Роксера или сувардио что лучше отзывы врачей

Сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смерти в нашей стране. Основным классом препаратов для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, по праву считаются статины. Это одни из наиболее изученных лекарственных средств для снижения уровня липидов. 
Современным целям применения гиполипидемической терапии, анализу эффективности и безопасности статинов при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистой патологии был посвящен симпозиум, организованный компанией «Сандоз» в рамках Российского национального конгресса кардиологов «Новые технологии – в практику здравоохранения» (Москва, 25 сентября 2018 г.). На симпозиуме были представлены данные о частоте назначения статинов и достижения целевых уровней липидов в российской популяции пациентов. Особый акцент сделан на преимуществах применения генерического препарата Сувардио® (розувастатин). 

Дислипидемия и атеросклероз: от клинических рекомендаций к реальной клинической практике

Руководитель отдела ангиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, д.м.н., профессор Юрий Александрович КАРПОВ акцентировал внимание участников симпозиума на эволюции представлений о роли липидов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Выступающий отметил, что еще в начале прошлого века академик Н.Н. Аничков и соавт. выдвинули гипотезу о том, что без холестерина (ХС) нет атеросклероза. Спустя 100 лет данная гипотеза была подтверждена результатами эпидемиологического исследования. В частности, доказана связь между уровнем холестерина в крови и частотой смертей от ишемической болезни сердца (ИБС) (рис. 1)¹.

Позднее была установлена причинно-следственная связь между уровнем общего холестерина и риском сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов 40 лет и старше².

Безусловно, чем выше уровень холестерина, тем быстрее развиваются клинические проявления сердечно-сосудистых заболеваний. Так, в исследовании J.D. Horton и соавт. (2009) продемонстрировано, что пожизненная экспозиция крайне высоких уровней холестерина липо­протеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (ГХС) коррелирует с ранним развитием сердечно-сосудистых заболеваний³. В России, по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, распространенность ГХС как одного из факторов риска развития ССЗ достигает порядка 60%⁴.

По словам профессора Ю.А. Карпова, методы коррекции нарушений липидного обмена отражены в многочисленных рекомендациях, наиболее приемлемыми являются рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology – ESC) и Европейского общества атеро­склероза (European Atherosclerosis Society – EAS) 2016 г. Они в большей степени сходны с рекомендациями Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) и Российского кардиологического общества (РКО) 2017 г. Алгоритм ведения пациентов прежде всего предусматривает оценку сердечно-сосудистого риска. Так, при наличии значимой (стеноз ≥ 50%) или осложненной атеросклеротической бляшки любой локализации пациентов относят к группе очень высокого риска и назначают статины. Целевой уровень ХС ЛПНП составляет менее 1,8 ммоль/л, согласно европейским рекомендациям, или менее 1,5 ммоль/л, согласно российским рекомендациям.

Статины заслуженно считаются базовыми препаратами для гиполипидемической терапии. Помимо липидоснижающего они продемонстрировали ряд плейотропных эффектов, которые также уменьшают риск сердечно-сосудистых событий, в первую очередь развития острого тромбоза⁵. Речь, в частности, идет о противовоспалительном, антиагрегантном воздействии, стабилизации атеросклеротических бляшек.

Роль статинов в снижении риска сердечно-сосудистых событий доказана в многочисленных исследованиях. Еще в исследовании 4S было установлено, что статины снижают риск общей смерти при ИБС на 30%⁶. В крупномасштабных исследованиях подтверждена эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике ССС^{7, 8}. Согласно результатам метаанализа 27 рандомизированных клинических исследований, включавших 174 тыс. участников, достижение целевого уровня ХС ЛПНП на фоне терапии статинами в значительной степени уменьшало риск основных сердечно-сосудистых событий⁹.

В крупномасштабном рандомизированном клиническом исследовании HOPE-3 у пациентов со средним (умеренным) риском развития сердечно-сосудистых событий терапия розувастатином в дозе 10 мг в отличие от плацебо способствовала достоверному его снижению¹⁰.

