эзофагит*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — кожная сыпь,
гипергидроз*, кожный зуд, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Часто — миалгия*,
артралгия*, боль в костях, боль в спине и конечностях;

Нечасто — боль в
области шеи, скованность в мышцах*, отек в области суставов*, мышечные спазмы,
боль в области грудной клетки* мышечно-скелетного происхождения,
скелетно-мышечная боль, скованность суставов*, артрит, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — повышение
концентрации креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто
— лихорадка;

Часто —
гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость*, астения, боль*, общее
недомогание;

Нечасто —
периферические отеки, жажда*, реакции острой фазы*, некардиогенная боль в
груди.

*
— В отдельных исследованиях наиболее часто были отмечены следующие НР:

Очень часто
— миалгия, артралгия, повышенная утомляемость, боль;

Часто — заторможенность,
одышка, диспепсия, эзофагит, боль в животе, гипергидроз, скованность в мышцах,
отек в области суставов, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного
происхождения, скованность в суставах, снижение аппетита, жажда, реакции острой
фазы;

Нечасто — увеит.

В ходе отдельных исследований были зарегистрированы НР,
частота развития которых в группе применения золедроновой кислоты была ниже,
чем у пациентов, получавших плацебо.

Нарушения со стороны сердца:
фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны органа зрения:
покраснение глаз.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: гастрит
(у пациентов, получающих глюкокортикостероиды), зубная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:
реакции в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные:
повышение концентрации С‑реактивного белка.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
гипокальциемия.

Нарушения со стороны нервной системы:
дисгевзия.

Профилактика постменопаузального остеопороза

При
применении золедроновой кислоты для профилактики постменопаузального
остеопороза (ПМО) общий профиль безопасности препарата был сравним с таковым
при лечении ПМО, за исключением НР, возникавших в течение 3‑х дней после
инфузии: боль, лихорадка, озноб, миалгия, тошнота, головная боль, повышенная
утомляемость, головокружение, артралгия, частота которых была выше у пациенток,
получавших препарат для профилактики ПМО. Большинство этих НР были легкой или
средней степени выраженности и проходили в течение 3‑х дней после
появления. При повторном введении препарата частота встречаемости данных НР
значительно уменьшалась.

Ниже
представлены НР, связанные с применением препарата для профилактики ПМО (по
мнению лечащих врачей):

1)
НР, отмечавшиеся более чем один раз при введении золедроновой кислоты для
профилактики ПМО и не зарегистрированные при применении препарата для лечения
различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактики остеопороза,
вызванного применением глюкокортикостероидов, и для профилактики новых
переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;

2)
НР, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики
ПМО (по сравнению с другими категориями пациентов).

Частота
развития данных НР оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10);
часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

Нарушения со стороны обмела веществ и питания

Часто — снижение
аппетита.

Нарушения психики

Нечасто — тревога.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто
— головная боль;

Часто — тремор,
заторможенность;

Нечасто — гипестезия,
дисгевзия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит,
боль в глазах, ирит;

Нечасто — нечеткое
зрение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто
— тошнота;

Часто — боль в
животе, боль в верхних отделах живота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — повышенное
потоотделение в ночное время.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани

Очень часто
— миалгия;

Часто —
скелетно-мышечная боль, спазм мышц, боль в области грудной клетки
мышечно-скелетного происхождения, боль в области челюсти, боль в области шеи;

Нечасто — боль в боку.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто
— боль, озноб;

Часто —
периферические отеки, реакции в месте введения препарата, некардиогенная боль в
области грудной клетки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения функции почек

При
внутривенном введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, отмечались
случаи нарушения функции почек с повышением концентрации креатинина крови, и в
редких случаях, с острой почечной недостаточностью.

Нарушения
функции почек после однократного применения золедроновой кислоты наблюдались у
пациентов с предшествующим нарушением функции почек, либо при наличии
дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, онкологические
пациенты, получающие химиотерапию, сопутствующее применение нефротоксических
или диуретических препаратов, или тяжелая дегидратация) с преобладанием у
пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг каждые 3–4 недели.

