Сутент отзывы больных с форума

Таргетная терапия — одна из новейших разработок в лечении рака. Она препятствует его развитию на молекулярном уровне. Таргетные препараты нарушают кровоснабжение злокачественных клеток и противодействуют их воспроизводству. Они блокируют команды, сигнализирующие патологическим клеткам о росте.

В отличие от стандартной химиотерапии, которая влияет на все клетки организма, таргетная воздействует только на злокачественные. Ее задача – препятствовать специфическим молекулам, вовлеченным в рост опухоли, чтобы сдерживать развитие и распространение болезни. Поэтому данный вид лечения вызывает меньшее количество побочных эффектов.

Почки изобилуют числом кровеносных сосудов, что способствует росту опухолевых клеток. По этой причине при раке почек таргетная терапия эффективна, предлагая ангиогенные препараты. Они воздействуют на сосуды, которые ведут к злокачественному новообразованию.

Лечение рака почки в Израиле является персонализированным и включает наиболее передовые методы лечения с наименьшим количеством возможных побочных эффектов – лапароскопическую и роботизированную хирургию, криодеструкцию и радиочастотную абляцию, таргетную терапию.

Показания и планирование лечения

Таргетные препараты рекомендуются:

• при неоперабельной первичной опухоли;
• при метастатическом раке почки;
• в рамках клинических испытаний, чтобы предотвратить рецидив заболевания после хирургического вмешательства.

Лечение предполагает применение одного или нескольких лекарственных средств, для каждого пациента подбирается индивидуальный план лечения. С целью определения наиболее эффективного варианта используется система стратификации риска, применяется генетическое тестирование. Состояние здоровья, особенности конкретного случая болезни влияют на выбор. Во время консультации с врачом в Израиле у пациента есть возможность задать интересующие вопросы (примерный список):

1. Принесет ли результаты в конкретном случае таргетная терапия, окажет ли помощь?
2. Какие препараты доступны?
3. Почему мне была предложена таргетная терапия?
4. Что является целью лечения?
5. Есть ли другой выбор?
6. Каковы краткосрочные и долгосрочные побочные эффекты?
7. Какие меры можно предпринять, чтобы снизить действие нежелательных побочных явлений или предотвратить их?
8. Как долго будет длиться лечение?

Препараты таргетной терапии рака почки первой линии

В основном данные виды лекарств используются, чтобы уменьшить или контролировать течение болезни при распространенном опухолевом процессе. По результатам исследований и отзывам таргетная терапия рака почек останавливает или замедляет развитие болезни на нескольких месяцев, а иногда — лет.

Обычно лекарственные средства принимают, пока они способны контролировать заболевание. Пациент встречается с врачом каждые 4-6 недель, также сдает анализы крови. Раз в три месяца выполняется сканирование, что выяснить, результативно ли лечение.

Рассмотрим схемы таргетной терапии рака почки. Сунитиниб (Сутент) в основном рекомендуют первым при наличии вторичных очагов. Другой распространенный препарат — Пазопаниб (Pazopanib). Эти лекарства блокируют сигналы о росте в злокачественных клетках и называются ингибиторами тирозинкиназы. Также в ряде случаев назначают сорафениб (Nexavar).

Сунитиниб (Sunitinib)

Сунитиниб имеет другие название — сутент. Его используют на 3 или 4 стадии заболевания. Принимается в капсулах, ежедневно на протяжении 4-х недель с последующим перерывом в 2 недели.

Этот препарат относится к группе ингибиторов тирозинкиназы. Он блокирует внутриклеточные белки под названием тирозинкиназы в опухолевых клетках, которые дают сигналы к росту и делению, связывают клетки с ядром и клеточными структурами. Помимо этого, сутент препятствует кровоснабжению, лишая патологические клетки поступления питательных веществ и кислорода.

Возможные нежелательные последствия приема включают усталость, повышенный риск инфекции в связи с низким уровнем лейкоцитов, анемию, изменения вкусовых ощущений, диарею, кожную сыпь и зуд, ладонно-подошвенную кератодермию, артериальную гипертензию. Сунитиниб может ухудшить работу щитовидной железы, по этой причине больной регулярно сдает анализы крови, чтобы проверить это.

Пазопаниб (Pazopanib)

Пазопаниб – ингибитор роста рака, врач может порекомендовать препарат в качестве первичного лечения при распространенном опухолевом процессе и как вторичное после применения интерферона или интерлейкина-2. Выпускается в таблетках, его принимают каждый день. К потенциальным отрицательным последствиям приема относят: диарею, ладонно-подошвенную кератодермию, сыпь и зуд кожи, повышенную утомляемость, тошноту.

