Тримедат или дицетел что лучше отзывы

Стенограмма лекции

XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей.

Общая продолжительность: 16:26

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:

— У нас подходит к концу секция, которая посвящена именно функциональным заболеваниям кишки. Слушая доклады, я думаю, у многих практикующих врачей возникает вопрос.

Какой клинический портрет пациента (взрослого, ребенка), которому стоит применять «Тримебутин»? Кто это – мужчина, женщина, с болью в животе, без боли, с запором, с поносом? Когда надо обратиться к психотерапевту? Можно кратко охарактеризовать клинический портрет, который заставляет потянуться за этим препаратом?

Елена Александровна Полуэктова, кандидат медицинских наук:

— Оксана Михайловна, вы задали очень интересный вопрос. Очень интересная тема для обсуждения. Среди взрослых пациентов препарат «Тримебутин» зарекомендовал себя достаточно хорошо. Почему? Это препарат мягкий и деликатный. Если этот препарат назначать, то где-то уже на следующий день (в крайнем случае – через день) наступает эффект.

В чем еще хитрость этого препарата? Сначала он работает, потому что влияет на периферические опиоидные рецепторы, которые располагаются непосредственно в стенке кишки.

Среди наших вопросов был такой вопрос (где-то я увидела): не наступает ли привыкания, не перестают ли рецепторы быть чувствительными? Они не перестают быть чувствительными, потому что где-то к концу первого месяца лечения вступает в игру уже второй механизм действия. Этот препарат действует еще и на глутаматовые рецепторы на уровне спинного мозга.

Если препарат «Тримебутин» помогает пациенту, пациент может его принимать сколь угодно долго – два месяца, три месяца. У нас в клинике такие пациенты есть. Причем какие-то половые различия (больше мужчин или больше женщин) здесь не играют роли. Если пациент жалуется на боли в животе, на нарушение стула, то, назначая этот препарат, мы просто купируем сразу несколько симптомов. С учетом того, что это трудоспособные работающие люди, им проще принимать один препарат, чем принимать несколько препаратов.

02:40

Оксана Драпкина: Светлана Ильинична, ваше мнение?

Светлана Ильинична Эрдес, профессор:

— Спасибо. Хотелось бы, прежде всего, сказать о том, что, говоря о генезе всех гастроинтестинальных расстройств в педиатрической практике (это общеизвестно всем педиатрам), мы ведущую роль отводим моторным нарушениям. Обсуждая механизмы «Тримебутина», конечно, очень импонирует его способность влиять на эти моторные нарушения.

Если вы спрашиваете о портрете пациента, которому данный препарат адресован, то нам представляется, что это пациент (наверное, и ребенок тоже) с моторными нарушениями. Но одновременно следует констатировать, что на сегодняшний день, если говорить именно о педиатрических исследованиях, их количество невелико. Я думаю, что пока имеется просто огромный дефицит наших представлений о том, как этот препарат будет работать в педиатрической практике.

Определить именно точки его действия. Что это будет? Верхние отделы или это будет все-таки моторика кишечника? Каких отделов кишечника? Соответственно, выход на конкретные нозологические формы.

Те механизмы, которые заявлены, представляются очень привлекательными. Это очень важно для генеза всех воспалительных ли, функциональных ли расстройств в педиатрии. Но, еще раз хочу сказать, нас рассудит клиническая практика.

Оксана Драпкина: Время и практика. Марина Федоровна, у вас какие вопросы?

Марина Федоровна Осипенко, профессор:

— У меня есть несколько вопросов.

Оксана Драпкина: Вопросы? Давайте мы тогда вопросы.

Марина Осипенко: Ответить сейчас?

Оксана Драпкина: Давайте. Да.

04:35

Марина Осипенко: Вопрос о дозах и длительности применения «Тримебутина» при дуоденогастральном рефлюксе.

Я должна сказать, что вопрос о длительности применения каких бы то ни было препаратов (особенно при функциональной патологии) с позиции доказательной медицины – это вообще вопрос, который не имеет четкого ответа. Я еще раз подчеркиваю – с позиций доказательной медицины!

Мы, прежде всего, опираемся на нашу эмпирическую практику, исходя из тех исследований, которые были проведены. Вы обратили внимание, в подавляющем большинстве случаев речь шла о месяце назначения этого препарата. Второй момент – исходя из здравого смысла. Тем более, когда речь идет о гастродуоденальном рефлюксе, по поводу диагностики которого вообще не существует жестких стандартов на сегодняшний день.

При лечении любой патологии (прежде всего функциональной) мы ориентируемся на месяц или более, скажем так. Во всяком случае, более короткое назначение обычно не приносит стойкого улучшения. В отношении более длительного, я считаю, нужно подходить индивидуально.

Второй вопрос.

Существуют ли комбинированные препараты, включающие прокинетики и спазмолитики или прокинетики различного действия? Есть ли подобные препараты на отечественном рынке?

Комбинированных препаратов (прокинетики и спазмолитики) не существует не только на отечественном рынке, а и вообще в мире. Механизм практически всех прокинетиков (мы сегодня это продемонстрировали) в подавляющем большинстве случаев многокомпонентный.

«Тримебутин», большой опыт использования которого имеют все присутствующие (часто используем и хорошо к нему относимся). Он имеет прекрасную доказательную базу. Мы продемонстрировали в эксперименте, что в клиническом применении он действует на разные звенья нарушения моторики, поэтому по своей сути уже является сочетанным препаратом.

Снова вопрос о длительности использования при заболеваниях, сопровождающихся нарушением моторики. В отношении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни здесь был задан вопрос. «Тримебутин» не влияет на состояние нижнего пищеводного сфинктера: во всяком случае, пока таких работ не было. При изолированной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни пока информации, что он может быть эффективен, откровенно говоря, в мире нет.

В том случае, если ГЭРБ усугубляется, например, нарушением пилоантральной моторики (например, гастропарезом или какими-то нарушениями выходного отдела желудка) – да, сочетанное использование препаратов, которые либо влияют ни нижний пищеводный сфинктер, либо делают рефлюкс менее кислым (то есть ингибиторов кислотности), с «Тримебутином» вполне оправдано. Но как монотерапия для лечения ГЭРБ он не подходит.