При
этом у пациентов с нарушениями функции почек или любым из вышеперечисленных
факторов риска почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа или
приводящая к летальному исходу, встречалась редко. Следует соблюдать
осторожность при применении золедроновой кислоты у пациентов с сопутствующими
онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, вследствие повышенного
риска развития почечной недостаточности.

При
терапии золедроновой кислотой в течение 3‑х лет у пациенток с
постменопаузальным остеопорозом частота повышения концентрации креатинина в
плазме крови и развития нарушения функции почек и почечной недостаточности не
отличалась от таковой при применении плацебо. У пациенток, получавших
золедроновую кислоту, несколько чаще наблюдалось преходящее повышение
концентрации креатинина крови в течение 10 дней после инфузии по сравнению
с плацебо (1,8% и 0,8% соответственно).

При
применении золедроновой кислоты в течение 2‑х лет у мужчин с остеопорозом
частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была
сходной с таковой в группе приема алендроновой кислоты.

У
пациентов с остеопорозом, вызванном применением глюкокортикостероидов, на фоне
терапии золедроновой кислотой частота изменения клиренса креатинина и развития
нарушений функции почек была сходной с таковой в группе приема ризедроновой
кислоты.

При
применении препарата у пациентов с переломами бедренной кости частота изменения
клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в
группе плацебо.

При
применении препарата у пациентов для профилактики постменопаузального
остеопороза частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции
почек была сходной с таковой в группе плацебо.

Гипокальциемия

У
пациенток с постменопаузальным остеопорозом на фоне применения золедроновой
кислоты в 0,2% случаев отмечалось снижение содержания кальция
(<1,87 ммоль/л) в сыворотке крови, клинических признаков гипокальциемии
при этом не наблюдалось.

При
применении препарата у пациентов с переломами бедренной кости, при мужском
остеопорозе и остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикостероидов, не было
пациентов, которым потребовалась срочная терапия при концентрации кальция в плазме
крови <1,87 ммоль/л.

При
применении препарата у пациентов для профилактики постменопаузального
остеопороза одной пациентке потребовалась срочная терапия при содержании
кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л.

У
пациентов с болезнью Педжета приблизительно в 1% случаев обнаруживалась
преходящая гипокальциемия, сопровождавшаяся клиническими проявлениями.

Реакции в месте введения препарата

При
применении препарата у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в 0,7%
случаев отмечались покраснение, отечность и/или болезненность в месте введения.

У
пациентов с переломами бедренной кости частота развития местных реакций была
сравнимой с таковой в группе плацебо.

При
лечении остеопороза у мужчин частота развития реакций в месте введения
препарата составляла 2,6% (по сравнению с 1,4% в группе приема алендроновой
кислоты).

У
пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, не
отмечалось реакций в месте введения препарата.

При
применении препарата для профилактики постменопаузального остеопороза частота
развития реакций в месте введения препарата составляла 1,1% (по сравнению с
2,0% в группе плацебо).

Остеонекроз челюсти

Случаи
развития остеонекроза (наиболее часто — остеонекроз челюсти) имели место в
основном у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами (включая
золедроновую кислоту — нечасто), в большинстве случаев после экстракции зуба
или иных стоматологических манипуляций. У большинства пациентов были симптомы
местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

Известными
факторами риска остеонекроза челюсти являются онкологические заболевания,
сопутствующая терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты,
радиотерапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например,
анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующая стоматологическая патология).
Хотя причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с применением
бисфосфонатов не установлена, следует избегать стоматологических операций,
поскольку сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться
(см. раздел «Особые указания»).

В
клинических исследованиях у пациентов с остеопорозом случай остеонекроза
челюсти имел место у 1 пациентки, получавшей золедроновую кислоту, и у
1 пациентки, получавшей плацебо. В обоих случаях отмечалось разрешение
процесса.

