Силденафил с3 отзывы врачей побочные эффекты

В 1989 г. были начаты клинические испытания ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) силденафила цитрата для терапии ишемической болезни сердца, и, хотя препарат оказался неэффективным при данной патологии, среди его побочных эффектов заявлялось о значительном улучшении эректильной функции у мужчин. Этот эффект вскоре стал главным направлением исследований, и в марте 1998 г. таблетированный препарат силденафила был разрешен к применению для лечения эректильной дисфункции (ЭД) организацией Food and Drug Administration (FDA) в США [1]. Клинический опыт в течение последних 18 лет показал, что только треть мужчин с ЭД использует ИФДЭ-5 для лечения. Мужчины, имеющие ЭД, интересуются и могут даже попробовать ИФДЭ-5 один или два раза (часто нелегальный препарат), но большинство сторонятся непрерывного лечения из-за сниженного интереса к сексу, отсутствия заинтересованного сексуального партнера, противопоказаний в связи с сопутствующими заболеваниями, стоимости лечения и/или смущения при необходимости идентифицировать себя как имеющего проблемы, чтобы получить рецепт [2].

Почему силденафил? Рынок ИФДЭ-5 насыщен широко известными и признанными продуктами, поэтому вряд ли стоит ожидать их дальнейшего развития. В настоящее время существует четыре ИФДЭ-5, доступных на многих континентах, два других доступны только в Азии и еще один – в Бразилии. Два из них, силденафил и тадалафил, контролируют подавляющее большинство мирового рынка для пероральной терапии ЭД. Клинические исследования силденафила начались гораздо раньше других ИФДЭ-5, поэтому силденафил на сегодняшний день является самым изученным в плане безопасности и эффективности препаратом данной группы. Каждый из пяти других продуктов обладает своими уникальными характеристиками, но в действительности они не сильно отличаются от лидеров рынка по своим клиническим эффектам [1, 2].

На основе наблюдательных исследований и данных отчетов о безопасности никаких существенных различий для любых нежелательных явлений среди мужчин, получавших силденафил, тадалафил и варденафил, выявлено не было. По меньшей мере в трех сравнительных исследованиях отмечено, что частота специфических осложнений была сходной среди всех выборок, за исключением миалгии, о которой наиболее часто сообщалось при приеме тадалафила [3–5].

Конец патентной защиты оригинальной молекулы силденафила приводит к тому, что стоимость препарата падает. Так, фармацевтические компании могут предложить генерики, по эффективности и побочным эффектам сопоставимые с оригинальными препаратами, но до трех раз доступнее, что может повысить качество жизни большому кругу мужчин.

Возраст

Неспособность достичь и удержать эрекцию, достаточную для совершения полового акта, встречается примерно у 7% молодых мужчин в возрасте от 18 до 29 лет, 2–9% мужчин в возрасте 30–39 лет, 9–15% мужчин 40–49 лет, 16–18% мужчин в возрасте 50–59 лет, 34% мужчин 60–69 лет и 53% среди мужчин в возрасте от 70 до 80 лет [6]. Факторы, в дополнение к возрасту в значительной степени усугубляющие ЭД, включают сахарный диабет, ожирение, курение, сердечно-сосудистые заболевания, перенесенный инсульт, гипертонию и симптомы нижних мочевых путей [7–15]. У мужчин в возрасте от 40 до 70 лет с ЭД риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается на 43% по сравнению с мужчинами без ЭД [16].

Goldstein и соавт. выполнили мета-анализ 48 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований параллельных групп с гибким дозированием силденафила для мужчин с ЭД. В большинстве работ продолжительность лечения составила 12 нед с исходной дозировкой 50 мг за 1 ч до сексуальной активности с последующей корректировкой до 100 или 25 мг на основе эффективности и безопасности. Процент мужчин, сообщивших об улучшении эрекции, был статистически значимо выше в группе терапии по сравнению с плацебо для всех возрастных подгрупп; однако показатель эффективности силденафила имел тенденцию к снижению с увеличением возраста (<65 80=»» 65=»» 74=»» 69=»» 75=»» 59=»» 75=»» 17=»» p=»»>

Сахарный диабет

Эндокринопатии – гипогонадизм, гипо- и гипертиреоз, гиперпролактинемия, сахарный диабет, заболевания надпочечников – выступают причиной органической ЭД в 3–6% случаев. У пациентов, страдающих сахарным диабетом типов 1 и 2, расстройство эрекции встречается в 3 раза чаще, нежели в общей популяции пациентов с ЭД, и может быть выявлено у 75% диабетиков. Более того, ЭД может рассматриваться как ранний маркер сахарного диабета, поскольку о предшествующих трудностях с эрекцией сообщили 12% мужчин с впервые диагностированным сахарным диабетом. Еще у 50% ожидаемо разовьется ЭД в течение 5–10 лет после установления диагноза [18].

Механизм ЭД у мужчин с сахарным диабетом преимущественно обусловлен органическими факторами: васкулогенным и неврологическим, а также может быть связан с депрессией и гипогонадизмом [19–21]. Эндотелиальная дисфункция может приводить к снижению синтеза оксида азота, необходимого для возникновения эрекции. Сенсорная нейропатия, индуцированная сахарным диабетом, может приводить к снижению сексуальной стимуляции во время когнитивного инициирования эрекции. Goldstein и соавт. при исследовании применения силденафила цитрата в дозировке 50 мг 52% пациентов с сахарным диабетом сообщают об улучшении эректильной функции по сравнению с 10% мужчин в группе плацебо (р<0,05) [19]. Сходные данные получены в работе Rendell и соавт. [22] – улучшение эректильной функции отметили 56% пациентов, принимающих силденафил в дозировке 100 мг, против 10% в группе плацебо (р<0,05).

Недавно проведенный мета-анализ [23] включил в общей сложности 17 исследований, в которые вошли мужчины с диабетом и ЭД. Обобщенный средний эффект от любого ИФДЭ-5 по сравнению с плацебо составил 0,926 (95% ДИ – 0,864–0,987). Обобщенный средний эффект для силденафила составил 1,198 (95% ДИ – 1,039–1,357), для тадалафила – 0,910 (95% ДИ – 0,838–0,981), для варденафила – 0,678 (95% ДИ – 0,627–0,729). Наиболее частые побочные эффекты включали головную боль, диспепсию, приливы, насморк и заложенность носа для всех ИФДЭ-5, частота неблагоприятных событий в группе терапии ИФДЭ-5 колебалась от 13 до 44%, в то время как в группе плацебо – от 0,8 до 31%. Таким образом, силденафил эффективен при лечении органической ЭД у мужчин с сахарным диабетом.

Сердечно-сосудистые заболевания

Доказано, что у пациентов с сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, заболевания периферических сосудов, гипертония), а также перенесших аортокоронарное шунтирование, заболеваемость ЭД выше, чем в общей популяции (ОШ – 1,45; 95% ДИ – 1,16–1,81) [24, 25]. Многие прекращают половую жизнь из-за опасения, что напряжение сексуальной активности будет осложнено другим инфарктом миокарда и только 10–15% – вследствие органических причин. Известно, что только 25,4% пациентов с кардиоваскулярными нарушениями получают какое-либо лечение по поводу ЭД. Из них в 75,2% пациентов получают ИФДЭ-5, в 30,6% – андрогензаместительную терапию и в 2% – интракавернозную терапию простагландинами [26].

У больных сердечной недостаточностью вследствие ишемической или неишемических болезней сердца без заболевания легких однократный прием 50 мг силденафила вызывал статистически значимое повышение сердечного индекса и снижение легочной сосудистой резистентности как в покое, так и при нагрузке [27, 28]. Благотворное влияние ИФДЭ-5 на качество жизни и общее состояние пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска открыли единые патофизиологические механизмы этих заболеваний, что позволило использовать ЭД как ранний маркер заболеваний системы кровоснабжения [24]. Многочисленные исследования на животных показали, что ИФДЭ-5 обладают мощным защитным эффектом при ишемии/реперфузии миокарда, ишемической и диабетической кардиомиопатии, гипертрофии сердца, мышечной дистрофии Дюшенна, снижают кардиотоксичность доксорубицина [29].

Большая часть мужчин, принимающих силденафил, – это мужчины зрелого и пожилого возраста, для которых вопросы безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы крайне важны. Сосудорасширяющее действие силденафила направлено как на артерии, так и на вены: наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль и гиперемия лица. Диспепсические же явления связаны с расслаблением гладкой мускулатуры гастроэзофагеального сфинктера с рефлюксом. Силденафил вызывает небольшое снижение систолического и диастолического артериального давления, но клинически значимая гипотензия наблюдается редко [30]. Исследования совместного приема силденафила и нитратов показывают более значимое падение артериального давления. По этой причине он противопоказан для одновременного использования с донаторами оксида азота или нитратами. Согласно рекомендациям American Heart Association, силденафил не должен применяться пациентами в течение 24-часового интервала после приема этих препаратов, даже если речь идет о нитратах короткого действия. Между тем около 5,5 млн мужчин нуждаются в постоянном приеме нитратов, что оставляет вопрос дальнейших исследований по совместному приему этих веществ открытым [30].

Хроническая болезнь почек

Нарушения половой функции являются общими для пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и включают ЭД, снижение либидо и заметное снижение частоты полового акта [31]. До 40% мужчин, страдающих хронической почечной недостаточностью, имеют ЭД различной степени выраженности. Среди пациентов, нуждающихся в гемодиализе, эти цифры достигают 70–80% [32–34].

Многонациональное исследование, включившее 946 мужчин, находившихся на гемодиализе, выявило, что 83% мужчин сообщили об ЭД и депрессивных симптомах. Причем у 47% этих мужчин степень ЭД была описана как тяжелая. Интересно, что только 4% из тех, кто сообщил об ЭД, получали медикаментозное лечение, остальные заведомо полагали, что терапия в их случае неэффективна или опасна, и не обсуждали это со своим лечащим врачом [35]. Сексуальная дисфункция у пациентов с ХБП многофакторная и в первую очередь имеет органическое происхождение. Выделяют эндокринологические (гипогонадизм, гиперпролактинемия), невропатические (уремическая полинейропатия) и сосудистые (артериальная гипертензия, сахарный диабет) факторы. Трансплантация почки не решает проблемы дисфункции [36, 37].

Достаточно подробно эффективность и безопасность силденафила изучены у мужчин с уремией и ХБП; в каждом из исследований в качестве средства для оценки эффективности проводимой терапии использовался опросник МИЭФ-5 (международный индекс эректильной функции). Частота ответа колебалась от 60 до 80%, силденафил показал себя одинаково эффективным для пациентов, получавших как гемодиализа, так и перитонеальный диализ [32, 33, 39]. Назначение силденафила пациентам с уремией и жалобами на ЭД является первой линией терапии, иные методы рассматриваются только для пациентов, которые не в состоянии достичь терапевтического эффекта после приема препарата [40].

Показано, что силденафил хорошо переносится этой группой пациентов в дозе 50 мг по требованию в течение 3 нед и значительно повышает качество жизни, способствуя улучшению сексуальной функции на 60% [36, 37]. Между тем для мужчин с тяжелой почечной недостаточностью рекомендован прием силденафила в начальной малой дозе 25 мг, поскольку максимальная концентрация препарата в плазме повышается и препарат не удаляется при гемодиализе (менее 1% дозы) [101]. Важно отметить, что нередко пациентам требуются более высокие дозы препарата для адекватного ответа [41]. Вполне возможно, что пациенты с ХПБ менее чувствительны к силденафилу из-за изменений в обмене веществ оксида азота, который сопровождает уремический синдром [42]. Для того чтобы снизить риск гипотензии во время диализа, не рекомендуется использовать препарат в день процедуры [43]. Кроме того, ИФДЭ-5 способствовал значительному улучшению качества сна и снижению выраженности симптомов депрессии в группе пациентов на гемодиализе [44]. Силденафил сохраняет свою эффективность для пациентов с постоянной ЭД и после трансплантации почки [45].

Вмешательства и травмы в области малого таза

Нервосберегающая радикальная простатэктомия (НСРПЭ). Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным новообразованием у мужчин в Соединенных Штатах и Европе. У 94% этих пациентов выявлена клинически локализованная форма, при которой возможно проведение НСРПЭ. Эректильная дисфункция – наиболее частое осложнение данной операции и в основном является результатом трех основных причин: травматизации нервных пучков, сосудистых повреждений и повреждения гладких мышц [45–47]. Несмотря на то что ИФДЭ-5 для этой группы пациентов менее эффективны, чем в общей популяции, силденафил является препаратом, хорошо изученным для пациентов, перенесших НСРПЭ, уровень ответа в исследованиях колеблется в диапазоне от 10 до 76% [48–50].

S. Qiu и соавт. [51] для систематического обзора отобрали 14 исследований, в которое вошли 3175 пациентов после НСРПЭ. По сравнению с плацебо ИФДЭ-5 значительно улучшали общий балл по МИЭФ (Медиана – 4,89, 95% ДИ – 4,25–5,53, р<0,001). По данным мета-анализа, силденафил демонстрировал наибольшую эффективность, однако авторы отметили и наибольшую частоту нежелательных явлений, связанных с приемом препарата. Авторы рекомендуют постоянный прием ИФДЭ-5 3 раза в неделю для пациентов, перенесших НСРПЭ, для того чтобы избежать нежелательных побочных явлений [51]. Также показано, что раннее назначение ИФДЭ-5 увеличивает частоту восстановления спонтанных эрекций вне зависимости от принимаемой дозы. Эффективность силденафила растет со временем – при назначении в послеоперационном периоде лучшие результаты ожидаются через 12–24 мес после операции [48].

Нервосберегающая радикальная проктэктомия. Сходный механизм нарушения эректильной функции наблюдается при лапароскопической нервосберегающей радикальной проктэктомии у пациентов с раком прямой кишки: более 50% пациентов, перенесших это вмешательство, сообщили об ЭД. Рекомендовано раннее начало использования ИФДЭ-5 для поддержания эректильной функции. Ежедневное использование 25 мг силденафила в течение 3 мес после операции демонстрирует более высокие баллы МИЭФ-5 на 3-м, 6 и 12-м месяце наблюдения (9,0–14,9–15,1; р<0,001) по сравнению с группой без терапии (5,0–9,2–10,9, р<0,001) [52].

Травмы малого таза. Эректильная дисфункция может быть результатом травмы таза и промежности. Так, ЭД имела место у 30% пациентов с переломом костей таза и у 42% – с повреждениями уретры. В последние годы было установлено, что непропорционально большое число молодых мужчин с ЭД в анамнезе имели велосипедную травму [53].

Общепринято, что пациенты с сохраненными ночными эрекциями могут положительно реагировать на силденафил, и наоборот. В исследовании [54] наблюдали 28 пациентов с травмой таза и промежности без ночных эрекций (трехкратное подтверждение Rigiscan), на четвертый день пациенты получали 100 мг силденафила для оценки ночных эрекций и далее по 50 мг ежедневно. Улучшение ночных эрекций на четвертую ночь наблюдали у 13 (46,4%) пациентов. Восемь (61,5%) из 13 мужчин сообщили об эффективном ответе на ежедневный прием силденафила, оценивая эрекцию как достаточную для проникновения.

Травмы спинного мозга

Травма спинного мозга в первую очередь затрагивает пациентов трудоспособного возраста (55%), в настоящее время считается, что отсутствие сексуальной мотивации связано с социальной изоляцией и ограничениями в реабилитации. Среди пациентов с травмой спинного мозга 66% считают их эрекции достаточными для проведения полового акта, хотя и мужчины, и женщины сообщают о низкой сексуальной активности [55, 56]. Более 80% мужчин с полным повреждением спинного мозга способны достичь эрекции, будь то рефлексогенная, психогенная или смешанная, тем не менее большинство из них испытывают своего рода трудности и нуждаются в терапии [57]. Применение ИФДЭ-5 безопасно и хорошо переносится пациентами с данным видом травмы [58, 59]. В обзор [60] вошло 6 исследований с участием 963 пациентов с травмой спинного мозга. В четырех из этих исследований пациенты были рандомизированы в группы получавших силденафил или плацебо. Ингибитор ФДЭ-5 оказались статистически значимо более эффективными по сравнению с плацебо (стандартизированная средняя разница – 0,71; 95% ДИ – 0,39–1,03), причем получены данные о несколько более высокой эффективности силденафила по сравнению с другими ИФДЭ-5.

Антипсихотики и антидепрессанты

Известно, что антипсихотические препараты и антидепрессанты вызывают сексуальную дисфункцию, ухудшение качества жизни пациентов и приверженности к лечению. Препараты, обычно используемые для лечения шизофрении и депрессии, часто вызывают расстройства эрекции, оргазма, либидо, эякуляции, сексуального возбуждения или общего сексуального удовлетворения. Это может иметь серьезные негативные последствия, так как пациенты отказываются от приема лекарств, ухудшается самооценка и возникают проблемы в паре. Стратегией преодоления сексуальных проблем является назначение коротких курсов психиатрических препаратов, снижение дозы или подбор другого лекарства [61–63].

Силденафил показал свою эффективность при лечении ЭД, индуцированной антипсихотиками. H. Schmidt и соавт. [62] сообщили о значительном улучшении качества эрекции, достаточной для проникновения, при приеме силденафила по сравнению с плацебо (n=32, MD – 3,20, 95% ДИ – 1,83–4,57), большей средней продолжительности эрекций (n=32, MD – 1,18, 95% ДИ – 0,52–1,84) и частоте удовлетворительного полового акта (n=32, MD – 2,84, 95% ДИ – 1,61–4,07). В мета-анализе 6 крупных исследований по применению ИФДЭ-5 (в том числе силденафила 25–50 мг) у пациентов с шизофренией L. сделан следующий вывод: ИФДЭ-5 безопасны и могут улучшить эректильную функцию пациентов с шизофренией или расстройствами шизофренического спектра без серьезных побочных эффектов или лекарственных взаимодействий на фоне терапии основного заболевания [61].

В 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на базе 20 урологических клиник был оценен эффект силденафила в лечении ЭД у мужчин с легкой и умеренной степенью депрессивных расстройств. Силденафил не только показал себя эффективным препаратом для лечения ЭД, но и был связан с заметным улучшением симптомов депрессии за счет повышения качества жизни: 60 (90,9%) и 59 (89,4%) из 66 мужчин, принимавших силденафил, сообщили, что лечение улучшило эрекцию и способность к проведению полового акта, тогда как в группе плацебо таких было 8 (11,4%) и 9 (12,9%) из 70 мужчин соответственно [64]. Для мужчин с антидепрессантиндуцированной ЭД назначение силденафила является эффективной стратегией. Комбинированные данные трех исследований силденафила (255 участников) установили преимущество по сравнению с плацебо по баллам МИЭФ для достижения достаточной для проникновения эрекции (MD – 1,04, 95% ДИ – 0,65–1,44), а также ее поддержания (MD –1,18, 95% ДИ – 0,78–1,59) [65].

Онкологические аспекты

Риск меланомы. В 2014 г. когортное исследование, проведенное среди американских мужчин, выявило, что применение силденафила было связано с повышенным риском развития меланомы (ОШ – 1,92, 95% ДИ – 1,14–3,22). Однако в этом исследовании не было важных данных о времени, продолжительности и режиме дозирования ИФДЭ-5 [66]. Впоследствии были опубликованы три дополнительных исследования ассоциации приема ИФДЭ-5 и риска развития меланомы, которые не учитывали все или некоторые из этиологических факторов, таких как ожирение, курение, воздействие солнца. Также не был оценен риск в зависимости от дозировки и длительности приема [67–69].

В 2016 г. A. Pottegård и соавт. [70] провели два параллельных исследования случай–контроль, используя общенациональные данные из датского реестра, а также из электронных медицинских записей Северной Калифорнии в комбинации с мета-анализом четырех проведенных ранее исследований. Скорректированное ОШ для риска локализованной инвазивной меланомы, связанной с частым приемом ИФДЭ-5, было равно 1,22 (95% ДИ – 0,99–1,49) и 0,95 (95% ДИ – 0,78–1,14) для датской и американской групп соответственно. Самое низкое отношение шансов выявлено для нелокализованного заболевания в обеих группах (ОШ – 0,75 и 0,61 соответственно). Исследователи подтвердили небольшое повышение риска развития локализованного инвазивного заболевания, в целом охарактеризовав причинно-следственную связь как слабую. Также авторы отметили, что, поскольку люди, получающие ИФДЭ-5, обращаются к врачам гораздо чаще, эти результаты могут быть интерпретированы как более интенсивное выявление заболевания у данной категории мужчин. Так, ОШ несколько снижается при корректировке маркеров использования медико-санитарной помощи. Пациентам рекомендован обычный режим инсоляции (не более 11 ч в неделю) и внимательное отношение к своему здоровью [70].

Риск рака простаты. В одном ретроспективном анализе сообщалось о возможном негативном влиянии ИФДЭ-5 на биохимический рецидив после РПЭ, и безопасность этой группы препаратов была поставлена под сомнение. В качестве возможного механизма были предложены обнаруженные ранее свойства ИФДЭ-5: угнетение клеток-киллеров и усиление ангиогенеза. Тем не менее не было проведено ни одного исследования, посвященного влиянию ИФДЭ-5 на биохимический рецидив после РПЭ [71–75]. В исследовании [76] при приеме препарата по требованию не выявлено никакой связи с метастазированием и прогрессированием первичной опухоли. Недавнее ретроспективное исследование, посвященное сравнению частоты развития рака простаты у мужчин с ЭД, получавших ИФДЭ-5 более чем 7 лет, и мужчин, не получавших ингибиторы, показало, что частота постановки диагноза рака простаты у мужчин без лечения составила 9,9% (258 из 2612), и этот показатель был значительно выше, чем у мужчин, получавших ИФДЭ-5 (4,1%, 97 из 2362). Кроме того, уровень простатспецифического антигена был ниже у мужчин, получавших ИФДЭ-5, по сравнению с мужчинами без лечения [77].

Прекращение/отказ от приема препарата

Неутешительные данные представлены G. Corona и соавт.: частота прекращения приема назначенного ИФДЭ-5 составила, по их данным, 4% в месяц, что означает, что чуть менее половины пациентов прекращают прием препарата в течение одного года. Проанализировано 22 исследования, в общей сложности оценены 162 936 пациентов.

В соответствии с мета-регрессионным анализом имеющихся данных отмена ИФДЭ-5 чаще встречалась среди молодых людей. Сделан вывод о том, что молодые мужчины чаще имеют интрапсихический или реляционный компонент, лежащий в основе их проблем с эректильной функцией, и что использование ИФДЭ-5 в течение короткого периода может восстановить нормальную сексуальную функцию. Неблагоприятные побочные явления также могут снижать качество жизни, особенно у пациентов с активным образом жизни [78].

Показатель частоты отмены также был выше у пациентов с высокой частотой интеркуррентных заболеваний (сахарный диабет – 27,7%, гипертония – 36,9%), что не удивительно, поскольку эффективность терапии несколько ниже, а повышение дозировки сопряжено с определенными рисками. Адекватный контроль сопутствующих заболеваний с соответствующими методами лечения и коррекцией образа жизни могут улучшать не только эректильную функцию саму по себе, но и исходы приема ИФДЭ-5 [78–80]. Так, например, у мужчин с гипогонадизмом комбинация ИФДЭ-5 с тестостероном способствует выраженному увеличению эффективности первых [81]. А. Guay и соавт. [82] показали, что 75% мужчин с гипогонадизмом ответили на силденафила цитрат, в то время как на совместную терапию с тестостероном – 85% мужчин. Было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 75 мужчин с гипогонадизмом (уровень общего тестостерона ≤400 нг/дл), не реагирующих на силденафила цитрат. Половине из них был назначен трансдермальный гель тестостерона 5 г/сут в комбинации с силденафилом. Группа терапии имела выраженное улучшение эректильной функции по сравнению с теми, кто получал плацебо, достигнув статистической значимости уже на 4-й неделе (4,4 против 2,1, p=0,029, 95,1% ДИ – 0,3; 4,7). Также отмечено статистически значимое улучшение общей удовлетворенности половым актом, усиление оргазма и повышение общего балла по шкале МИЭФ-5 [83].

Пожилые люди, вероятнее, будут иметь сексуальную активность с женщинами, которые вступили в период менопаузы и испытывают некоторую сексуальную дисфункцию. Силденафил и другие ИФДЭ-5, которые позволяют мужчинам быть сексуально активнее во время старения, сохранять сексуальную функцию с возрастом, должны быть подключены параллельно с усилиями по улучшению сексуальной функции женщин, что может уменьшить количество самостоятельной отмены препарата вследствие низкой активности в паре [17].

Важным фактором снижения частоты прекращения приема ИФДЭ-5 является врач. Правильно подобранная терапия и адекватное консультирование могут снизить частоту отказа на 30–50%. Следует признать, что отсутствие надлежащей исчерпывающей информации по использованию препаратов для лечения ЭД, как и отсутствие стандартизированных контрольных сроков длительного наблюдения, являются весомыми причинами неэффективности лечения и высокой частоты самостоятельной отмены препарата. По сути пациент уходит с рецептом в никуда и ничтожно малая часть мужчин возвращается для повторного консультирования, поскольку ознакомлены с возможностью коррекции терапии при выраженных побочных эффектах или отсутствии эффективности назначенных препаратов [84]. С помощью мета-регрессионного анализа показано, что чем дольше и тщательнее проходит исследование и больше визитов к врачу заложено в дизайне, тем меньше процент отсева по причине того, что периодические консультации являются составной частью всех контролируемых исследований [78].

Рынок нелегальных ИФДЭ-5

В большинстве развитых стран с эффективными системами регулирования и контроля рынка менее 1% лекарств от объема продаж поддельные, приблизительно 10–30% лекарств на рынках развивающихся стран – подделка; во многих бывших советских республиках эта доля близка к 20% [85, 86]. В России к концу 2014 г. были обнаружены и изъяты из обращения 1109 партий некачественных, фальсифицированных и контрафактных лекарственных средств, объем данных поступивших в обращение препаратов составил 16,3%. Серьезную опасность представляет повышенный уровень фальсификации фармацевтических субстанций, из которых 80% импортируется в Российскую Федерацию по косвенным контрактам из Китая и Индии без надлежащего контроля [87]. С учетом масштаба проблемы количество людей, которые подвергаются риску от действия поддельных лекарств, существенны. Ингибиторы ФДЭ-5 составляют весомую часть мировой контрафактной фармацевтической продукции и являются одним из наиболее часто подделываемых продуктов в Европе [88]. Было подсчитано, что до 2,5 млн человек в Европе принимают силденафил без назначения врача, что примерно соответствует количеству легально выписываемых рецептов [85]. Из мужчин, которые покупают рецептурные лекарства для ЭД без рецепта, 67% делают это с помощью Интернета. Появляется все больше сайтов с роботами, выступающими «врачами онлайн», моментально выдающими рецептурные бланки с назначенными нелегальными препаратами для покупки на том же сайте, что может ввести в заблуждение некоторых мужчин о легальности данной процедуры [89, 90]. Пероральные препараты для лечения ЭД являются главной мишенью для подделки вследствие их безусловно известной эффективности при высокой стоимости, а также низкой обращаемости в связи с «неловкостью» проблемы. «Контрафактный бум» пришелся на период с 2004 по 2008 г., когда 35,8 млн поддельных таблеток силденафила были изъяты в Европе [85, 91].

Нелегальные препараты ИФДЭ-5 могут быть смертельно опасными, если они содержат токсичные элементы и примеси в результате использования дешевого сырья, антисанитарных условий производства и отсутствия контроля очистки между производственными партиями различных лекарств. Присутствие неизвестных активных ингредиентов и/или примесей может приводить к серьезным нежелательным явлениям или даже смерти. Ситуация осложняется тем, что поддельные препараты часто если и содержат активные фармацевтические ингредиенты, то только потому, что криминальные производители стремятся избежать раскрытия своего преступления. Другие фальшивки содержат правильные ингредиенты, но в неправильных пропорциях или их комбинации по причинам высокой стоимости или ненадлежащего контроля качества. Помимо негативных последствий для здоровья отдельных пациентов это может затронуть всю систему здравоохранения. Неверное или неполное описание состава продукта является фактором риска передозировки и неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Минимальное или неправильное указание на противопоказания может привести к серьезным побочным эффектам. Поскольку инертные ингредиенты часто оказываются неэффективными, пациенты остаются без лечения и могут не обращаться за дополнительной профессиональной помощью, ибо считают, что терапия в их случае неэффективна. В связи с тем что ЭД часто сопровождается или является следствием общих патологических состояний с высоким риском заболеваемости и смертности (гипертония, дислипидемия и сахарный диабет), мужчины, упуская посещение врача, теряют не только возможность обсудить пути преодоления ЭД, но и возможность выявления других серьезных заболеваний, угрожающих здоровью. Это вызывает беспокойство, принимая во внимание тот факт, что мужчины с проблемами со здоровьем реже обращаются к врачу по сравнению с женщинами [92, 93].

Анализ содержания контрафактных ИФДЭ-5 показывает противоречивые дозы активных фармацевтических ингредиентов (от 0 до более 200% меченой дозы), загрязняющих вещества (в том числе тальк и типографскую краску) и альтернативные ингредиенты, потенциально опасные. Так, было обнаружено, что образец поддельного силденафила из Венгрии содержит только амфетамин – стимулятор с мощными побочными эффектами. Поддельная Виагра из Великобритании содержала кофеин и порошок лактозы и только 30 мг силденафила из заявленных 100 мг. Кроме того, в изъятых образцах были обнаружены другие фармацевтические препараты, такие как кломифен, хлорамфеникол, анальгин, флуоксетин, тадалафил, йохимбин, гамма-аминомасляная кислота, кофеин, L-аргинин, индиготин и хинин [85, 94].

Несмотря на то что зафиксированы только единичные случаи смертей от нелегального силденафила или другого ИФДЭ-5, угроза жизни с серьезными последствиями является вполне реальной. В Сингапуре 7 пациентов, не страдающих диабетом, находились в коме вследствие тяжелой нейрогликопении, из них четверо впоследствии умерли. Как было установлено, в поддельном ИФДЭ-5 и растительных препаратах для лечения ЭД присутствовал глибурид – мощный препарат, используемый для лечения сахарного диабета [95].

«Травяные» или «пищевые добавки» также заявляют о своей безопасности и эффективности, и потребители могут полагать: эти продукты безвредны. При анализе 17 коммерческих составов восемь содержали известные ИФДЭ-5 или родственные соединения. Анализ «100% натурального продукта» для лечения ЭД, который был приобретен официально и непосредственно от производителя с использованием Интернета, показал, что три из анализируемых образцов содержали в среднем 55 мг силденафила на капсулу [85, 96, 97].

В рамках борьбы с нелегальным фармацевтическим рынком и связанными с приемом контрафактных лекарств рисками информирование пациентов о возможной угрозе жизни и о новых легальных препаратах с низкой стоимостью является первоочередной задачей. Так, в настоящее время на российском рынке с 2011 г. представлен препарат силденафила Динамико, производимый группой компаний ТЕВА, который при доказанной равной эффективности и безопасности имеет более чем в 3 раза меньшую стоимость по сравнению с оригинальной молекулой. Teva Pharmaceutical Industries Ltd. – один из лидеров мировой фармацевтической отрасли, ведущий производитель генерических препаратов. Teva располагает производственными мощностями, научно-исследовательскими центрами, представительствами, занимающимися маркетингом, продвижением и дистрибуцией более чем в 60 странах мира. Приблизительно 1 из каждых 8 американских фармацевтических рецептов выписывается на продукт Teva. Компания является крупнейшим поставщиком лекарственных средств Национальной службы здравоохранения Соединенного Королевства (National Health Service – NHS), признанная в мире как пример высочайшего качества организации медицинских услуг для всего населения страны [98]. Начав работу в России в 1995 г., сегодня Teva является одной из крупнейших на рынке фармацевтических компаний с портфелем из 300 продуктов [99]. Результаты российского исследования показали эффективность и благоприятный профиль безопасности данного препарата, был отмечен существенный положительный эффект на эректильную составляющую сексуальной функции и все компоненты общей удовлетворенности половой сферой, что положительно сказалось на качестве жизни пациентов, принимавших Динамико. По данным анкеты МИЭФ-15, было выявлено значительное улучшение сексуальной функции (на 36,3%, p<0,05) в группе силденафила Динамико [100].

С.И. ГАМИДОВ ^{1, 2}, д.м.н., профессор, Р.И. ОВЧИННИКОВ ¹, к.м.н., А.Ю. ПОПОВА ^{1, 2}, к.м.н.
¹ — Отделение андрологии и урологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
² — Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России

В настоящее время существует большое количество эффективных методов медикаментозного лечения эректильной дисфункции (ЭД). Выбор метода лечения определяется его инвазивностью. В случае недостаточной эффективности от менее инвазивной методики переходят к более инвазивной. Таким образом, большинство клиницистов начинают лечение с назначения пероральных ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), при недостаточной эффективности которых назначают другие пероральные препараты, интракавернозные инъекции или вакуумные устройства. Возможно также проведение комбинированного лечения. При неэффективности подобных методик возможно проведение оперативных вмешательств.

 
Силденафила цитрат — первый ингибитор ФДЭ-5

Ингибиторы ФДЭ-5 являются высокоэффективными и безопасными пероральными препаратами для лечения ЭД и рекомендуются в качестве средств «первой линии» [1]. Количество больных, принимающих эти препараты, продолжает увеличиваться параллельно с ростом распространенности ЭД.

В 1998 г. для клинического применения был одобрен препарат силденафила цитрат, получивший широкую известность. Этот момент не просто стал точкой отсчета существования на фармакологическом рынке очередного лекарственного средства. Он оказался началом новой эры в области сексуальной медицины, ознаменовавшейся настоящим прорывом в фундаментальной и клинической сферах, а также в общественном восприятии сексуальной патологии.

Силденафил стал первым эффективным и безопасным пероральным препаратом для лечения ЭД. История открытия силденафила является примером того, как случайное наблюдение может оказать огромное влияние на ход научного прогресса. В процессе клинических испытаний нового антиангинального препарата исследователи отметили, что, хотя прием лекарства не сопровождается значимым клиническим улучшением течения стенокардии, у многих больных он приводит к развитию своеобразного «побочного эффекта», заключавшегося в улучшении эректильной функции. Это наблюдение стало причиной изучения возможности применения данного вещества в лечении ЭД.

Впрочем, не следует думать, что открытие силденафила было простой удачей. Ему предшествовало накопление знаний о роли оксида азота NO в обеспечении нормального функционального состояния сердечно-сосудистой системы, начало которому положили Furchgott и Zawadski [2].

Открытие силденафила, селективного ингибитора ФДЭ-5, стало причиной многочисленных фундаментальных исследований, показавших, что именно этот тип фермента доминирует в кавернозной ткани, что обеспечивает селективность воздействия препарата. Следует отметить, что эти исследования позволили также выяснить механизмы действия и других, уже длительное время применявшихся в клинической практике препаратов, в частности папаверина и простагландина Е1 [3], и значительно расширить знания о механизме эрекции и его нарушениях, приводящих к ЭД.

Большое влияние появление силденафила оказало и на клинические исследования в области сексуальной медицины. В последние годы были уточнены терминология и разработаны новые определения разных форм сексуальных нарушений. Клинические испытания силденафила стали стимулом для создания новых дневников и анкет для оценки состояния сексуальной функции мужчин. Анализ демографических показателей участников крупномасштабных клинических испытаний позволил выявить факторы риска ЭД, что, в свою очередь, способствовало пониманию ее патогенеза.

Появление силденафила имело огромный общественный резонанс. Большое количество больных ЭД, ранее не обращавшихся к врачам, получили надежду на излечение, и к настоящему времени миллионы мужчин во всем мире вернулись к нормальной сексуальной жизни благодаря приему этого препарата.

Дозу препарата подбирают путем титрования, начиная с 50 мг, с последующим изменением дозы (либо уменьшение до 25 мг, либо увеличение до 100 мг) в зависимости от эффекта и переносимости. Силденафил принимается 1 раз в день, за 1 ч до предполагаемого полового акта. Действие препарата начинается через 40—60 мин после приема и сохраняется в течение 3—5 ч, а по некоторым данным, и до 12 ч [3]. Важно отметить, что прием препарата сам по себе не приводит к возникновению эрекции и для начала его действия необходима сексуальная стимуляция.

Силденафил противопоказан пациентам, принимающим нитраты, пациентам с гипотензией, с тяжелой печеночной недостаточностью (препарат метаболизируется печеночным цитохромом Р450 3А4) и больным с пигментной ретинопатией.

Клиническая эффективность силденафила оценена в многочисленных исследованиях, проведенных по всему миру. Carson и соавт. объединили данные, полученные в 11 дважды слепых плацебо-контролируемых исследованиях, включавших в общей сложности почти 3 000 больных с ЭД. Через 12 нед. после начала приема препарата улучшение эрекции отметили 76% мужчин, получавших силденафил и 22%, получавших плацебо, при этом процент успешных попыток совершения полового акта составил 66 и 26% в первой и второй группе соответственно. Эффективность различных доз силденафила составила 65% для 25 мг, 74% для 50 мг и 82% для 100 мг. Высокая эффективность силденафила отмечена в разных возрастных группах. Так, среди больных в возрасте моложе и старше 65 лет эффективность силденафила составила 77,6% и 69,2%, соответственно. Достоверно более высокая эффективность силденафила, по сравнению с плацебо, также имела место у больных с ЭД разной степени тяжести и разной этиологии [4].

Фармакотерапия ЭД у особых категорий больных

Как известно, артериальная гипертензия является одним из факторов риска ЭД. Хотя силденафил обладает некоторым гипотензивным действием, этот препарат безопасен у пациентов с артериальной гипертензией как получающих, так и не получающих гипотензивные препараты [5, 6]. Эффективность силденафила у больных ЭД, страдающих артериальной гипертензией, высока. Среди больных с артериальной гипертензией различного происхождения прием плацебо и силденафила сопровождался улучшением эрекции у 18 и 70% больных соответственно. Среди мужчин, принимавших два и более гипотензивных препарата, эти показатели составили 17,6 и 71% [6].

Другим хорошо известным фактором риска ЭД является курение. Эффективность силденафила среди курильщиков не уступала таковой среди некурящих (80 и 74% соответственно) [4].

Во многих эпидемиологических исследованиях показано, что депрессия является второй по распространенности после сердечно-сосудистых факторов риска причиной развития ЭД. Кроме того, наличие ЭД утяжеляет депрессивную симптоматику. Лечение силденафилом не только было высоко эффективным у больных с депрессией в отношении улучшения эректильной функции, но также сопровождалось снижением выраженности депрессивных проявлений [7].

Различные неврологические заболевания, как уже говорилось выше, также могут являться причиной развития ЭД. По данным исследований, эффективность силденафила среди пациентов с паркинсонизмом, рассеянным склерозом и травмами спинного мозга превышает 80%, что соответствует данным, полученным в общей популяции больных с ЭД [8].

Особыми группами больных с ЭД, трудно поддающимися лечению, являются пациенты с сахарным диабетом (СД) и перенесшие радикальную простатэктомию (РП).

У больных с СД эффективность силденафила зависит от тяжести течения СД и наличия его осложнений. Так, в исследовании Carson и соавт., среди больных СД без осложнений улучшение эрекции отметили 8% больных, получавших плацебо, и 69%, получавших силденафил. При наличии одного осложнения эти показатели составили 12 и 43%, а двух — 10 и 43%, соответственно. Во всех группах эффективность силденафила была достоверно более высокой по сравнению с плацебо [4].

Эффективность лечения ЭД после РП определяется рядом факторов. По данным Raina и соавт., лечение силденафилом было эффективным у 71,7% больных после двухсторонней нервосберегающей РП, у 50% после односторонней нервосберегающей РП и лишь у 15% пациентов с ЭД после не нервосберегающей операции [9].

Кроме этого, особенностью течения ЭД у подобных больных является возможность прогрессивного улучшения эрекции в течение до 4 лет после операции, в связи с чем окончательно о неэффективности того или иного метода лечения можно судить только через несколько лет после операции. Это подтверждается данными обследования 316 пациентов с ЭД после РП, в 95% случаев носившей двусторонний нервосберегающий характер. Эффективность силденафила составила 26% в течение первых 6 мес., 36% — в период с 6 до 12 мес., 50% — с 12 по 18 мес. и 60% с 18 до 24 мес. после операции [10].

Анализ эффективности и переносимости силденафила

Несмотря на высокую эффективность силденафила, сохраняется определенное количество пациентов, у которых прием этого препарата не приводит к улучшению эрекции. Во многих случаях это связано с неправильным приемом лекарства [11]. Пациентам, особенно в начале лечения, следует рекомендовать принимать силденафил натощак не менее чем за 30 мин до начала сексуальных действий. Важно также объяснять больным, что действие препарата развивается только на фоне адекватного сексуального возбуждения и в значительной степени зависит от него. Во многих случаях лечение следует начинать со 100 мг, что позволит получить максимальный ответ уже в начале лечения и внушит пациентам уверенность в успехе лечения. Кроме того, исследования показали, что у части больных максимальный эффект силденафила достигается к 6—8-му приему, в связи с чем у многих больных окончательная оценка эффективности препарата должна производиться после нескольких попыток его применения.

Заслуживает внимания работа Eisenhardt и соавт., которые обнаружили, что клиническая эффективность силденафила зависит от генетических факторов. При анализе взаимосвязи между полиморфизмом генов GNB3 C825T и ACE I/D было обнаружено, что в группе носителей аллели GNB3 825C силденафил был эффективен лишь у 50% мужчин, в то же время среди обладателей генотипа TT этот показатель превышал 90%. Схожие результаты были получены и в отношении полиморфизма ACE I/D — среди носителей аллели ACE D эффективность силденафила не превышала 50%, в то время как у мужчин с генотипом II она составила 75% [12].

Долговременная эффективность силденафила также была исследована Montorsi и соавт., опросившими 2 618 пациентов, принимавших препарат в течение 3 лет. В целом 96% из этих больных были удовлетворены лечением и лишь 1,6% прекратили его в связи с низкой эффективностью. Лабораторные исследования также не подтвердили существование эффекта тахифилаксии при приеме силденафила [13].

Важной характеристикой любого фармакологического препарата являются его побочные эффекты. К числу наиболее частых побочных эффектов при приеме силденафила относятся головная боль (7%), покраснение лица (7%), головокружение (2%), диспепсические расстройства (1,8%), заложенность носа (1,4%) и нарушения зрения, обычно в форме голубого окрашивания предметов (1,2%). В большинстве исследований частота побочных эффектов и отказов от лечения в результате их развития была сопоставима в группах больных, получавших силденафил и плацебо. Следует также отметить, что частота побочных эффектов снижается по мере приема препарата. Так, в исследовании Carson частота всех побочных эффектов, кроме нарушений зрения и диспепсических расстройств, снижалась в течение приема препарата. Головные боли в начале исследования отмечали 7% больных ЭД, а после 16 нед. — менее 1%, частота головокружений также снизилась с 7% до менее чем 1%, а заложенности носа с 1,4% до менее чем 0,5% [14]. Важным обстоятельством является также и то, что две трети больных в процессе проведения этого исследования увеличивали дозу силденафила. Таким образом, при длительном приеме частота большинства побочных эффектов силденафила не превышает таковую для плацебо.

Все больший интерес привлекает возможность применения силденафила при различных заболеваниях, помимо ЭД. В исследовании Sairam и соавт. оценивалось влияние силденафила на выраженность нарушений мочеиспускания у больных с ЭД. Через 1 и 3 мес. после начала лечения отмечено значительное снижение тяжести симптомов нижних мочевых путей, которое сопровождалось улучшением эректильной функции [15].

Прием силденафила приводит к улучшению состояния пациентов с первичной и вторичной легочной гипертензией. Еще одним из возможных направлений будущих исследований силденафила является применение данного препарата в лечении эндотелиальной дисфункции.

Безопасность сексуальной активности у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

Половой акт в большинстве случаев сопровождается физической нагрузкой. Это заставляет часть людей, и в первую очередь мужчин, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и их партнерш, беспокоиться о возможности развития различных осложнений вследствие сексуальной активности, что может привести к ограничению или полному отказу от нее. Эти опасения подкрепляются историями об известных людях, смерть которых якобы имела место во время полового акта. В то же время данные исследований показывают, что риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, страдающих кардиологической патологией, во время и непосредственно после сексуальной активности хотя и существует, но является относительно невысоким. К примеру, риск развития инфаркта миокарда у здорового 50-летнего мужчины в течение года составляет 1%. В результате сексуальной активности этот риск возрастает до 1,01% у здорового мужчины и до 1,1% у мужчины с подтвержденным диагнозом ИБС [16]. Абсолютный риск развития сердечно-сосудистых осложнений для здорового мужчины составляет один шанс из миллиона. Этот показатель возрастает до двух шансов из миллиона в течение двух часов после полового акта для здорового мужчины и до 20 шансов из миллиона для мужчины, страдающего ИБС.

Во время полового акта в среднем максимальная частота сердечных сокращений мужчины достигает 120—130 уд/мин, при этом систолическое артериальное давление повышается до 150—180 мм рт. ст. Эти показатели имеют место в течение лишь 3—5 мин при средней длительности полового акта от 5 до 15 мин. Уровень нагрузки на сердце принято выражать в метаболических эквивалентах (МЕТ). Один МЕТ соответствует энергетической потребности, выраженной в потреблении кислорода в покое, которое составляет 3,5 мл кислорода/кг массы тела в минуту. В большинстве случаев при сексуальной активности с привычной партнершей нагрузка составляет 2—3 МЕТ, при максимальном значении 5—6 МЕТ в зависимости от интенсивности и позы. Это соответствует прохождению 1,5 км в течение 20 мин или подъему на 20 ступеней в течение 10 с. Все вышеизложенное указывает на то, что сексуальная активность в привычных условиях и со знакомой партнершей не представляет как для здорового мужчины, так и для больного ИБС большую опасность, чем различные формы повседневной физической активности.

С целью стандартизации оценки кардиального риска у мужчин с ИБС, возобновляющих сексуальную активность, создано несколько рекомендаций, наиболее широко известными среди которых являются Принстонские рекомендации [16]. В соответствии с этими рекомендациями все пациенты разделяются на 3 группы риска в зависимости от количества имеющихся у них факторов риска ИБС и/или тяжести сердечно-сосудистой патологии. Большая часть пациентов относится к группе низкого риска и не нуждается в дополнительном кардиологическом обследовании перед возобновлением половой активности, которая для них не представляет опасности. Больные из группы среднего риска нуждаются в дополнительном кардиологическом обследовании, после которого их относят к группе низкого или высокого риска. У пациентов из группы высокого риска имеет место тяжелая сердечно-сосудистая патология, сопровождающаяся выраженной сердечной недостаточностью. Эти больные нуждаются в проведении специализированного лечения, после которого вновь рассматривается вопрос об опасности для них сексуальной активности [16].

После внедрения в клинику первого ингибитора ФДЭ-5 силденафила, стали появляться сообщения о развитии серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда и внезапную коронарную смерть у людей, принимавших данный препарат. Однако в дальнейшем многочисленные исследования показали, что применение силденафила не сопровождается клинически значимыми изменениями показателей гемодинамики и сердечной деятельности в покое и при нагрузке, как у здоровых лиц, так и у больных ИБС, а также у пациентов, получающих гипотензивные препараты. Важно отметить, что оценку показателей гемодинамики и сердечной деятельности проводили при нагрузках, которые имеют место во время полового акта. Эти данные получили подтверждение и при длительном клиническом наблюдении.

Изменения кавернозной электрической активности и гемодинамики полового члена при лечении

Для оценки влияния силденафила на кавернозную электрическую активность и гемодинамику полового члена мы провели собственное исследование. 291 больной с ЭД различной этиологии в возрасте 21—73 лет (в среднем 59,1 ± 14,7 года) после обследования, включавшего анкетирование «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ), фармакодопплерографию (ФДГ) и электромиографию (ЭМГ) полового члена, были разделены на группы, сопоставимые по возрасту, степени тяжести, предположительной этиологии и патогенезу ЭД. В группу силденафила вошел 81 пациент, принимавший 25—100 мг силденафила за 1 ч до полового акта в течение 6 мес. Контрольное обследование, проводившееся ежемесячно, включало анкетирование МИЭФ, ФДГ и ЭМГ полового члена.

Показатель «эректильная функция» МИЭФ при лечении силденафилом возрос на 61,7% (p < 0,05). При ФДГ после лечения силденафилом пиковая систолическая скорость в кавернозных артериях и индекс резистентности возросли на 16,1 и 34,6% соответственно (p < 0,05). Конечная диастолическая скорость достоверно уменьшилась на 27,2% (p < 0,05). При ЭМГ полового члена за время лечения силденафилом доля норморефлекторных ЭМГ-кривых увеличилась на 43,2%, а количество арефлекторных ЭМГ-кривых достоверно сократилось на 73,2% (p < 0,05) [17].

Таким образом, по результатам ФДГ силденафил оказывает влияние на показатели как артериального, так и венозного кровотока в половом члене, что делает его показанным при васкулогенной ЭД в первую очередь. При ЭМГ наблюдалось улучшение кавернозной электрической активности при лечении силденафилом, очевидно за счет улучшения гемодинамики полового члена и оксигенации кавернозной ткани. Кроме того, по результатам анкетирования МИЭФ силденафил дает быстрый и стойкий реабилитационный эффект.

Заключение

Клиническая эффективность силденафила оценена в большом количестве исследований, проведенных во многих странах мира. Прием препарата приводит к улучшению эректильной функции у больных разного возраста, независимо от этиологии, тяжести и длительности течения ЭД. Эффективность препарата носит долгосрочный характер. Силденафил оказывает влияние на показатели как артериального, так и венозного кровотока в половом члене, что делает его показанными при васкулогенной ЭД в первую очередь. При лечении наблюдается улучшение кавернозной электрической активности, что оправдывает его применение и при нейрогенной ЭД. По результатам анкетирования МИЭФ силденафил дает быстрый и стойкий лечебный эффект, его эффективность и безопасность оценивается как хорошая. Как при краткосрочном применении, так и при длительном применении силденафил не вызывает зависимости и привыкания. Появление на рынке нового препарата силденафила Олмакс Стронг, производимого в соответствии с европейскими стандартами качества и одновременно доступного по цене, делает терапевтический арсенал уролога-андролога более разнообразным и позволяет повысить качество жизни большего числа пациентов с ЭД.

Литература

Картинка с сайта: www.rlsnet.ru

07.04.2025

Дата согласования: 07.04.2025

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы

Таблетки: покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые.

На изломе — белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Силденафил — мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5.

Механизм действия

Силденафил предназначен для пероральной терапии эректильной дисфункции. В естественных условиях, т.е. при наличии сексуальной стимуляции, он восстанавливает нарушенную эректильную дисфункцию за счет усиления притока крови к половому члену.

Физиологический механизм, лежащий в основе эрекции полового члена, включает в себя высвобождение оксида азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. Образующийся оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, вызывающего расслабление гладких мышц в кавернозном теле и увеличение притока крови.

Силденафил является мощным селективным ингибитором цГМФ-специфической ФДЭ-5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле. Силденафил оказывает периферическое действие на эрекцию. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на изолированное кавернозное тело у человека, но активно усиливает расслабляющий эффект NO на эту ткань. При активации каскада NO/цГМФ, наблюдающейся при сексуальной стимуляции, ингибирование ФДЭ-5 силденафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле. Таким образом, для развития желаемого фармакологического действия силденафила необходима сексуальная стимуляция.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил селективен в отношении ФДЭ-5, участвующей в процессе развития эрекции. Его активность в отношении ФДЭ-5 превосходит активность в отношении других известных фосфодиэстераз. Он в 10 раз менее активен в отношении ФДЭ-6, которая принимает участие в процессе фотопреобразования в сетчатке. В максимальных рекомендуемых дозах силденафил в 80 раз менее селективен в отношении ФДЭ-1 и в 700 раз — в отношении ФДЭ-2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 и -11. Кроме того, селективность силденафила в отношении ФДЭ-5 примерно в 4000 раз превосходит его селективность в отношении ФДЭ-3 — цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, принимающей участие в регуляции сердечных сокращений.

Клиническая эффективность и безопасность

Для оценки времени после приема препарата, в течение которого силденафил приводит к возникновению эрекции в ответ на сексуальную стимуляцию, было разработано два клинических исследования. В клиническом исследовании с участием пациентов, применявших силденафил натощак, при проведении фаллоплетизмографии (с помощью прибора RigiScan) медиана времени до начала эрекции у пациентов, которые достигли эрекции с ригидностью полового члена 60% (достаточной для осуществления полового контакта), составляла 25 мин (в диапазоне значений 12–37 мин).

В отдельном исследовании с использованием прибора RigiScan силденафил все еще был способен вызвать эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию через 4–5 ч после применения. Силденафил вызывает легкое и транзиторное снижение АД, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. Среднее максимальное снижение сАД, измеренного в положении лежа, после перорального применения силденафила в дозе 100 мг составляло 8,4 мм рт.ст. Соответствующее изменение дАД составляло 5,5 мм рт.ст. Эти снижения АД согласуются с сосудорасширяющим действием силденафила, вероятно, обусловленным повышением уровней цГМФ в гладких мышцах сосудов. Однократное пероральное применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. В исследовании гемодинамических эффектов однократного приема силденафила в дозе 100 мг внутрь у 14 пациентов с тяжелой ИБС (со стенозом по крайней мере одной коронарной артерии более 70%), среднее значение сАД и дАД в состоянии покоя снижалось на 7 и 6% относительно исходного уровня соответственно. Среднее сАД в легочной артерии снижалось на 9%.

Силденафил не оказывал влияния на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с использованием теста с физической нагрузкой при участии 144 пациентов с эректильной дисфункцией и хронической стабильной стенокардией, которые постоянно применяли антиангинальные лекарственные средства (кроме нитратов), никаких клинически значимых отличий во времени до возникновения лимитирующей стенокардии при применении силденафила по сравнению с плацебо продемонстрировано не было. Легкие и транзиторные нарушения способности различать оттенки цвета (синего/зеленого) выявлялись у некоторых пациентов при проведении 100-оттеночного теста Фарнсворта–Манселла через 1 ч после применения силденафила в дозе 100 мг. Эти изменения полностью исчезали через 2 ч после применения препарата. Возможный механизм данного изменения в распознавании цветов связан с ингибированием ФДЭ-6, которая участвует в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке глаза. Силденафил не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность.

В небольшом плацебо-контролируемом клиническом исследовании при участии пациентов с документально подтвержденной возрастной макулярной дистрофией (n=9) применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) не вызывало достоверных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс).

Однократный прием силденафила внутрь в дозе 100 мг у здоровых добровольцев не влиял на подвижность или морфологию сперматозоидов (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Дополнительные данные клинических исследований

В ходе клинических исследований силденафил применялся более чем у 8000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет. В исследованиях были представлены следующие группы пациентов: лица пожилого возраста (19,9%), пациенты с артериальной гипертензией (30,9%), пациенты с сахарным диабетом (20,3%), ИБС (5,8%), гиперлипидемией (19,8%), травмами спинного мозга (0,6%), депрессией (5,2%), трансуретральной резекцией предстательной железы (3,7%) и радикальной простатэктомией (3,3%).

Следующие группы пациентов не были представлены в достаточной мере или исключались из клинических исследований: пациенты после хирургического вмешательства на органах таза, пациенты после лучевой терапии, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью тяжелой степени и пациенты с некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. «Противопоказания»).

В исследованиях с применением фиксированной дозы доля пациентов, отметивших улучшение эректильной функции при применении препарата, составляла 62% (25 мг), 74% (50 мг) и 82% (100 мг) по сравнению с 25% в группе плацебо. В контролируемых клинических исследованиях количество случаев отмены силденафила было небольшим и сопоставимым с группой плацебо. Количество пациентов, сообщивших об улучшении при применении силденафила во всех этих исследованиях, было следующим: психогенная эректильная дисфункция (84%), смешанная эректильная дисфункция (77%), органическая эректильная дисфункция (68%), пациенты пожилого возраста (67%), сахарный диабет (59%), ИБС (69%), артериальная гипертензия (68%), трансуретральная резекция предстательной железы (61%), радикальная простатэктомия (43%), травмы спинного мозга (83%), депрессия (75%).

Безопасность и эффективность силденафила подтверждены данными долгосрочных исследований.

Абсорбция. Силденафил быстро всасывается. Наблюдаемые C_max в плазме крови при приеме силденафила внутрь натощак достигаются в течение 30–120 мин (медиана — 60 мин). Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 41% (25–63%). После приема препарата внутрь в рекомендованном диапазоне доз (25–100 мг) AUC и C_max силденафила повышаются пропорционально дозе.

При приеме силденафила с пищей скорость его всасывания снижается, при этом T_max увеличивается в среднем на 60 мин, а C_maxснижается в среднем на 29%.

Распределение. V_ss силденафила составляет в среднем 105 л, что указывает на его распределение в тканях. Общая C_max силденафила в плазме крови после однократного приема препарата внутрь в дозе 100 мг в среднем составляет около 440 нг/мл (коэффициент вариации — 40%). Поскольку связывание силденафила (и его основного циркулирующего N-десметил-метаболита) с белками плазмы достигает 96%, средняя C_max свободной фракции силденафила в плазме крови составляет 18 нг/мл (38 нМ). Связывание с белками плазмы не зависит от общей концентрации препарата. У здоровых добровольцев через 90 мин после однократного приема силденафила в дозе 100 мг в эякуляте определялось менее чем 0,0002% принятой дозы препарата (в среднем — 188 нг).

Биотрансформация. Силденафил биотрансформируется главным образом в печени под действием изофермента цитохрома СYР3А4 (основной путь) и изофермента цитохрома СYР2С9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшей биотрансформации. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% активности силденафила.

Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40% от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшей биотрансформации; T_1/2 составляет около 4 ч.

Элиминация. Общий клиренс силденафила — 41 л/ч, а конечный T_1/2 составляет 3–5 ч. После приема внутрь, также как после в/в введения, силденафил выводится в виде метаболитов в основном кишечником (около 80% пероральной дозы) и в меньшей степени почками (около 13% пероральной дозы).

Линейность. Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У добровольцев с почечной недостаточностью легкой и средней степени (Cl креатинина 30–80 мл/мин) фармакокинетические параметры силденафила при его однократном приеме внутрь (в дозе 50 мг) не изменялись. Средние значения AUC и C_max N-десметил-метаболита повышались до 126 и 73% соответственно по сравнению с добровольцами того же возраста без нарушения функции почек. Однако вследствие значительной межиндивидуальной вариабельности эти различия не являлись статистически значимыми. У добровольцев с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUС и C_max в среднем на 100 и 88% соответственно по сравнению с этими показателями у пациентов той же возрастной группы с нормальной функцией почек. Кроме того, значения AUC и C_max N-десметил-метаболита повышались на 200 и 79% соответственно.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению AUС (84%) и C_max (47%) по сравнению с этими показателями у пациентов той же возрастной группы при нормальной функции печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Лица пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возрастав (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация силденафила и активного N-десметил-метаболита в плазме приблизительно на 90% выше ее уровня у здоровых добровольцев молодого возраста (18–45 лет). Вследствие возрастных различий в связывании препарата с белками плазмы, соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляло приблизительно 40%.

Препарат Силденафил-СЗ показан к применению у взрослых мужчин с эректильной дисфункцией, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Препарат Силденафил-СЗ эффективен только при сексуальной стимуляции.

• гиперчувствительность к силденафилу и/или любому другому компоненту препарата (см. «Состав»);
• благодаря известному влиянию на обмен оксида азота/цГМФ (см. «Фармакодинамика») силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его применение противопоказано у пациентов, получающих донаторы оксида азота (такие как амилнитрит) или нитраты в любых формах;
• одновременный прием ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказан, так как потенциально может привести к симптоматической артериальной гипотензии (см. «Взаимодействие»);
• пациенты, которым не рекомендована сексуальная активность (например, пациентам с тяжелой сердечно-сосудистой патологией, такой как нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность тяжелой степени);
• пациенты с потерей зрения в одном глазу вследствие неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (НПИНЗН), независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5 или нет (см. «Особые указания»);
• наличие у пациента печеночной недостаточности тяжелой степени, артериальной гипотензии (АД <90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенного инсульта или инфаркта миокарда (ИМ) и известных наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки, таких как пигментный ретинит (небольшое количество таких пациентов имеют генетические расстройства ФДЭ сетчатки), поскольку безопасность силденафила не исследовалась у пациентов этих подгрупп;
• пациенты с редко встречающейся наследственной непереносимость галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью: анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони); заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия); заболевания, сопровождающиеся кровотечением; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин); пациенты с эпизодом развития НПИНЗН в анамнезе; одновременный прием блокаторов α-адренорецепторов.

Внутрь.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 ч до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения  — 1 раз в сутки. Время начала проявления активности лекарственного препарата Силденафил-СЗ может увеличиваться при приеме с пищей по сравнению с приемом натощак (см. «Фармакокинетика»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы препарата Силденафил-СЗ не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек. При легкой и среднетяжелой степени почечной недостаточности (Cl креатинина 30–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин) дозу силденафила следует снизить до 25 мг. Исходя из эффективности и переносимости препарата при необходимости доза может быть поэтапно увеличена до 50 и до 100 мг.

Нарушения функции печени. Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с нарушением функции печени (в частности, при циррозе), дозу силденафила следует снизить до 25 мг. Исходя из эффективности и переносимости препарата при необходимости доза может быть поэтапно увеличена до 50 и до 100 мг.

Применение у пациентов, принимающих другие лекарственные средства. За исключением ритонавира, который не рекомендуется принимать одновременно с силденафилом (см. «Особые указания»), у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы СYР3А4, следует рассмотреть возможность применения препарата в начальной дозе 25 мг (см. «Взаимодействие»). Чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотензии у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Кроме того, в таких случаях рекомендуется начинать применение силденафила с дозы 25 мг (см. «Особые указания», «Взаимодействие»).

Дети. Препарат Силденафил-СЗ противопоказан к применению у детей и подростков от рождения до 18 лет.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль и приливы.

Обычно нежелательные реакции силденафила слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер. В исследованиях с применением фиксированной дозы показано, что частота некоторых нежелательных реакций повышается с увеличением дозы.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

*Зарегистрировано только в ходе пострегистрационного наблюдения.

**Нарушение восприятия цвета: хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия и ксантопсия.

***Нарушения слезоотделения: сухость глаз, нарушение слезоотделения и повышенное слезоотделение.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Влияние других ЛС на фармакокинетику силденафила

Исследования in vitro

Биотрансформация силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома СYР3А4 (основной путь) и СYР2С9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила.

Исследования in vivo

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Несмотря на то что при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP3A4 не наблюдалось роста частоты нежелательных реакций, следует рассмотреть вопрос о применении препарата в начальной дозе 25 мг.

Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению C_max силденафила на 300% (в 4 раза), а AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила — 5 нг/мл), что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450.

Силденафил не оказывает влияние на фармакокинетику ритонавира. На основании результатов фармакокинетических исследований совместное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. «Особые указания») и ни при каких обстоятельствах максимальная доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч.

При одновременном применении силденафила (в дозе 100 мг однократно) и саквинавира (в дозе 1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и ингибитора изофермента CYP3А4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови C_max силденафила в крови повышалась на 140%, а AUС увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента CYP3А4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг совместно с эритромицином (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней), умеренным ингибитором изофермента CYP3А4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови приводил к увеличению AUС силденафила на 182%. Прием азитромицина (по 500 мг/сут в течение 3 дней) здоровыми мужчинами-добровольцами не оказывал влияния на AUC, C_max, T_max, константу скорости элиминации и T_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (в дозе 800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (в дозе 50 мг) приводил к повышению концентрации силденафила в плазме крови у здоровых добровольцев на 56%.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором биотрансформации CYP3A4 в стенке кишечника и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови. Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влиял на биодоступность силденафила. Несмотря на то что специфические исследования взаимодействия силденафила со всеми лекарственными средствами не проводились, по данным популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетика силденафила не менялась при его одновременном применении с лекарственными средствами, относящимися к группе ингибиторов CYP2C9 (такими как толбутамид, варфарин, фенитоин), группе ингибиторов CYP2D6 (такими как СИОЗС, трициклические антидепрессанты), группе тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, БКК, антагонистов β-адренорецепторов или индукторов биотрансформации CYP450 (такими как рифампицин, барбитураты).

В исследовании с участием здоровых мужчин-добровольцев совместное применение антагониста эндотелина бозентана (который является индуктором изоферментов CYP3A4 (умеренным), CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к снижению AUC и C_max силденафила на 62,6 и 55,4% соответственно. Можно ожидать, что одновременное применение сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, вызовет более выраженное снижение концентрации силденафила в плазме крови.

Никорандил обладает свойствами активатора калиевых каналов и нитратоподобным действием. Благодаря нитратному компоненту данный препарат потенциально способен вступать в клинически значимое взаимодействие с силденафилом.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC₅₀ >150 мкM) цитохрома Р450. При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его C_max составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что препарат Силденафил-СЗ может повлиять на клиренс субстратов данных изоферментов.

Сведения о взаимодействии силденафила и неспецифических ингибиторов ФДЭ, таких как теофиллин и дипиридамол, отсутствуют.

Исследования in vivo

Согласуясь с известным эффектом на сигнальный каскад NO/цГМФ (см. «Фармакодинамика»), было продемонстрировано, что силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов, в связи с чем применение донаторов оксида азота или нитратов в любой форме совместно с силденафилом противопоказано (см. «Противопоказания»).

Риоцигуат. Доклинические исследования показали дополнительный эффект снижения системного АД при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ-5 и риоцигуата. В клинических исследованиях риоцигуат показал усиление гипотензивного эффекта ингибиторов ФДЭ-5. Отсутствуют данные благоприятного клинического эффекта данной комбинации в популяционных исследованиях. Одновременное применение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Совместное применение силденафила и α-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у отдельных предрасположенных пациентов. Развитие данного состояния, вероятнее всего, может наблюдаться в течение 4 ч после приема дозы силденафила (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

В ходе трех исследований специфического взаимодействия между лекарственными средствами пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в стабильном состоянии на фоне приема доксазозина одновременно назначался α-адреноблокатор доксазозин (в дозе 4 и 8 мг) и силденафил (в дозе 25, 50 и 100 мг). У пациентов, включенных в данные исследования, было отмечено среднее дополнительное снижение АД в положении лежа на 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.ст. и среднее снижение АД в положении стоя на 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно.

При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов в стабильном состоянии на фоне применения доксазазина сообщения о развитии симптоматической ортостатической гипотензии были нечастыми. Эти сообщения включали случаи головокружения и предобморочного состояния без синкопе.

Признаков значимого взаимодействия силденафила (в дозе 50 мг) с толбутамидом (в дозе 250 мг) или варфарином (в дозе 40 мг) — препаратами, которые биотрансформируются CYP2C9, выявлено не было.

Силденафил (в дозе 50 мг) не потенцировал увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (в дозе 150 мг).

Силденафил (в дозе 50 мг) не потенцировал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при максимальном уровне этанола в крови в среднем 80 мг/дл.

У пациентов, применявших силденафил, не было отмечено отличий профиля безопасности по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, АРА II, гипотензивные препараты (вазодилататоры и препараты центрального действия), блокаторы адренергических рецепторов, БКК и блокаторы α-адренорецепторов.

В специальном клиническом исследовании, направленном на изучение лекарственных взаимодействий, при совместном применении силденафила (в дозе 100 мг) и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение сАД в положении пациента лежа на 8 мм рт. ст. Соответствующее снижение дАД составило 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения АД были сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми в группе здоровых добровольцев при применении только силденафила (см. «Фармакодинамика»).

Силденафил (в дозе 100 мг) не оказывал влияния на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратами изофермента CYP3А4, в равновесном состоянии.

Силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8% и C_max — на 42% у здоровых добровольцев мужского пола.

Симптомы: применение силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности препарата, однако частота нежелательных реакций (головная боль, приливы, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) увеличивалась. При однократном приеме силденафила в дозе до 800 мг нежелательные реакции были такими же, но встречались чаще.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится почками.

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния ССС.

Cилденафил оказывает вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД (см. «Фармакодинамика»). До назначения силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных реакций вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с затруднением оттока из левого желудочка (например, при стенозе аорты, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы. Препарат Силденафил-СЗ усиливает гипотензивный эффект нитратов (см. «Противопоказания»).

В период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы случаи серьезных сердечно-сосудистых осложнений (в т.ч. ИМ, нестабильной стенокардии, внезапной коронарной смерти, желудочковой аритмии, геморрагического инсульта, ТИА, артериальной гипертензии и гипотензии), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных реакций наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Установить наличие прямой связи между данными реакциями и указанными или иными факторами не представляется возможным.

Приапизм

Препараты для лечения эректильной дисфункции, в т.ч. силденафил, должны применяться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

В ходе пострегистрационного применения силденафила поступали сообщения о развитии пролонгированной эрекции и приапизма. Если эрекция длится свыше 4 ч, пациенту следует обратиться за неотложной медицинской помощью. Если при приапизме не принять неотложные меры, то может произойти повреждение тканей полового члена и необратимая потеря потенции.

Совместное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими методами лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность силденафила при применении в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил (например, Ревацио), а также другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому использование таких комбинаций не рекомендуется.

Влияние на зрение

Были получены спонтанные сообщения о случаях нарушения зрения при приеме силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5. В спонтанных сообщениях и наблюдательном исследовании были отмечены случаи редкого заболевания — НПИНЗН, которые имели связь с приемом силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. «Побочные действия»). Пациентов необходимо предупредить о том, что в случае внезапного нарушения зрения следует прекратить прием препарата Силденафил-СЗ и немедленно обратиться к врачу (см. «Противопоказания»).

Совместный прием с ритонавиром

Совместное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Совместный прием с α-адреноблокаторами

Поскольку совместное применение силденафила и α-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, следует с осторожностью назначать силденафил пациентам, принимающим α-адреноблокаторы (см. «Взаимодействие»). Развитие данного состояния, вероятнее всего, может наблюдаться в течение 4 ч после приема дозы силденафила. С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, применяющих блокаторы α-адренорецепторов. Следует также рассмотреть вопрос о применении силденафила в начальной дозе 25 мг (см. «Способ применения и дозы»). Кроме того, врачам необходимо информировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.

Влияние на свертываемость крови

В исследованиях на тромбоцитах человека in vitro было показано, что силденафил потенцирует антиагрегантное действие нитропруссида натрия. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертываемости крови или острой пептической язвой отсутствуют, поэтому применение силденафила пациентами этой группы возможно лишь после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Женщины

Препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.

Вспомогательные вещества

Препарат Силденафил-СЗ содержит лактозы моногидрат (сахар молочный), пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Силденафил-СЗ оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Поскольку при приеме силденафила возможно снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других нежелательный реакций, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышения концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг и 100 мг. По 1, 2, 4, 6, 7, 8, 10 таблеток помещают в контурные ячейковые упаковки из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 20 табл. помещают в банки полимерные из ПЭНД с крышками из ПЭВД или во флаконы полимерные из ПЭНД с крышками из ПЭВД.

Каждую банку, флакон, 1 контурную ячейковую упаковку по 1, 2, 4, 6, 7, 8, 10 табл. или 2 контурные ячейковые упаковки по 6, 7, 10 табл. вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Держатель регистрационного удостоверения. Российская Федерация, НАО «Северная звезда».

Юридический адрес: 111524, Москва, ул. Электродная, 2, стр. 34, этаж 2, пом. 47.

Тел./факс: (495) 137-80-22.

e-mail: electro@ns03.ru

Претензии потребителей направлять по адресу. Российская Федерация, НАО «Северная звезда» Ленинградская обл., муниципальный р-н Всеволожский, г.п. Кузьмоловское, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, 4, к. 1.

Тел./факс: (812) 309-21-77.

e-mail: safety@ns03.ru