Препараты таргетной терапии рака почки второй линии

Если лечение перестает работать и рак начинает снова расти, врач назначает вторую линию терапии. Назначен может быть один из упомянутых выше препаратов. Либо врач предложит бевацизумаб (Авастин) внутривенно с интерфероном. Другие лекарства — Темсиролимус (Torisel) или эверолимус (Afinitor). Они блокируют сигналы о росте, и называются MTOR блокаторами (MTOR – белок, управляющий ростом, делением и метаболизмом клетки).

Авастин в таргетной терапии рака почки и интерферон

Бевацизумаб (Авастин) – моноклональное антитело, препятствует развитию кровеносных сосудов в опухолевом новообразовании. Препарат назначают внутривенно каждые две недели, интерферон — три раза в неделю в виде инъекций.

Чаще всего при приеме интерферона наблюдаются гриппоподобные симптомы на протяжении недели – двух. Прием парацетомола за полчаса до инъекции может помочь – предотвратит их или уменьшит. Среди других нежелательных явлений отмечают кровотечения из носа, запор – диарею, депрессию, тошноту, гипертонию.

Темсиролимус (Torisel)

Темсиролимус дают внутривенно один раз в неделю. Он блокирует сигналы о росте в злокачественных клетках, относится к препаратам MTOR ингибиторам. Рекомендуется при распространенном опухолевом процессе в качестве вторичной таргетной терапии рака почки. К нежелательным явлениям терапии относят: сыпь, зуд и красноту кожи, тошноту, потерю аппетита, диарею, воспаление в полости рта; низкие уровни клеток крови.

Эверолимус (Afinitor)

Эверолимус выпускается в таблетках, его принимают раз в день. Как и темсиролимус, Afinitor – это ингибитор MTOR, блокирующий сигналы о росте для злокачественных клеток. Врачи применяют его в качестве второй линии таргетной терапии рака почки при метастазах, когда нет реакции на сутент и сорафениб.

К возможным нежелательным явлениям терапии относят низкую устойчивость к инфекции, усталость и одышку из-за недостаточного уровня эритроцитов, повышенное содержание холестерина и сахара в крови, воспалительный процесс в полости рта; высыпания, зуд и сухость кожи; тошноту.

Сорафениб (Nexavar)

Принимается ежедневно, перорально. Он работает в двух направлениях таргетной терапии рака почки: блокирует сигналы о росте и процесс агиогенеза в злокачественном новообразовании. Используется при наличии вторичных очагов рака почки, когда неэффективны препараты биологической терапии, у пациента наблюдается непереносимость к сутенту.

Среди потенциальных нежелательных явлений отмечают: диарею, чрезмерную утомляемость, ладонно-подошвенную эритродизестезию, тошноту, истончение волос.

Снижение риска рецидива

На сегодняшний день нет методов лечения, уменьшающих вероятность рецидива рака почки после хирургии. Но проводится большое количество исследований в мире, в рамках которых изучаются таргетные препараты. Также разрабатываются новые лекарства данного вида лечения.

Общие возможные нежелательные последствия таргетной терапии рака почки

У каждого препарата — свои побочные действия. Большинство людей, принимая их, испытывают усталость. В зависимости от назначенного лекарства побочные эффекты включают: диарею, кожные высыпания, боль в руках и ногах. Врач подробно обсуждает с пациентом этот вопрос и консультирует, как лучше справляться с ними.

В 2007 году в России выявлено 16770 больных со злокачественными новообразованиями почки, что составило 4,13% у мужчин и 2,87% у женщин среди всех злокачественных новообразований. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России РП устойчиво занимает третье место после рака предстательной и щитовидной железы (35,83 %). Ежегодно в России от РП умирает более 8 тыс. человек. Стандарти­зо­ванный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки – 8,09 на 100 тыс. населения [2].

Рост заболеваемости РП частично обусловлен как улучшением диагностики на основе современных инструментальных исследований, таких как трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ), магнитно–резонансная томография (МРТ), так и ростом истинной заболеваемости РП. В настоящее время в 25–40% случаев заболевание выявляют случайно при профилактическом обследовании.

РП относится к агрессивным и непредсказуемым в своем течении злокачественным опухолям. При первичном обращении у 25–30% больных имеются отдаленные метастазы, а после хирургического лечения больных с локализованной и местнораспространенной стадиями заболевания вероятность возникновения рецидива и метастазов составляет 20–30% [1,3]. Наиболее часто метастатические очаги обнаруживают в легких (55%), лимфатических узлах (34%), костях (32%), печени (32%), надпочечниках (19%), контралатеральной почке (11%) и головном мозге (5,7%) [4].