При
применении золедроновой кислоты у пациентов с переломами бедренной кости, при
мужском остеопорозе и остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикостероидов, а
также при применении препарата для профилактики постменопаузального остеопороза
не отмечалось случаев развития остеонекроза челюсти.

Фибрилляции предсердий

При
применении препарата у пациенток с постменопаузальным остеопорозом общая
частота развития фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой
составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852
больных) у пациентов, не получавших лечение препаратом (группа плацебо).
У 1,3% больных (51 пациентка из 3862), получавших золедроновую
кислоту, и у 0,6% (22 пациента из 3852) в группе плацебо данное нежелательное
явление было расценено как серьезное. Причина повышения частоты фибрилляции
предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой в данном исследовании не
установлена. Повышение частоты фибрилляции предсердий в сравнении с плацебо,
отмеченное в данном исследовании, не было обнаружено в других клинических
исследованиях золедроновой кислоты.

Отдельные сообщения о нежелательных явлениях

Во
время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие
побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от
популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития
данных НР не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как
частота неизвестна). НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и
систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов НР
указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Нарушение со стороны органа зрения:
склерит, воспаление периорбитальных тканей.

Нарушения со стороны иммунной системы:
реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию,
анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как
лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Нарушения со стороны сосудов:
выраженное снижение артериального давления (у пациентов с факторами риска).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани: остеонекроз
челюсти.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения
функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения
гемодиализа, или случаи летального исхода*.

*
особенно у пациентов с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо
дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, сопутствующая терапия
нефротоксическими препаратами, диуретическими средствами или при тяжелой
дегидратации).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов
усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в
инструкции, сообщите об этом врачу.

Лекарственные
препараты, содержащие золедроновую кислоту в дозировке 4 мг и 5 мг,
не являются
взаимозаменяемыми и не должны применяться одновременно.

Для
препарата в дозе 4 мг:

Перед
инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости
рекомендуется введение 0,9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или
после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации из-за
риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После
введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль содержания кальция
(скорректированного по альбумину), фосфора, магния и концентрации креатинина в
сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии
может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении
соответствующих веществ. У пациентов с нелеченой гиперкальциемией как правило
имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный контроль функции
почек у пациентов данной категории.

При
решении вопроса о лечении золедроновой кислотой у пациентов с метастазами в
кости с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного
мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в
проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует
принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 месяца
после начала лечения препаратом.

Нарушение функции почек

Имеются
отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов.
К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дегидратация,
предшествующее нарушение функции почек, многократное введение золедроновой
кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных
лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то,
что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения препарата в
рекомендуемой дозе 4 мг в течение не менее
15 минут,
возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения
функции почек, прогрессирования нарушения функции почек вплоть до возникновения
почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа
при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Повышение
концентрации креатинина в сыворотке крови также наблюдается у некоторых
пациентов при длительном применении препарата в рекомендуемых дозах, хотя с
меньшей частотой.

Следует
проводить определение концентрации креатинина сыворотки крови перед каждым
введением препарата. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной
степени с метастазами солидных злокачественных опухолей в кости и множественной
миеломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы препарата (см.
раздел «Способ применения и дозы»). При выявлении признаков нарушения функции
почек на фоне терапии препаратом лечение следует возобновлять только после
того, как концентрация креатинина достигает значений в пределах ± 10%
от исходной величины (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение
препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени
противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Остеонекроз

Описаны
случаи остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими
заболеваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой.
Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами
или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки местного
инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

В
клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у
пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а
также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при
заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными
факторами риска остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия
(химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные препараты,
глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагулопатия, инфекция,
предшествующее заболевание полости рта). Перед применением бисфосфонатов у
пациентов с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое
обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также
рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта.

Во
время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических
инвазивных вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне
терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства
может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения
бисфосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск
остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на
индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Описаны
случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч., тазовой кости, бедренной кости,
наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими
заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в т.ч.
золедроновой кислотой.

