Вальдоксан побочные эффекты у женщин отзывы

Представлено описание активных веществ лекарственного препарата. Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению от компании-производителя. Приведенное описание носит исключительно информационный характер и не может быть использовано для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Мониторинг показателей функции печени

Сообщалось о случаях поражения печени, включая печеночную недостаточность (приводившие в исключительных случаях к летальному исходу или требовавшие трансплантации печени у пациентов с ранее имеющимися факторами риска поражения печени), повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз относительно верхней границы нормы, гепатит и желтуху у пациентов, принимавших агомелатин в пострегистрационный период (см. раздел «Побочное действие»). Большинство этих нарушений возникало в первые месяцы лечения. Характер поражения печени преимущественно гепатоцеллюлярный с повышенными уровнями «печеночных» трансаминаз, которые возвращаются к нормальным значениям после прекращения терапии агомелатином.

Следует проявлять осторожность перед началом лечения и вести тщательное наблюдение в процессе лечения для всех пациентов, особенно имеющих факторы риска развития заболеваний печени или получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут вызвать поражение печени.

• До начала терапии

Лечение препаратом Вальдоксан^® должно быть назначено только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску у пациентов с факторами риска развития нарушений функции печени, такими как:

• ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз, диабет;
• алкоголизм и/или злоупотребление алкоголем;

и у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, способными вызвать поражение печени.

Перед началом терапии функциональные печеночные пробы должны быть проведены у всех пациентов, и терапия не может быть начата, если уровень печеночных ферментов АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Вальдоксан^® пациентам с исходно повышенной активностью трансаминаз (выше верхней границы нормы, но не более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы).

• Периодичность проведения функциональных печеночных проб

— До начала терапии

— И далее:

— приблизительно через 3 недели,

— приблизительно через 6 недель (окончание купирующего периода терапии),

— приблизительно через 12 и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии),

— и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией.

— При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале терапии.

При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови, следует провести повторное исследование в течение 48 часов.

• В процессе лечения

Терапию лекарственным препаратом Вальдоксан^® следует немедленно прекратить в случае:

— появления симптомов или признаков возможного поражения печени (таких как темная моча, обесцвеченный стул, желтизна кожи/глаз, боль в правой верхней части живота, недавно появившаяся постоянная и необъяснимая утомляемость),

— повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза, по сравнению с верхней границей нормы.

После отмены терапии лекарственным препаратом Вальдоксан^® следует регулярно проводить функциональные печеночные пробы до нормализации уровня трансаминаз.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность применения агомелатина у пожилых пациентов в возрасте 75 лет и старше не установлена, поэтому агомелатин не следует назначать пациентам этой возрастной группы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Не следует назначать Вальдоксан^® для лечения больших депрессивных эпизодов у пожилых пациентов с деменцией из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения лекарственного препарата Вальдоксан^® при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности ограничен. При назначении лекарственного препарата Вальдоксан^® таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Биполярное расстройство/мания/гипомания

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата Вальдоксан^® у пациентов с биполярным расстройством, манией или гипоманией в анамнезе. При появлении симптомов мании следует прекратить прием препарата (см. раздел «Побочные действия»).

Суицид/суицидальные мысли

При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии.

Пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии, относятся к группе риска и во время проведения терапии должны находиться под пристальным медицинским наблюдением. Результаты мета-анализа плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо.

В период лечения пациенты, особенно относящиеся к группе риска, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением, особенно в начале терапии и при изменении дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть информированы о необходимости следить за любыми клиническими ухудшениями состояния, появлением суицидального поведения или мыслей и необычного поведения, и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении указанных симптомов.

Совместное применение с ингибиторами изофермента СYР1А2 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»)

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата Вальдоксан^® с умеренными ингибиторами изофермента СYР1А2 (такими как пропранолол, эноксацин) из-за возможности повышения концентрации агомелатина.

Непереносимость лактозы

Лекарственный препарат Вальдоксан^® содержит лактозу. Не следует применять данный препарат у пациентов с редкими наследственными состояниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозогалактозной мальабсорбцией.

Содержание натрия

Вальдоксан^® содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Вальдоксан (агомелатин): современный подход к лечению умеренных и тяжелых эндогенных депрессий непсихотического уровня

Статьи

Опубликовано в :

«ОБОЗРЕНИЕ ПСИХИАТРИИ И МЕДИЦИНСКОЙПСИХОЛОГИИ » »» № 3 , 2011
Л.И.Абрамова, Т.Е.Новоженова, С.А.Сорокин

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Резюме. Проведена оценка терапевтической эффективности и переносимости Вальдоксана (агомелатина) в дозе 25-50 мг в сутки у 26 больных с умеренными и тяжелыми эндогенными депрессиями непсихотического уровня. Продолжительность исследования составила 56 дней. Редукция депрессивной симптоматики отмечена у всех 26 больных. К завершению исследования формирование ремиссии по шкале депрессии HDRS-21 наблюдалось у 76,9% пациентов. Побочные эффекты препарата выявлены лишь в одном случае, имели слабую степень выраженности, быстро редуцировались, не препятствовали проведению терапии. Результаты исследования показали, что Вальдоксан обладает высокой терапевтической антидепрессивной активностью при лечении больных эндогенными депрессивными состояниями непсихотического уровня умеренной и тяжелой степени выраженности.