Согласно результатам наблюдения за участниками рандомизированного клинического исследования ASCOT, через 16 лет риск развития сердечно-сосудистой смерти у пациентов, изначально получавших статины, был на 15% ниже, чем у других участников исследования. Необходимо отметить, что в исследование были включены лица с артериальной гипертензией и другими факторами риска, за исключением ИБС. Авторы работы предположили, что связанная с приемом статинов стабилизация атеросклеротической бляшки оказывает положительное влияние и через много лет¹¹.

В то же время анализ данных рутинной клинической практики показал, что статины назначают редко или в недостаточно эффективных дозах. Это подтверждают результаты российского исследования АРГО, в котором оценивались распространенность и эффективность лечения ГХС в амбулаторной практике¹².

В исследование были включены 18 273 пациента (53% женщины) старше 30 лет, которые обратились за медицинской помощью к участковому врачу или кардиологу в период с октября 2013 г. по июль 2014 г. Гиперхолестеринемия обнаружена у 80,3% пациентов, при этом почти половине из них статины назначены не были. Большинство получавших лечение разными статинами (симвастатин, аторвастатин и розувастатин) не достигли целевого уровня общего холестерина (ОХС) из-за недостаточности доз препаратов. Так, розувастатин в дозе 40 мг получали только 0,7% больных.

В группе симвастатина целевой уровень ОХС < 4,0 ммоль/л отмечен у 4% пациентов, в группе аторвастатина – у 8%, в группе розувастатина – у 13% больных. Розувастатин в большей степени способствовал достижению жестких целей лечения.

Согласно результатам эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, среди пациентов с ИБС 9,7% получали статины. Из них только 9,2% достигли рекомендованного целевого уровня ОХС < 1,8 ммоль/л⁴.

Какова обратная сторона отсутствия эффективного лечения?

H. Zhang и соавт. (2017) установили, что при прекращении терапии статинами частота случаев нефатального инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смерти от всех причин возрастает на 13%¹³. Таким образом, без эффективной терапии вероятность развития сердечно-сосудистых событий может повыситься и вернуться к исходным значениям.

Терапия статинами – один из наиболее эффективных способов профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, но, к сожалению, ее востребованность в реальной клинической практике остается очень низкой. Прежде всего это связано с увеличением расходов на лечение.

Проблему доступности рассматриваемой терапии для пациентов позволяют решить генерики. К таковым относится препарат Сувардио® (розувастатин). В российском исследовании сравнивали эффективность препарата Сувардио® и оригинального препарата розувастатина у пациентов, перенесших острый ИМ. Сувардио® продемонстрировал сопоставимую с оригинальным препаратом розувастатина эффективность в снижении ХС ЛПНП через четыре недели лечения¹⁴.

Существуют три простых правила, которых следует придерживаться в клинической практике при назначении гиполипидемической терапии. Во-первых, необходимо определить уровень ХС ЛПНП (общего холестерина) и другие показатели. Во-вторых, установить сердечно-сосудистый риск и целевой уровень ХС ЛПНП. В-третьих, назначить терапию статинами и контролировать достижение целевого уровня ХС ЛПНП и побочные эффекты.

В заключение профессор Ю.А. Кар­пов сделал следующие выводы: 

• гиперхолестеринемия – независимый фактор риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений;
• липидоснижающая терапия, главным образом статинами, является эффективным методом профилактики развития и лечения атеросклероза;
• неприменение статинов и назначение их в недостаточных дозах – одна из основных проблем амбулаторной практики в нашей стране.

Безопасность терапии статинами: соотношение риска и пользы

Как отметил ведущий научный сотрудник отдела профилактики метаболических нарушений ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, к.м.н. Надир Мигдатович АХМЕДЖАНОВ, несмотря на достигнутые в последние годы успехи, стандартизированные показатели смертности в нашей стране остаются высокими и в три раза превышают показатели смертности в зарубежных странах. Среди причин преждевременной смерти россиян первое место традиционно занимают болезни системы кровообращения – более 50% случаев. Согласно результатам эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, основными факторами риска развития неинфекционных заболеваний в российской популяции являются повышенный уровень холестерина, повышенное артериальное давление, ожирение, повышенный уровень глюкозы, недостаточная физическая активность, избыточное потребление соли, недостаточное потребление овощей и фруктов, курение⁴.

В то же время типичный портрет пациента амбулаторно-поликлинического звена выглядит следующим образом: старше 70 лет, с артериальной гипертензией и рядом других заболеваний, например с ИБС, атеросклерозом коронарных артерий, гиперлипидемией и гиперхолестеринемией, хронической сердечной недостаточностью. Таким больным для более интенсивного снижения уровня холестерина показана терапия статинами в максимально эффективной дозе, в частности розувастатином в дозе 40 мг.

Пациентам с гиперхолестеринемией, относящимся к группе высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, помимо медикаментозных следует назначать немедикаментозные методы лечения, прежде всего соблюдение диеты с ограничением употребления насыщенных жиров от общего калоража (таблица)¹⁵.

Однако последние данные свидетельствуют, что с более высокими показателями общей смертности ассоциируется повышенное потребление углеводов, а не жиров. Общее количество жиров и отдельные их виды не связаны с развитием ССЗ, ИМ или сердечно-сосудистой смертью. Кроме того, содержание насыщенных жиров имело обратную корреляцию с риском развития ин­сульта¹⁶.

Одним из существенных препятствий к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости является курение. «Сегодня речь идет не о сокращении выкуриваемых сигарет, а о полном отказе от курения», – отметил выступающий. Если пациент с артериальной гипертензией и ГХС отказывается от табака, риск сердечно-сосудистых событий сокращается на 50%¹⁷.

Далее Н.М. Ахмеджанов проанализировал последние рекомендации НОА и РКО (2017)¹⁵. Выступающий отметил, что целевые уровни холестерина при очень высоком риске ССЗ существенно снизились – ХС ЛПНП < 1,5 ммоль/л и ОХС < 4,0 ммоль/л. Для их достижения рекомендуется назначать один из статинов в максимально возможной или переносимой дозе (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Если у пациентов с очень высоким риском не удается достичь целевого уровня ХС ЛПНП на монотерапии максимальной дозой статина или в комбинации с эзетимибом, назначается ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексинового 9-го типа (PCSK9) (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности В).

Как часто следует контролировать уровень липидов на фоне такого лечения? Уровень липидов следует проверять через восемь недель от начала приема препаратов и один раз в шесть месяцев после достижения целевых значений лечения.

Наиболее выраженным эффектом в отношении снижения ХС ЛПНП обладает розувастатин. Преимущество разных доз розувастатина (10–80 мг) перед разными дозами аторвастатина (10–80 мг), правастатина и симвастатина (10–80 мг) через шесть недель применения продемонстрировано в исследовании STELLAR¹⁸.

Особый акцент докладчик сделал на профиле безопасности терапии статинами, отметив, что именно эта группа препаратов окружена большим количеством мифов.

Действительно ли статины настолько опасны?

Считается, что статины могут способствовать развитию сахарного диабета (СД) 2 типа. Однако подавляющее большинство (83,7%) пациентов с сахарным диабетом умирают от инфаркта миокарда и инсульта¹⁹. Кроме того, метаанализ 13 рандомизированных клинических исследований (n = 91 140) показал, что при длительной терапии статинами на каждый дополнительный случай диабета предотвращается 5,5 сердечно-сосудистого события^{20, 21}. При этом, чтобы он развился, необходимо лечить 498 больных высокими дозами статинов в течение пяти лет.

Следовательно, риск развития СД на фоне терапии статинами низкий. Поэтому в российских рекомендациях по диагностике и коррекции липидного обмена указано, что риск возникновения СД не должен влиять на решение о назначении статинов¹⁵. Европейские эксперты рекомендуют гиполипидемическую терапию статинами всем пациентам с СД 1 и 2 типов старше 40 лет, поскольку потенциальная польза от снижения риска сердечно-сосудистых катастроф превышает возможные риски.

Не подтвердилось также отрицательное влияние статинов на когнитивные функции²².

При этом установлено, что на фоне приема статинов у пациентов с хронической болезнью почек частота ССС снижается на 20%. Кроме того, согласно результатам метаанализа, у пациентов с нарушенной функцией почек терапия статинами не ухудшала течение хронической почечной недостаточности²³.

Терапия статинами способствовала уменьшению риска развития желчекаменной болезни.

Статины не ухудшали прогноз при хронических вирусных гепатитах и исключительно редко способствовали прогрессированию печеночной недостаточности. Умеренное асимптомное повышение уровня трансаминаз, в частности аланинаминотрансферазы, не достигло клинической значимости²².

На фоне терапии статинами отмечено снижение риска развития инсульта. Так, в исследовании SPARKL снижение ЛПНП на 1 ммоль/л ассоциировалось с уменьшением риска развития ишемического инсульта на 15–35%. Несмотря на то что в данном исследовании наблюдалось незначительное повышение частоты геморрагических инсультов у пациентов с инсультами в анамнезе, в рандомизированных и когортных исследованиях эти данные подтверждены не были²².

На сегодняшний день какие-либо данные, свидетельствующие о роли статинов в развитии онкологических заболеваний, отсутствуют. Более того, применение статинов сопряжено со снижением риска развития колоректального рака на 50%, рака простаты на 21%^{24, 25}. У пациентов с семейной гетерозиготной ГХС, принимавших статины, смертность от фатальных онкологических заболеваний снижалась на 37%. В такой же степени указанные препараты способствовали профилактике осложнений ИБС у этой категории пациентов²⁶.

Перечисленные выше факты позволяют утверждать, что польза от применения статинов значительно превосходит возможные риски. Главное – выбрать наиболее оптимальный для пациента пре­парат.

Согласно отечественным рекомендациям по рациональной фармакотерапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при выборе препарата прежде всего следует оценить, насколько широко он зарегистрирован в зарубежных странах и в первую очередь в США. Розувастатин (компания «Сандоз») представлен в «Оранжевой книге» («Orange Book») Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. В нее включают зарегистрированные лекарственные препараты с доказанной терапевтической эквивалентностью. Согласно результатам российского исследования, препарат Сувардио® сопоставим по эффективности с оригинальным препаратом розувастатина [14]. Кроме того, он имеет достаточно низкую стоимость.

Препарат Сувардио® выпускается в удобной экономичной упаковке – 10 мг № 90. «Этого количества хватает на три месяца терапии», – констатировал Н.М. Ах­меджанов.

Вопросы приверженности терапии статинами. Как развеять сомнения пациентов

Атеросклероз сосудов как опасное заболевание известно с незапамятных времен. Синдром стенокардии впервые был описан в XVIII в., а тромбоз коронарных артерий при остром инфаркте миокарда – только в XX в. По словам заведующего Центром лечения критической сердечной недостаточности ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова», профессора кафедры кардиологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, члена-корреспондента Российской академии наук, д.м.н. Алексея Олеговича ШЕВЧЕНКО, наиболее распространенными среди инфарктов считаются острые инфаркты миокарда 1 и 2 типов. Они встречаются в 66–92 и 3–24% случаев. Первый связан с ишемией вследствие первичного коронарного события, такого как эрозия бляшки и/или разрушение, растрескивание или расслоение.

Как отметил выступающий, на сегодняшний день большую опасность представляет острый атеротромбоз.

Острый атеротромбоз чаще, чем хроническая ишемия, становится причиной смерти и мозгового инсульта. Субстрат атеротромбоза более чем в 70% случаев представлен бессимптомными атеросклеротическими бляшками, которые могут формироваться даже в молодом возрасте и стать причиной внезапной катастрофы²⁷.

Именно бессимптомная атеросклеротическая бляшка считается самой частой причиной острого атеро­тромбоза (рис. 2)²⁸. Так, по данным экспертов ESC, острый мозговой инсульт или инфаркт миокарда в 49% случаев может развиться на фоне полного благополучия²⁹.

В настоящее время наиболее эффективными антиатеросклеротическими средствами признаны статины. К положительным эффектам препаратов следует отнести снижение риска смерти, острых атеротромботических событий и, возможно, развития целого ряда патологий. При этом побочные эффекты такой терапии сильно преувеличены.

Существуют три основных принципа назначения статинов:

• чем раньше, тем лучше (назначать сразу при выявлении показаний – риск ССЗ, диагноз ССЗ, высокий уровень холестерина, СД 2 типа, хроническая болезнь почек);
• чем дольше, тем лучше;
• чем ниже доза, тем лучше (для первичной профилактики, например, доза розувастатина повышается до 20 мг, для вторичной – до 40 мг с учетом переносимости).

Серьезным препятствием к достижению необходимого эффекта статинотерапии может стать низкая приверженность пациентов лечению.

Реальность такова, что цена низкой приверженности – увеличивающиеся затраты на здравоохранение, рост заболеваемости, частоты госпитализаций и смертей. M. Serban и соавт. (2017) доказали, что у пациентов, переставших принимать статины, риски ССС возрастал в два раза³⁰.

К факторам, определяющим низкую приверженность лечению статинами, относятся женский пол, возраст, низкий социальный и экономический статус, отсутствие симптомов, депрессия и деменция. Безусловно, стоимость статинов также влияет на комплаентность больного, особенно при необходимости длительного применения (рис. 3)³¹.

Как можно повысить приверженность пациентов лечению? Прежде всего следует упростить режим приема препарата и снизить его стоимость. Исходя из этого, препаратом выбора для длительной терапии может стать Сувардио® (розувастатин). К его главным преимуществам следует отнести возможность достижения целевых уровней ХС ЛПНП, что сопоставимо с оригинальным розувастатином, доступную стоимость и удобство применения¹⁴.

Следующий шаг – необходимо сформировать у больного привычку выполнять назначенные рекомендации. По мнению профессора А.О. Шевченко, первое, что необходимо донести до больного: «Нам это нужно, но без вас мы ничего не сделаем, потому что именно вы – эксперт своей жизни».

Следует учитывать, что изменение привычек и развитие приверженности – процесс стадийный. Поэтому, прежде чем начать убеждать пациента в необходимости каких-либо изменений, следует оценить стадию его готовности к таковым. Первая стадия – допроблемная, когда пациент недостаточно информирован и пребывает в неведении о своем состоянии. Вторая стадия – пациент готов действовать в обозримом будущем, предположительно через шесть месяцев. Пока же он взвешивает все за и против. Третья стадия – пациент готов действовать прямо сейчас, что, по мнению психологов, означает через один месяц. Четвертая и пятая стадии считаются активными. Пациент уже начал применять статины и не намерен прерывать лечение.

Клинический опыт показывает, что приверженность больного терапии статинами может варьироваться в зависимости от ее длительности. Чтобы предупредить рецидив, необходимо наладить систему обратной связи. Это предполагает непрерывный мониторинг состояния пациента и своевременное его мотивирование на продолжение лечения.

«Большинство пациентов не готовы к изменениям, принятию чего-то нового, поэтому следует ставить реалистичные цели и шаг за шагом двигаться к их достижению», – пояснил профессор А.О. Шевченко в заключение.

Заключение

На сегодняшний день статины – одна из наиболее изученных групп препаратов, способных снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Важно, что польза от терапии статинами значительно превосходит потенциальные риски. Поэтому препараты данной группы по праву занимают одну из ключевых позиций в международных и отечественных клинических рекомендациях по лечению и профилактике ССЗ. К сожалению, востребованность статинов и приверженность пациентов такому лечению в реальной клинической практике остается низкой. Одна из причин этого – высокая стоимость лечения. В этом отношении широкое внедрение качественных генериков розувастатина представляется достойной альтернативой оригинальным препаратам. К таковым относится препарат Сувардио®. Результаты исследования доказали терапевтическую эквивалентность Сувардио® оригинальному розувастатину.

Сувардио® обеспечивает достижение целевых уровней ХС ЛПНП и отличается доступной стоимостью. По данным ООО «Ай Эм Хэлс» на сентябрь 2018 г., Сувардио® является самым доступным розувастатином в дозе 10 и 20 мг. Это показал анализ средней розничной цены розувастатинов в аналогичных дозах, разрешенных к продаже на территории России.

Одной упаковки препарата (10 мг № 90) хватает на три месяца терапии.

Роксера — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

ЛП-001450 — 120919

Торговое наименование препарата:

Роксера^®

Международное непатентованное наименование:

розувастатин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг/10 мг/15 мг/20 мг/30 мг/40 мг содержит:
Ядра:

Действующее вещество:

Розувастатин кальция 5,21 мг/10,42 мг/15,62 мг/20,83 мг/31,25 мг/41,66 мг, эквивалентно розувастатину 5,00 мг/10,00 мг/15,00 мг/20,00 мг/30,00 мг/40.00 мг
Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка пленочная:

Бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата сополимер [1:2:1], макрогол-6000, титана диоксид, лактозы моногидрат

Описание:

Таблетки 5 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской и гравировкой «5», нанесенной на одной стороне.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.
Таблетки 10 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской и гравировкой «10», нанесенной на одной стороне.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.
Таблетки 15 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской и гравировкой «15», нанесенной на одной стороне.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.
Таблетки 20 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.
Таблетки 30мг:

Продолговатые с закругленными концами, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на обеих сторонах.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.
Таблетки 40 мг:

Продолговатые с закругленными концами, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

гиполипидемическое средство — ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы

Код АТХ:

С10АА07

Фармакологические свойства

Механизм действия

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенные сывороточные концентрации холестерина-липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНГ1), общего ХС, триглицеридов (ТГ), повышает сывороточную концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает сывороточные концентрации аполипопрогеина В (Апо В), ХС-неЛПВП, холестерина-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопрогеина A-I (Апо A-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛГ1ВП и ХС-неЛИВП/ХС-ЛГТВП и соотношение Апо В/Апо A-I.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип На и НЬ по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение ио сравнению с исходным значением)

Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип lib и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией Па и ПЬ типа по Фредриксону (средняя исходная сывороточная концентрация ХС-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг сывороточная концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После подбора дозы до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение сывороточной концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается сывороточная концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение сывороточной концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной сывороточной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2). Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении сывороточной концентрации триглицеридов и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении сывороточной концентрации ХС-ЛПВП (см. также раздел «Особые указания»).
В исследовании METEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), средней сывороточной концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» [ТКИМ] сонных артерий) изучалось влияние розувастатина на ТКИМ. Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сутки либо плацебо в течение 2-х лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал (ДИ) от -0,0196 до -0,0093, р<0.001]. По сравнению с исходными значениями в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0,0014 мм/год (0,12%/год [недостоверное различие]) по сравнению с увеличением этого показателя на 0.0131 мм/год (1,12%/год [p<0.001]) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было.
Исследование METEOR проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза розувастатина 40 мг не является рекомендованной. Доза 40 мг должна назначаться пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Результаты проведенного исследования JUPITER («Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина») у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (р<0,001) со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 первых месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соотношение рисков: 0,52, 95%, ДИ 0,40-0,68, р<0,001), уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков: 0,46, 95%, ДИ 0,30-0,70) и на 48% — фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина (соотношение рисков: 0,80, 95%, ДИ 0,67-0,97, р = 0,02). Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был в целом схож с профилем безопасности в группе плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным органом, синтезирующим ХС и метаболизирующим ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является неспецифическим субстратом системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты.
N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Период полувыведения (Т½) из плазмы крови составляет примерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс — 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в «печеночной» элиминации розувастатина.
Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.
Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (С_mах) в плазме крови розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и С_mах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.
Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина [КК] менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение системной экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521ТТ и ABCG2 С.421СС.

Показания к применению

• Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) — в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
• Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия — в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
• Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) — в качестве дополнения к диете.
• Для замедления прогрессирования атеросклероза — в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения плазменной концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.
• Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная плазменная концентрация С-реактивного белка [>2 мг/л] при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая плазменная концентрация ХС-ЛПВП. курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Противопоказания

При суточной дозе до 30 мг

• Повышенная чувствительность к розувастатину и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;
• беременность, период грудного вскармливания;
• применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих адекватные методы контрацепции;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет.

При суточной дозе 30 мг и более

• Повышенная чувствительность к розувастатину и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• почечная недостаточность средней и тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин);
• миопатия;
• одновременное применение циклоспорина;
• пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;
• беременность, период грудного вскармливания;
• применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих адекватные методы контрацепции;
• гипотиреоз;
• заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе);
• миотоксичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• одновременное применение фибратов;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• пациенты монголоидной расы;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

При суточной дозе до 30 мг

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса — японцы и китайцы); одновременное применение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги; одновременное применение с эзетимибом.
При суточной дозе 30 мг и более

Почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги; одновременное применение с эзетимибом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Роксера^® противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку ХС и вещества, синтезируемые из ХС, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препарата при беременности для матери.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.
Данные в отношении проникновения розувастатина в грудное молоко отсутствуют (известно, что другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут проникать в грудное молоко), поэтому в период грудного вскармливания применение препарата необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, таблетку не разжевывать и не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой, возможен прием в любое время суток независимо от времени приема пищи.
До начала терапии препаратом Роксера^® пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание национальные рекомендации по целевым концентрациям липидов в плазме крови.
Рекомендуемая начальная доза препарата Роксера^® для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг 1 раз в сутки.
При одновременном применении препарата с гемфиброзилом. фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг/сут.
При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией ХС в плазме крови и принимать во внимание возможный риск развития сердечнососудистых осложнений, необходимо также учитывать потенциальный риск развития нежелательных реакций (НЯ). В случае необходимости доза может быть увеличена через 4 недели.
В связи с возможным развитием НЯ при применении дозы 40 мг/сут по сравнению с более низкими дозами препарата повышение дозы до максимальной 40 мг/сут следует рассматривать только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при применении дозы 20 мг/сут, и которые будут находиться под наблюдением врача. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг/сут.
Не рекомендуется применение дозы 40 мг/сут у пациентов, ранее не обращавшихся к врачу. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата Роксера^® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Роксера^® противопоказано. Применение препарата Роксера^® в дозе более 30 мг/сут пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуемая начальная доза препарата Роксера^® составляет 5 мг/сут.
Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Роксера^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Применение у пациентов пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы.
Этнические группы

У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина. Для пациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза препарата Роксера^® составляет 5 мг/сут, применение препарата Роксера^® в дозе 40 мг/сут противопоказано.
Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521ТТ и ABCG2 C.421CC. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Роксера^® составляет 20 мг 1 раз в сутки.
Пациенты, предрасположенные к миотоксическим осложнениям

Применение препарата Роксера^® в дозе 40 мг пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений, противопоказано. При необходимости применения доз 10-20 мг/сут рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг/сут.
Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Роксера^® с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). Следует ознакомиться с инструкцией по применению вышеуказанных препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Роксера^®. В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Роксера^®. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Роксера^® и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Побочное действие

НЯ, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения НЯ носит в основном дозозависимый характер.
Классификация частоты развития НЯ, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

частота неизвестна: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы

редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы

часто: сахарный диабет 2-го типа.
Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, головокружение;
очень редко: потеря или снижение памяти;
частота неизвестна: периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения

частота неизвестна: кашель, одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: запор, тошнота, боль в животе;
редко: панкреатит;
очень редко: желтуха, гепатит;
частота неизвестна: диарея.
При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови у незначительного числа пациентов. В большинстве случае оно незначительно, бессимптомно и временно.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница;
частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: миалгия;
редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее), волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы;
очень редко: артралгия;
частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови наблюдается у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно является незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК в плазме крови более чем в 5 раз выше верхней границы нормы терапию следует приостановить.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

очень редко: гематурия.
У пациентов, принимающих розувастатин, может выявляться протеинурия.
Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдается менее чем у 1% пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и приблизительно у 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

частота неизвестна: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: астенический синдром; частота неизвестна: периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные данные

При применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: гипергликемия, повышение концентрации билирубина в плазме крови, активности гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы в плазме крови, изменение сывороточной концентрации гормонов щитовидной железы.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о следующих НЯ: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная дисфункция, повышение концентрации гликированного гемоглобина в крови. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Передозировка

Клиническая картина передозировки не описана. При единовременном приеме нескольких суточных доз препарата фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.
Лечение передозировки симптоматическое, необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК. Специфического антидота не существует. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и таблицу 3).
Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). Одновременное применение с розувастагином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ

Одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 3). Одновременное применение 20 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUQo -24 ч) и Стах розувастатина в 2 и 5 раз, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и таблицу 3).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила ПрИВОДИТ К увеличению Стах и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.
Антациды