Атипичные переломы бедренной кости

Описаны
случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной
кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по поводу
остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в
любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой
ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или
самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто
сопровождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих
диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития
полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с
обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента,
получающего терапию бисфосфонатами, следует провести обследование
контрлатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении
(срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах
бедренной кости у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако
причинно-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не
была установлена. Решение о прекращении терапии золедроновой кислотой у
пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения
обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой
пользы к возможному риску.

Пациентов,
получающих терапию золедроновой кислотой, следует предупредить о необходимости
сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области;
каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован
для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости.

Мышечная боль

В
клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в
некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и
мышцах на фоне лечения бисфосфонатами, к которым относится и золедроновая
кислота. Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до
нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у
большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов
симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого
бисфосфоната.

Гипокальциемия

В
клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов,
получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой
гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной
системы (судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях
гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.

Следует
соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты одновременно с
другими лекарственными средствами, способными вызывать гипокальциемию,
поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию
гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии золедроновой кислотой
следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать
гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами
кальция и витамин D.

Пациенты,
получающие терапию препаратом, не должны одновременно получать другие препараты
золедроновой кислоты, также, как и другие бисфосфонаты.

Эффективность
и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике до
настоящего времени не установлены.

Для
препарата в дозе 5 мг:

Врачу
следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипокальциемии и
обеспечить регулярное наблюдение пациентов, входящими в группу риска.

Терапию
золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета должны проводить
только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения данного заболевания.

Выраженность
послеинфузионных нежелательных явлений, развивающихся в течение 3 дней
после инфузии, может быть уменьшена применением парацетамола или ибупрофена
сразу после инфузии препарата.

При
наличии гипокальциемии перед началом применения золедроновой кислоты необходимо
провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D. Также следует
провести терапию других имеющихся нарушений минерального обмена (например,
возникающих после операций на щитовидной и паращитовидной железах, при
гипопаратиреозе или снижении всасывания кальция в кишечнике) и обеспечить
регулярное наблюдение пациентов с гипокальциемией.

Нарушения функции почек

Для
снижения риска развития нарушений со стороны почек следует соблюдать следующие
указания:

—       
Препарат
противопоказан пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести
(клиренс креатинина <35 мл/мин).

—       
Перед каждым
введением препарата необходимо определять клиренс креатинина (например, по
формуле Кокрофта-Голта). На фоне терапии препаратом у пациентов, имеющих в
анамнезе нарушения функции почек, транзиторное повышение концентрации
креатинина в плазме крови может быть выше, чем у пациентов с нормальной
функцией почек. При применении золедроновой кислоты у пациентов, имеющих
факторы риска возникновения нарушений со стороны почек, определение
концентрации креатинина в плазме крови должно проводиться регулярно.

—       
Следует соблюдать
осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами,
способными оказывать значимое влияние на функцию почек (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

—       
Перед введением
золедроновой кислоты следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это
особенно важно для пациентов в возрасте >65 лет, а также у пациентов,
получающих терапию диуретическими средствами.

—       
Доза препарата
при однократной внутривенной инфузии не должна превышать 5 мг, при этом
введение золедроновой кислоты следует проводить в течение не менее
15 мин.

Костно-мышечная боль

В
пострегистрационных исследованиях применения бисфосфонатов, в том числе
золедроновой кислоты, были зарегистрированы случаи развития выраженной, в
некоторых случаях не купируемой, костно-мышечной, суставной и/или мышечной
боли. Указанные симптомы развивались как в первый день лечения препаратом, так
и в течение нескольких месяцев после начала терапии. В случае развития тяжелых
симптомов следует рассмотреть возможность отмены золедроновой кислоты. В
большинстве случаев после отмены препарата симптомы регрессировали, однако,
после возобновления терапии золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами у
группы пациентов симптомы возобновлялись.