Ключевые слова: эндогенная депрессия, депрессия непсихотического уровня, Вальдоксан (агомелатин), терапевтическая эффективность, переносимость.

Высокая распространенность депрессивных состояний, трудности их терапевтической коррекции, значимое влияние, которое они оказывают на социальную адаптацию, качество жизни пациентов, обусловливают постоянный интерес к поискам патогенетических механизмов возникновения и развития депрессий, а также оптимизации терапевтического подхода к этому контингенту больных.

В настоящее время существует несколько основных гипотез, на основании которых предпринимаются попытки объяснить патогенез депрессивных нарушений.

Одной из самых ранних гипотез, сформулированных в середине прошлого столетия, является моноаминовая, согласно которой в основе развития депрессии лежит дефицит моноаминов (норадреналина, серотонина) в ключевых областях головного мозга.

Однако депрессию невозможно объяснить только дисфункцией одного из моноаминов [1]. Так, имеющая место генная гипотеза постулирует, что депрессия возникает не столько из-за дефицита моноаминов, сколько из-за изменений в работе генов. Рецепторная гипотеза предполагает, что депрессия развивается не столько из-за уменьшения концентрации нейромедиаторных моноаминов в тканях мозга, сколько из-за нарушения функций рецепторных структур. Продолжаются исследования, направленные на изучение патофизиологических механизмов депрессии и разработку новых препаратов, действующих на гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковую систему, нейропептидные рецепторы или промотирующих продукцию факторов роста и/или клеточной пролиферации в гиппокампе. Можно полагать, что все перечисленные механизмы являются звеньями патогенетического процесса, лежащего в основе развития депрессивных нарушений.

Еще одной концепцией развития депрессивных расстройств является хронобиологическая, основывающаяся на том, что депрессивные состояния нередко сопровождаются десинхронизацией биологических ритмов. Исходя из этого возникло предположение реализации антидепрессивного эффекта путем нормализации циркадианных ритмов [2, 3]. Водителем ритма для поддержания циркадианных циклических изменений в организме человека является супрахиазматическое ядро, расположенное в переднем гипоталамусе. Ключевую роль в синхронизации циркадианных ритмов, включая цикл «сон-бодрствование», выполняет хронобиотический гормон мелатонин, который синтезируется в эпифизе [4]. Синтез гормона мелатонина регулируется супрахиазматическим ядром, выработка его приходится на ночную фазу суточного цикла. Мелатонин поступает из эпифиза в супрахиазматическое ядро, где связывается с МТ₁— и МТ₂-рецепторами и осуществляет регуляцию циркадианных ритмов. Антидепрессивные свойства мелатонина не получили подтверждения в клинических исследованиях, однако послужили основой для создания препаратов, использующих свойства мелатонина.

Французская фармацевтическая компания «Лаборатории Сервье» синтезировала уникальный антидепрессивный препарат Вальдоксан (агомелатин). Терапевтическое действие Вальдоксана реализуется посредством влияния на мелатонинергическую (агонизм к MT₁— и МТ₂-рецепторам), что предполагает ресинхронизацию циркадианных ритмов, а также серотонинергическую (антагонизм к 5-НТ_2С-рецепторам) системы. Антагонизм к 5-НТ_2С-рецепторам в силу реципрокных отношений приводит к специфическому и опосредованному высвобождению двух основных нейротрансмиттеров во фронтальной коре, играющих важную роль при депрессии, — норадреналина и дофамина [2, 5, 6]. Благодаря таким свойствам Вальдоксан обнаруживает высокую эффективность при лечении депрессивных состояний, в том числе и сезонного характера [4, 7-9].

В России Вальдоксан используется с 2008 г. К настоящему времени проведен ряд зарубежных и отечественных исследований, в том числе плацебо-контролируемых, а также исследования сравнительного характера [10-13].

Имеются данные о выраженной эффективности Вальдоксана при лечении умеренных и тяжелых депрессивных состояний непсихотического уровня у пациентов в стационарных и амбулаторных условиях [6, 7, 10-15].

Цель исследования — анализ клинической эффективности и переносимости Вальдоксана (агомелатина), используемого в стандартных дозах, при лечении умеренных и тяжелых эндогенных депрессий непсихотического уровня.