В отношении неязвенной диспепсии дуоденогастрального рефлюкса – по существу я уже на этот вопрос ответила.

07:39

Еще один вопрос.

В какой ситуации предпочтительнее использовать «Тримедат», а в какой препараты типа «Дицетела» и «Бускопана»?

Вопрос очень хорош, потому что он проводит сравнение точек приложения этих препаратов. По большому счету, мы их часто рассматриваем в одной группе, потому что показания к их использованию (совершенно замечательно Елена Александровна и Светлана Ильинична это продемонстрировали) нозологические. Они близки.

Здесь мы должны совершенно четко понимать сильные стороны каждого из тех препаратов, которые заданы в этом вопросе (групп препаратов).

Спазмолитики – это все-таки препараты, которые направлены на купирование болевых ощущений. Это их первоочередная задача. В этом отношении сильной стороной того же «Бускопана» является любая абдоминальная боль любого генеза. «Дицетел» имеет большую склонность (или тропность) к гладкой мускулатуре преимущественно кишечника, поэтому больше используется (преимущественно) при функциональной патологии кишечника.

Что касается «Тримедата», то его сильной стороной наряду со спазмолитическим эффектом является нормализующее влияние на моторику, когда абдоминальная боль сопровождается либо патологическими рефлюксами, либо нарушением пассажа, либо какими-то другими проявлениями, помимо боли.

Спасибо.

09:08

Оксана Драпкина: Спасибо большое! Давайте тогда ответим на вопросы, которые к нам пришли. Елена Александровна, у вас еще есть вопросы?

Елена Полуэктова: Да, у меня два вопроса. Первый вопрос.

В чем существенная разница между препаратами «Тримедат» и «Лоперамид»? Чем можно объяснить преимущества «Тримедата» у пациентов с диспепсией?

Разница между «Лоперамидом» и «Тримедатом»: «Лоперамид» влияет на µ-опиоидные периферические рецепторы, «Тримедат» влияет на µ, ? и ?-рецепторы . Соответственно, «Лоперамид» тормозит моторику, а «Тримедат» регулирует. В этом разница.

Чем можно объяснить преимущества «Тримедата» у пациентов с диспепсией?

Я думаю, можно объяснить тем, что данный препарат действует на всем протяжении ЖКТ. Как правило, у пациента нет только функциональной диспепсии или только синдрома раздраженного кишечника. Если моторика ЖКТ нарушается, то она нарушается на всем протяжении. Препарат, который ее восстанавливает на всем протяжении, имеет преимущества.

Как часто вы в своей практике прибегаете к использованию анксиолитиков и антидепрессантов в лечении пациентов с функциональной диспепсией? Каким препаратам следует отдавать предпочтение?

Что я хочу сказать по этому поводу? Раньше (наверное, лет 5 назад) я была более категорична: если пациенту не помогает симптоматическое лечение, я его направляла к психиатру. Мы пытались назначить психотропные препараты.

Сейчас я все-таки стараюсь поменять схему симптоматического лечения дважды, иногда трижды. Если я и пациент убеждаемся, что эта схема лечения не работает и другая не работает, и третья не работает, тогда мы обсуждаем, почему это может быть. В чем причина? Может быть, есть какие-то более глубинные процессы, которые мешают данным препаратам подействовать. Тогда мы вместе обсуждаем вопрос, а не привлечь ли нам в союз врача и пациента еще и специалиста-психиатра.

Если пациент с этим соглашается, тогда мы приглашаем психиатра. Мы уже тогда совместно вырабатываем концепцию – будет ли это психофармакотерапия или это будет психотерапия. Здесь сложно сказать, что мы отдаем предпочтение какому-то одному препарату, потому что все зависит от пациента, от его индивидуальных особенностей.

Что здесь еще хочется сказать. Допустим, если мы возьмем за 100% всех пациентов, которым показана консультация психиатра. Я их направляю. До психиатра доходит только 60% (соглашаются на консультацию из тех 100%, которым эта консультация показана). На лечение психотропными препаратами соглашается примерно половина их тех, которые до психиатра дошли. Что с этим сделаешь? Наверное, ничего. Такая вот трудная группа наших функциональных пациентов.

16:26

Оксана Драпкина: Понятно. Спасибо большое. Светлана Ильинична, у вас тоже вопросы есть?

Светлана Эрдес: Да. Относительно возрастных показаний. Данный препарат зарегистрирован в России и разрешен к применению у детей, начиная с трехлетнего возраста. Я об этом говорила. Дозы разнятся (это тоже было в моем докладе) в зависимости от возраста.

Справедливости ради следует сказать, что мировая практика свидетельствует о возможности применения его с самого раннего возраста, поскольку имеются формы и в виде саше. Но для России пока нет. Мы должны, работая в рамках сертифицированных показаний, данный препарат использовать только у детей, начиная с трехлетнего возраста.

Относительно побочных эффектов. Согласно общей статистике и в педиатрии тоже, очень малый, практически незначительный эффект побочных реакций в виде аллергических. Менее 2%. Каких-либо других нежелательных эффектов не зарегистрировано.

Оксана Драпкина: Спасибо большое, Светлана Ильинична. Спасибо огромное Елена Александровна, Светлана Ильинична. Марина Федоровна, вам поступают вопросы.

Марина Осипенко: Следует ли принимать препараты урсодезоксихолевой кислоты пациентам с факторами риска желчнокаменной болезни в качестве профилактики?

Да, я перечислила конкретно те ситуации, в отношении которых есть хорошая доказательная база. В отношении других ситуаций, безусловно, необходимо подходить индивидуально, но это вполне возможно. В ряде случаев целесообразно.

Оксана Драпкина: Дозировка такая же?

Марина Осипенко: Дозировка 10 – 15 мг на килограмм массы тела.

Эссенциальные фосфолипиды влияют на желчеобразование?

Не влияют.

Может ли билиарный сладж привести к развитию конкрементов в желчном пузыре? Нуждается ли данное состояние в медикаментозной коррекции?