 Показатели общей выживаемости больных диссеминированным РП также разочаровывают: медиана общей выживаемости не превышает 13 месяцев, 5–летняя выживаемость – не более 5%, поэтому проблема лечения данной группы больных крайне актуальна [1,3].

Хирургическое вмешательство – единственный эффективный метод лечения РП, позволяющий излечить большинство больных на ранних стадиях заболевания [5].

Злокачественные опухоли почки нечувствительны к химиотерапии и гормонотерапии, что обусловлено наличием гена множественной лекарственной устойчивости РП. Несмотря на наличие эстрогеновых рецепторов в почечно–клеточных опухолях, использование гормональных препаратов не приводило к улучшению результатов лечения. Общий ответ на гормональную и химиотерапию составляет менее 5% [5,6].

Лучевая терапия используется только у больных РП с нерезектабельными метастазами в головной мозг или костными метастазами, не отвечающими на другие консервативные методы лечения. Лучевая терапия костных метастазов позволяет значительно снизить болевой синдром и улучшить качество жизни больных [5].

На протяжении двух последних десятилетий неспецифическая иммунотерапия прочно занимала ведущие позиции в лечении метастатического РП. В настоящее время накоплен достаточный опыт применения препаратов интерферона–2 и интерлейкина–2, как в монорежиме или в сочетании друг с другом, так и в комбинации с различными химио– и гормонопрепаратами. Сум­марный ответ на иммунотерапию колеблется от 10 до 20%, при этом эффект лечения нестойкий, ремиссии непродолжительные, а частота побочных реакций остается высокой. По данным ряда исследователей, иммунотерапия цитокинами эффективна не более чем у 20% больных [6,7].

Во многих клинических исследованиях убедительно доказано влияние целого ряда прогностических параметров на результаты лечения цитокинами и выживаемость больных РП. В 1999 г. R. Motzer и соавт. на основании многофакторного анализа выделили 5 независимых параметров, коррелирующих с выживаемостью 670 больных диссеминированным РП, наблюдавшихся в Memorial Sloan–Kettering Cancer Center (MSKCC) с 1975 по 1996 г. Неблагоприятными прогностическими факторами являлись: соматический статус по шкале Карнофского < 80%, повышение более чем в 1,5 раза выше нормы уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), высокая концентрация скорректированного кальция в сыворотке крови (>10 мг/дл), уровень гемоглобина < 13 г/дл и отсутствие в анамнезе нефрэктомии. Эти факторы риска использовали для распределения пациентов в три прогностические группы: группа благоприятного прогноза (ни одного из вышеперечисленных неблагоприятных факторов), группу с умеренным прогнозом (1 или 2 фактора), группа плохого прогноза (3 и более факторов риска). При анализе выживаемости в каждой прогностической группе медиана выживаемости для больных с благоприятным, умеренным и плохим прогнозом, получавших иммунотерапию, составляла 26, 12 и 6 месяцев соответственно [8].

В 2002 году этот же автор усовершенствовал данную прогностическую модель и продемонстрировал ее эффективность в отношении 463 больных распространенным РП в качестве первой линии системной терапии. Медиана выживаемости больных в группах плохого, умеренного и благоприятного прогноза составила 5, 14 и 30 месяцев соответственно [9].

Отсутствие эффективного и безопасного метода лечения диссеминированного РП послужило причиной дальнейшего поиска новых вариантов и подходов.

РП встречается в виде двух форм – наследственной и ненаследственной (спорадической). Возник­новение спорадического РП в 65% связано с биаллельной инактивацией опухоль–супрессорного гена von Hippel–Lin­dau (VHL) посредством делеции, мутации или метилирования [10].

Гиперэкспрессия факторов роста и их рецепторов, возникающая в результате инактивации опухоль–су­прессорного VHL гена, является важнейшим механизмом активации ангиогенеза в опухолевой ткани и представляет собой потенциальную терапевтическую цель при распространенном ПКР [10,11].

В условиях нормоксии α–субъединица фактора, индуцированного гипоксией (HIF–α – Hypoxia–Inducible Factor–α) связывается с белком–продуктом гена VHL, который стимулирует разрушение HIF–α по протеосомному пути. При мутации гена VHL HIF–α аккумулируется и активизирует транскрипцию элементов, индуцированных гипоксией, и приводит к гиперэкспрессии сосудисто–эндотелиального фактора роста (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor), тромбоцитарного фактора роста (PDGF – Platelet–Derived Growth Factor) и трансформирующего фактора роста α и β (TGF–α и β–transforming growth factor), которые активируют расположенные вблизи опухолевой ткани клетки эндотелия для построения новой сосудистой сети. Рост сосудов приводит к увеличению поступления в опухолевую ткань кислорода и питательных веществ, что позволяет опухоли развиваться и дальше [10,11].