Материал и методы исследования

Открытое несравнительное исследование поведено в отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний НЦПЗ РАМН в течение 2010 г. Все пациенты дали добровольное письменное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения.

В исследование включались больные обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет, находившиеся на стационарном, а в ряде случаев в дальнейшем на амбулаторном лечении. Депрессивные состояния больных оценивались в рамках маниакально-депрессивного психоза с моно- или биполярным течением и приступообразной шизофрении. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) речь шла о единичном депрессивном эпизоде (рубрика F32.1-2; 3 наблюдения), рекуррентном депрессивном расстройстве (рубрика F33.2; 10 наблюдений), депрессивном эпизоде в рамках биполярного аффективного расстройства (F31.3-4; 8 наблюдений), а также о депрессивных состояниях, развивающихся у больных после психотических приступов и отвечающих диагностическим критериям рубрики F20.4 по МКБ-10 «постшизофреническая депрессия» при отсутствии иных продуктивных расстройств (5 наблюдений). Во всех случаях депрессивная симптоматика соответствовала описанию депрессивного эпизода рубрики F32 по МКБ-10, при этом длительность депрессивного состояния составляла не менее 2 недель. Тяжесть депрессивного состояния должна была достигать умеренной или тяжелой степени, составлять не менее 17 баллов по первым 17 пунктам шкалы депрессии Гамильтона (HDRS-21) и не менее 4 баллов по шкале общего клинического впечатления (CGI-S — тяжесть заболевания) на визите 1.

Критерии исключения.

Высокий суицидальный риск (более 2 баллов по пункту 3 шкалы HDRS-21 и/или по клинической оценке исследователя); наличие психотических симптомов (т.е. наличие баллов по пунктам 18-21 шкалы HAMD-21); прием ингибиторов МАО в течение 2 недель до начала исследования; установленная ранее индивидуальная непереносимость Вальдоксана (агомелатина) или неудовлетворительный эффект применения Вальдоксана в анамнезе при назначении препарата в адекватной дозе (не менее 25 мг в сутки) и адекватной длительности (не менее 4 недель); наличие ряда психических расстройств (алкоголизм, наркомания) в анамнезе, тяжелых декомпенсированных заболеваний внутренних органов (почечная и/или печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, метаболические заболевания, инсулинозависимый сахарный диабет, тиреотоксикоз); беременность или кормление грудью.

С учетом критериев включения/исключения в исследовании приняли участие 26 больных (23 женщины, 3 мужчин) (преобладание женщин объяснялось, прежде всего, условиями набора материала в женских отделениях) в возрасте: на период настоящего стационирования от 18 до 65 лет (средний возраст 37,3±13,3 года); на период манифестации болезненного процесса — от 6 до 48 лет (в среднем 26,1±13,3 года) (табл. 1). Длительность заболевания от манифестных его проявлений составила от 1 мес до 32 лет (в среднем 11,2±10,4 года). За этот период больные перенесли от 1 до 42 аффективных эпизодов (без учета настоящего) (в среднем 5,4±8,1 аффективных фаз на больного). Длительность исследуемой депрессии составила от 0,5 до 30 мес (в среднем 7,5±9,3 мес).

Таблица 1. Общие характеристики больных, участвующих в исследовании

На период включения в исследование преобладающими в состоянии больных были жалобы на подавленное настроение. У 11 пациентов наряду с этим выявлялось выраженное чувство тревоги, нередко неопределенной, ни чем не мотивированной, сопровождающейся моторным беспокойством. В других 4 наблюдениях ведущим был тоскливый аффект, с локализацией щемящего чувства тоски преимущественно в загрудинной области. В состоянии 3 больных преобладали апато-адинамические, астенические проявления. У 8 пациентов наблюдалось различное сочетание аффективных компонентов, например тревожного аффекта с апато-адинамическими проявлениями, тревоги, перемежающейся с чувством тоски.

В структуре депрессивного состояния наиболее часто встречающимся симптомом было расстройство сна, на период начала исследования лишь 3 больных не предъявляли подобного рода жалоб. Трудности возникали преимущественно с процессом засыпания, этот период был особенно мучителен для больных. Также ухудшалось и качество сна, который был тревожный, с частыми пробуждениями и неприятным характером сновидений, сокращалась общая его продолжительность.

Соматическая патология наблюдалась у 12 (46,2%) больных: наиболее часто — вегетососудистая дистония (8 наблюдений), реже — заболевания желудочно-кишечного тракта в виде язвенной болезни желудка в состоянии ремиссии (2 наблюдения), артериальная гипертония (2 наблюдения), хронический тонзиллит (2 наблюдения), в единичных наблюдениях встречались ишемическая болезнь сердца, эндокринная кардиопатия, опоясывающий лишай; перечисленные заболевания могли встречаться в сочетании у одного больного. К началу терапии Вальдоксаном соматическое состояние всех пациентов было компенсированным, что не исключало применения в ходе исследования сердечно-сосудистых, гипотензивных и других медикаментозных средств в дозах, которые пациенты получали до его начала.