Безусловно, билиарный сладж дает нам основание выставлять докулькулёзную стадию ЖКБ. Если говорить о консервативном лечении данной патологии, то это как раз та ситуация, которая нуждается в консервативном лечении, и эффективность при назначении которой крайне высока.

Что касается назначения препаратов из группы спазмолитиков. Отношение к ним должно быть сдержанное. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты возрастает при хорошей сократимости желчного пузыря. Мы назначаем спазмолитики только в том случае, если доказываем наличие функциональных нарушений, а именно гипертонуса сфинктера Одди.

14:55

Оксана Драпкина: Две минуты последние у нас еще есть до двадцати минут. Марина Федоровна, у нас есть пациент, у которого все показания для применения урсодезоксихолевой кислоты. Ведь урсодезоксихолевой кислоты очень много (я имею в виду – препаратов разных).

Я так понимаю, то, что вы нам рассказывали, и ваши исследования, которые показывали, сделаны на «Урсосане». Как вы подходите к этой трудной проблеме выбора качественного препарата?

Марина Осипенко: Действительно, препаратов урсодезоксихолевой кислоты достаточно много на рынке. Одним из первых появился «Урсосан». Мы работаем с ним очень давно – он нас никогда не подводил. Ничего плохого я не могу сказать и о целом ряде других препаратов: «Урсофальк» и появляющиеся отечественные препараты.

Просто, чтобы выбрать и использовать, конечно, должна быть хорошая доказательная база. Мы должны пользоваться этими препаратами сами, иметь опыт их использования. Препарат, который неплохо переносится (по существу, группа препаратов). Единственным побочным действием, с которым мы сталкиваемся, является некое послабление стула (склонность к диарее). Но в ряде случаев мы, наоборот, добиваемся этого.

Оксана Драпкина: У многих.

Марина Осипенко: Да. В том случае, если есть противоположные проблемы с пассажем по кишечнику. Здесь, назначая один препарат, мы можем решать вопросы, не только связанные с билиарной системой.

Оксана Драпкина: Спасибо огромное! Спасибо за ваши лекции, за то, что вы к нам сегодня приехали. Огромное спасибо!

16:26

Миотропный спазмолититик Дицетел — препарат выбора при всех типах синдрома раздраженного кишечника

Статьи

А.А.Самсонов, д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологического университета.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) – функциональное кишечное расстройство, сопровождающееся наличием на протяжении не менее 3-х последних месяцев (с началом проявлений не менее 6 месяцев), абдоминальной боли или дискомфорта, ассоциирующихся с дефекацией или расстройствами дефекации.

Распространенность СРК в большинстве стран мира колеблется в пределах 12-48%, варьируя в зависимости от социальных, экономических и культурных особенностей конкретного государства. Обращаемость по поводу СРК максимальна в США и странах Западной Европы. По сравнению с городским населением СРК значительно реже встречается у занятых физическим трудом сельских жителей, в рационе которых превалирует богатая клетчаткой растительная пища. Пик заболеваемости приходится на молодой возраст (30-40 лет). Соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:2.

В зависимости от ведущего симптома предложено выделять четыре клинических субтипа СРК (Римский консенсум III, 2006): с запором (твердый или шероховатый стул в 25% и более дефекаций); с диареей (кашицеобразный или водянистый стул в 25% и более дефекаций); смешанный и неклассифицируемый (характеризуется наличием недостаточной выраженности отклонений консистенции стула).

Этиология и патогенез

На современном этапе сформировалось представление об СРК как о полиэтиологическом заболевании, в развитии которого играют роль психофизиологические феномены, особенности питания, расстройства моторики, сенсорно-моторная дисфункция и перенесенные кишечные инфекции (КИ). Важную роль в возникновении нарушений моторики у больных СРК играют психо-эмоциональные факторы. Отмечается четкая связь возникновения первых симптомов и обострения заболевания с психотравмирующими ситуациями. Считается, что возникающие у больных СРК расстройства обусловлены нарушением нервной и гуморальной регуляции двигательной функции кишечника.

У пациентов с СРК выявляются нарушения базальной двигательной активности кишечника. Они выражаются в виде расстройства двигательной функции толстой кишки после приема пищи, лекарственных средств (ЛС) или в ответ на действие стрессовых факторов. Нарушения моторно-эвакуаторной функции кишечника возникают вследствие стрессовых влияний, перенесенных КИ, недостатка пищевых волокон в рационе, гиподинамии, подавления естественных позывов на дефекацию. Повышение сократительной активности мышечного слоя стенки кишечника является основной причиной возникновения болей в животе у пациентов с СРК. Висцеральная гиперчувствительность у пациентов с СРК проявляется снижением порога восприятия боли, более интенсивным восприятием боли или болевым ответом на воздействие обычных, не чрезмерных импульсов (например, расширение кишки газом). Причиной формирования висцеральной гиперчувствительности могут стать физическая, психическая травма или перенесенная КИ (шигеллез). Болевые ощущения вторично проводят к возникновению других изменений функции кишечника – метеоризму, запору, диарее.

Клиника СРК

Клинический вариант СРК определяет дальнейшую диагностическую и лечебную тактику, однако для СРК характерно многообразие, мозаичность и изменчивость жалоб.

Диарейный синдром у пациентов с СРК имеет свои особенности. Диарея отсутствует в ночное время и часто возникает утром после завтрака. Позывы на дефекацию часто носят императивный характер («синдром утреннего натиска»), возникают 3-4 раза в течение короткого периода времени. Причем при первом, утреннем, акте дефекации стул нередко бывает оформленным, а затем сменяется на кашицеобразный или жидкий, но полифекалии не наблюдается. Диарейный синдром может сопровождаться болями спастического характера, локализованными, главным образом в области сигмовидной кишки.

Запоры при СРК чаще носят постоянный характер, но могут возникать и периодически, а также чередоваться с диареей. Из-за нарушения двигательной активности сигмовидной кишки стул может приобретать форму «ленты», «карандаша» или комков. Пациентов с СРК также беспокоят необходимость натуживания и ощущение неполного опорожнения кишечника. Для данной формы СРК также характерно наличие висцерального спастического абдоминального болевого синдрома (БС), связанного, в основном, с гиперсегментирующими сокращениями сигмовидной кишки.

При смешанном и неклассифицируемом субтипах СРК отмечается сочетание различных симптомов, чередование запоров и поносов, явления метеоризма и БС.

Объективная симптоматика при СРК достаточно скудная. Визуально может определяться умеренное вздутие живота, при пальпации можно выявить спазм различных отделов кишечника (чаще сигмовидной кишки). Рентгенологические, эндоскопические и гистологические изменения невыраженны и непостоянны.

У пациентов с СРК можно выявить множество внекишечных симптомов вегетативной природы. К ним относятся частые приступы мигрени, ощущение кома в горле при глотании или нехватки воздуха, дискомфорт в области сердца, вазоспастические реакции. В 25% случаев СРК сочетается с синдромом функциональной диспепсии (ФД), в 30% – синдромом раздраженного мочевого пузыря.

Диагностика СРК

Диагноз СРК требует в первую очередь исключения органических заболеваний. Существует ряд симптомов (симптомы тревоги), исключающих возможность СРК. К ним относятся: манифестация в позднем возрасте, лихорадка, примесь крови в кале, возникновение кишечных расстройств в ночное время, немотивированная потеря веса, прогрессирование заболевания, наличие анемии, лейкоцитоза, увеличения скорости оседания эритроцитов, стеаторея и полифекалия.

После исключения органического заболевания проводится первичный курс лечения СРК продолжительностью не менее 3-6 недель. При неэффективности лечения необходимо расширение диагностических мероприятий и пересмотр диагноза.

Дифференциальный диагноз СРК следует проводить с большим количеством разнообразных заболеваний и состояний, среди которых: реакции на кофеин, алкоголь, пищевые продукты, ЛС, воспалительные заболевания кишечника, инфекционные и паразитарные поражения, рак, дивертикулярная болезнь, полипоз толстой кишки, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, эндокринные заболевания, синдром мальабсорбции, нейроэндокринные опухоли, гинекологические заболевания.

Лечение

Лечение СРК включает в себя рекомендации по питанию, которые даются с учетом преобладающих клинических симптомов. При склонности к диарее ограничивают поступление с пищей грубых пищевых волокон, исключают из рациона фруктозу, кофе, алкоголь и газированные напитки. При метеоризме рекомендуется избегать употребления продуктов, повышающих газообразование в кишечнике. При запорах назначают диету с высоким содержанием пищевых волокон, однако многие пациенты жалуются на усиление болевых ощущений и выраженный метеоризм при включении в рацион отрубей, что порой приводит к их отмене.

Лекарственную терапию также назначают с учетом клиники СРК. Для купирования БС, не зависимо от его субтипа, наиболее эффективны ЛС, обладающие спазмолитической активностью и их успех, в случае правильности диагноза, практически, гарантирован.

В настоящее время в клинической практике препаратами выбора для лечения боли при СРК всех субтипов, являются миотропные спазмолитики, селективно действующие на гладкую мускулатуру кишечника, причем при СРК с выраженным БС некоторое преимущество, в основном за счет быстроты купирования боли, на стороне дицетела.

Высокая антиангинальная эффективность дицетела, миотропного спазмолитика со свойствами антагониста кальция при СРК объясняется тем, что развитие мышечного спазма зависит напрямую от внутриклеточной концентрации ионов Са. Ионы Са поступают в гладкую мышечную клетку кишки через кальциевые каналы, располагающиеся на клеточной мембране миоцита. Блокировка указанных каналов приводит к снижению внутриклеточной концентрации Са и к купированию мышечного спазма. Кроме того, у препарата дицетел имеется и второй механизм купирования боли – за счет уменьшения висцеральной гиперчувствительности приводящий к спазмофилии. Снижение чувствительности слизистой на фоне приема дицетела связана с тем, что препарат, так же как и кальциевые каналы миоцитов блокирует и кальциевые каналы рецепторов, расположенных в слизистой.

Об эффективности применения дицетела у больных СРК всех субтипов свидетельствует большое количество исследований, как в нашей стране, так и за рубежом. В частности, большинство исследователей фиксируют частоту хороших и очень хороших результатов по полному купированию и уменьшению интенсивности боли при СРК на фоне приема дицетела в качестве монотерапии в стандартной дозировке на уровне 60-64%. Причем, у части больных СРК с запором (преимущественно пациенты с легким и умеренно выраженным БС) на фоне приема дицетела и купирования боли появлялся самостоятельный стул. Обнаруживается также и уменьшение времени кишечного транзита, в основном, за счет ускорения скорости транзита по дистальным отделам кишечника.

В случаях с ригидным запором дицетел дает хороший эффект в составе комбинированной терапии с препаратами лактулозы или макроголя. Так сочетание дицетела с макроголем 4000 приводит к нормализации стула и снятию БС в течение 2-5 суток от начала лечения. Механизм действия этих препаратов заключается в увеличении объема кишечного содержимого, что приводит к усилению перистальтики. Следует помнить, что назначение осмотических слабительных, равно как и пищевых отрубей всегда требует введения адекватного количества жидкости (не менее 1,5-2,0 в сутки). Лактулоза (дюфалак) назначается по 20-60 мл в сутки внутрь, макроголь 4000 по 10-20 г в сутки. Стимулянтные слабительные не показаны, т.к. за счет раздражающего действия могут вызывать усиление симптомов заболевания.

При СРК с диареей и БС, применение дицетела также дает хороший эффект в комбинации с обволакивающими препаратами и сорбентами. Для уменьшения выраженности метеоризма наиболее эффективно также применение препаратов содержащих симетикон или диметикон.

Следует отметить, что дицетел несколько снижает секрецию HCl главными железами желудка, не влияя на объем желудочной секреции и одновременно ускоряет моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В этой связи его с успехом можно назначать пациентам и с функциональной патологией верхних отделов ЖКТ. В первую очередь с сопутствующими СРК явлениями ФД, что бывает не редко. Причем, положительный эффект можно прогнозировать как у больных ФД с эпигастральной болью, так и постпрандиальным дискомфортом. Это особенно важно для пациентов, т.к. уменьшает количество ЛС, принимаемых больным, что улучшает показатели приверженности к назначаемому лечению.

Дицетел в остром периоде (3-6 дней) назначается по 100 мг 3-4 раза в день во время еды. После стихания обострения поддерживающей дозировкой пинаверия бромида является стандартная доза – 50 мг 3-4 раза в день, назначаемая на курс от 2 до 6 недель и более. Действуя селективно на кишечник, дицетел не имеет побочных антихолинергических эффектов, поэтому его можно без опасений назначать пациентам с глаукомой и гипертрофией предстательной железы.

При выявлении симптомов тревожной депрессии коррекцию психоэмоциональной сферы целесообразно проводить совместно с психоневрологом.

Лечение СРК эффективно у 30% пациентов, заболевание, как правило, не прогрессирует. Худшие показатели качества жизни имеют женщины и лица пожилого возраста с длительным анамнезом заболевания, при этом риск развития органических поражений ЖКТ, в том числе колоректального рака, равен общему риску в популяции.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

К функциональным расстройствам органов пищеварения относятся различные устойчивые комбинации хронических или рецидивирующих гастроинтестинальных симптомов, не объяснимых на сегодняшний день структурной, органической или известной биохимической патологией.

Согласно рекомендациям Римского консенсуса III (2006 г.) к функциональным расстройствам кишечника и билиарного тракта относят [1]:

I. Функциональные кишечные нарушения:

• синдром раздраженного кишечника (СРК);
• функциональный запор;
• функциональная диарея;
• функциональный метеоризм;
• функциональные абдоминальные боли.

II. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта:

• дисфункция желчных путей;
• дисфункция сфинктера Одди.

По характеру моторных расстройств билиарного тракта их подразделяют на гиперфункциональные и гипофункциональные.

Общими клиническими проявлениями при разных формах функциональных расстройств желчевыводящей системы и кишечника являются: абдоминальные боли, метеоризм, изменения частоты и характера стула.

В регуляции двигательной активности кишечника и билиарной системы принимают участие парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы, обеспечивающие их сбалансированное влияние с последующей передачей импульсов на интрамуральные сплетения.

Сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) возникает при стимуляции ацетилхолином мускариновых рецепторов на поверхности мышечной клетки. Это приводит к открытию натриевых каналов и входу Na⁺ в клетку. Появившаяся деполяризация клетки, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов и входу Са²⁺ в клетку. Увеличившийся внутриклеточный уровень Са²⁺ способствует фосфорилированию миозина и, соответственно, сокращению мышцы. В зависимости от интенсивности сигнала может возникнуть мышечный спазм, который формирует боль.

В свою очередь симпатические импульсы содействуют выходу К⁺ из клетки и Са²⁺ из кальциевого депо, закрытию кальциевых каналов и расслаблению мышцы [2, 3].

Таким образом, учитывая тот факт, что в формировании боли при билиарной дисфункции и функциональных расстройствах кишечника лежит чрезмерное сокращение гладкой мускулатуры, в купировании их основное место должны занимать антиспастические средства.

В настоящее время для купирования боли используют релаксанты гладкой мускулатуры, которые включают в себя следующие группы:

1. Миотропные спазмолитики:

• блокаторы ионных каналов:
  • селективные блокаторы кальциевых каналов (Дицетел);
  • блокаторы натриевых каналов: мебеверин (Мебеверина гидрохлорид, Дюспаталин);
• ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (дротаверин (Но-шпа), папаверин);
• нитраты (донаторы окиси азота):
  • изосорбида динитрат;
  • нитроглицерин;
  • натрия нитропруссид.

2. Нейротропные спазмолитики (блокируют процесс передачи нервных импульсов в вегетативных ганглиях и нервных окончаниях, стимулирующих гладкомышечные клетки):

• природные (атропин, гиосцинамин, препараты красавки, платифиллин, скополамин);
• синтетические и полусинтетические центральные (адифенин, апрофен, Апренал, циклозил);
• полусинтетические периферические (гиосцина бутилбромид — Бускопан).

3. Прокинетики — группа препаратов, нормализующих моторную активность ЖКТ; усиливают пропульсивную активность верхних отделов ЖКТ за счет антагонизма с дофаминовыми рецепторами (метоклопромид, домперидон (Мотилиум) и итоприд (Ганатон), который помимо блокады дофаминовых рецепторов ингибирует активность холинэстеразы, подавляя разрушение ацетилхолина, расширяя зону регуляции).

4. Универсальные модуляторы моторики ЖКТ (блокаторы µ-, δ-рецепторов и активаторы κ-рецепторов) — тримебутин (Тримедат).

Таким образом, в основе функциональных расстройств ЖКТ лежат расстройства моторики, а представленная выше группа препаратов так или иначе влияет на тонико-перистальтическую активность, причем спектр этих влияний очень разнообразный и нередко, используя их, мы сталкиваемся с эффектами, нежелательными в данной конкретной ситуации. Так, нейротропные спазмолитики имеют широкий спектр «побочных» эффектов, ограничивающих их длительное применение, а у отдельных категорий больных их применение вообще нецелесообразно. Основным недостатком миотропных спазмолитиков являются отсутствие селективности и возможность развития гипомоторной дискинезии и гипотонии всего сфинктерного аппарата ЖКТ [4].

Подводя итог всего вышеизложенного, можно констатировать, что на сегодняшний день мы располагаем большим арсеналом препаратов, действующих на разные патогенетические звенья спазма гладкой мускулатуры, формирующие боль. Наша задача состоит в том, чтобы выбрать наиболее адекватный спазмолитик, свести к минимуму побочные эффекты, максимально быстро купировать боль, ограничить, не допустить ее возврата.

Почему боль является главным проявлением, определяющим выбор препарата? Потому что она нередко является единственным симптомом, свидетельствующим о функциональном расстройстве, а остальные проявления требуют доказательного обследования.

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Как же выбрать наиболее рациональный препарат для лечения? Мы предлагаем следующий алгоритм выбора препарата:

I. В зависимости от степени выраженности и зоны распространения спазмолитического эффекта (табл. 1).

II. В зависимости от сочетания зон спазма:

а) желудок + мочеполовая сфера;
б) пищевод, желудок + кишечник;
в) пищевод + мочевой пузырь;
г) желчевыводящие пути + мочеточники (почки);
д) желчевыводящие пути;
е) кишечник (без определенной локализации);
ж) кишечник (правые отделы);
з) кишечник + сфинктер Одди;
и) «спастическая дискинезия» + патология предстательной железы;
к) спастическая дискинезия + пожилой и старческий возраст.