Прогресс в понимании молекулярной биологии привел к открытию новых препаратов для лечения метастатического РП, относящихся к группе ингибиторов ангиогенеза: сунитиниб (Сутент), сорафениб, темсиролимус, бевацизумаб и другие. Основным патогенетическим механизмом всех этих препаратов является антиангиогенный эффект, направленный на предотвращение неоангиогенеза опухоли [5].

В 2007 году для лечения метастатического РП в России зарегистрирован таргетный препарат Сутент (сунитиниб). Сунитиниб – таблетированный ингибитор тирозинкиназ, который воздействует на все известные виды рецепторов к PDGF и VEGF (VEGFRs, PDGFR–α, PDGFR–β, c–KIT и FLT–3), участвующих в процессе роста опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании.

Сунитиниб продемонстрировал эффективность в двух последовательных многоцентровых исследованиях 2 фазы у пациентов с метастатическим РП, не получивших эффекта от терапии цитокинами (интерферон–α2 и интерлейкин–2) (табл. 1). Дизайн обоих исследований 2–й фазы был идентичный: включали больных метастатическим РП, спрогрессировавших после первой линии цитокиновой иммунотерапии с наличием измеряемых очагов, соматический статус по шкале ECOG 0 или 1 (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group). Сунитиниб назначали циклами по 6 недель (50 мг перорально, 1 раз в сутки): 4 недели лечения с последующим 2–недельным перерывом до прогрессирования заболевания, развития выраженных побочных эффектов или прекращения участия в исследовании по желанию пациента [12,13].

В первое исследование II фазы было включено 63 больных преимущественно со светлоклеточным метастатическим РП (87%). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 8,7 месяцев, в то время как медиана общей выживаемости – 16,4 месяцев. У 25 из 63 пациентов (40%) зарегистрирован частичный ответ, у 17 больных (27%) зафиксирована стабилизация заболевания более 3 месяцев. Неблагоприятные явления 3 и 4 степени токсичности, связанные с лечением, чаще всего включали: нейтропению (13%), слабость (11%), диарею (3%), тошноту (3%) и стоматит (2%) [12].

Во второе исследование II фазы включили 106 больных со светлоклеточным метастатическим РП, перенесших предшествующую нефрэктомию. На основании прогностической модели MSKCC было включено 58, 39 и 4% больных с благоприятным, умеренным и плохим прогнозом соответственно. У 55 и 45% больных соматический статус по шкале ECOG соответствовал 0 и 1 соответственно. Частичный ответ зарегистрирован у 36 (34%) из 105 больных, и у 30 больных (29%) зафиксирована стабилизация заболевания более 3 месяцев. Токсические явления со степенью токсичности >3, связанные с лечением, включали нейтропению (16%), слабость (11%), кожные реакции на конечностях (7%), гипертензию (6%), стоматит (5%), диарею (3%) и в 2,4% случаев снижение фракции выброса левого желудочка [13].

По обновленным данным, во втором исследовании II фазы безрецидивная выживаемость составила 8,8 месяцев и медиана общей выживаемости – 23,9 месяца. 38 больных живы при медиане наблюдения 30 месяцев. По данным независимого центрального пересмотра данных, частота объективных ответов составила 33% [14].

После получения этих обнадеживающих данных было инициировано международное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, сравнивающее сунитиниб с интерфероном–α (ИНФ–α) в качестве первой линии лечения у 750 больных метастатическим РП. Дизайн исследования включал наличие гистологически подтвержденного светлоклеточного РП, измеряемых очагов, соматический статус по шкале ECOG 0 или 1, отсутствие предшествующей системной терапии. В исследование включали преимущественно больных с благоприятным и промежуточным прогнозом на основании прогностической модели MSKCC. Группы были сбалансированы по основным демографическим и прогностическим критериям. Пациентов рандомизировали 1:1, по 375 человек в каждую лечебную группу, режим дозирования сунитиниба 50 мг ежедневно в течение 4 недель, затем перерыв – 2 недели или ИНФ–α подкожно 3 раза в неделю в дозе 3 млн. ЕД на первой неделе, 6 млн. ЕД на второй неделе и 9 млн. ЕД впоследствии [15].

Медиана безрецидивной выживаемости оказалась существенно более продолжительной для больных, принимавших сунитиниб (11 месяцев), чем для тех, кто принимал ИНФ–α (5,1 месяцев), p<0,000001. Сунитиниб продемонстрировал значительное преимущество во всех прогностических группах модели MSKCC: в группе благоприятного прогноза медиана безрецидивной выживаемости для больных, принимавших сунитиниб, составила 14,9 месяцев против 8,4 месяцев в группе ИНФ–α. В группе промежуточного и плохого прогноза медиана безрецидивной выживаемости была также более продолжительной в группе больных, принимавших сунитиниб, чем у пациентов, получавших ИНФ–α (10,8 мес. против 3,8 мес. и 3,9 мес. против 1,2 мес., соответственно) [15–17].

Окончательный анализ общей выживаемости продемонстрировал, что медиана общей выживаемости в группе сунитиниба составила более 2–х лет (26,4 мес.), по сравнению с 21,8 мес. в группе принимавших ИНФ–α (р=0,051). Медиана общей выживаемости после цензурирования больных, перешедших из группы интерферона–α в группу сунитиниба, составила 26,4 мес. для леченных сунитинибом и 20 мес. для больных, принимавших интерферон–α (р=0,0362) [16,17].

Согласно двум исследовательским и независимой центральной оценкам объективный ответ статистически значимо (p<0,000001) был выше в группе сунитиниба (39%), чем в группе ИНФ–α (8%) (табл. 2). Независимая оценка зафиксировала частичный ответ у 143 пациентов (39%), получавших сунитиниб, и у 29 пациентов (8%), получавших ИНФ–α. Стабилизация заболевания наблюдалась у 146 пациентов (40%), получавших сунитиниб, и у 165 пациентов (48%), получавших ИНФ–α [16,17].

Наиболее часто сообщаемые негематологические побочные эффекты всех степеней в клиническом исследовании III фазы включали диарею, утомляемость, тошноту, изменения ротовой полости, рвоту, гипертонию и ладонно–подошвенный синдром. Наиболее клинически значимые негематологические побочные эффекты 3 и 4 степени тяжести выявлялись более часто в группе сунитиниба, чем в группе пациентов, получавших ИНФ–α (p<0,05), и были представлены гипертонией (8%), диареей (5%), ладонно–подошвенным синдромом (5%) и рвотой (4%), однако утомляемость 3 и 4 степени тяжести была более выражена в группе больных, получавших ИНФ–α, чем сунитиниб (12% против 7%, p<0,05). К наиболее часто сообщаемым гематологическим побочным эффектам 3 и 4 степени тяжести относили лейкопению (5% против 2%), нейтропению (12% против 7%) и тромбоцитопению (8% против 0%), которые значительно чаще встречались в группе сунитиниба, чем в группе пациентов, получавших ИНФ–α (p<0,05). Прекращение лечения в связи с возникновением побочных эффектов в большей степени встречалось в группе больных, принимавших ИНФ–α (23%), в сравнении с сунитинибом (16%) [16].

Следует отметить, что общая частота зарегистрированных побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести относительно низка и составляет не более 10%, а большинство побочных эффектов обратимы и не заканчиваются прекращением приема сунитиниба. При необходимости нежелательные явления могут быть купированы подбором дозы или перерывом в приеме препарата. Су­ни­тиниб обладает важным преимуществом по сравнению с другими ингибиторами тирозинкиназ: препарат выпускается в трех различных дозировках (50 мг, 37,5 мг, 25 мг), что предоставляет врачу возможность гибко регулировать дозу в зависимости от выраженности токсических проявлений.

В настоящее время исследование препарата продолжается в качестве адъювантного лечения в двух крупных исследованиях по изучению безрецидивной выживаемости больных, принимавших сунитиниб, сорафениб или плацебо (ASSURE) и по использованию сунитиниба или плацебо у пациентов высокого риска с Т3, Т4 или N+ заболеванием (S–TRAC). Кроме того, планируется изучение роли сунитиниба у больных с несветлоклеточным вариантом опухоли почки и сочетание с другими таргетными или химиотерапевтическими препаратами.

Заключение. Данные многоцентровых рандомизированных клинических исследований, изучавших Сутент (сунитиниб) в качестве первой и второй линии лечения на большой когорте больных метастатическим РП, показали его высокую эффективность при низкой частоте зарегистрированных побочных эффектов. В настоящее время Сутент является безопасным и эффективным препаратом для лечения больных метастатическим РП благоприятного и промежуточного прогноза и может быть рекомендован как препарат выбора у данной группы пациентов.

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Картинка с сайта: www.rmj.ru

Литература
1. Keane T., Gillatt D., Evans C. P., Tubaro A., Current and future trends in treatment of renal cancer. Eur Urol 2007; Suppl 6: 374–384.
2. В.И.Чиссов, В.В.Старинский, Г.В.Петрова, Злокачественные новообразования в России в 2007 году, Москва, 2008 год.
3. Herbert T. Cohen, M.D., and Francis J. McGovern, M.D., Renal–Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2005; 353:2477–2490
4. Hamdy F.C. Managment of urologic malignancies, 2002, N Engl J Med. – P. 325–329.
5. B. Ljungberg, D.C. Hanbury, M.A. Kuczyk, A.S. Merseburger, P.F.A. Mulders, J–J. Patard, I.C. Sinescu, Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology, 2007
6. Yagoda A, Abi–Rached B, Petrylak D. Chemotherapy for advanced renal–cell carcinoma: 1983–1993. Semin Oncol 1995;22:42–60.
7. Tim Eisen, Tim Christmas, Сlinical progress in Renal Cancer Edited, London, 2007
8. Motzer R.J., Masumdar M., Bacic J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. – 1999. – Vol.17, N.8. – P. 2530–2540.
9. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. et al. Interferon–alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol.20, N.1. – P. 289–296.
10. Mulders P., Continued progress in treatment of advanced renal cell carcinoma: an update on the role of Sunitinib. Eur Urol 2008; Suppl 7: 579–584.
11. М.Ф.Трапезникова, П.А.Глыбин, А.П.Морозов, и соавт., Ангиогенные факторы при почечно–клеточном раке, журнал «Онкоурология» №4, 2008, стр.82–87.
12. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet–derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24:16–24.
13. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. Jama. 2006;295:2516–2524.
14. Motzer RJ, Michaelson MD, Rosenberg J et al, Sunitinib efficacy against advanced renal cell carcinoma. J Urol. 2007;178:1883–7.
15. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al.Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal–cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356:115–124.
16. Figlin RA, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival with Sunitinib versus interferon–alfa (IFN–?) as first–line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol. 2008;26(Suppl.):256s. Abstr.5024.
17. Motzer RJ, Michaelson MD, Hutson TE. Sunitinib versus interferon alfa as first–line treatment of metastatic renal–cell carcinoma: updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. Eur J Cancer Suppl. 2007; 5: 301–Abstr. 4509.

В существующих на сегодняшний день исследованиях in vitro показано, что Сутент индуцирует апоптоз клеток эндотелия пупочной вены человека [3]. Отмечается выраженный аддитивный эффект в комбинациях с антрациклинами, таксанами, цисплатином, иринотеканом и фторурацилом. Способность тормозить ангиогенез сунитиниб проявил и в других моделях in vivo: на модели мышей С57ВL6J препарат предупреждал неоваскуляризацию и рост опухоли и приводил к снижению частоты метастазирования в легкие на 83% на модели карциномы легких Льюиса [4]. Регрессия опухоли или задержка ее роста наблюдались при применении сунитиниба во многих клеточных линиях и ксенотрансплантатах. В некоторых доклинических исследованиях сунитиниб продемонстрировал достаточно высокую противоопухолевую активность на моделях рака толстой кишки, немелкоклеточного рака легкого, меланомы, почечноклеточного рака и плоскоклеточного рака [9].

В исследованиях I фазы [5] установлено, что время полувыведения препарата составляет 40 часов, а его активных метаболитов – около 80 часов. Препарат метаболизируется в печени с участием фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. С целью определения оптимальной дозы препарата в одном из исследований пациенты были разделены на несколько групп, каждая из которых получала сунитиниб в дозировке, постепенно возрастающей в следующем порядке: 25 мг; 37,5 мг; 50 мг соответственно. Режим приема – 4 недели с 2-недельным перерывом. Проявлениями токсичности в данном случае были гипертензия и угнетение функции кроветворения. Был сделан вывод, что оптимальная дозировка сунитиниба – 50 мг/сут в течение 4 недель с 2-недельным перерывом в режиме монотерапии. Кроме того, в ряде исследований I фазы была определена оптимальная дозировка сунитиниба в комбинации с другими препаратами (сунитиниб и бевацизумаб 10 мг/кг, сунитиниб и темзиролимус 15 мг еженедельно) для лечения почечноклеточной карциномы [7, 8].

В рамках исследований II фазы зарегистрирована противоопухолевая эффективность у больных нейроэндокринными опухолями, раком почки, раком толстой кишки и молочной железы [9]. На начальном этапе II фазы исследований сунитиниба [6] при рефрактерных к терапии цитокинами формах почечноклеточного рака с отдаленными метастазами был получен объективный ответ свыше 40%. Полученные данные явились основанием для проведения следующего исследования.

В 11 клиниках США с февраля по ноябрь 2004 г. в исследование были включены 105 больных в возрасте от 32 до 79 лет с распространенным светлоклеточным раком почки при прогрессировании на терапии цитокинами. Пациенты получали сунитиниб внутрь в дозе 50 мг 1 раз в день в течение 4 недель с последующим перерывом 2 недели, после чего лечение продолжалось в том же режиме. При развитии токсических реакций дозу редуцировали до 37,5 мг в день. Полный эффект наблюдался у 1 больного (1%) и сохранялся в течение 10 месяцев. Частичный ответ был получен у 45 пациентов (43%). Таким образом, общая частота положительного ответа составила 44% при медиане длительности 10 месяцев. Стабилизация болезни (3 месяца) наблюдалась у 22% (23 больных). Медиана выживания без прогрессирования составила 8,3 месяца. Шестимесячная общая выживаемость – 79%.

Из побочных реакций наиболее часто отмечались астения – у 28% пациентов (II степени – у 17%, III степени – у 11%), а также диарея – у 20% больных (II степени – у 17%, III степени – у 3%). У 8 больных, по данным обследования, на фоне терапии произошло уменьшение фракции выброса левого желудочка, причем у 5 из них – более чем на 20% от исходного уровня. Нейтропения развилась у 42% больных (II степени – у 26%, III степени – у 14%, IV степени – у 2%), случаев фебрильной нейтропении отмечено не было. Повышение уровня липазы в сыворотке крови без клинических признаков панкреатита выявлено у 28% больных (II степени – у 11%, III степени – у 14%, IV степени – у 3%).

Прямое сравнение эффективности Сутента и интерферона альфа-2 при раке почки в III фазе исследований было представлено на ASCO 2006 R.J. Motzer и соавт. [15]. В исследование были включены 750 больных, получавших интерферон альфа-2 в дозе 9 млн Ед подкожно 3 раза в неделю или сутент по 50 мг/день в течение 4 недель с 2-недельным перерывом. Сутент превосходил интерферон альфа-2 по эффективности (24,8% против 4,9% соответственно) и времени до прогрессирования (47,3 против 24,9 недели соответственно). Таким образом, данное исследование подтвердило, что сунитиниб оказывает эффективное противоопухолевое действие в отношении метастатического светлоклеточного ПКР при относительно приемлемом уровне токсичности.

В мае 2006 г. были опубликованы результаты применения сунитиниба у больных гастроинтестинальными стромальными опухолями с непереносимостью иматиниба или резистентностью к нему [10]. Курс лечения составил в среднем 16,8 недели (от 5,2 до 29,6 недели) со средней дозой сунитиниба 37,5 мг/сут. У 1 больного возникла необходимость повысить дозу до 50 мг/сут, у 2 больных дозу уменьшили до 25 мг/сут в связи с повышенной утомляемостью и возникновением ладонно-подошвенной эритродизестезии. Частота объективных ответов в данном исследовании составила приблизительно 10%. Это позволяет судить о том, что непрерывное введение сунитиниба переносится удовлетворительно и обеспечивает эквивалентную клиническую эффективность.

В исследовании III фазы участвовали 357 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, которые получали Сутент в обычном режиме или плацебо. При оценке эффективности препарата частичный эффект отмечался у 6,8% больных, стабилизация более 22 недель – у 17,4% (0,0 и 1,9% в группе плацебо соответственно). Время до прогрессирования составило при применении Сутента 27,3 недели против 6,4 недели при приеме плацебо (р < 0,0001). Медиана общей выживаемости не была достигнута [14]. Проявлениями токсичности III–IV степени были: повышение уровня липазы в крови (13%), артериальная гипертензия (11%), слабость (8%), диарея (4%), тошнота (4%), стоматит (1%).

J.A. Morgan и соавт. [17] опубликовали результаты лечения 97 больных с гливекрезистентными гастроинтестинальными стромальными опухолями (GIST). Пациенты принимали Сутент в дозе 50 мг/сут в течение 4 недель с 2-недельным перерывом. Частичный эффект был зарегистрирован у 8% больных, стабилизация болезни от 6 недель до 6 месяцев – у 32%, более 6 месяцев – у 37%. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 месяца, общая выживаемость – 19,8 месяца. На основе проведенных исследований Сутент был зарегистрирован в качестве терапии второй линии при прогрессировании заболевания на фоне терапии иматинибом при GIST.

Сутент эффективен также и при других солидных опухолях. Так, относительно недавно препарат стал использоваться при раке молочной железы. В настоящее время опубликованы данные по результатам I и II фаз исследования. В докладе H.J. Burstein и соавт. описана попытка применения Сутента у больных метастатическим раком молочной железы, ранее получивших антрациклин- и таксансодержащие режимы. В результате частота объективных ответов составила 11%, стабилизация болезни более 6 месяцев наблюдалась у 5% пациентов. Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость составили 10 и 38 недель соответственно [18].

Другое исследование [11] с применением Сутента в стандартном режиме у 38 больных распространенным раком молочной железы, резистентным к таксанам и антрациклинам, продемонстрировало следующие результаты. Эффективность лечения составила 17%. Из побочных эффектов отмечались: диарея (32%), тошнота (27%), слабость (23%), артериальная гипертензия (14%), головная боль (9%), кожная сыпь (5%), нейтропения III степени (16%), тромбоцитопения III степени (5,4%), значительное повышение уровней АЛТ и АСТ (2,7%). Таким образом, можно сделать предварительный вывод об эффективности сунитиниба при резистентности к таксанам и антрациклинам у больных метастатическим раком молочной железы при относительно удовлетворительном спектре токсичности. В связи с этим стоит признать вполне целесообразными дальнейшие исследования в этом направлении с целью оценки отдаленных результатов лечения. При распространенном немелкоклеточном раке легкого после прогрессирования на стандартной химиотерапии первой и второй линий Сутент исследовался в обычном режиме у 63 больных. Частичный эффект был зафиксирован у 9,5% пациентов, стабилизация более 6 месяцев – у 19% [12].

В исследованиях, проведенных в Университете Томаса Джефферсона (Thomas Jefferson University, Philadelphia), отражена эффективность сунитиниба при лечении метастатической меланомы [13]. Препарат назначался перорально в начальной дозировке 37,5 мг ежедневно в течение 28-дневного цикла. Проявлениями токсичности в данном случае были диарея, лихорадка, лейкопения, тромбоцитопения, нарушение сердечного ритма. Больным, у которых развились вышеперечисленные явления, доза была уменьшена до 25 мг/сут. При медиане наблюдения 5,9 месяца медиана общей выживаемости не была достигнута. Это свидетельствует о том, что сунитиниб проявляет клиническую эффективность в лечении метастатической меланомы.

При распространенном колоректальном раке в исследовании II фазы H. Lenz и соавт. оценили 82 больных [16], ранее получавших иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины. Еще 42 больных ранее получали бевацизумаб. Сутент назначался в стандартном режиме. При оценке эффективности в группе больных, получавших ранее бевацизумаб, отмечены один частичный эффект и одна стабилизация продолжительностью более 5 месяцев. В группе пациентов, не получавших бевацизумаб, зарегистрировано 11 случаев стабилизации сроком более 5 месяцев. Общая выживаемость в группах составила 7,1 и 10,2 месяца соответственно. Конечные результаты этого исследования на сегодняшний день не опубликованы. Из проявлений токсичности III–IV степени отмечены слабость (15%), диарея (11%), тромбоцитопения (9%), артериальная гипертензия (6%), нейтропения (5%).

Подтверждением эффективности антиангиогенной терапии при метастатическом колоректальном раке также могут служить данные P. Pfeiffer и соавт. Было показано, что добавление сунитиниба или бевацизумаба к терапии больных метастатическим колоректальным раком в условиях прогрессирования болезни на фоне нескольких линий химиотерапии с включением фторпиримидинов, оксалиплатина, иринотекана и цетуксимаба увеличивало время до прогрессирования с 3,2 до 8,7 месяца, а общую выживаемость – с 8,7 до 12,1 месяца. При этом частота объективного ответа составила 8% [19].

В заключение следует сказать, что, учитывая ряд проведенных исследований, можно отметить достаточно высокую эффективность сунитиниба в лечении перечисленных выше онкологических патологий. Однако, несмотря на это, остаются нерешенными проблемы оптимизации дозировки сунитиниба и возможности снижения побочных токсических явлений. Большое количество исследований посвящено применению Сутента в лечении почечноклеточного рака, гливекрезистентных GIST, рака молочной железы, метастатического колоректального рака, в то время как данных по применению Сутента в лечении немелкоклеточного рака легкого, метастатической меланомы и ряда других опухолей недостаточно. Полученные результаты свидетельствуют о том, что модуляция пути VEGF-опосредованного воздействия на опухоль может явиться перспективным направлением терапии у резистентных к стандартным режимам пациентов. На сегодняшний день проводится большое количество исследований эффективности антиангиогенных препаратов.

СПРАВКА

В существующих на сегодняшний день исследованиях in vitro показано, что Сутент индуцирует апоптоз клеток эндотелия пупочной вены человека. Отмечается выраженный аддитивный эффект в комбинациях с антрациклинами, таксанами, цисплатином, иринотеканом и фторурацилом.

Большое количество исследований посвящено применению Сутента в лечении почечноклеточного рака, гливекрезистентных GIST, рака молочной железы, метастатического колоректального рака, в то время как данных по применению Сутента в лечении немелкоклеточного рака легкого, метастатической меланомы и ряда других опухолей недостаточно. Полученные результаты свидетельствуют о том, что модуляция пути VEGF-опосредованного воздействия на опухоль может явиться перспективным направлением терапии у резистентных к стандартным режимам пациентов.