Исследование проводилось с использованием клинического, клинико-психопатологического, психометрического методов с применением оценочных шкал: шкалы для оценки депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale — HDRS-21); шкалы общего клинического впечатления

— CGI (Clinical Global Impression) c двумя подшкалами: CGI-S

— для оценки тяжести заболевания и CGI-I — для оценки динамики состояния больных в сравнении с исходным уровнем (шкалы использовались для оценки тяжести и динамики депрессивных состояний); UKU (Udvalg for Kliniske Undersogelser Scale) — шкалы для оценки нежелательных явлений (серьезных и несерьезных), возникающих в ходе терапии. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием приложения MS Excel пакета программ MS Office1.

К началу лечения индивидуальный суммарный балл (СБ), отражающий степень тяжести депрессивного состояния, по шкале HDRS-21 составлял от 18 до 39 баллов, в среднем -24,42, 95% ДИ 22,70-26,14, т.е. речь шла о депрессивных состояниях умеренной (17 наблюдений) и тяжелой (9 наблюдений) степени выраженности. По шкале CGI-S тяжесть депрессии к началу лечения была на уровне умеренной — у 17 и тяжелой — у 9 больных (при среднем уровне 4,35).

Курс лечения составил 8 нед (56 дней). Тяжесть депрессивного состояния у больных, его динамика в процессе терапии, возникающие побочные эффекты оценивались c использованием указанных шкал до начала терапии (день 0 -Д0), а затем в ходе исследования в дни 3-й (Д3), 5-й (Д5), 7-й (Д7), 14-й (Д14), 28-й (Д28), 42-й (Д42) и 56-й (Д56) (всего 8 визитов).

Динамика состояния больных по группе в целом в ходе лечения Вальдоксаном (агомелатином) определялась по редукции среднего суммарного балла (ССБ) указанных шкал. Терапевтический эффект оценивался как «значительный» при снижении среднего суммарного балла в сравнении с днем 0 на 50% и более (больные «респондеры»), как «умеренный» — при редукции на 30-49% и как «незначительный» или «отсутствие эффекта» — при уменьшении среднего балла до 29%. При оценке состояния как «ремиссия» средний балл по шкале HDRS-21 у пациента не должен был превышать 6 баллов. Для оценки клинического эффекта использовался также коэффициент редукции R — величина, отражающая редукцию ССБ на любом из визитов по отношению к его исходной величине на визите Д0, выраженная в процентах [16].

До начала (Д0) и в ходе исследования для оценки безопасности применения и переносимости Вальдоксана наряду с клиническими параметрами анализировались показатели соматического состояния больного: масса тела, частота сердечных сокращений, уровень артериального давления, данные электрокардиографии, а также результаты общего и биохимического анализов крови.

Вальдоксан назначался однократно в день, в вечернее время, начиная с 25 мг; 16 больным уже в первые 2 нед при отсутствии явных признаков улучшения психического состояния и при условии хорошей переносимости препарата его доза повышалась до 50 мг, у остальных пациентов до конца исследования сохранялась терапевтически эффективная доза в 25 мг.

При терапии постшизофренических депрессий, с учетом существующих рекомендаций, наряду с применением Вальдоксана была сохранена антипсихотическая терапия. Больные этой группы получали в терапевтических дозах психотропные средства (такие нейролептики, как инвега, зипрекса, абилифай, этаперазин, трифтазин, сероквель), нормотимики в качестве стабилизирующей, поддерживающей терапии. Следует заметить, что используемые дозы в процессе исследования практически не менялись. При стойком расстройстве сна для его регулирования допускалось непродолжительное (не более недели) использование транквилизаторов (лоразепам, седуксен и др.), «мягких» нейролептиков, дозировки которых корригировались в ходе проводимого лечения. Допускался совместный прием Вальдоксана с антидепрессантами иных классов (исключение — ингибиторы МАО), применение которых на этапе, предшествующем настоящему исследованию, не дало ожидаемого терапевтического эффекта, при сохранении их используемой дозы на прежнем уровне.

На каждого пациента исследователи заполняли карту, в которой регистрировались демографические показатели, диагноз, краткий медицинский анамнез, данные клинического состояния пациента, оцениваемого по шкалам, сопутствующие заболевания и их терапия, нежелательные явления, эффективность проводимого лечения.

Таблица 2. Основные статистические показатели для шкал депрессии HDRS-21 и СGI-S при терапии Вальдоксаном

*СО – стандартное отклонение; **R – коэффициент редукции; ***ДИ – доверительный интервал.