Остеонекроз челюсти

Факторами
риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, сопутствующая
терапия (например, химиотерапия, одновременное применение с препаратами
ингибиторами ангиогенеза, лучевая терапия, лечение глюкокортикостероидами) и
наличие других сопутствующих заболеваний (например, анемии, коагулопатий,
инфекций, заболеваний зубов в анамнезе).

Хотя
причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с приемом бисфосфонатов
не установлена, следует избегать стоматологических операций, поскольку
сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться. До начала
лечения бисфосфонатами необходимо провести стоматологическое обследование и
заранее выполнить необходимые профилактические процедуры у пациентов,
имеющих факторы риска (онкологические заболевания, химиотерапия, лечение
глюкокортикостероидами, несоблюдение гигиены полости рта).

Во
время лечения золедроновой кислотой целесообразно поддерживать надлежащую
гигиену ротовой полости, проходить рутинное обследование у стоматолога и
незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах со стороны ротовой полости.

При
развитии остеонекроза челюсти на фоне терапии бисфосфонатами проведение
стоматологических операций может ухудшить состояние. Нет сведений о том, что
прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает
риск остеонекроза челюсти. Тактика лечения конкретного пациента должна быть
основана на индивидуальной оценке соотношения польза/риск.

Отмечались
случаи возникновения переломов другой локализации (в т.ч., бедренной кости,
тазовой кости, коленного сустава, плечевой кости), однако у пациентов,
получавших лечение золедроновой кислотой, причинно-следственная связь с приемом
препарата не установлена.

Отмечались
отдельные случаи возникновения бронхоконстрикции у пациентов с полным или
неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и
околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других
нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе) на фоне
приема бисфосфонатов. Хотя в клинических исследованиях с участием золедроновой
кислоты таких случаев отмечено не было, рекомендуется применять препарат с
осторожностью у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы,
рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости
ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных
препаратов (в т.ч. в анамнезе).

Остеонекроз наружного слухового прохода

Зарегистрированы
случаи развития остеонекроза наружного слухового прохода при лечении
бисфосфонатами, которые наблюдались, в основном, при длительной терапии.
Возможными факторами риска развития остеонекроза наружного слухового прохода
являются применение глюкокортикостероидных препаратов, химиотерапия и/или такие
местные факторы риска как инфекция или травма. Необходимо помнить о возможности
развития остеонекроза наружного слухового прохода у пациентов, получающих
бисфосфонаты, с симптомами хронической инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Имеются
сообщения о случаях атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной
кости у пациентов, длительно получающих антиостеопоретическую терапию
бисфосфонатами. Эти переломы, поперечные или короткие косые, локализуются
на любом участке от малого вертела до надмыщелков и возникают, как правило,
спонтанно или после незначительной травмы. До обнаружения бедренных
переломов пациенты могут на протяжении нескольких недель или месяцев испытывать
боль в области бедра или паха. Переломы часто двусторонние, поэтому при
диагностировании перелома бедренной кости у пациента, получающего бисфосфонаты,
также необходимо обследовать контрлатеральную бедренную кость. Есть сообщения,
что данные переломы сопровождаются медленным заживлением (срастанием). Решение
об отмене терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичные
переломы бедренной кости должно быть основано на индивидуальной оценке
соотношения риска и пользы. Четкая причинно-следственная связь между
применением бисфосфонатов и переломами бедренной кости установлена не была, так
как атипичные переломы также возникали у пациентов с остеопорозом, которые не
получали терапию бисфосфонатами. Все пациенты, получающие терапию
бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, должны быть информированы о
необходимости сообщать о любой боли в области бедра или паха, и любой такой
пациент должен быть обследован на наличие у него перелома бедренной кости.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Изучение
влияния золедроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами
и механизмами не проводилось. В случае возникновения нежелательных реакций со
стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления
транспортными средствами и механизмами, а также занятий видами деятельности,
требующими концентрации внимания, напряжения психомоторных функций.