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и его С_mах — на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.
Изоферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований, проводимые в условиях in vivo и in vitro, показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.
Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.
Взаимодействия с лекарственными средствами, которые требуют коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3)

Дозу препарата Роксера^® следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина.
Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Роксера^® должна составлять 5 мг 1 раз в сутки.
Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Роксера^®. чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Роксера^® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 3. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) — результаты опубликованных клинических исследований

^* Данные, представленные как кратные изменения, представляют собой простое соотношение между одновременным применением и применением только розувастатина. Данные, представленные как изменения в %, представляют собой разницу в % одновременного применения по сравнению с применением одного только розувастатина.
^** Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия разных доз розувастатина, в таблице указано наиболее значительное изменение.
Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению международного нормализованного отношения (MHO). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется мониторинг MHO.
Контрацептивы для приема внутрь/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие лекарственные средства

Клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота

Риск развития миопатии. в том числе рабдомиолиза. может быть увеличен при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока неизвестен. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом в некоторых случаях) у пациентов, получающих одновременно статины и фузидовую кислоту.
При необходимости применения фузидовой кислоты системного действия терапию розувастатином следует прекратить на весь период применения фузидовой кислоты.

Особые указания

Нарушение функции почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром заболевании или прогрессировании сопутствующего заболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек, отмеченная при постмаркетинговом изучении розувастатина, выше при приеме дозы 40 мг/сут. У пациентов, принимающих препарат Роксера^® в дозе 30 или 40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 месяца).
Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат:
миалгия. миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так как нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза при постмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг/сут.
Определение сывороточной активности КФК

Сывороточную активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы).
Перед началом терапии

В зависимости от суточной дозы препарат Роксера^® должен назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза.
К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек,
• гипотиреоз,
• заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе),
• миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе,
• чрезмерное употребление алкоголя,
• возраст старше 65 лет,
• состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови,
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапию препаратом Роксера^® начинать нельзя.
В период терапии препаратом

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают, и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Роксера^® или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми средствами — производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.
При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение препарата Роксера^® и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении препарата Роксера^® с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Препарат Роксера^® в дозе 30 мг/сут противопоказан для комбинированной терапии с фибратами.
Препарат Роксера^® не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты системного действия. У пациентов, у которых применение фузидовой кислоты считается необходимым, следует прекратить терапию статином на весь период терапии фузидовой кислотой. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом в некоторых случаях) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статинами.
Пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении любых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности.
Терапия препаратом Роксера^® может быть возобновлена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда требуется длительное применение фузидовой кислоты системного действия, например, при лечении тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Роксера^® и фузидовой кислоты следует рассматривать индивидуально и при условии тщательного врачебного наблюдения.
В связи с увеличением риска рабдомиолиза препарат Роксера^® не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемые судороги).
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Роксера^® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Печень

В зависимости от суточной дозы препарат Роксера^® должен с осторожностью применяться у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени, или его применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»).
Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата Роксера^® следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения препаратом Роксера^® должна проводиться терапия основных заболеваний.
Этнические особенности

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.
Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).
При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.
Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Роксера^® содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводились. Тем не менее, учитывая возможность развития головокружения и других НЯ, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг.
При производстве на АО «КРКА, д.д., Ново место», Словения:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, J0 мг, 15 мг и 20 мг:

10 или 14 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.
1, 2, 3, 6 или 9 блистеров (по 10 таблеток), или 1, 2, 4 или 6 блистеров (по 14 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг и 40 мг:

7 или 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.
2, 4, 8 или 12 блистеров (по 7 таблеток), или 1, 2, 3, 6 или 9 блистеров (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
При производстве на ООО «КРКА-РУС», Россия:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг:
10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.
1, 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток), или 1, 2, 4 или 6 контурных ячейковых упаковок (по 14 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг и 40 мг:

7 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ- фольги алюминиевой.
2, 4, 8 или 12 контурных ячейковых упаковок (по 7 таблеток), или 1, 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

АО «КРКА. д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50

Наименование юридического липа, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей

ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)