Рис. 1. Динамика коэффициента редукции ССБ по шкалам HDRS-21 и CGI-S при терапии Вальдоксаном.

Картинка с сайта: medi.ru

Результаты исследования и их обсуждение

Все 26 больных, включенных в исследование, полностью завершили его, и по конечному результату у всех был отмечен терапевтический эффект. Проведена оценка тяжести депрессивного состояния на период завершения исследования и в динамике по группе в целом с использованием психометрических шкал CGI-S, CGI-I, шкалы депрессии HDRS-21 (табл. 2, рис. 1).

На период завершения исследования клиническое улучшение по шкале CGI-S наблюдалось у всех прошедших исследование больных, при этом у 21 (80,8%) из них улучшение было значительным, пациенты расценены как респондеры; умеренное улучшение отмечалось в 3 (11,5%) наблюдениях и незначительный эффект — в 2 (7,7%) наблюдениях. По шкале депрессии HDRS-21 у всех 26 пациентов редукция ССБ составила 50% и более, что позволяло оценить терапевтический эффект как значительный.

К началу исследования по субшкале CGI-S тяжесть депрессивного состояния у 9 больных оценивалась на уровне 5 — как тяжелая, у 17 больных на уровне 4 — как умеренная. По группе в целом среднее состояние больных соответствовало уровню 4,35, т.е. ближе к градации «умеренная тяжесть заболевания». Уже к 14-му дню терапии отмечался отчетливый клинический эффект, по исследуемой группе в целом уровень тяжести заболевания составлял 3,0 (снизился относительно уровня исходного состояния в 1,5 раза) -«легкий», при коэффициенте редукции R — 30,97% (на этот период лишь у 1 пациента тяжесть состояния оценивалась на уровне 5, уровень 4 наблюдался у 5 пациентов, у 15 больных — уровень 3, у 3 больных — уровень 2 и у 2 пациентов -уровень 1). К 28-му дню тяжесть заболевания приближалась к уровню 2,35 — «пограничное психическое расстройство» (при этом только у 4 пациентов уровень тяжести заболевания составил 4) при R равном 46,02%. К 42-му дню тяжесть заболевания составила 1,85, соответствуя оценке «пограничное психическое расстройство» (уровень 3 тяжести депрессии наблюдался только у 9 больных, у других 17 он был ниже), и к 56-му дню достигла в среднем уровня 1,6, что соответствовало промежуточной оценке тяжести заболевания между «пограничным психическим расстройством» и «не болен» (при этом в 21 наблюдении уровень тяжести заболевания составил 1-2 и только в 5 наблюдениях — 3).

По субшкале CGI-I, служащей для анализа клинического впечатления об изменении состояния пациента в сопоставлении с исходным уровнем, по группе в целом динамика психического состояния больных к 14-му дню оценивалась между «небольшим» и «выраженным» улучшением (уровень 4,62), уже к 28-му дню как «выраженное улучшение» (уровень 5), к завершению терапевтического периода ближе к «очень выраженному улучшению». При этом у 21 (80,8%) пациента из прошедших исследование речь шла об «очень выраженном улучшении» (уровень 6), у остальных 5 (19,2%) -о «выраженном улучшении».

Высокую терапевтическую эффективность Вальдоксана (агомелатина) подтвердил также и анализ динамики ССБ по шкале HDRS-21 (см. табл. 2, рис. 1), согласно которому у всех 26 пациентов редукция ССБ составила 50% и более, что позволяло оценить терапевтический эффект как «значительный». Если к началу терапии тяжесть депрессивного состояния у больных индивидуально оценивалась в диапазоне от 18 до 39 баллов и ССБ по группе в целом был равен 24,42, то к завершению исследования индивидуальный средний балл у больных находился в диапазоне от 0 до 13, а ССБ по группе в целом составил лишь 3,81 при R равном 84,41%. К этому времени только у 6 (23,1%) больных можно было говорить о признаках легкой депрессии (у 3 пациентов — по 7 баллов и в единичных случаях — по 8, 11, и 13 баллов), в остальных же 20 наблюдениях индивидуальный средний балл составлял от 0 до 6, т.е. признаки депрессии отсутствовали, состояние пациентов можно было квалифицировать как ремиссионное.

Клиническое улучшение состояния больных, проявляющееся в улучшении настроения, появлении психофизической активности, снижении интенсивности «грустных» мыслей, в редуцировании конгруэнтных настроению идей самообвинения, малоценности, обвинения сверхценного характера, по группе в целом отчетливо выявлялись уже к 14-му дню лечения, к этому периоду ССБ снизился до 12,08 балла, R — 50,55% (при этом у 5 больных величина среднего балла была уже ниже 7, пациенты находились в состоянии ремиссии). К 21-му дню ССБ составил 9,0 (снизившись сравнительно с начальным уровнем почти втрое — в 2,7 раза при редукции на 63,15%). Отчетливый антидепрессивный эффект сохранялся на дальнейших этапах лечения: к 42-му дню по группе в целом ССБ по шкале HDRS-21 составил 5,58 (R — 77,17%) (средний балл оказался меньше 7 уже у 16 пациентов) и к 56-му дню, к завершению исследования, как уже было отмечено, — 3,81 балла при R — 84,41%.