III. В зависимости от интенсивности боли (острая — парентеральный вариант введения препарата).

IV. В зависимости от возраста.

V. В зависимости от издержек использования спазмолитиков:

а) «стирание» симптоматики;
б) распространение зон действия;
в) отрицательные эффекты при сочетании с другими фармпрепаратами;
г) вариант исходного состояния вегетативной нервной системы.

Предложенный алгоритм выбора препарата не является догмой — он только показывает ориентиры, которые помогают в выборе. Выбрав и начав лечение, мы оцениваем эффективность:

• при достаточном эффекте мы продолжаем лечение;
• при наличии эффекта, но его недостаточности мы изменяем дозу, достигнув эффекта, продолжаем лечение;
• при отсутствии достаточного эффекта и максимальных дозах приступаем к сочетанному лечению (другая группа препаратов, их сочетание, комбинированный вариант лечения).

Но главным в лечении является диагностика «клинической ситуации», которая позволяет говорить либо об органической патологии и вторичном характере функциональных расстройств, либо о функциональной патологии (рис.).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Таким образом, диагностика функциональной патологии на сегодняшний день является диагностикой исключения органической патологии. Установив это, мы оцениваем характер функциональных расстройств и определяем комплекс расстройств в целом.

Мы решили представить результаты лечения 60 больных препаратом Дицетел: 30 из них страдали синдромом раздраженного кишечника (по 10 — вариант с запором, вариант с диареей, болями и вздутием живота). Возраст больных от 18 до 60 лет; преобладали женщины — 2:1. Диарейный синдром характеризовали отсутствием диареи ночью; позывы к стулу возникали утром, после завтрака, стулу предшествовали боли «спастического» характера, которые проходили после стула. Запоры носили постоянный характер (у 8), у 2 больных — периодический. Вариант СРК с болями и вздутием у 7 больных носил постоянный характер, у 3 — характер приступообразного вздутия.

Исследование исключало органическую патологию (ирригоскопия, колоноскопия). Контролем за моторикой явилась: электромиография, «карболеновая проба» в динамике. Лечение Дицетелом проводили на протяжении 4 недель в суточной дозе 150 мг. Если эффект оценивали как недостаточный, доза могла быть увеличена до 300 мг/сутки; если не удавалось справиться с диареей, то лечение дополнялось Смектой; если не удавалось справиться с запором, то назначали Форлакс. Эффективность лечения оценивалась по динамике клинических симптомов, по скорости и полноте купирования болей.

Результаты лечения

На фоне проводимой терапии Дицетелом в течение 2 недель общая эффективность составила 63% (при этом боли купированы полностью у всех больных). Запоры, в основном, были купированы на дозе 150 мг/сутки — у 77% больных, у 5 больных потребовалось увеличение дозы Дицетела до 300 мг/сутки и у одного больного потребовалось назначение Форлакса. При варианте с диареей эффект составил 74%, у 5 больных (15%) потребовалось назначение Смекты, хотя общее количество послаблений уменьшилось до 1–2 раз в сутки; у 1 больного исчезли императивные позывы, хотя утренний (жидкий, полуоформленный) стул сохранился. При изучении «карболеновой пробы» было зарегистрировано удлинение времени пассажа по кишечнику с 14,3 часа до 18,1 часа. В группе больных с болями и метеоризмом в течение первых двух недель лечения достигнуто уменьшение степени вздутия и болей у 63% больных и только увеличение дозы Дицетела до 300 мг/сутки привело к регрессии симптоматики у 83% больных; 17% больных нуждались в лекарственной коррекции дисбиоза, и только после этого был достигнут полный эффект у 87% больных (4 больных сохранили умеренную степень вздутия живота, постоянную или приступообразную).

Таким образом, использование Дицетела для лечения больных СРК (разные варианты) в дозе 150 мг/сутки оказалось эффективным у 63% больных, увеличение дозы препарата до 300 мг/сутки позволило добиться эффекта в целом у 77% больных; у 17% больных потребовался сочетанный вариант лечения (Смекта у больных с послаблением; Форлакс — у больных с запором и Бактисубтил — у больных с вздутием и болями).

У 2 больных (6%) достаточный эффект получен не был, и мы рассмотрели их в плане более сложного генеза функциональных расстройств, хотя боли значительно уменьшились.

Вторую группу составили 30 больных в возрасте от 20 до 74 лет с различными дискинезиями желчевыводящих путей. 10 больных имели гипокинетическую дискинезию желчного пузыря (ГДЖП), 10 — дисфункцию сфинктера Одди 3-го типа (ДСО), 10 — гиперкинетическую дискинезию желчного пузыря (ГрДЖП). Средний возраст больных составил 54,6 года. Мужчин было — 3, женщин — 27.

Все пациенты предъявляли жалобы на боли различного характера, диспепсические проявления и кишечные расстройства. Боли локализовывались, в основном, в правом подреберье, не иррадиировали, провоцировались едой, интенсивность была умеренной.

Результаты изучения диспепсического синдрома и характер стула представлены в табл. 2.

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Как видно из таблицы, диспепсические проявления регистрировались у 70% больных (с разной частотой в разных группах, максимально у больных с гипокинезией желчного пузыря и ДСО) и практически у половины больных фиксировались те или иные нарушения стула.

Рандомизированные в группы больные получали монотерапию Дицетелом в суточной дозе 50 мг × 3 раза. Общая продолжительность лечения составила 20 дней.

Результаты лечения

• Положительная динамика в отношении болевого синдрома отмечена у 83% больных (у 17% — боли уменьшились, но полностью не прошли); при этом у больных с ГДЖП и ГрДЖП — в среднем к 5-му дню, а у больных с ДСО — к 10-му дню.
• Диспепсический синдром:
  • тошнота купировалась к 4-му дню у больных ДСО; к 5–6 дням у больных с ГрДЖП; – к 7-му дню у больных с ГДЖП;
  • метеоризм — полностью купирован к 7–8 дню у 7 больных, у 4 больных сохранился в степени малой выраженности и только после еды.

В целом положительный эффект в отношении диспепсического синдрома достигнут у 80% больных.

Нормализация работы кишечника и при запорах (6 больных), и при полосах (5 больных) наступила к 10–14 дню лечения у всех больных.

Среди побочных эффектов — у 2 пациентов наблюдали усиление болей в верхних отделах живота — в одном случае в начале лечения, а в другом на 6–9 дни лечения, что послужило причиной отмены препарата.

Таким образом, положительный эффект в отношении болевого синдрома получен в 83% случаев, диспепсического — в 80% случаев и синдрома кишечной дисфункции — в 100% случаев.

Было оценено также влияние Дицетела на состояние желчного пузыря, при этом отмечено преимущественное влияние препарата на гипертонус желчного пузыря и восстановление нормокинезии у 80% больных, что, по всей вероятности, связано с восстановлением градиента давления и нормализацией опорожнения желчного пузыря в связи с этим.

При оценке влияния Дицетела на функциональную патологию кишечника (СРК) и дискинезию желчевыводящих путей на основании проводимого исследования следует отметить эффект у 80% больных. Это хороший показатель, при этом фиксируется небольшое количество «побочных» эффектов, что связано, по всей вероятности, с селективным эффектом его действия, реализующимся только на уровне кишечника. Недостаточность эффекта у отдельной категории больных может быть усилена дозой (максимальные дозы не использовались) или сочетанным вариантом лечения на отдельные симптомы кишечной диспепсии.

Отсутствие эффекта у небольшой части больных (6–10%) связано, скорее всего, с нарушением других регулирующих систем (опиодных, вегетативной нервной системы, гормональной системы), которые подлежат использованию в случаях неуспеха лечения.

Заключение

В настоящем сообщении представлены данные о функциональных расстройствах кишечника и желчевыводящих путей, а также лекарственные препараты, влияющие на тонус и сократительную способность ЖКТ. На основании собственных данных предложен алгоритм выбора препарата, влияющего на дисфункциональные расстройства и результаты лечения больных с разными вариантами СРК и дисфункциональными расстройствами желчевыводящих путей (всего 60 больных). В лечении использован представитель миотропных спазмолитиков — селективный блокатор кальциевых каналов Дицетел. Показана высокая эффективность препарата в лечении (83% — эффективность в лечении СРК и 80% — в лечении функциональных расстройств желчевыводящих путей).

Селективность препарата обеспечила небольшое количество побочных эффектов (3,3%). В отношении дисфункции кишечника препарат обладает прямым спазмолитическим эффектом, в отношении дисфункции желчевыводящих путей — преимущественно непрямым эффектом, связанным с уменьшением внутрипросветного давления в кишечнике, восстановлением градиента давления и пассажа желчи. Препарат может быть рекомендован для лечения указанных расстройств.

Литература

1. Drossman D. A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process // Gastroenterology. 2006; 130 (5): 1377–1390.
2. McCallum R. W. The role of calcium and calcium antagonism in motility disorders of the gastrointestinal tract. In: Calcium antagonism & Gastrointestinal motility // Experta Medica. 1989, p. 28–31.
3. Wesdorp I. C. E. The central role of Ca⁺⁺ as mediator of gastrointestinal motility. In: Calcium antagonism & Gastrointestinal motility // Experta Medica. 1989, p. 20–27.
4. Махов В. М., Ромасенко Л. В., Турко Т. В. Коморбидность дисфункциональных расстройств органов пищеварения // РМЖ. 2007, т. 9, № 2, c. 37–41.

О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: omin3@yandex.ru

Лечение раздраженного кишечника

Картинка с сайта: trimedat.uz

Современный образ жизни, вредные продукты, перекусы на ходу, стрессы, переутомления вредят и кишечнику.

Одно из самых распространенных заболеваний кишечника — синдром раздраженного кишечника. Оно проявляется болью в животе в сочетании с нарушениями стула. Это может быть запор, диарея или их чередование.

Справка. Синдромом раздраженного кишечника страдает примерно 10% жителей планеты. При этом пик заболеваемости приходится на взрослое трудоспособное население 25–40 лет. У женщин СРК встречается в 1,5–2 раза чаще, чем у мужчин.

Точные причины синдрома раздраженного кишечника не ясны. Как правило, СРК развивается после сильных стрессов или желудочно-кишечных инфекций.

СРК – хроническое заболевание: периоды обострений чередуются с периодами, когда симптомы беспокоят меньше.

Симптомы СРК

Основной признак СРК – периодически возникающая (раз в неделю и чаще) боль в животе. Она, как правило, возникает после еды и уменьшается или исчезает после дефекации. Дефекация может происходить в разных проявлениях: запор или диарея. В зависимости от преобладающего типа нарушения стула выделяют три варианта СРК:

• с запором;
• с диареей;
• смешанный вариант, когда диарея чередуется с запором.

СРК может сопровождаться ощущением вздутия живота – неприятным чувством распирания. Оно менее выражено в утренние часы, нарастает в течение дня и усиливается после приема пищи.

У женщин симптомы могут усиливаться во время менструаций.

Причина симптомов СРК – не структурные изменения в органе (опухоль, язва или стриктура), а нарушения его функции: нарушения моторики кишечника и его повышенная чувствительность.

Почти у половины людей с СРК нарушения моторики и чувствительности распространяются и на желудок. При этом к симптомам СРК добавляются тяжесть в области желудка после еды, снижение аппетита (проявления замедленной моторики желудка).

Наличие одновременно нескольких функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта получило название «синдром перекреста функциональных заболеваний ЖКТ».

Похожие симптомы могут возникать при многих заболеваниях, в том числе опасных и жизнеугрожающих, поэтому важно не заниматься самодиагностикой и самолечением, а обращаться к врачу.

Лечение СРК

Картинка с сайта: trimedat.uz

К счастью, наличие СРК не повышает риск развития тяжелых недугов —злокачественных образований, воспалительных заболеваний кишечника. Но при этом сам синдром доставляет массу неудобств и влияет на качество жизни. Современное лечение позволяет взять симптомы под контроль.

Спазмолитики остаются основным средством для контроля симптомов синдрома раздраженного кишечника уже десятки лет. Такие препараты снимают спазмы в кишечнике, это позволяет облегчить боль и дискомфорт в животе.

Спазмолитики могут быть:

• Неселективные. К таким препаратам, например, относятся лекарства с действующим веществом дротаверин. Неселективные средства действуют не только на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта и желчных путей, но и на гладкую мускулатуру мочеполовой системы и сосудов. С одной стороны, это универсальные средства, которые подойдут и для облегчения головной боли напряжения, и для устранения менструальных болей у женщины. С другой стороны, из-за действия на сосуды дротаверин может вызывать снижение артериального давления.
• Селективные. К ним относятся, в частности, тримебутин или Тримедат^®, который избирательно действует на ЖКТ и желчные пути.

У Тримедат^® есть несколько особенностей:

• Во-первых, он нормализует моторику не только толстой кишки, но и всего желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей;
• Во-вторых, он нормализует моторику ЖКТ вне зависимости от характера нарушения. Например, при спазмах Тримедат^® действует как спазмолитик, но в то же время активирует замедленную моторику, т. е. работает как прокинетик. Таким образом, при синдроме перекреста, когда спазмы в кишечнике сочетаются с замедлением моторики желудка, Тримедат® один заменяет два препарата: спазмолитик для кишечника и прокинетик для желудка;
• В-третьих, Тримедат^® способен нормализовать повышенную чувствительность желудочно-кишечного тракта.

В результате Тримедат^® помогает устранять широкий круг симптомов функциональных заболеваний ЖКТ: боль в области живота, ощущение вздутия, тяжесть в желудке, нарушения стула.

Спазмолитическое средство применяется курсом, например, Тримедат^® принимают от 28 дней. Курсовое лечение такими препаратами позволяет отдохнуть от симптомов СРК, кроме того, как показывают некоторые исследования, курсовой прием повышает шансы впоследствии достичь более длительной ремиссии.

В дополнение к спазмолитикам при СРК могут назначаться и другие лекарства. Подобрать схему лечения сможет только врач. При возникновении жалоб на здоровье обращайтесь к доктору.

Чтобы помочь своему животу, не бросайте лечение при первом облегчении. Наберитесь терпения и соблюдайте назначенный врачом курс приема лекарств.

Список литературы

1. How does the intestine work?/ InformedHealth.org, April 14, 2011; update: May 17, 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279303/
2. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review/ Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M, Chernoff G, Benchimol EI, Panaccione R, Ghosh S, Barkema HW, Kaplan GG, Gastroenterology, 2012 Jan; 142(1):46-54.e42; quiz e30.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22001864/
3. Abdominal Pain/ Roger Sherman, Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd edition. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK412/
4. Diarrhea/ National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.https://www.niddk.nih.gov/health-information/digestive-diseases/diarrhea
5. Constipation/ National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.https://www.niddk.nih.gov/health-information/digestive-diseases/constipation
6. Gas and gas pains/ Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/gas-and-gas-pains/symptoms-causes/syc-20372709
7. Gas and Bloating/ William L. Hasler, Gastroenterology and Hepatol0gy, 2006 Sep; 2(9): 654–662. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5350578/
8. Colitis/ Samy A. Azer, Yan Sun. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541037/
9. Ulcerative Colitis/ National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. https://www.niddk.nih.gov/health-information/digestive-diseases/ulcerative-colitis
10. Irritable Bowel Syndrome (IBS)/ National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.https://www.niddk.nih.gov/health-information/digestive-diseases/irritable-bowel-syndrome
11. Microbiome and Gut Dysbiosis/ José E Belizário, Joel Faintuch, Experientia Supplementum, 2018; 109:459-476.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30535609/
12. Trimebutine: a state-of-the-art review/ Beatrice Salvioli, Minerva Gastroenterologica and Dietologica, 2019 Sep; 65(3):229-238.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31617696/
13. Low-FODMAP Diet for Treatment of Irritable Bowel Syndrome/ Suma Magge, Anthony Lembo, Gastroenterology and Hepatology.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3966170/
14. Consumption of spicy foods and the prevalence of irritable bowel syndrome/ Ahmad Esmaillzadeh, Ammar Hassanzadeh Keshteli, Maryam Hajishafiee etc., World Journal of Gastroenterology, v.19(38); 2013 Oct.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3801318/
15. The Impact of Alcohol in Inflammatory Bowel Diseases/ Bradley A White, Guilherme Piovezani Ramos, Sunanda Kane, Inflammatory Bowel Diseases, 2021 May 14; izab 089.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33988227/
16. Dietary behaviors in relation to prevalence of irritable bowel syndrome in adolescent girls/

    Sayyed Saeid Khayyatzadeh, Seyyed Mohammad Reza Kazemi-Bajestani, Seyed Jamal Mirmousavi etc., Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018 Feb; 33(2):404-410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28770579/

17. Inflammatory Bowel Disease and Physical Activity: A Study on the Impact of Diagnosis on the Level of Exercise Amongst Patients With IBD/ K Gatt, J Schembri, K H Katsanos, D Christodoulou etc., Journal of Crohn’s and Colitis, 2019 May 27; 13(6):686-692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30561568/
18. Effects of regular physical activity on defecation pattern in middle-aged patients complaining of chronic constipation/ Anneke M De Schryver, Yolande C Keulemans, Harry P Peters etc., Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2005 Apr; 40(4):422-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16028436/
19. Impact of psychological stress on irritable bowel syndrome/ Hong-Yan Qin, Chung-Wah Cheng, Xu-Dong Tang, Zhao-Xiang Bian, World Journal of Gastroenterology, 2014 Oct 21; 20(39): 14126–14131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202343/
20. The challenge of patient adherence/ Leslie R Martin, Summer L Williams, Kelly B Haskard, M Robin DiMatteo, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005 Sep; 1(3): 189-199. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1661624/
21. ИМП Тримедат^® ЛП-002527.
22. ИМП Тримедат^® форте ЛП-004600.
23. ИМП Тримедат^® ЛП-006704.