Рис. 2. Динамика коэффициента редукции ССБ, отражающего собственно тимолептический, стимулирующий, анксиолитический эффекты Вальдоксана

Картинка с сайта: medi.ru

Рис. 3. Динамика коэффициента редукции ССБ признаков 4–6 (нарушения сна) по шкале депрессии HDRS-21.

Картинка с сайта: medi.ru

Анализ показал 4 варианта индивидуальной динамики среднего балла по шкале HDRS-21 в исследуемой группе больных. Так, у подавляющего большинства из них (12 наблюдений) эффект развивался быстро, уже к 5-14-му дню терапии было характерно редуцирование среднего балла на 50% и выше, что свидетельствовало о «значительном» улучшении их состояния; в дальнейшем терапевтический эффект продолжал нарастать, но уже более медленными темпами. У 6 пациентов скорость наступления лечебного эффекта также была отчетливо выраженной, но 50% редукция среднего балла выявлялась на 14-21-й день терапии. В 4 наблюдениях кривая нарастания эффекта была пологой, а «значительный» терапевтический эффект развивался после 28 дня лечения. 2-я группа больных занимала как бы промежуточное положение между 1-й и 3-й подгруппами больных. Что касается 4 больных, то их состояние отличалось клинической нестабильностью, проявляющейся чередованием периодов улучшения/снижения глубины депрессии и ухудшения/нарастание глубины депрессии, в то же время в итоге к периоду завершения исследования клинический эффект оказался достаточно высоким и устойчивым. Мы не анализировали особенности разнообразия подобной динамики, для этого требуются больший объем исследуемого материала и иные методические подходы.

Как видно из табл. 2, по шкалам HDRS-21 и CGI-S статистические различия показателей в сопоставлении с Д0 выявляются уже к 5-му дню лечения. Полученные данные по терапевтическому эффекту Вальдоксана совпадают с результатами исследований, проведенных другими авторами.

Проведен анализ трех основных эффектов, свойственных антидепрессантам: собственно тимолептического, стимулирующего, седативного (анксиолитического). Собственно тимолептический эффект Вальдоксана оценивался по динамике ССБ признаков 1-3 (депрессивное настроение, чувство вины, суицидальные намерения) шкалы HDRS-21, отражающих особенности и тяжесть тимического компонента состояния; стимулирующий — по редукции ССБ признаков 7-8 (работоспособность и активность, заторможенность) шкалы HDRS-21, регистрирующих апато-адинамические проявления депрессии; анксиолитический эффект — по редукции ССБ признаков 9-11 (ажитация, психическая тревога, соматическая тревога), отражающих тревожный компонент депрессии. К началу терапии Вальдоксаном ССБ собственно тимического компонента составлял 4,62 балла, апато-адинамического — 4,08 балла, тревожного — 5,46 балла, а к завершению исследования — 0,42 (R -90,63%); 0,62 (R — 84,91%) и 0,96 (R — 82,39%) соответственно, что отражало значительное улучшение состояния больных по данным параметрам (табл. 3). По завершающему результату по редукции признаков собственно тимического компонента «значительное» улучшение наблюдалось у 25 больных, у 1-го пациента речь шла об «умеренном» улучшении (R — 40,0%); схожие результаты отмечены при анализе редукции апато-адинамических проявлений; что касается редукции признаков тревожности, то «значительное» улучшение отмечено у всех 26 больных.

Из рис. 2 видно, что все исследуемые эффекты имели сходную динамику, активно развивались с первых дней терапии, уже к 14-му дню исследования коэффициент редукции ССБ, отражающего выраженность тимических, апато-адинамических, тревожных компонентов состояния больных, составил 50,0%, 49,30% и 45,28% соответственно при сохранении тенденции к нарастанию. К завершению исследования в высокой степени реализовались все три эффекта Вальдоксана, коэффициент редукции признаков, отражающих тимический компонент состояния больных, несколько преобладал и составил 90,83%, коэффициенты редукции признаков апато-адинамического и тревожного компонентов были близкими — 84,91% и 82,39% соответственно. Таким образом, по времени развития эффекта и завершающим результатам общее антидепрессивное действие Вальдоксана можно оценить как сбалансированное.

Согласно существующим данным от 50 до 90% больных с депрессивной симптоматикой жалуются на нарушение сна. Расстройство сна, отражающее изменение суточного циркадианного ритма, биологических часов, регулирующих суточные колебания состояния организма, может проявляться изменением всех его стадий, а именно: увеличением длительности периода засыпания, неспокойным сном, неприятными по содержанию сновидениями, ранним пробуждением с невозможностью вновь заснуть. Установлено, что в сопоставлении с другими антидепрессантами Вальдоксан сокращает время засыпания и улучшает качество сна без сонливости в дневное время [10].

В настоящем исследовании был проведен анализ динамики среднего суммарного балла признаков 4-6 (ранняя бессонница, средняя бессонница, поздняя бессонница) шкалы депрессий HDRS-21 и коэффициента его редукции в ходе лечения Вальдоксаном (рис. 3).

Из рис. 3 видно, что нормализация процесса сна осуществлялась довольно эффективно. Так, если к началу терапии по группе в целом ССБ признаков, характеризующих нарушение сна, составил 3,23, то уже на 5-й день лечения он снизился до 1,85 балла при R — 42,86% (с этого времени выявлялись и статистически значимые различия величины ССБ исследуемого параметра в сопоставлении с его уровнем к началу лечения); к 14-му дню лечения — до 0,92 (уменьшение в 3,5 раза) при R — 71,43%; к 56-му дню — 0,19 при R — 94,05%. При этом к 5-му дню лечения нарушения сна не регистрировались у 8 больных, к 14-му дню — у 13, к 28-му дню — уже у 22 больных, к 56-му дню расстройства сна обнаруживались лишь у 3 пациентов (из них у 2 — на уровне 2 баллов при первоначальном уровне на Д0 равном 6 и 4 баллам соответственно; у 1-го — на уровне 1 балла при изначальном уровне равном 6 баллам). Значительное улучшение на период завершения исследования наблюдалось у всех больных с расстройством сна. Наиболее быстро регулировался процесс засыпания. В наших наблюдениях отсутствовали жалобы на дневную сонливость.

За весь период исследования ни у одного из пациентов не наблюдалось появления новой продуктивной симптоматики.

Побочные эффекты

При оценке клинической эффективности препарата особое внимание уделялось анализу нежелательных явлений, которые возникали в ходе лечения и регистрировались независимо от их причинно-следственной связи с препаратом исследования. Оценка нежелательных (побочных) эффектов проводилась с использованием шкалы UKU с учетом их клинической характеристики, степени тяжести и длительности.

Нежелательные явления были выявлены всего лишь у одного больного. Они характеризовались появлением через неделю от начала лечения изжоги, неприятных ощущений в эпигастрии. По клиническим проявлениям они были отнесены к «автономным побочным эффектам» по шкале UKU. Следует отметить, что пациентка с перечисленными жалобами страдала хроническим гастритом. К терапии был добавлен фестал, мотилиум. Такое состояние продолжалось 4 дня, в дальнейшем описанная симптоматика не повторялась, лечение Вальдоксаном не прекращалось, доза препарата не менялась. Анализ таких параметров, как клинические и биохимические показатели крови, динамика массы тела, показатели электрокардиографии, не обнаружил клинически значимых отклонений в течение всего периода терапии.

Что касается изменений массы тела, то в 12 наблюдениях она была достаточно устойчивой, незначительно повышалась или снижалась до 0,5 кг. Из 10 пациентов с признаками повышения массы тела у 9 она увеличилась не более чем на 1-2 кг, и лишь в единичном случае — на 4 кг (пациентка изначально была с признаками ожирения); еще у 4 пациентов данной подгруппы масса тела до включения в исследование превышала нормальные показатели, что свидетельствовало о нарушении у них жирового обмена. У 6 больных речь шла о компенсации массы тела (увеличение на 1-1,5 кг), потерянной во время предшествующего лечению периода депрессии. Примечательно, что пациенты отмечали преимущественно факт восстановления, но не повышения аппетита.

Заключение

Проведенное 56-дневное исследование клинической эффективности и переносимости Вальдоксана (агомелатина) убедительно показало, что препарат обладает высокой терапевтической антидепрессивной активностью при лечении больных эндогенными депрессивными состояниями непсихотического уровня умеренной и тяжелой степени выраженности.

Особенностью препарата является раннее наступление терапевтического эффекта, который отчетливо проявлялся уже в первые 2 нед лечения, достигая значительной степени выраженности уже к 4-й неделе лечения и не уменьшался на дальнейших этапах его применения. К завершению исследования формирование ремиссии по шкале депрессии HDRS-21 наблюдалось у 76,9% из принявших участие в исследовании больных. Следует отметить, что полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных работ.

Несомненное достоинство препарата — сбалансированный характер действия, включающий собственно тимолептический, анксиолитический, стимулирующий эффекты, что позволяет использовать его при депрессиях различной клинической структуры, а именно: с аффектом тоски, тревоги, апато-адинамическими проявлениями, при этом по конечному результату изученные эффекты близки по степени выраженности.

Побочные эффекты применения Вальдоксана имеют невысокую частоту развития, минимальны по степени выраженности и в большинстве случаев транзиторны, не требуют отмены препарата, что, возможно, связано с отсутствием или слабо выраженной его способностью к связыванию с рядом рецепторов, в частности серотониновыми 5-HT_1A-, 5-HT₂-рецепторами, D₁— и D₂-допаминовыми рецепторами, α₁-, α₂-, ß-адренергическими, гистаминовыми H₁-рецепторами, холинорецепторами, бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами. Следует отметить, что Вальдоксан может успешно применяться у больных, отягощенных соматическими заболеваниями, так как не вызывает их обострения.

Таким образом, особенности спектра действия Вальдоксана позволяют эффективно использовать его при лечении разных по степени тяжести и клиническим проявлениям эндогенных депрессивных состояний. Быстрота наступления терапевтического эффекта, сохранение его на высоком уровне в ходе дальнейшей терапии, благоприятный профиль нежелательных явлений и их незначительная выраженность, а также непродолжительность существования -несомненные преимущества препарата.

Появление нового мелатонинергического антидепрессанта Вальдоксана (агомелатина), позволяет расширить возможности лечения пациентов с расстройствами депрессивного спектра и нарушениями сна, предотвратить рецидивы заболевания.

Сведения об авторах

Абрамова Лилия Ивановна — д-р мед. наук, вед. науч. сотр. НЦПЗ РАМН
Новоженова Тамара Евгеньевна — врач НЦПЗ РАМН
Сорокин Сергей Александрович — мл. науч. сотр. НЦПЗ РАМН

Список использованной литературы

1. Wong ML, Licinio J. From monoamines to genomic targets: a paradigm shift for drug discovery in depression. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 136-51.
2. Racagni G, Riva MA, PopoliM. The interaction between the internal clock and antidepressant efficacy. Int Clin Psychopharmacol 2007; (Suppl. 2):9-14
3. Turek F, Gillette M. Melatonin, sleep and circadian rhythms: rationale for the development of specific melatonin agonists. Slepp Med 2004; 5: 526-32.
4. Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Trakht I et al. Pathophysiology of depression: role of sleep and the melatonergic system. Psychiatry Res 2009; 3: 201-14
5. Амон М., Буае П.Т., Моке Е. Перспективы в изучении патогенеза и терапии аффективных расстройств: роль мелатонина и серотонина.Журн. неврол. и психиатр. им. С.СКорсакова. 2007; 11: 77-82.
6. Hardeland R, Poeggeler B, Srinivasan Vet al. Melatonergic drugs in clinical practice. Arzneimittelforschung 2008; 58 (1): 1-10.
7. Мосолов С.Н. Хронобиологический подход к терапии аффективных состояний. Психиатр. и психофармакотер. Экстравыпуск. 2009; 7-8.
8. Eppel AB. Agomelatine adjunctive therapy for acute bipolar depression-preliminary open data. Bipolar Disord 2008; 6: 749-50.
9. Lam RW. Addressing circadian rhythm disturbances in depressed patients.JРsychopharmаcol 2008; 7 (Suppl.): 8-13.
10. Guilleminault C. Efficacy of the new antidepressant agomelatine versus venlafaxine on subjective sleep of patients with major depressive disorder. EurNeuropsychopharmacol 2005; 15 (Supp. 3)p. 419.
11. Kennedy SH, Rizvi S, Fulton Ket al. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR.J Clin Рsychopharmаcol 2008; 28:329-33.
12. Loo H, Hale A D’haenen H. Determination of the dose agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int ClinPsychopharmcol 2002; 17:239-47
13. Montgomery SA Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int Clin Psychopharmcol 2007; 22:283-91.
14. Иванов СВ. Инновационный подход к терапии депрессии. Психиатр. и психофармакотер. Экстравыпуск. 2009; с. 9-10.
15. Злоказова МВ. Опыт применения Вальдоксана при лечении умеренных и тяжелых депрессивных расстройств непсихотического уровня у амбулаторных больных. Психиатр. и психофармакотер.2009; 11 (4): 39-41
16. Симонов АН., Абрамова ЛИ. Использование доверительных интервалов для оценки коэффициента редукции среднего суммарного балла шкалы PANNS. Журн. психиатр. 2011; 3.
17. Смулевич АБ. Депрессия и циркадианные ритмы (результаты эпидемиологической программы Циркадиан-1). Психиатр. и психофармакотер. Экстравыпуск. 2009; с. 5-7.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Фотографии упаковок

Картинка с сайта: www.rlsnet.ru

16.09.2015

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-желтого цвета, с изображением логотипа фирмы голубого цвета на одной стороне.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет