Ресвератрол что за препарат отзывы врачей

ВВЕДЕНИЕ

Менопаузальная гормональная терапия остается «золотым стандартом» лечения климактерических симптомов, отдаленных последствий гипоэстрогении и ряда возраст-ассоциированных заболеваний[1]. При наличии противопоказаний к назначению эстрогенсодержащих препаратов, на этапе обследования или при нежелании пациенткой принимать гормональную терапию рекомендуется использовать альтернативные средства[1], в том числе растительного происхождения. Фитоэстрогены — соединения, которые образуются растениями путем фотохимического биосинтеза, способные связывать рецепторы эстрогенов (РЭ) млекопитающих и обладающие эстрогеноподобными свойствами.

Основными классами фитоэстрогенов, относящихся к полифенольным соединениям, являются флавоноиды, фенольные кислоты, лигнаны и стильбены. Наиболее известным и изученным фитоэстрогеном является ресвератрол (3,4,5-тригидрокси-транс(цис-)-стильбен), синтезируемый в качестве защитного вещества, повышающего устойчивость растений к неблагоприятным воздействиям, в том числе чрезмерному ультрафиолетовому излучению, экстремальным температурам, бактериям, грибам или механическим повреждениям. Первоначально ресвератрол был охарактеризован как фитоалексин из-за его фунгицидных свойств, но позднее подтвержден широкий спектр его биологической активности, значимой для профилактики и лечения различных заболеваний[2]. В настоящее время опубликовано более 17 тысяч научных отчетов о свойствах ресвератрола, охватывающих как фундаментальные, так и клинические исследования[3].

Потенциальными продуцентами ресвератрола являются более 72 видов растений. Его источниками могут служить ягоды красного, синего и темно-фиолетового цвета (малина, черника, шелковица и др.), фрукты (гранат и др.), бобы (какао) и орехи (арахис). Большинство растительных источников ресвератрола чрезвычайно богаты фруктозой, и их употребление в больших количествах неприемлемо при ряде заболеваний, в том числе при сахарном диабете или инсулинорезистентности. В фармацевтической промышленности транс-ресвератрол получают из лекарственного растительного сырья — корней и корневищ рейнутрии японской (лат. Polygonum сuspidatum). В данном растительном сырье содержание ресвератрола в 50–70 раз выше, чем в любом другом природном источнике. Такое производство позволяет получить эффективные и безопасные биологические активные добавки, содержащие транс-ресвератрол, которые возможно применять пациентам с метаболическими нарушениями.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Ресвератрол образуется из фенилаланина и существует в двух изомерных формах: цис-ресвератрола и более стабильной транс-формы. Короткий период полувыведения (около 1,5 ч) из-за быстрого всасывания в кишечнике и метаболизма в печени, низкая биодоступность и растворимость в воде являются одними из важнейших ограничений клинического применения ресвератрола. В последнее десятилетие для повышения биодоступности ресвератрола разработаны различные системы доставки, такие как инкапсуляция в липидные наноносители (липосомы), наноэмульсии, мицеллы, полимерные наночастицы, твердые дисперсии. Значительно повысить растворимость ресвератрола, обеспечивая медленное высвобождение действующего вещества, облегчая мембранный пассивный транспорт и клеточный захват, позволяют наноэмульсии[4].

После перорального приема ресвератрол абсорбируется кишечным эпителием путем пассивной диффузии или мембранными переносчиками и высвобождается в кровоток как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов после глюкуронизации и сульфатной конъюгации фенольных групп и гидрирования алифатической двойной связи. В кровотоке ресвератрол связывается с транспортерами, в том числе альбуминами и липопротеинами низкой плотности, образуя комплексы, которые могут диссоциировать на клеточной мембране, где транспортеры взаимодействуют с соответствующими рецепторами и обеспечивают транспорт ресвератрола в клетки. Большинство метаболитов ресвератрола в плазме имеют низкую биологическую активность, а их период полувыведения и концентрация в плазме крови в 10 раз выше, чем нативного соединения. Основной метаболизм ресвератрола и его производных происходит в печени[5, 6].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Механизмы действия ресвератрола связаны со способностью модулировать множество сигнальных путей клеточного метаболизма и экспрессии генов. Наиболее значимыми мишенями реализации фармакологических эффектов ресвератрола, связанных с эстрогеноподобным, противовоспалительным, антиоксидантным, антипролиферативным действием, являются АМФ-активированная протеинкиназа и сиртуин-1[7, 8].

Эстрогеноподобные эффекты

Ресвератрол относится к семейству полифенольных соединений, которые структурно или функционально имитируют эффект эстрогена в репродуктивной системе млекопитающих[9]. В отличие от большинства фитоэстрогенов ресвератрол связывается как с α-, так и, с некоторым преимуществом, с β-эстрогеновыми рецепторами, что обеспечивает более широкий спектр действия по сравнению с другими фитоэстрогенами[10]. Кроме того, ресвератрол взаимодействует с мембранными рецепторами и модулирует негеномную эстрогенную активность.

Эстрогеноподобные эффекты ресвератрола зависят от уровня эндогенных эстрогенов. При сниженном уровне эстрадиола он проявляет агонистическую активность. Так, согласно данным рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования L. Leo и соавт. сублингвальный транс-ресвератрол снижает количество и интенсивность умеренных и тяжелых вазомоторных эпизодов в период менопаузального перехода у 78,6% пациентов (р < 0,001)[11].

Эстрогеноподобное действие ресвератрола проявляется в позитивных эффектах как при ранних симптомах климакса, включая приливы, потливость, нарушение сна, так и поздних метаболических нарушениях, в том числе снижении минеральной плотности костной ткани[12]. Протективное действие на костную ткань связано с увеличением экспрессии остеопротегерина — белка, который ингибирует RANKL (лиганд рецептора-активатора ядерного фактора κB), противодействующего дифференцировке остеокластов на стадии предшественника и зрелых форм. Доклинические исследования показали, что ресвератрол может стимулировать пролиферацию и дифференцировку костных клеток и подавлять апоптоз хондроцитов за счет противовоспалительных механизмов.

Как фитоэстроген ресвератрол регулирует экспрессию рецепторов витамина D в остеобластоподобных клетках, влияя на костеобразование. По сравнению с монотерапией ресвератролом его комбинация с витамином D увеличивает внутриклеточную концентрацию фитоэстрогена, повышает активацию β-РЭ и экспрессию рецептора витамина D, что приводило к улучшению биодоступности как ресвератрола, так и витамина D, тем самым повышая их способность быстро проникать сквозь клеточную мембрану и достигать тканей-мишеней[13].

По данным R. Milia, применение трансресвератрола у женщин в постменопаузе в виде сублингвального спрея в течение 3 мес достоверно снижало выраженность вазомоторных симптомов, раздражительность, депрессивные расстройства, суставную и мышечную боль[14]. Результаты данного исследования подтвердили эффективность сублингвальной формы транс-ресвератрола для коррекции климактерического синдрома у женщин в постменопаузе.

В России данная форма транс-ресвератрола представлена сублингвальными таблетками и сублингвальным спреем, содержащими транс-ресвератрол в комбинации с витаминами D₃ и E в форме наноэмульсии. Инновационная запатентованная технология доставки компонентов NANOEMULSION DELIVERY SYSTEM® обеспечивает наиболее высокую биодоступность транс-ресвератрола. «Транс-ресвератрол в форме сублингвальных таблеток применяется для профилактики и купирования менопаузальных симптомов в качестве базовой терапии. Транс-ресвератрол в форме сублингвального спрея эффективен в качестве скоропомощного средства при приливах жара как самостоятельно, так и в дополнение к любому виду терапии климактерических расстройств, в том числе менопаузальной гормональной терапии (рис. 1). Сублингвальный транс-ресвератрол возможно применять при климактерических проявлениях у женщин в период менопаузального перехода с эндометриозом в анамнезе. Данный порядок назначения был отражен в алгоритмах ведения пациенток с эндометриозом, где была широко рассмотрена тактика назначения терапии у пациенток с менопаузальными симптомами[15].

Рис. 1. Алгоритм выбора транс-ресвератрола в форме сублингвальных таблеток и сублингвального спрея для коррекции менопаузальных расстройств

Картинка с сайта: journaldoctor.ru

Основное преимущество сублингвального наноспрея заключается в скорости купирования вазомоторных эпизодов, именно поэтому его можно применять в тех ситуациях, когда требуется немедленное воздействие на приливы жара, — в момент приступа. Комбинация транс-ресвератрола, витамина D₃ и витамина Е в виде сублингвальной эмульсии-спрея, приводит к статистически значимому снижению частоты и выраженности приливов[14]. При остаточных вазомоторных проявлениях целесообразно сочетание сублингвальных таблеток и сублингвального спрея. Дозы могут быть скорректированы с учётом выраженности симптомов и индивидуальных потребностей пациентки.

Целесообразно длительное применение ресвератрола. Согласно данным рандомизированных клинических исследований ресвератрол продемонстрировал благоприятный профиль эффективности при применении в течение 12, 24 мес[12].

Эффекты ресвератрола не ограничиваются влиянием на РЭ. Доказаны его антиоксидантные, противовоспалительные, противоопухолевые, антибактериальные, противогрибковые, противовирусные свойства, профилактический эффект в отношении развития метаболических, сердечно-сосудистых заболеваний, онкологической патологии, нейродегенеративных расстройств, в том числе болезни Альцгеймера, связанного с возрастом снижения тургора и эластичности кожи[16–19].

Антипролиферативное (противоопухолевое) действие

Ресвератрол как in vitro, так и in vivo показал эффективность при лечении рака, в том числе рака молочной железы в постменопаузе, в качестве дополнительного средства, усиливающего действие традиционной химиотерапии и сенсибилизирущего устойчивые опухолевые клетки к цитотоксичным препаратам (доцетакселу, паклитакселу, цисплатину, доксорубицину). Антипролиферативный эффект ресвератрола был установлен на клетках карциномы молочной железы человека и включал ингибирование клеточной пролиферации, снижение жизнеспособности клеток, инвазии и метастазирования. Ресвератрол подавлял рост как РЭ-позитивных, так и РЭ-негативных клеток, т.е. оказывал универсальный антипролиферативный эффект, активируя апоптоз и блокируя опосредованное 17β-эстрадиолом повреждение ДНК тканей молочной железы и эндометрия[20, 21].

Ресвератрол реализует противоопухолевые эффекты благодаря широкому спектру активности, включая антиоксидантные свойства и механизмы, регулирующие экспрессию проапоптотических белков, лежащих в основе развития опухоли. Антипролиферативная активность ресвератрола связана с активацией ряда внутриклеточных сигнальных путей, регулирующих рост и деление клеток, а также апоптоз.

Наиболее изученными внутриклеточными сигнальными механизмами ресвератрола являются:

• индукция экспрессии опухолевого супрессора белка р53, регулирующего апоптоз и транскрипцию поврежденных ДНК;

• активация каспаз 7 и 9;

• торможение экспрессии или стимуляции расщепления белков, участвующих в канцерогенезе, таких как фосфолипидная скремблаза 1, каспаза-3, прокаспаза-8;

• подавление фосфорилирования протеиназы mTOR (target of rapamycin) и многих других сигнальных путей опухолевого роста;

• ингибирование сигнального пути синтазы жирных кислот (один из механизмов подавления пролиферации клеток рака молочной железы)[22–24].

В многочисленных исследованиях доказано влияние ресвератрола на некоторые биомаркеры рака. Так, ресвератрол подавляет плазменный инсулиноподобный фактор роста-1 и инсулиноподобный фактор роста, связывающий белок-3, которые являются белками сигнального пути инсулина, ответственными за онкогенез. Кроме того, ресвератрол снижает ДНК-связывающую активность ядерного фактора kВ, способствующего транскрипции генов, индуцирующих не только пролиферацию опухолевых клеток, но и экспрессию воспалительных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) -1, -6, -10 и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Введение ресвератрола связано со значительным повышением уровня иммуномодулирующих Т-клеток и высоким антипролиферативным эффектом[25, 26].

Одним из механизмов противоопухолевой активности ресвератрола является активация аутофагии — протеолитического внутриклеточного процесса деградации в лизосомах продуктов клеточного метаболизма, агрегированных белков, поврежденных органелл (митохондрии, эндоплазматический ретикулум и др.). На раннем этапе онкогенеза аутофагия ингибирует рост опухоли. Однако нарушение механизмов аутофагии может привести к развитию различных заболеваний, таких как рак, нейродегенеративные расстройства, а также гибели клеток. Таким образом, ресвератрол, обладая модулирующими эффектами на процессы онкогенеза, может являться эффективной интервенционной стратегией противоопухолевой терапии с благоприятным профилем безопасности. Это позволяет рассмотреть опцию применения ресвератрола в качестве пищевой добавки женщинам высокой группы онкологического риска (например, с РМЖ в анамнезе)[26].

Противовоспалительное действие

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования подтвердили мощный противовоспалительный эффект ресвератрола за счет значительного подавления провоспалительных реакций, маркеров воспаления и оксидантного стресса, в том числе циклооксигеназы-1, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, p47hox, JNK1 и др.[27, 28]. Ресвератрол способен также подавлять нейровоспаление, опосредованное микроглией, и защищать нейроны от воспалительного повреждения, в том числе этанол-индуцированного[29–32].

Хроническое воспаление является патофизиологическим триггером многих метаболических заболеваний, включая ожирение, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе и развитие резистентности к инсулину. Метаболические эффекты ресвератрола реализуются через сигнальный путь АМФ-активированной протеинкиназы стимуляцией липолиза, торможением биосинтеза холестерина и триглицеридов, активацией гликолиза в печени и мышцах, усилением выработки инсулина. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании A. Movahed и соавт. результатом введения 1 г ресвератрола в течение 45 дней пациентам с сахарным диабетом 2 типа явились ключевые антидиабетические эффекты в виде снижения уровня глюкозы в крови натощак, гемоглобина A1c, уровня инсулина и резистентности к инсулину, а также значительного повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности[33]. P. Brasnyó и соавт. доказали, что более низкие дозы ресвератрола (10 мг/сут), получаемые пациентами с сахарным диабетом в течение 4 нед, также снижают уровень гликемии и повышают чувствительность к инсулину. При этом повышение чувствительности к инсулину коррелировало со снижением маркера окислительного стресса орто-тирозина в моче и увеличением фосфорилирования протеинкиназы В, которая является ключевым сигнальным фактором инсулина[34]. Метаанализ K. Liu и соавт. показал, что ресвератрол более эффективен в борьбе с диабетом при введении в низких дозах[35].

Метаболические, противовоспалительные и антиоксидантные эффекты ресвератрола составляют основу протективного влияния на сердечно-сосудистую заболеваемость, связанную с гипертензией, гиперлипидемией, атеросклеротическим поражением сосудистой стенки и диабетом. Ресвератрол продемонстрировал терапевтический потенциал по снижению уровней сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе аполипопротеина В, холестерина, липопротеинов низкой плотности. Прием пищевых добавок ресвератрола и продуктов с высоким содержанием ресвератрола связан со снижением риска сердечно-сосудистых событий, улучшением липидного профиля крови и уровня гликемии натощак[36–39].

Антиоксидантная активность

Окислительный стресс, вызванный накоплением активированных форм кислорода (АФК), лежит в основе многих возраст-ассоциированных заболеваний, включая сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, рак и диабет. АФК вызывают воспаление, нарушение регуляции митохондрий и гибель клеток. Ресвератрол проявляет сильную антиоксидантную активность, главным образом за счет контроля основных антиоксидантных ферментов и блокирования повреждения ДНК свободными радикалами. Антиоксидантные эффекты ресвератрола связаны с наличием в его структуре трех гидроксильных групп, которые действуют как «ловушки» свободных радикалов, а также подавлением синтеза оксида азота. В фибробластах, астроглиальных и многих типах клеток ресвератрол уменьшает фрагментацию митохондрий, поддерживает потенциал митохондриальной мембраны, а также предотвращает ослабление окислительного фосфорилирования и гиперпродукцию АФК[40, 41].

Антивозрастные и дерматопротекторные эффекты

Продолжительность жизни организма в значительной степени определяется его способностью противостоять стрессовым воздействиям — как метаболическим, так и генотоксическим. Дефекты в механизмах противодействия метаболическим стрессам ведут к повреждению соматических клеток, а противодействия генотоксическим стрессам — к повреждениям генома и нарушению процессов обновления и пролиферации клеток. Регуляция клеточного апоптоза, системного метаболизма и мощный антиоксидантный эффект являются основой антивозрастного и дерматопротективного действия ресвератрола, опосредованного активацией сигнальных внутриклеточных мишеней, в том числе сиртуинов и АМФ-активированной протеинкиназы[42].

Сиртуины — это НАД-зависимые деацетилазы, которые контролируют апоптоз, клеточное репрограммирование, репарацию ДНК. Сиртуины также вовлечены в регуляцию прогрессии рака, старения яичников, окислительно-восстановительного гомеостаза и углеводно-липидного метаболизма. У млекопитающих идентифицированы 7 членов семейства сиртуинов (SIRT1-7), которые контролируют функции многих органов, в частности яичников. Ресвератрол является наиболее мощным природным лигандом SIRT1. Активированный SIRT1 связывает различные молекулярные мишени, включая NF-κB, p53, белки семейства FOXO (forkhead box O) -1, -3, -4, фактор, индуцируемый гипоксией, 2α (HIF-2α) и др. Активируя эти молекулы, ресвератрол регулирует энергетический гомеостаз, сайленсинг генов, стабильность генома и жизнеспособность клеток. FOXO являются транскрипционными факторами, контролирующими экспрессию генов, ответственных за пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и реакцию клеток на внешние стрессы. Регулируя экспрессию генов-мишеней, FOXO защищают организм от неблагоприятных внешних воздействий, активируют защитные механизмы и тем самым замедляют процессы старения. Существуют и другие механизмы антивозрастных эффектов ресвератрола[43, 44].

Ингибирование NF-κВ под влиянием ресвератрола замедляет индуцированное повреждением ДНК старение и способствует повышению продолжительности жизни, что было показано в доклинических исследованиях на экспериментальных моделях на мышах. Полученные данные позволили предположить регулирующую роль этого транскрипционного фактора в процессах старения человека. Имеются данные и о тесной связи процессов старения с митохондриальной дисфункцией, обусловленной их морфологическими изменениями и мутациями в митохондриальной ДНК[45, 46].

Кожа является эндокринным органом, где клетки содержат биохимический аппарат, необходимый для выработки гормонов, влияющих на местную иммунную функцию. Существует несколько гормонов, вырабатываемых эндокринной системой, которые выделяют химические мессенджеры, связывающиеся со специфическими рецепторами в клетках/тканях для поддержания гомеостаза в организме, что влияет на здоровье кожи.

Наиболее распространенными дерматологическими регуляторными мессенджерами служат гормоны щитовидной железы, кортизол и эстрогены. Связываясь с рецепторами, тироксин модулирует пролиферацию клеток эпидермиса и их дифференцировку, заживление ран и увлажнение кожи, влияя на функцию дермальных фибробластов. Вызванный стрессом уровень кортизола может привести к тому, что сальные железы кожи будут вырабатывать больше кожного сала и вызывать вспышки акне, псориаза, экземы, кожной сыпи. Кроме того, высокий уровень кортизола может способствовать истончению чувствительной кожи и нарушению барьерной функции, замедлению заживления ран, появлению темных кругов вокруг глаз и увеличению тонких линий и морщин из-за распада коллагена и эластина[47, 48].

При гипоэстрогении, связанной в том числе с периодом менопаузального перехода и постменопаузой, кожа демонстрирует повышенную сухость, морщины, нарушение заживления ран, разрушение коллагена и эластина матриксными металлопротеиназами, снижение гидратации и антиоксидантной способности. При этом агонизм и активация β-РЭ ресвератролом обеспечивает химиопротекторное действие и способствует репарации кожи[49].

Ресвератрол защищает эпителиальные клетки от окислительного повреждения, вызванного АФК, благодаря различным механизмам, в том числе:

• стимуляции ядерного фактора, связанного с эритроидом-2 — основным биофактором, который увеличивает выработку антиоксидантных и детоксицирующих ферментов;

• активации сиртуинов-1 и -2;

• стимуляции синтеза антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы;

• ингибирования матриксных металлопротеиназ, расщепляющих коллаген и эластин, и кальций-связывающих белков S100 A8 и A9, которые являются биомаркерами старения кожи, воспаления и фотостарения[50–54].

Проспективное клиническое исследование H. Hausenblas и соавт. показало, что при ежедневном пероральном приеме в течение 6 мес 100 мг ресвератрола женщинами в возрасте 36–76 лет с видимыми признаками старения кожи наблюдаются значительное повышение тонуса, снижение выраженности морщин и осветление ультрафиолетовых пятен[55]. A.S. Brinke и соавт. выявили, что применение 2% эмульсии транс-ресвератрола 2 раза в день в течение 8 нед у женщин в возрасте 30–35 лет привело к значительному улучшению количественных параметров эластичности кожи, барьерной функции и плотности без побочных эффектов[56].

Ресвератрол снижает синтез меланина, препятствует гиперпигментации и фотостарению кожи, вызывая в ряде случаев ее осветление, а также оказывает ингибирующий эффект на эластазу, гиалуронидазу и коллагеназу, активность которых повышается под влиянием ультрафиолетового излучения, воспаления и с возрастом. Кроме того, ресвератрол активирует антиоксидантные ферменты: каталазу, глутатионпероксидазу и супероксиддисмутазу. Благодаря своим антиоксидантным свойствам ресвератрол уменьшает содержание реактивных форм кислорода в кератиноцитах кожи под влиянием ультрафиолетового облучения и предупреждает повреждение и дистрофические изменения в эпидермисе, а также воспалительную реакцию[57, 58].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современным альтернативным подходом к купированию менопаузальных расстройств и профилактики системных метаболических нарушений, в том числе остеопороза, сахарного диабета, инсулинорезистентности и сердечно-сосудистой патологии является назначение фитоэстрогена транс-ресвератрола. Обладая высокой биодоступностью в транс-изомерной форме и высоким профилем безопасности, транс-ресвератрол в форме сублингвальных таблеток и сублингвального спрея является оптимальным негормональным средством коррекции менопаузальных симптомов, торможения некоторых процессов старения, а также имеет значимый потенциал предотвращения возраст-ассоциированных заболеваний.

Поступила: 21.07.2023

Принята к публикации: 25.08.2023

09.06.2023

Картинка с сайта: www.cgemo.ru

Ресвератрол — природный фитоалексин, производное транс-стильбена, полифенол. Это природное соединение, встречающееся в ряде растений, синтезируется в качестве защитной реакции, повышая устойчивость растений к различным стрессовым ситуациям (включая чрезмерное ультрафиолетовое излучение, резкие изменения климата), заболеваниям и паразитам, таким как бактерии или грибы. В организме человека ресвератол действует как антиоксидант.

Вы слышали о так называемом «французском парадоксе» или «французском синдроме»? Так называют феномен сравнительно низкого уровня сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции при высококалорийном рационе питания и обилии в нём жиров. Учёные выдвигают разные гипотезы для объяснения этого явления, и, по наиболее расхожему представлению, причиной французского парадокса является употребление французами красного сухого вина, содержащего мощный антиоксидант ресвератрол.

Тем не менее, употребление красного вина — не единственный способ обогатить свой рацион ресвератролом, и не стоит полагаться на вино в качестве основного источника этого антиоксиданта.

Открытие ресвератрола приписывают японскому ученому Мичио Такаоке, который впервые выделил это соединение в 1939 году из ядовитого лекарственного растения белого морозника. Много лет спустя, в 1963 году, другой японский ученый, Нономура, выделил ресвератрол из японского гороха — растения, которое использовалось в течение многих веков для лечения заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы.
Лишь в 1976 году стало известно о наличии ресвератрола в винограде, и только в 1992 году его обнаружили в вине.

Очевидно, что ресвератрол доступен из различных растительных продуктов, но большинство людей считают, что они могут просто пить красное вино, чтобы дополнить свой рацион этим антиоксидантом. Однако, не следует забывать, что алкоголь является нейротоксичным ядом, который может серьезно повредить мозг и неблагоприятно повлиять на другие органы. Кроме того, употребление алкоголя повышает уровень инсулина. Вино также может содержать глифосат — активный канцерогенный компонент гербицида Раундап. Следовательно, для получения ресвератола лучше использовать более здоровые источники пищи или принимать ресвератрол в виде биологически активных добавок.

Известно, что виноград Мускат имеет самую высокую концентрацию ресвератола из-за большого количества семян и толстой кожуры — именно в них сконцентрировано основное количество ресвератола. Фактически, один грамм свежей виноградной кожуры содержит по меньшей мере от 50 до 100 мкг ресвератрола. Также к потенциальным его источникам относятся малина и черника,  шелковица, гранат. Проблема с использованием таких источников заключается в том, что они чрезвычайно богаты фруктозой, а значит их употребление в больших количествах может оказаться вредным, особенно если вы страдает инсулинорезистентностью. Кроме того, ресвератрол можно получить из какао, для этого нужно употреблять сырое какао или органический темный шоколад, а не молочные сорта шоколада, которые перегружены сахаром. Еще одним менее известным источником ресвератрола является чай итадори.

Если пищевые источники ресвератрола по каким-то причинам вам недоступны, имеет смысл принимать биологически активные добавки, содержащие ресвератрол.

В качестве антиоксиданта ресвератрол борется со свободными радикалами, образующимися в организме. Также у него были обнаружены противовоспалительные и антиканцерогенные свойства. Одним из преимуществ ресвератола является его нейропротекторное действие, которое может помочь замедлить или предотвратить прогрессирование болезни Альцгеймера, сосудистой деменции и снижает риск инсульта. Ресвератрол может преодолевать гематоэнцефалический барьер и положительно влиять на мозговой кровоток.

Ряд исследований продемонстрировали, что ресвератрол может улучшить состояние пациентов после химиотерапии и лучевой терапии.

Ресвератрол, как правило, безопасен, при его использовании обычно отсутствуют серьезные побочные эффекты, даже при применении в высоких дозах. Тем не менее, ресвератрол рекомендуется только для взрослых в возрасте от 18 лет и старше. Беременные и кормящие женщины перед началом приема БАД с ресвератолом должны проконсультироваться с врачом. Следует помнить, что ресвератрол может взаимодействовать с такими препаратами, как антикоагулянты/антиагреганты и нестероидные противовоспалительные средства, поэтому необходимо воздержаться от использования ресвератола при приеме таких лекарственных средств.

Помните, что, как и в случае с другими биологически активными добавками, ресвератрол служит только дополнением к вашей диете и не может рассматриваться как основное решение каких-либо проблем со здоровьем.

Обязательно проконсультируйтесь с врачом до начала приема биологически активных добавок к пище.

Источники: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

Клинические эффекты ресвератрола

(обзор литературы)

Ю.Б.Успенская

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

Резюме

В обзоре представлены данные мировой литературы о клинических эффектах природного фитоалексина — ресвератрола. Подробно обсуждаются механизмы, лежащие в основе антиоксидантного, кардиопротективного, нейропротективного, фитоэстрогенного, антивозрастного, противовоспалительного, гепатопротективного и метаболических эффектов ресвератрола.

Ключевые слова: ресвератрол, транс-ресвератрол, метаболические нарушения, антиоксидант, окислительный стресс, сердечно-сосудистые заболевания, нейропротекция, сиртуины, антивозрастная терапия.

Clinical effects of resveratrol (review of the literature)

YuBUspenskaya

Summary

The review presents the data of world literature on the clinical effects of natural phytoalexin — resveratrol. The mechanisms underlying the antioxidant, cardioprotective, neuroprotective,phytoestrogens, anti-aging, anti-inflammatory, hepatoprotective and metabolic effects of resveratrol are discussed in detail. Key words: resveratrol, trans-resveratrol, an antioxidant, oxidative stress, cardiovascular disease, metabolic disorders, neuroprotection, sirtuins, anti-aging therapy.

Сведения об авторе

Успенская Юлия Борисовна — канд. мед. наук, вед. науч. сотр. НИО Женского здоровья НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова

В связи с достижениями науки и здравоохранения и ростом продолжительности жизни число женщин старше 50 лет в ближайшие годы будет прогрессивно увеличиваться, а их возрастающая социальная включенность обусловит стремление не только к хорошему самочувствию, но и поддержанию красоты и активного образа жизни. Последние обстоятельства накрепко связывают важнейшие задачи в ведении таких пациенток: повышение качества жизни за счет устранения неприятных симптомов, связанных с неизбежным возрастным дефицитом эстрогенов, с одной стороны, поддержание красоты в антивозрастных программах совместно с косметологами и профилактика состояний, угрожающих жизни и долголетию, -с другой. Проблема пополнения арсенала новых фармакологических средств остается, как и прежде, актуальной. Важнейшим при этом является вопрос рационального и комплексного использования официальных соединений, а также поиск новых показаний, способных расширить номенклатуру лечебных средств на их основе. С этой точки зрения особый интерес представляют биологически активные вещества, обладающие широким перечнем свойств и оказываемых эффектов, которые имеют несколько точек приложения и в которых крайне нуждаются пациентки в этот волнительный и беспокоящий их период менопаузы.

Свойства и эффекты ресвератрола

Ресвератрол (3,4,5-тригидроксистильбен) — антибактериальный фитоалексин, который относится к классу поли-фенольных соединений, называемых стильбенами. Ресвератрол продуцируется более чем 70 видами растений в ответ на такие стрессовые воздействия, как механическое повреждение, микробная инфекция и ультрафиолетовое излучение. Существует две изоформы ресвератрола: транс-ресвератрол и цис-ресвератрол. Наибольшей биологической активностью и химической стабильностью обладает транс-форма ресвератрола.

Ресвератрол содержится в красном вине, фиолетовом виноградном соке, арахисе и др. Регулярным употреблением красного вина, богатого ресвератролом, в начале 1990-х годов многие ученые объясняли феномен «французского парадокса», заключающийся в низкой распространенности сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний во французской популяции, несмотря на традиционно высокое содержание в рационе насыщенных жиров [66]. Вместе с тем в вине содержатся относительно небольшие концентрации ресвератрола, а процессы его экстракции из при-

родных источников требуют больших временных затрат и не позволяют добиться большого количества соединения на выходе. В связи с этим активные исследования его биологических свойств начались после появления технологии химического синтеза транс-ресвератрола [21]. Открытия последних лет значительно обогатили представления о биологических эффектах ресвератрола, наиболее известными являются фитоэстрогенный, антивозрастной, кар-диопротективный, метаболический, антиоксидантный, нейропротективный, противовоспалительный и онкопро-тективный [6, 19].

Фитоэстрогенные свойства

Имея структурное сходство с эстрадиолом, как и другие фитоэстрогены, ресвератрол способен связываться с эстрогеновыми рецепторами (ЭР), но с существенно меньшей силой. В зависимости от типа клеток изоформы рецепторов (ЭР-а или ЭР-р) и присутствия эндогенных эстрогенов ресвератрол может проявлять как свойства агониста, так и антагониста ЭР [8, 11, 61]. В отсутствие эстрадиола оба стереоизомера проявляют агонистическую активность, в то время как в присутствии эстрадиола лишь транс-изомер проявляет свойства антагониста [11]. Стереоселективность при связывании изоформ ресвератрола с ЭР определяет более сильную аффинность транс-ресвератрола в сравнении с цис-формой. Вместе с тем аффинность ресвератрола к ЭР-р несколько ниже, чем к ЭР-а [8]. В высоких дозах ресвератрол выступает антагонистом как ЭР-р, так и ЭР-а [43]. Однако клиническое значение эстрогенных/антиэстро-генных эффектов ресвератрола пока до конца не определено [65].

Антиоксидантный

и противовоспалительный эффект

Окислительный стресс представляет собой результат дисбаланса между генерацией свободных кислородных радикалов и антиоксидантными защитными механизмами, а также является неотъемлемым компонентом патогенеза многих заболеваний, в том числе хронических воспалительных, сердечно-сосудистых и онкологических. При повреждении клеток и тканей свободными оксидными радикалами происходит активация ядерного фактора кВ (ОТ-кВ), транскрипционного фактора, регулирующего транскрипцию разнообразных воспалительных генов, кодирующих цитокины и молекулы адгезии. Таким образом, при активации №-кВ увеличивается продукция цитокинов, что ведет к избыточной

продукции свободных кислородных радикалов и замыканию порочного круга между воспалением и оксидативным стрессом [29]. Модулирующее влияние ресвератрола обеспечивается несколькими механизмами. Одним из них является уменьшение экспрессии NF-кВ, опосредованно, через активацию сиртуинов [23, 77]. Кроме того, в исследованиях у человека ресвератрол и полифенолы из кожуры винограда повышали содержание Nrf2 — ключевого транскрипционного фактора, контролирующего детоксикационные ферменты, участвующие в ответе клетки на окислительный стресс и обеспечивающие ее защиту от апоптоза под действием индукторов окислительного стресса [23].

В исследованиях с человеческими эритроцитами in vitro ресвератрол препятствовал реакциям перекисного окисления липидов [42]. С другой стороны, под влиянием ресвератрола увеличивается синтез таких антиоксидантных ферментов, как супероксиддисмутаза, глутатионперокси-даза и каталаза [57].

Кардиопротективный эффект

Уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, пожалуй, один из самых известных эффектов ре-свератрола. Неоднократно было доказано модулирующее влияние ресвератрола на развитие разных сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца и сердечную недостаточность. В эксперименте ресвератрол редуцировал артериальное давление во многих экспериментальных моделях: спонтанная гипертензия, гипертензия, ассоциированная с ожирением, гипертензия, индуцированная мо-нокроталином [3, 7, 13, 17, 41, 58, 63, 72]. В нескольких исследованиях применение ресвератрола способствовало образованию меньшей площади очага некроза при инфаркте миокарда, индуцированного хирургической травмой [14, 37]. Аналогичное уменьшение размера очага ишемии в мозге наблюдалось и при применении ресвератрола на фоне окклюзии средней мозговой артерии [50]. Помимо этого, положительное влияние ресвератрола на сердечно-сосудистую систему реализуется через улучшение эндотелиальной функции. Одним из механизмов этого влияния является увеличение синтеза оксида азота (NO) и ингибирование его деградации [33]. NO обеспечивает ва-зодилатацию, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелиаль-ным клеткам, оказывает противовоспалительные и анти-оксидантные эффекты, уменьшает агрегацию тромбоцитов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток [67, 68]. В совокупности эти эффекты препятствуют развитию атеросклероза и способствует улучшению сосудистого кровотока.

Липолитический и гепатопротективный эффект

Употребление ресвератрола в исследованиях с экспериментальными животными, получающими высокожировую диету, снижало накопление жира в органах брюшной полости, уменьшало содержание белой жировой ткани и улучшало чувствительность тканей к инсулину в сравнении с группой контроля [26, 39, 53]. Помимо этого, ресвератрол стимулирует синтез гликогена в печени, захват глюкозы разными тканями, что свидетельствует о значительном улучшении их чувствительности к инсулину. При сахарном диабете ресвератрол улучшает состояние сосудистого эндотелия и оказывает защитное действие в отношении развития диабетической нефро- и нейропатии [30, 31, 60]. Помимо сосудистых эффектов механизмы положительных эффектов ресвератрола при метаболических нарушениях включают регулирующее влияние на митохондриальную активность, торможение липогенеза, в том числе за счет ингибирования конверсии глюкозы в жиры, и стимулирование процессов липолиза [59].

Ресвератрол оказывает защитный эффект при токсическом повреждении печени [27]. Большое число исследований было посвящено изучению эффективности ресверат-рола при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Механизмами положительного влияния ресверат-рола при НАЖБП является снижение накопления триглице-ридов в печени и уменьшение выраженности инсулинорези-

стентности. В исследовании in vivo и in vitro ресвератрол активизировал фосфорилирование АМФ-активированной протеинкиназы, что, в свою очередь, приводило к снижению экспрессии генов липогенеза, уменьшению выраженности инсулинорезистентности и морфологических изменений при НАЖБП [53]. Кроме того, при диете, богатой жирами, ре-свератрол способствовал снижению уровней липидов в крови и печени через механизмы up-регуляции экспрессии рецепторов липопротеидов низкой плотности и скэвенд-жер-рецептора B 1-го типа, участвующего в захвате липо-протеидов высокой плотности и эфиров холестерина печенью [71]. В последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о предрасполагающей роли жирового гепатоза в развитии гепатоцеллюлярного рака при хронических вирусных гепатитах [14]. Повреждение ткани печени и воспалительные реакции при НАЖБП способствуют дальнейшему прогрессированию патологического процесса и развитию цирротических изменений и рака печени [62]. На экспериментальных моделях была продемонстрирована протективная роль ресвератрола в отношении гепатоцеллю-лярного рака, в основе которой лежит супрессия оксидатив-ного стресса и воспалительного ответа за счет ингибирова-ния провоспалительных цитокинов [10, 40].

Нейропротекция

Протективное влияние ресвератрола на нервную ткань опосредуется несколькими механизмами. Одним из них является улучшение мозгового кровотока, что было продемонстрировано в плацебо-контролируемом исследовании с применением ресвератрола у 22 здоровых лиц. В ответ на увеличение активности NO-синтетазы под действием ресвератрола повышается NO-зависимая вазодилатация и как следствие — наблюдается усиление церебральной перфузии. Другой механизм нейропротективного действия ресвератрола обязан его антиоксидантным свойствам. Ресвератрол уменьшал активность перекисного окисления липидов и деструкцию нервных клеток в ткани головного мозга не только в эксперименте с моделированным токсическим повреждением [2], но и при патологической активации оксида-тивных реакций при ожирении [49]. Кроме того, ресвератрол улучшает моторную координацию [28, 38, 55] и повышает скорость обучаемости [45, 47]. Один из нейропротек-тивных механизмов ресвератрола связан с его модулирующим эффектом на метаболизм глютамата в мозговой ткани [35]. С защитным влиянием ресвератрола и его дериватов на нейродегенеративные процессы связывают большие надежды, и в настоящее время проходит несколько клинических исследований, оценивающих его эффективность в замедлении прогрессирования деменции (ClinicalTrials.gov, 2014), в том числе и при болезни Альцгеймера [34].

Онкопротективные свойства

Способность ресвератрола оказывать антинеопластиче-ское действие при разных типах онкологических процессов явилась предметом изучения в большом числе исследований. Было установлено несколько механизмов онкопро-тективного действия ресвератрола. К ним относятся фито-эстрогенные эффекты, ир-регуляция SIRT1, ингибирование фактором некроза опухоли а — индуцированной NF-кВ-ак-тивности, ингибирование циклооксигеназы-2 и антиокси-дантной активности, стимуляция апоптоза, регуляция пролиферации и снижение активности процессов ангиогенеза и метастазирования. Антиканцерогенные эффекты ресве-ратрола подтверждены в экспериментах с моделированными раком предстательной железы, некоторыми типами рака молочной железы, печени и желудка [1, 4, 9, 24, 44, 52, 74]. Молекулярные механизмы антиканцерогенного действия ресвератрола включают ингибирование липогенеза, активацию регенеративных процессов и стимулирование антиоксидантной активности [36].

Воздействие на возрастные изменения в коже

Особый интерес исследователей привлекает влияние ре-свератрола на процессы старения кожи. В ряде исследований показано, что благодаря своим антиоксидантным свойствам ресвератрол уменьшает содержание реактивных

форм кислорода в кератиноцитах кожи под влиянием ультрафиолетового облучения и предупреждает повреждение и дистрофические изменения в эпидермисе [15]. Не меньшее внимание привлекают косметические депигментирующие свойства ресвератрола. Ингибируя экспрессию тирози-назы, ключевого фермента меланогенеза, ресвератрол снижает синтез меланина и препятствует гиперпигментации кожи и ее фотостарению [32]. Ресвератрол оказывает дозо-зависимый ингибирующий эффект на эластазу, гиалурони-дазу и коллагеназу, активность которых повышается под влиянием ультрафиолетового излучения, воспаления, а также с возрастом. Снижение деградации коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты препятствует возрастным изменениям кожи, сопровождающимся потерей ее эластичности, упругости и влажности.

Антивозрастные эффекты

Продолжительность жизни организма в значительной степени определяется его способностью противостоять стрессовым воздействиям, как метаболическим, так и гено-токсическим. Дефекты в механизмах противодействия метаболическим стрессам ведут к повреждению соматических клеток, а генотоксическим стрессам — к повреждениям генома и нарушению процессов обновления и пролиферации клеток. В настоящее время продолжается активный поиск генов, регулирующих процессы старения и возможных агентов, модулирующих их активность.

Ресвератрол на протяжении нескольких лет рассматривается как один из возможных антивозрастных агентов. В знаменитом исследовании D.Sinclair и соавт. впервые было установлено положительное влияние ресвератрола на увеличение продолжительности жизни у дрожжей, фруктовых мушек и нематод, подобное исследованию, наблюдаемому при ограничении калорийности пищи [25]. Предполагалось, что антивозрастное действие ресверат-рола связано с медиированием активности одного из белков семейства сиртуинов (Sirtl) и уменьшением выраженности окислительного стресса [54]. Сиртуины относятся к НАД+-зависимым деацетилазам и оказывают защитное действие при заболеваниях, ассоциированных со старением и обменными нарушениями. Предполагается, что повышение функциональной активности сиртуинов способно повлиять на продолжительность жизни. Механизм многих благоприятных эффектов ресвератрола реализуется через активацию разных белковых молекул сиртуинов. Стимулируя сиртуины Sirt3 и Sirtl, ресвератрол оказывает опосредованное воздействие на белки семейства FOXO (forkhead box O). Эти белки являются транскрипционными факторами, контролирующими экспрессию генов, ответственных за пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и реакцию на внешние стрессы. Регулируя экспрессию генов-мишеней, FOXO защищают организм от неблагоприятных внешних воздействий, активируют защитные механизмы и тем самым замедляют процессы старения [18].

В последних исследованиях были обнаружены и другие механизмы антивозрастных эффектов ресвератрола. J.Tilstra и соавт. установили, что ингибирование NF-кВ под влиянием ресвератрола замедляет индуцированное повреждением ДНК старение у мышей [64]. Полученные данные позволили предположить регулирующее влияние этого транскрипционого фактора в процессах старения человека. Не так давно появились данные о тесной связи-процессов старения нарушением функции митохондрий, обусловленных их морфологическими изменениями и мутациями в митохондриальной ДНК [51]. При старении организма наблюдается нарушение процессов деления митохондрий, а также восстановления и аутофагии при их повреждении. В недавнем исследовании S.Das и соавт. обнаружена способность ресвератрола оказывать положительное влияние на процессы деления, репарации и аутофагии митохондрий в кардиомиоцитах [18].

Таким образом, можно предположить, что потенциальное положительное влияние ресвератрола на продолжительность жизни может быть результатом суммирования его многообразных эффектов на разные аспекты здоровья человека.

Безопасность ресвератрола

Данные многочисленных экспериментальных исследований показали хорошую переносимость ресвератрола и отсутствие токсичных эффектов [5]. Обратимые и невыраженные гастроинтестинальные проявления (диарея, га-строинтестинальный дискомфорт) отмечены в непродолжительном исследовании лишь при применении высоких доз (2,5 или 5 г/сут) [20]. Помимо этого, ресвератрол не обладает генотоксичностью даже в высоких дозах до 200 мг/кг массы тела [20, 69]. По данным L.Williams и соавт., ресвератрол в дозе, не превышающей 450 мг/сут, не оказывает эмбриотоксических и тератогенных эффектов [70].

Дозы

В связи с многообразием положительных эффектов ре-свератрола и участием разных механизмов в осуществлении лечебно-профилактического воздействия, терапевтическая доза зависит от конкретного заболевания. Ориентировочные дозы ресвератрола при разных заболеваниях установлены в экспериментальных исследованиях у животных с дальнейшим определением эквивалентных для человека доз, а также на культурах клеток и в исследованиях у человека. Наиболее высокие дозы ресвератрола применялись при онкологических процессах. Так, снижение активности пролиферации в опухолевой ткани при колорек-тальном раке наблюдалось на фоне 0,5 и 1,0 г/сут ресвератрола [46], а уменьшение опухолевых биомаркеров — при применении 2,5 г/сут [12]. Снижение риска развития коло-ректального рака достигалось при применении от 2 до 290 мг/сут [48]. Улучшение эндотелиальной функции и параметров поток-опосредованной дилатации плечевой артерии установлено при применении ресвератрола в дозе от 30 мг/сут [70]. Использование этой же дозировки на протяжении не менее 28 дней способствует редукции маркеров воспаления (интерлейкин-6, С-реактивный белок, внутриклеточная молекула адгезии 1 и моноцитарный хемотакси-ческий протеин 1) [66].

Доза ресвератрола, обеспечивающая улучшение чувствительности тканей к инсулину, значительно варьировала в экспериментальных исследованиях. Соответствующая расчетная эквивалентная доза для человека с массой тела 60 кг по этой причине составляет от 10 до 1945 мг/сут.

Таким образом, разным терапевтическим задачам соответствуют разные дозы ресвератрола: от нескольких десятков миллиграмм до нескольких граммов в сутки.

Установленные к настоящему времени многочисленные благоприятные эффекты ресвератрола способствовали его внедрению в клиническую практику.

Одним из них является фитоэстрогенно-витаминный комплекс для лечения климактерических расстройств Менорил Плюс. В одной капсуле кроме основного действующего вещества — генистеина, обладающего эстрогеноподоб-ным действием, содержатся витамины К и D, а также транс-ресвератрол в дозе 15 мг. Помимо коррекции климактерических проявлений, благодаря присутствию активной формы ресвератрола, комплекс обладает потенциалом как профилактического, так и лечебного воздействия на разные состояния и заболевания, сопутствующие периоду менопаузы.

Список использованной литературы

1. Asensi M, Medina I, Ortega A et al. Inhibition of cancer growth by resveratrol is related to its low bioavailability. Free RadicBiol Med 2002; 33:387-98.

2. Atmaca N, Atmaca HT, Kanici A, Anteplioglu T. Protective effect of resveratrol on sodium fluoride-induced oxidative stress, hepatotoxicity and neurotoxicity in rats.Food Chem Toxicol 2014;p. 245-78.

3. Aubin MC, Lajoie C, Clement R et al. Female rats fed a high-fat diet were associated with vascular dysfunction and cardiac fibrosis in the absence of overt obesity and hyperlipidemia: therapeutic potential of resveratrol. J Pharmacol Exp Ther 2008; 325:961-8.

4. Banerjee S, Bueso-Ramos C, AggarwalBB. Suppression of 7,12-dimethyl-benz(a)anthracene-induced mammary carcinogenesis in rats by resveratrol: Role of nuclearfactor-kappa B, cyclooxygenase 2, and matrix metal-loprotease 9- Cancer Res 2002; 62:4945-54.

5. Baur JA, Pearson KJ, Price NL et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature 2006; 444 (7117): 337-42.

6. BaurJA, Sinclair DA Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov 2006; 5:493-506.

7. Behbahani J, Thandapilly SJ, Louis XL, Huang Y et al. Resveratrol and small artery compliance and remodeling in the spontaneously hypertensive rat.AmJ Hypertens2010;23 (12): 1273-8.

8. Bhat KP, Kosmeder JW, Pezzuto JM. Biological effects of resveratrol. An-tioxidRedox Signal 2001; 3 (6): 1041-649. Bhat KPL, Lantvit D, Christov K et al. Estrogenic and antiestrogenic properties of resveratrol in mammary tumor models. Cancer Res 2001; 61 (20): 7456-63.

10. Bishayee A Barnes KF, Bhatia D et al. Resveratrol suppresses oxidative stress and inflammatory response in diethylnitrosamine-initiated rat he-patocarcinogenesis. CancerPrevRes 2010; 3: 753 -63.

11. BowersJL, Tyulmenkov VV, Jernigan SC, Klinge CM. Resveratrol acts as a mixed agonist/antagonist for estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology 2000; 141 (10): 3657-6712. Brown VA Patel KR, ViskadurakiM et al. Repeat Dose Study of the Cancer Chemopreventive Agent Resveratrol in Healthy Volunteers: Safety, Pharmacokinetics and Effect on the Insulin-like Growth Factor Axis. Cancer Res 2010; 70:9003-11.

13. Chan V, FenningA Iyer A, Hoey A, Brown L. Resveratrol improves cardiovascular function in DOCA-salt hypertensive rats. Curr Pharm Biotechnol 2011; 12:429-36.

14. Chen CL, Yang HI, Yang WS et al. Metabolic factors and risk of hepatocel-lular carcinoma by chronic hepatitis B/C infection: a follow-up study in Taiwan. Gastroenterology 2008; 135:111-21.

15. Chen ML, Li J, Xiao WR et al. Protective effect of resveratrol against ox-idative damage of UVA irradiatedHaCaTcells. JhongNan Da Xue Xue Bao YiBan 2006; 31: 635-9

16. Chen YR, Yi FF, Li XY et al. Resveratrol attenuates ventricular arrhythmias and improves the long-term survival in rats with myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther 2008; 22:479-85.

17. Csiszar A Labinskyy N, Olson S et al. Resveratrol prevents monocro-taline-induced pulmonary hypertension in rats. Hypertension 2009; 54: 668-7518. Das S, Mitrovsky G, Vasanthi HR et al. Antiaging Properties of a Grape-Derived Antioxidant Are Regulated by Mitochondrial Balance of Fusion and Fission Leading to Mitophagy Triggered by a Signaling Network of Sirt1-Sirt3-Foxo3-P1NK1-PARK1N. Oxid Med Cell Longev 2014; 2014:34510519. Dolinsky VW, Dyck JR. Calorie restriction and resveratrol in cardiovascular health and disease. Biochim BiophysActa 2011; 1812:1477-89.

20. Elliott PJ, Walpole S, Morelli L et al. Resveratrol/SRT501. Sirtuin S1RT1 activator, Treatment of type 2 diabetes. DrugsFut 2009; 34:291-5.

21. Fremont L. Biological effects of resveratrol. Life Sci 2000; 66 (8): 663-73.

22. Ghanim H, Sia CL, Abuaysheh S et al. An antiinflammatory and reactive oxygen species suppressive effects of an extract of Polygonum cuspidatum containing resveratrol. J Clin EndocrinolMetab 2010; 95 (9): 2-8.

23. Ghanim H, Sia CL, Korzeniewski K et al. A resveratrol and polyphenol preparation suppresses oxidative and inflammatory stress response to a high-fat, high-carbohydrate meal. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (5): 1409-14.

24. Harper CE, Cook LM, Patel BB et al. Genistein and resveratrol, alone and in combination, suppress prostate cancer in SV-40 tag rats. Prostate 2009; 69:1668-82.

25. Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature 2003; 425 (6954): 191-6.

26. Jimenez-Gomez Y, Mattison JA, Pearson KJ et al. Resveratrol improves adipose insulin signaling and reduces the inflammatory response in adipose tissue of rhesus monkeys on high-fat, high-sugar diet. Cell Metab 2013; 18 (4): 533-4527. Kasdallah-Grissa A MornaguiB, Aouani E et al. Resveratrol, a red wine polyphenol, attenuates ethanolinduced oxidative stress in rat liver. Life Sci

2007; 80:1033-928. Khan MM, Ahmad A, 1shrat T et al. Resveratrol attenuates 6-hydroxy-dopamine-induced oxidative damage and dopamine depletion in rat model of Parkinson’s disease. Brain Res 2010; 1328:139-5129. Kim J, Cha Y-N, Surh Y-J. A protective role of nuclear factor-erythroid 2-related factor-2 (Nrf2) in inflammatory disorders. Mutation Research 2010; 690 (1-2): 12-23.

30. Kitada M, Koya D. Renal protective effects of resveratrol. Oxid Med Cell Longev 2013; p. 1155-60.

31. Kumar A Negi G, Sharma SS. Neuroprotection by resveratrol in diabetic neuropathy: concepts &amp; mechanisms. Curr Med Chem 2013; 20 (36): 4640-5.

Негормональное действие на симптомы, связанные с климаксом и менопаузой

Профилактика остеопороза

Позитивное влияние на кожу

tie является лекарством. Биологически активная добавка к пище.

9 акрихин

142450, МОСКОВСКАЯ ОБЛ., НОГИНСКИЙ РАЙОН, Г. СТАРАЯ КУПАВНА, УЛ. КИРОВА, Д. 29, ТЕЛ.: +7 (495) 702 95 06, ФАКС: +7 (495) 702 95 03, E-MAIL: [email protected]

32. Lee TH, Seo JO, Baek SH, Kim SY. Inhibi ory effects of resveratrol on melanin synthesis in ultraviolet B-induced pigmentation in Guinea pig skin. Biomol Ther (Seoul) 2014; 22 (1): 35-40.

33. Li H, Fostermann U. Resveratrol: a multifunctional compound improving endothelial function. Cardiovasc Drugs Ther 2009; 23:425-9.

34. Li SY, Wang XB, Kong LY. Design, synthesis and biological evaluation of imine resveratrol derivatives as multi-targeted agents against Alzheimer’s disease. Eur J Med Chem 2014; 71:36-45.

35. Lin CJ, Chen TH, Yang LY, Shih CM. Resveratrol protects astrocytes against traumatic brain injury through inhibiting apoptotic and au-tophagic cell death Cell Death Dis 2014; 5:1147-50.

36. Lin HC, Chen YF, Hsu WH et al. Resveratrol helps recovery from fatty liver and protects against hepatocellular carcinoma induced by hepatitis B virus Xprotein in a mouse model. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 (7): 952-62.

37. Lin JF, Lin SM, Chih CL et al. Resveratrol reduces infarct size and improves ventricular function after myocardial ischemia in rats. Life Sci

2008; 83:313-7.

38. Lu KT, Ko MC, Chen BY et al. Neuroprotective Effects of Resveratrol on MPTP-Induced Neuron Loss Mediated by Free Radical Scavenging. J Agric Food Chem 2008; 56: 6910-3.

39. Macarulla MT, Alberdi G, Gomez S et al. Effects of different doses of resveratrol on body fat and serum parameters in rats fed a hypercaloric diet. J Physiol Biochem 2009; 65:369-76.

40. Mbimba T, Awale P, Bhatia D et al. Alteration of hepaticproinflamma-tory cytokines is involved in the resveratrol-mediated chemoprevention of chemically-induced hepatocarcinogenesis. Curr Pharm Biotechnol 2012;

13:229-3441. Miatello R, Vazquez M, Renna N et al. Chronic administration of resveratrol prevents biochemical cardiovascular changes in fructose-fed rats. Am JHypertens 2005; 18: 864-70.

42. Mikstacka R, Rimando AM, Ignatowicz E. Antioxidant effect of trans-resveratrol,pterostilbene, quercetin and their combinations in human erythrocytes in vitro. Plant Foods Hum Nutr 2010; 65 (1): 57-63.

43. Mueller SO, Simon S, Chae K et al. Phytoestrogens and their human metabolites show distinct agonistic and antagonistic properties on estrogen receptor alpha (ERalpha) and ERbeta in human cells. Toxicol Sci

2004; 80 (1): 14-25.

44. Narayanan NK, Nargi D, Randolph C, Narayanan BA Liposome encapsulation of curcumin and resveratrol in combination reduces prostate cancer incidence in PTEN knockout mice. Int J Cancer 2009; 125: 1-8.

45. Oomen CA, Farkas E, Roman V et al. Resveratrol preserves cerebrovas-cular density and cognitive function in aging mice. Front Aging Neurosci

2009; 1:4-5.

46. Patel KR, Brown VA, Jones DJ et al. Clinical pharmacology of resveratrol and its metabolites in colorectal cancer patients. Cancer Res 2010; 70:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7392-9.

47. Ranney A, Petro MS. Resveratrol protects spatial learning in middleaged C57BL/6mice from effects of ethanol.BehavPharmacol 2009; 20:330-6.

48. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J 2008; 22: 659-61.

49. Rege SD, Kumar S, Wilson DN et al. Resveratrol protects the brain of obese mice from oxidative damage. Oxid Med Cell Longev 2013;

p. 419-20.

50. Saleh MC, Connell BJ, Saleh TM. Resveratrol preconditioning induces cellular stress proteins and is mediated via NMDA and estrogen receptors. Neuroscience 2010; 166:445-54.

51. Scherz-Shouval R, Elazar Z. ROS, mitochondria and the regulation of autophagy. Trends in Cell Biology 2007; 17 (9): 422-7.

52. Seeni A, Takahashi S, Takeshita K et al. Suppression of prostate cancer growth by resveratrol in the transgenic ratfor adenocarcinoma of prostate (TRAP) model.AsianPacJ CancerPrev 2008;9: 7-14.

53. ShangJ, Chen LL, Xiao FX et al. Resveratrol improves non-alcoholic fatty liver disease by activating AMPactivated protein kinase. Acta Pharmacol Sin 2008; 29: 698-706.

54. Shi Y, Camici GG, L üscher TF. Cardiovascular determinants of life span. Pflügers Archiv 2010; 459 (2): 315-2455. Singleton RH, Yan HQ, Fellows-Mayle W, Dixon CE. Resveratrol attenuates behavioral impairments and reduces cortical and hippocampal loss in a rat controlled cortical impact model of traumatic brain injury. J Neu-rotrauma 2010; 27:1091-9

56. Sonmez U, Sonmez A, Erbil G et al. Neuroprotective effects of resveratrol against traumatic brain injury in immature rats. NeurosciLett 2007; 420:

133-7.

57. Spanier G, Xu H, Xia N et al. Resveratrol reduces endothelial oxidative stress by modulating the gene expression of superoxide dismutase 1 (SOD1), glutathione peroxidase 1 (GPx1) and NADPH oxidase subunit (Nox4)-J Physiol Pharmacol 2009; 60:111-6.

58. Sutra T, Oiry C, zay-MilhauJ et al. Preventive effects of nutritional doses of polyphenolic molecules on cardiac fibrosis associated with metabolic syndrome: Involvement of osteopontin and oxidative stress. J Agric Food Chem 2008;56:11683-7-

59. Szkudelska K, Nogowski L, Szkudelski T. Resveratrol, a naturally occurring diphenolic compound, affects lipogenesis, lipolysis and the antilipolytic action of insulin in isolated rat adipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol 2009; 113 (1-2): 17-2460. Taguchi K, Hida M, Matsumoto T et al. Effect of Short-term Polyphenol Treatment on Endothelial Dysfunction and Thromboxane A2 Levels in Streptozotocin-Induced Diabetic Mice. Biol Pharm Bull 2014; 37 (6): 1056-61.

61. Tangkeangsirisin W, Serrero G. Resveratrol in the chemoprevention and chemotherapy of breast cancer. In: Bagchi D, Preuss HG, eds. Phytophar-maceuticals in Cancer Chemoprevention. Boca Raton: CRC Press, 2005; p. 449-6362. Tessari P, Coracina A, Cosma A, Tiengo A. Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009; 19:

291-302.

63. Thandapilly SJ, Wojciechowski P, BehbahaniJ et al. Resveratrol prevents the development of pathological cardiac hypertrophy and contractile dysfunction in the SHR without lowering blood pressure. AmJ Hypertens 2010; 23:192-6.

64. Tilstra JS, Robinson J, Wang AR et al. NF-kB inhibition delays DNA damade-induced senescence and aging in mice. J Clin Invest 2012; 122 (7): 2601-12.

65- Vang O, Ahmad N, Baile CA et al. What is new for an old molecule? Systematic review and recommendations on the use of resveratrol. PLoS One 2011; 6 (6): 198-200.

66. Vazquez-AgellM, Sacanella E, TobiasE et al. Inflammatory markers of atherosclerosis are decreased after moderate consumption of cava (sparkling wine) in men with low cardiovascular risk.J Nutr2007; 137:2279-8467. Vidavalur R, Otani H, Singal PK, Maulik N. Significance of wine and resveratrol in cardiovascular disease: French paradox revisited. Exp Clin Cardiol 2006; 11 (3): 217-2568. Wallerath T, Li H, Gödtel-Ambrust U et al. blend of polyphenolic compounds explains the stimulatory effect of red wine on human endothelial NO synthase. Nitric Oxide 2005; 12 (2): 97-10469. Wang Z, ZouJ, Huang Y et al. Effect of resveratrol on platelet aggregation in vivo and in vitro. Chin Med J (Engl) 2002; 115 (3): 378-80.

70. Williams LD, Burdock GA, Edwards JA et al. Safety studies conducted on high-purity trans-resveratrol in experimental animals. Food Chem Toxicol

2009; 49:2170-221.

71. Wong RH, Howe PR, BuckleyJD et al. Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010; 3:23-36; DCJI:10.1016/j.numecd.

72. Xin P, Han H, Gao D et al. Aleviative effects of resveratrol on nonalcoholic fatty liver disease are associated with up regulation of hepatic low density lipoprotein receptor and scavenger receptor class B type I gene expressions in rats. Food Chem Toxicol 2013; 52:12-8.

73- Yang DL, Zhang HG, Xu YL et al. Resveratrol inhibits right ventricular hypertrophy induced by monocrotaline in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol

2010; 37: 150-574. Yu L, Sun ZJ, Wu SL, Pan CE. Effect of resveratrol on cell cycle proteins in murine transplantable liver cancer. WorldJ Gastroenterol 2003;9:2341-3-75- Zhou HB, Chen JJ, Wang WX et al. Anticancer activity of resveratrol on implanted human primary gastric carcinoma cells in nude mice. World J Gastroenterol 2005; 11: 280-476. Zhu X, Liu Q, Wang M et al. Activation of Sirt1 by resveratrol inhibits TNF-a induced inflammation in fibroblasts. PLoS One 2011; 6 (11): 3-8. 77- Wong RH, Howe PR, BuckleyJD et al. Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011; 21 (11):

851-6. * —

Введение

Эндометриоз представляет собой гинекологическое заболевание, которым страдает почти 15% женщин репродуктивного возраста [1]. При эндометриозе фрагменты ткани эндометрия чаще всего присутствуют на яичниках, брюшине малого таза, в Дугласовом пространстве и ректовагинальной перегородке [2]. В зависимости от локализации различают три типа эндометриоза: брюшной, яичниковый и ректовагинальный. Клинические проявления эндометриоза разнообразны и включают диспареунию, хроническую тазовую боль, дисменорею, сниженную фертильность или бесплодие [3]. Выраженность симптомов увеличивается с возрастом [4].

Теории эндометриоза

Распространение клеток эндометрия объясняется теорией ретроградной менструации, впервые описанной Сэмпсоном в 1927 году [5]. Согласно данной теории, менструальная кровь забрасывается в брюшную полость через маточные трубы. Определенные гормональные колебания и некоторые иммунологические факторы способствуют имплантации клеток эндометрия вне матки и их росту [6].

Однако истинный патогенез и механизмы начального развития и последующего прогрессирования эндометриоза до сих пор не ясны. Имеются доказательства, что это заболевание является воспалительным процессом органов малого таза, а хроническое воспаление играет важную роль в развитии и прогрессировании патологии [7]. По данным клинических исследований, в перитонеальной жидкости пациентов с эндометриозом выявлено повышение количества активированных макрофагов, цитокинов, ангиогенных факторов и факторов роста [8], вызванное изменением регуляторной активности перитонеальных клеток [9]. Перитонеальный оксидативный стресс также является компонентом воспаления, связанного с эндометриозом, и играя важную роль в регуляции генов, кодирующих иммунорегуляторы, цитокины и молекулы клеточной адгезии [10].

Развитие эндометриоза: роль воспаления

Важным этапом в прогрессировании эндометриоза является развитие воспаления, которое приводит к активации гена ароматазы в эндометрии и усиления местного синтеза эстрогенов [11]. Эстрогены и хроническое воспаление способствуют росу гетеротопных клеток эндометрия [12]. Связующим звеном между экспрессией ароматазы и воспалением при эндометриозе является NF-kB – универсальный фактор транскрипции. Активация и перемещение NF-kB из цитоплазмы клетки в ядро является первым шагом к индукции процесса воспаления [13].

Развитие эндометриоза: роль ангиогенеза

Также предполагают, что важной причиной развития эндометриоза является сосудисто-нервное образование или ангиогенез [14]. Ангиогенез – это сложный процесс образования новых кровеносных сосудов. Одним из звеньев патогенеза эндометриоза является развитие новых кровеносных сосудов [15, 16] и активация ряда факторов, связанных с ангиогенезом, таких как VEGFR, VEGF, ангиопоэтин и др. [17]. Ангиопоэтин стимулирует ангиогенез, VEGF и VEGFR влияют на пролиферацию, миграцию и проницаемость клеток.

Факторы прогрессирования эндометриоза

Матриксные металлопротеиназы (MMP), циклооксигеназа (ЦОГ), фактор некроза опухоли (TNF-α) и другие факторы вносят значительный вклад в развитие и прогрессирование этого хронического заболевания [18]. ММP участвуют в адгезии эндометрия и ангиогенезе, TNF-α способствует ангиогенезу, а ЦОГ – имплантации гетеротопных клеток эндометрия [19, 20].

Лечение эндометриоза

Целью лечения эндометриоза является уменьшение хронической боли в животе и успешное достижение беременности у бесплодных женщин. При этом лечение проводится как медикаментозно, так и хирургически. Что касается консервативного лечения, оно включает широкий спектр терапевтических агентов, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, блокаторы TNF-α, ингибиторы NF-kB, статины, иммуномодуляторы, ингибиторы ММП, метформин, антиангиогенные средства, антиоксиданты [21].

В настоящее время выявлены природные соединения, содержащиеся в продуктах питания и различных растениях, называемые фитохимическими веществами, применение которых будет полезно при эндометриозе.

Полифенолы

Проведено множество исследований, подчеркивающих важность диеты и ее влияния на профилактику и лечение широкого спектра заболеваний, что вызывает все больший интерес к изучению терапевтических пищевых полифенолов [22], в особенности содержащихся в растительных продуктах [23]. Доказано, что некоторые из них обладают противовоспалительным действием и могут снизить частоту хронических воспалительных патологий [24]. Одним из наиболее изученных полифенолов является ресвератрол.

Ресвератрол

Ресвератрол – природный фитоалексин (транс-3,5,40-тригидроксистильбен), синтезируемый растениями [25, 26]. Ресвератрол в большом количестве содержится в винограде, ягодах, орехах; в вине его концентрация достигает примерно 1.52 мг/л, а в кожуре винограда – 50–100 мкг/г [27].

Исследования показывают, что ресвератрол обладает широким спектром полезных свойств, включая противоопухолевые, противовоспалительные, антиоксидантные, антимикробные, антиатерогенные и антиангиогенные [26, 28].

Противовоспалительная активность ресвератрола проявляется в ингибировании синтеза простагландинов через подавление синтеза фермента ЦОГ, активированных иммунных клеток и провоспалительных цитокинов [29].

Доклинические исследования ресвератрола при эндометриозе

В исследовании, опубликованном в 2011 году, Bruner-Tran et al. [30] показали, что ресвератрол способен подавлять эндометриоидные поражения. Эффект ресвератрола проявлялся в снижении пролиферативного действия и повышении регуляции процесса апоптотической гибели клеток в очагах поражения. Явуза С. и соавт. [31] продемонстрировали, что ресвератрол значительно уменьшил объем эндометриоидных гетеротопий.

Лейпрорелин и ресвератрол

Другая экспериментальная модель эндометриоза была использована в проспективном исследовании Tekin et al. [32]. Авторы поставили цель сравнить биологическую активность ресвератрола у пациенток, страдающих эндометриозом, с эффектами лейпрорелина, и пришли к выводу, что ресвератрол сам по себе может быть эффективной альтернативой лейпролид ацетату при лечении эндометриоза. Amaya et al. отметил, что низкие концентрации ресвератрола обладают выраженной эстрогенной активностью, действуя как агонист эстрогена, а в высоких дозах – как антагонист эстрогена, отметив, что ресвератрол можно рассматривать как новый подход к лечению этого заболевания [33, 34].

Cenksoy et al. исследовали действие ресвератрола и лейпрорелина как антиангиогенных и противовоспалительнх средств при эндометриозе [29]. Средняя площадь и объем эндометриоидных гетеротопий уменьшились после лечения и ресвератролом, и ацетатом лейпролида. Сывороточные и перитонеальные уровни MCP-1 и VEGF достоверно снизились в обеих группах, а эффективность ресвератрола оказалась сопоставима с эффективностью лейпролида ацетата. Cenksoy et al. продолжили исследования и установили, что ресвератрол действует как синтетические эстрогены, связывая и активируя рецепторы эстрогена [35].

Клинические исследования ресвератрола

Ресвератрол и КОК

Гипотеза большинства клинических испытаний, связанных с приемом ресвератрола, заключалась в том, что комбинация оральных контрацептивов с естественным ингибитором ароматазы – ресвератролом – может оказывать потенциирующее действие при лечении эндометриоза. Ресвератрол может усиливать действие оральных контрацептивов в купировании симптомов, связанных с эндометриозом (таких как дисменорея). Механизм действия в этом случае заключается в снижении экспрессии ЦОГ-2 и ароматазы [36].

Подавление экспрессии ароматазы и ЦОГ-2 в эндометрии является необходимым условием для контроля хронической тазовой боли.

Поскольку избыток эстрогена при эндометриозе возникает в очагах поражения как следствие экспрессии фермента ароматазы p450, резистентность к прогестерону может развиться как следствие этой гиперэстрогенной среды. Следовательно, гиперэкспрессия ароматазы может сохраняться в эндометрии пациентов, принимающих оральные контрацептивы в течение первых месяцев лечения, а боль в области таза и кровотечение могут продолжаться, несмотря на лечение [37]. В этом отношении противовоспалительный эффект ресвератрола будет способствовать уменьшению боли, связанной с эндометриозом, и усилению терапевтического воздействия дроспиренона [38, 39].

Майя Х. и др. [40] обследовали пациентов с дисменореей, ассоциированной с эндометриозом, у которых не удалось добиться положительных результатов после приема орального контрацептива, содержащего дроспиренон + этинилэстрадиол. Они добавили 30 мг ресвератрола к стандартной гормональной терапии и пришли к выводу, что выраженность боли значительно снизилась после двух месяцев лечения. Другое исследование тех же авторов показало, что ингибирование ароматазы и ЦОГ-2 было выше в группе пациентов с ресвератролом и КОК по сравнению с группой, принимающей только КОК [41].

Ресвератрол и индол-3-карбинол

Учитывая все представленные исследования, ресвератрол можно назвать многообещающим средством против эндометриоза. Было показано, что он подавляет экспрессию различных воспалительных биомаркеров (TNF-α, COX-2), активирует факторы транскрипции (NF-kB, PPAR-gamma) и индуцирует ферменты антиоксидантной системы (каталаза, супероксиддисмутаза) [42]. Таким образом, ресвератрол является перспективным природным терапевтическим агентом, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить наиболее эффективные дозы.

Для потенциации терапевтических эффектов растительных экстрактов, в клинической практике часто используют их комбинации. В частности, заслуживает внимания новая БАД Имастон (АО «Аквион»). В состав 1 таблетки препарата входят 60 мг ресвератрола и 200 мг индол-3-карбинола. Подробнее про Имастон.

Индол-3-карбинол выделяют из экстракта растений семейства крестоцветных. Это соединение применяется в лечении и профилактике гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы. Индол-3-карбинол оказывает положительное воздействие на течение эндометриоза, подавляя внутриклеточную передачу сигналов пролиферативных факторов, ингибируя факторы роста и цитокины, стимулирующие пролиферацию тканей, а ингибирование индол-3-карбинолом экспрессии генов, кодирующих антиапоптотические белки Bcl-2, PI3K и ген белка сурвивина, регулирует способность апоптотическую активность клеток [43, 44].

Применение индол-3-карбинола в комбинации с антиоксидантом при эндометриозе продемонстрировало купирование тазовых болей, уменьшение гетеротопических очагов аденомиоза и уменьшение их васкуляризации, снижение выраженности метроррагий, дисменореи, гиперполименореи, диспареунии и психоэмоциональных нарушений, улучшение иммунологических показателей с нормализацией процессов иммуносупрессии, снижение уровня провоспалительных цитокинов [45–47].

Вывод

В статье обобщены результаты доклинических и клинических исследований, подтверждающих положительный эффект ресвератрола при эндометриозе. Ресвератрол продемонстрировал свою эффективность как отдельно, так и в сочетании с другими классическими терапевтическими агентами, используемыми при лечении эндометриоза, таким как ацетат лейпролида. Также перспективно применение и изучение БАД «Имастон» при эндометриозе в составе нутритивной поддержки в комплексе с гормональной терапией с целью более эффективного купирования болевого синдрома или после проведенного оперативного лечения для снижения риска рецидивирования. В целом, роль ресвератрола в уменьшении объема эндометриоидных поражений и хронической боли в животе – доказанный факт. Однако требуются более глубокие знания механизмов действия ресвератрола, в частности его роли в уменьшении эндометриоидных поражений, поэтому дальнейшие исследования по этой теме имеют решающее значение.

References

1. Baldi A., Campioni M., Signorile P.G. Endometriosis: Pathogenesis, diagnosis, therapy and association with cancer (review) Oncol. Rep. 2008;19:843–846. doi: 10.3892/or.19.4.843.
2. Nisolle M., Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities. Fertil. Steril. 1997;68:585–596. doi: 10.1016/S0015-0282(97)00191-X.
3. Farquar C. Endometriosis. BMJ. 2007;334:249–253. doi: 10.1136/bmj.39073.736829.BE
4. Fauconnier A., Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: Epidemiological evidence of the relationship and implications. Hum. Reprod. Update. 2005;11:595–606. doi: 10.1093/humupd/dmi029.
5. Sampson J.A. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am. J. Obstet. Gynecol. 1927;14:422–469. doi: 10.1016/S0002-9378(15)30003-X.
6. Missmer S.A., Cramer D.W. The epidemiology of endometriosis. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2003;301:1–19. doi: 10.1016/S0889-8545(02)00050-5.
7. Lousee J.C., Van Langendonckt A., Defrere S., Gonzalez Ramos R., Colette S., Donnez J. Peritoneal endometriosis is an inflammatory disease. Front. Biosci. 2012;4:23–40. doi: 10.2741/e358.
8. Gazvani R., Templeton A. Peritoneal environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis. Reproduction. 2002;123:217–226. doi: 10.1530/rep.0.1230217.
9. Larosa M., Facchini F., Leone M., Grande M., Monica B. Endometriosis: Aetiopathogenetic basis. Urologia. 2010;77:1–11. doi: 10.1177/0391560310077017S01
10. Van Langendonckt A., Casanas-Roux F., Donnez J. Oxidative stress and peritoneal endometriosis. Fertil. Steril. 2002;77:861–870. doi: 10.1016/S0015-0282(02)02959-X.
11. Attar E. Aromatase and other steroidogenic genes in endometriosis. Translational aspects. Hum. Reprod. Update. 2006;12:49–56. doi: 10.1093/humupd/dmi034.
12. Casoy M.H., Valente J., Filho J. Is aromatase expression in the endometrium the cause of endometriosis and its related infertility? Gynecol. Endocrinol. 2009;25:253–257.
13. Guo S.W. Nuclear factor-kappa B (NF-kappaB): An unsuspected major culprit in the pathogenesis of endometriosis that is still at large? Gynecol. Obstet. Invest. 2007;63:71–97. doi: 10.1159/000096047.
14. Asante A., Taylor R.N. Endometriosis: The role of neuroangiogenesis. Ann. Rev. Physiol. 2011;73:163–182. doi: 10.1146/annurev-physiol-012110-142158.
15. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature. 1997;386:671–674. doi: 10.1038/386671a0.
16. Hey-Cunningham A.J., Peters K.M., Zevallos H.B.V., Berbic M., Markham R., Fraser I. Angiogenesis, lymphangiogenesis and neurogenesis in endometriosis. Front. Biosci. Elite. 2013;5:1033–1056. doi: 10.2741/E682.
17. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell. 1996;86:353–364. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80108-7.
18. Zheng W., Cao L., Zheng X., Yuanyuan M., Liang X. Anti-Angiogenic Alternative and Complementary Medicines for the Treatment of Endometriosis: A Review of Potential Molecular Mechanisms. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2018;4128984:1–28. doi: 10.1155/2018/4128984.
19. Yang H., Liu J., Fan Y. Associations between various possible promoter polymorphisms of MMPs genes and endometriosis risk: A meta-analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016;205:174–188. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.08.015.
20. Abutorabi R., Baradaran A., Mostafavi F.S., Zarrin Y., Mardanian F. Evaluation of tumor necrosis factor alpha polymorphism frequencies in endometriosis. Int. J. Fertil. Steril. 2015;9:329–337.
21. Soares S.R., Martinez-Varea A., Hidalgo-Mora J.J., Pellicer A. Pharmacologic therapies in endometriosis: A systematic review. Fertil. Steril. 2012;98:529–555. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.07.1120.
22. Howes M.J., Simmonds M.S. The role of phytochemicals as micronutrients in health and disease. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2014;17:558–566. doi: 10.1097/MCO.0000000000000115.
23. Manach C., Williamson G., Morand C., Scalbert A., Remesy C. Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. I. Review of 97 bioavailability studies. Am. J. Clin. Nutr. 2005;81:230S–242S. doi: 10.1093/ajcn/81.1.230S.
24. Yoon J.H., Baek S.J. Molecular Targets of Dietary Polyphenols with Anti-inflammatory Properties. Yonsei Med. J. 2005;46:585–596. doi: 10.3349/ymj.2005.46.5.585.
25. Rauf A., Imran M., Butt M.S., Nadeem M., Peters D.G., Mubarak M.S. Resveratrol as an anti-cancer agent: A review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018;58:1428–1447. doi: 10.1080/10408398.2016.1263597.
26. Nakata R., Takahashi S., Inoue H. Recent advances in the study on resveratrol. Biol. Pharm. Bull. 2012;35:273–279. doi: 10.1248/bpb.35.273.
27. Soleas G.J., Diamandis E.P., Goldberg D.M. Wine as a biological fluid: History, production, and role in disease prevention. J. Clin. Lab. Anal. 1997;11:287–313. doi: 10.1002/(SICI)1098-2825(1997)11:5<287::AID-JCLA6>3.0.CO;2-4.
28. Bhardwaj A., Sethi G., Vadhan-Raj S. Resveratrol inhibits proliferation, induces apoptosis, and overcomes chemoresistance through downregulation of STAT3 and nuclear factor-kappaB regulated antiapoptotic and cell survival gene products in human multiple myeloma cells. Blood. 2007;109:2293–2302. doi: 10.1182/blood-2006-02-003988.
29. Cenksoy P.O., Oktem M., Erdem O., Karakaya C., Cenksoy C., Erdem A., Guner H., Karabacak O. A potential novel treatment strategy: Inhibition of angiogenesis and inflammation by resveratrol for regression of endometriosis in an experimental rat model. Gynecol. Endocrinol. 2015;31:219–224. doi: 10.3109/09513590.2014.976197.
30. Bruner-Tran K.L., Osteen K.G., Taylor H.S., Sokalska A., Haines K., Duleba A.J. Resveratrol inhibits development of experimental endometriosis in vivo and reduces endometrial stromal cell invasiveness in vitro. Biol. Reprod. 2011;84:106–112. doi: 10.1095/biolreprod.110.086744.
31. Yavuz S., Aydin N.E., Celik O., Yilmaz E., Ozerol E., Tanbek K. Resveratrol successfully treats experimental endometriosis through modulation of oxidative stress and lipid peroxidation. J. Cancer Res. Therapeut. 2014;10:324–329. doi: 10.4103/0973-1482.136619.
32. Tekin B.Y., Guven S., Kirbas A., Kalkan Y., Tumkaya L., Guvendag Guven E.S. Is resveratrol a potential substitute for leuprolide acetate in experimental endometriosis? Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015;184:1–6. doi: 10.1016/j.ejogrb.2014.10.041.
33. Amaya S.C., Savaris R.F., Filipovic C.J., Wise J.D., Hestermann E., Young S.L., Lessey B.A. Resveratrol and Endometrium. A Closer Look at an Active Ingredient of Red Wine Using In Vivo and In Vitro Models. Reprod. Sci. 2014;21:1362–1369. doi: 10.1177/1933719114525271.
34. Casper R.F., Quesne M., Rogers I.M., Shirota T., Jolivet A., Milgrom E., Savouret J.F. Resveratrol has antagonist activity on the aryl hydrocarbon receptor: Implications for prevention of dioxin toxicity. Mol. Pharmacol. 1999;56:784–790.
35. Henry L.A., Witt D.M. Resveratrol: Phytoestrogen effects on reproductive physiology and behavior in female rats. Hormones Behav. 2002;41:220–228. doi: 10.1006/hbeh.2001.1754.
36. Ciolino H.P., Yeh G.C. Inhibition of aryl hydrocarbon-induced cytochrome P-450 1A1 enzyme activity and CYP1A1 expression by resveratrol. Mol. Pharmacol. 1999;56:760–767.
37. Kitawaki J., Kado N., Ishihara H., Koshiba H., Kitaoka Y., Honjo H. Endometriosis: The pathophysiology as estrogen-dependent diseases. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2002;83:149–155. doi: 10.1016/S0960-0760(02)00260-1.
38. Maia H., Jr., Casoy J., Correia T. Activation of NF-KappaB and Cox-2 expression is associated with breakthrough bleeding in patients using oral contraceptives in extended regimens. Gynecol. Endocrinol. 2010;26:265–269. doi: 10.3109/09513590903247832.
39. Edwards P.A., Lan S.F., Tanaka R.D., Fogelman A.M. Mevalonolactone inhibits the rate of synthesis and enhances the rate of degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in rat hepatocytes. J. Biol. Chem. 1983;258:7272–7275.
40. Maia H., Jr., Haddad C., Pinheiro N., Casoy J. Advantages of the association of resveratrol with oral contraceptives for management of endometriosis-related pain. Int. J. Women’s Health. 2012;4:543–549. doi: 10.2147/IJWH.S36825.
41. Maia H Jr, Haddad C, Casoy J. Combining oral contraceptives with a natural nuclear factor-kappa B inhibitor for the treatment of endometriosis-related pain. Int J Womens Health. 2013;6:35-39. doi:10.2147/IJWH.S55210
42. Harikumar K.B., Aggarwal B.B. Resveratrol: A multitargeted agent for age-associated chronic diseases. Cell Cycle. 2008;7:1020–1035. doi: 10.4161/cc.7.8.5740.
43. Brew C.T., Aronchik I., Hsu J.C. et al. Indole-3-carbinol activates the ATM signaling pathway independent of DNA damage to stabilize p53 and induce G1 arrest of human mammary epithelial cells. Int J Cancer 2006;118(4):857—868.
44. Rahman K.W., Sarkar F.H. Inhibition of nuclear translocation of nuclear factor-(kappa)B contributes to 3,3′-diindolylmethane-induced apoptosis in breast cancer cells. Cancer Res. 2005;65:364—371.
45. Карахалис Л.Ю. и соавт. Влияние патогенетически обоснованной терапии аденомиоза на его течение // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2009. № 5.
46. Оразов М.Р., Чайка А.В., Носенко Е.Н. Возможности негормонального патогенетического лечения хронической тазовой боли у женщин с аденомиозом // Медико-социальные проблемы семьи. 2003. Т. 18. № 1.
47. Карахалис Л.Ю. Обоснование выбора препаратов при аденомиозе для восстановления репродуктивного потенциала // Женский врач. 2010. № 10.

В последние годы отмечается рост числа сосудистых заболеваний глаз, что связано с распространением атеросклероза, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, сахарного диабета [1—3]. В основе патогенеза сосудистой патологии глаза лежит ишемически-реперфузионное повреждение тканей сетчатки и зрительного нерва. В связи с этим актуальным является вопрос изучения патофизиологических механизмов и разработки новых методов коррекции ишемического поражения этих структур.

Известно, что некоторые антиоксиданты обладают ангиопротекторной способностью и могут опосредованно влиять на микроциркуляцию [4, 5, 7—9]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пожилых людей показано влияние длительного перорального приема (в течение 6 нед) фолиевой кислоты на усиление вазодилатации микрососудов кожи и увеличение в них скорости кровотока с помощью лазерной допплеровской флоуметрии [4].

Ряд авторов [5—7] установили улучшение микроциркуляции при ишемическом повреждении на фоне продолжительного применения (от 2 до 6 мес) антиоксиданта растительного происхождения Vaccinium myrtillus, эффект которого связывали с увеличением выработки эндотелийзависимого гиперполяризующего фактора с высвобождением оксида азота (NO) и воздействием его на гладкомышечные клетки сосудистой стенки с последующей вазодилатацией и усилением перфузии.

В исследовании Е.Н. Дубровской и соавт. [8] показан положительный эффект мексидола на микроциркуляцию при воспалительных заболеваниях пародонта, представлены свойства антиоксиданта уменьшать признаки тканевой и циркуляторной гипоксии и улучшать местный и системный капиллярный кровоток у пациентов с артериальной гипертензией.

Экспериментальное исследование на кроликах позволило определить влияние тримексидина 0,5% (аналога эмоксипина) на глазной кровоток, сопровождающееся увеличением показателей максимальной систолической, конечной диастолической, средней скорости кровотока и снижением вазорезистентности в ретробульбарных сосудах [9].

M. Saito и соавт. [10] установили увеличение скорости хориоидального кровотока по данным лазерной спекл-флоуметрии при применении каротиноида астаксантина. Другие авторы с помощью допплеровской флоуметрии продемонстрировали улучшение кровотока при ишемии в сосудах улитки внутреннего уха у морских свинок через 4—6 нед после применения экстракта Гинкго Билоба [11].

В настоящее время продолжаются поиск и разработка новых патогенетически ориентированных методов профилактики и лечения дистрофических и сосудистых заболеваний сетчатки. Большое число исследований посвящено изучению эффекта препарата «Ресвератрол» (3,5,4-тригидростилбен) — полифенольного фитоалексина растительного происхождения. Доказано, что ресвератрол — мощный антиоксидант, активность которого превосходит витамин Е. Изучено его терапевтическое действие при сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, метаболических и других заболеваниях [12—19].

В ряде исследований установлено уменьшение последствий ишемии-реперфузии при длительном применении ресвератрола [20]. A. Vin и соавт. [21] в эксперименте на модели острой ишемии сетчатки при повышении внутриглазного давления у взрослых крыс породы Sprague Dawley отмечали отсутствие снижения амплитуды a- и b-волн на скотопической электроретинограмме (ЭРГ) по сравнению с показателями контрольной группы. Морфологический нейропротекторный эффект препарата проявлялся в виде сохранения толщины сетчатки, особенно ее внутренних слоев.

X. Liu и соавт. [22] показали в эксперименте уменьшение последствий ишемической травмы сетчатки на модели высокого давления у крыс под влиянием ресвератрола, пероральное введение которого сопровождалось снижением содержания металлопротеиназы-9 и синтазы оксида азота (iNOS) с одновременным повышением концентрации гемоксигеназы-1. Авторы отмечали нейропротекторный эффект ресвератрола на функциональные показатели активности сетчатки в виде сохранения амплитуды b-волны ЭРГ после ишемии.

Цель настоящего исследования — изучение влияния антиоксиданта «Ресвератрола» на кровоток в ретробульбарных сосудах in vivo у крыс в норме и при ишемии-реперфузии сетчатки в эксперименте.

Экспериментальное исследование выполнено на 40 крысах-самцах породы Wistar (40 глаз) массой 200—250 г. Животные были разделены на 3 группы. В 1-ю группу включены 20 крыс (20 глаз), которым вводили ресвератрол перорально с водой в дозе 20 мг/кг в сутки в течение 2 мес. Из них у 10 крыс (10 глаз) через 30 дней после начала применения препарата проводили моделирование ишемии-реперфузии сетчатки путем однократного субконъюнктивального введения 0,2 мл 4∙10^–6 М раствора эндотелина-1 (ЭТ-1) в фосфатном буфере 0,05 М, pН 7,4 (подгруппа А) и 10 крыс оставались интактными (подгруппа Б). Во 2-ю группу включены 10 крыс (10 глаз), которым моделировали аналогичным способом ишемию-реперфузию без перорального введения ресвератрола в до- и постишемическом периоде. Контрольную группу составили 10 крыс (20 глаз), которые не получали ресвератрол и не подвергались воздействию ишемии. Исследование включало в себя два этапа.

На первом этапе исследовали глазной кровоток у здоровых крыс контрольной группы и на фоне приема ресвератрола (подгруппы, А и Б) в течение 30 дней. На втором этапе моделировали ишемию-реперфузию сетчатки у животных подгруппы, А и 2-й группы с последующей оценкой состояния глазного кровотока в течение 30 дней.

Ретробульбарный кровоток оценивали с помощью многофункциональной ультразвуковой диагностической системы Voluson E8 Expert (GE Healthcare) c использованием мультичастотного линейного датчика ML6—15-D и объемного датчика RSP6—16-D в режиме сканирования «Small Part». Для оптимизации изображения регулировали глубину сканирования (до 15 мм) с помощью функции «Depth» и устанавливали фокус (Foc) в зоне интереса — 10 мм.

Для исследования сосудов и регистрации показателей гемодинамики использовали дуплексное сканирование в режимах цветового допплеровского картирования (ЦДК), энергетического картирования (ЭК) и импульсной допплерографии. Исследование сосудов включало следующие этапы: регистрацию потока крови с определением его направления, определение принадлежности потока крови к артериальной или венозной системе, анатомическую идентификацию сосуда с характерным для него местоположением. Максимальный пульсирующий постоянный поток крови, расположенный у вершины орбиты, идентифицировали как глазную артерию (ГА). Для точного определения глазных артерий сравнивали место визуализации потока крови с проекцией зрительного нерва. Если поток крови располагался кнутри от зрительного нерва, то его определяли как верхнюю глазную артерию (ВГА), если кнаружи — как нижнюю глазную артерию (НГА). В аксиальной плоскости сканирования идентифицировали два максимально пульсирующих потока крови вблизи заднего полюса глаза, симметричных с обеих сторон от зрительного нерва, направленных в сторону глаза, которые соответствовали проекции задних длинных цилиарных артерий (ЗДЦА). При проведении аксиальной плоскости сканирования через задний полюс глаза в проекции зрительного нерва идентифицировали центральную артерию сетчатки (ЦАС) и центральную вену сетчатки (ЦВС) с минимальным пульсирующим кровотоком. Около 0,3 мм от заднего полюса артериальный цветовой поток соответствовал задней цилиарной артерии (ЗЦА).

Направление кровотока определяли по расположению допплеровской волны выше или ниже изолинии. При помощи допплеровского спектрального анализа идентифицировали пульсирующий артериальный кровоток и более непрерывный или минимально пульсирующий венозный кровоток.

С помощью импульсной допплерографии регистрировали спектр допплеровского сдвига частот (СДСЧ) с определением основных количественных показателей кровотока: максимальной систолической скорости (Vsyst), конечной диастолической скорости (Vdiast) и индекса резистентности или периферического сопротивления (RI). Показатели кровотока в каждом сосуде определяли троекратно с регистрацией максимальных значений. В глазной вене (ГВ), задней цилиарной вене (ЗЦВ) и ЦВС анализировали показатель Vsyst, учитывая минимальный пульсирующий кровоток в этих сосудах.

Кровоток исследовали через 30 дней после начала применения ресвератрола (доишемический период), в первые 5—7 мин после субконъюнктивального введения ЭТ-1, через 3, 7 и 30 дней после моделирования ишемии-реперфузии сетчатки (постишемический период).

Математическую обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики на персональном компьютере с помощью программ Microsoft Excel, Statistica 6.0 («Stat. Soft. Inc», США). Для оценки достоверности применяли t-критерий Стьюдента и тест Манна—Уитни. Разницу считали достоверной при p меньше 0,05.

На первом этапе исследования, через 30 дней после начала применения антиоксиданта «Ресвератрол», у всех животных 1-й группы отмечалось статистически достоверное увеличение максимальной систолической (Vsyst), конечной диастолической (Vdiast) скоростей кровотока и снижение RI по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля (табл. 1). Регистрировали увеличение показателей Vsyst в ЦАС в среднем на 26,2%, в ЗДЦА — на 23,4%, в НГА — на 21,1%, в ВГА — на 24,2% и статистически достоверное уменьшение RI во всех артериях (p<0,05). В венозных сосудах (ЗЦВ, ЦВС, ГВ) статистически достоверных изменений показателей гемодинамики не отмечалось (p>0,05).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

У животных 2-й группы статистически достоверных изменений показателей кровотока по сравнению с данными группы контроля не наблюдалось (p>0,05).

Анализ результатов второго этапа исследования показал, что у животных подгруппы, А и 2-й группы сразу после субконъюнктивального введения ЭТ-1 отмечалось побледнение конъюнктивы, обусловленное спазмом сосудов. В течение 1 мин офтальмоскопически выявлялось побледнение центрального отдела глазного дна. При ультразвуковом допплеровском исследовании регистрировали отсутствие кровотока в ретробульбарных сосудах в течение первых 5 мин после введения ЭТ-1. Частичное восстановление ретробульбарного кровотока наблюдалось в интервале от 5 до 60 мин после инъекции. Восстановление нормальной окраски конъюнктивы отмечалось через 1—1,5 ч.

Через 3 дня клиническая картина ишемического повреждения характеризовалась светобоязнью, блефароспазмом и кератопатией из-за ишемического повреждения роговицы, которые были более выражены у животных 2-й группы по сравнению с животными подгруппы А. По данным ультразвукового исследования в В-режиме серой шкалы на эхограмме визуализировали гемофтальм разной степени выраженности в объеме не более 1/3 стекловидного тела. В 1-й группе у животных, получавших ресвератрол, в стекловидном теле определялось кровоизлияние менее 1/5 объема стекловидного тела или в виде тонкой полоски на глазном дне.

Через 7 дней в подгруппе, А наблюдали исчезновение светобоязни, блефароспазма и кератопатии, во 2-й группе проявления кератопатии сохранялись. Кровоизлияние в стекловидном теле в обеих группах подвергалось частичной резорбции.

Через 30 дней в подгруппе, А признаки повреждения переднего отрезка глаза и кровоизлияние в стекловидное тело не определялись, у животных 2-й группы имели место рубцовые изменения на глазном дне (шварты).

Анализ исследованных параметров кровотока в ретробульбарных сосудах показал, что через 3 дня после моделирования ишемии-реперфузии у животных подгруппы, А отмечалось статистически достоверное повышение Vsyst в ЦАС, ЗДЦА, НГА и ВГА в среднем на 59,9, 51,4, 37,1 и 21,1% соответственно (табл. 2, рис. 1, 2) и снижение RI в этих сосудах по сравнению с результатами 2-й группы (p<0,001). В последней наблюдалось достоверное снижение Vsyst в ЦАС, ЗДЦА и НГА по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы. Отмечали статистически достоверное увеличение RI в ЦАС, ЗДЦА и НГА в среднем на 42, 33,7 и 14% соответственно (см. табл. 2).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Через 7 дней на фоне ишемии-реперфузии в подгруппе, А имело место снижение Vsyst в ЦАС в среднем на 43,9%, в ЗДЦА — на 46,2%, в НГА — на 29,3% и в ВГА — на 37,6% соответственно, а RI по сравнению с таковым во 2-й группе был достоверно ниже (p<0,05) (табл. 3, рис. 3, 4). Во 2-й группе регистрировали статистически достоверное повышение Vsyst и RI во всех артериях (p<0,05) (см. табл. 3).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Через 30 дней в подгруппе, А средние показатели Vsyst в ЦАС, ЗДЦА, НГА и ВГА превышали таковые во 2-й группе на 63,3, 47,3, 51,7 и 34,2% соответственно. У животных 2-й группы имело место достоверное снижение Vsyst в ЦАС в среднем на 57,1%, в ЗДЦА — на 30,11%, в НГА — на 42,9% и в ВГА — на 21,7% по сравнению с данными контроля (табл. 4). Наиболее высокие значения индекса периферического сопротивления в артериях глаза к концу периода наблюдения регистрировали у животных 2-й группы. Полученные данные указывают на нормализацию глазного кровотока в отдаленном периоде после ишемии у животных, получавших ресвератрол в до- и постишемическом периоде в течение 2 мес.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Следует отметить, что показатели скорости кровотока в ретробульбарных сосудах интактного парного глаза в группах, где проводилось моделирование ишемии-реперфузии сетчатки (подгруппа, А и 2-я группа), не отличались от таковых в группе контроля (p>0,05). В венозных ретробульбарных сосудах (ЗЦВ, ЦВС, ГВ) статистически достоверных изменений показателей гемодинамики не наблюдалось (p>0,05).

Нами впервые представлены данные о состоянии глазного кровотока в раннем и отдаленном постишемическом периоде на модели ишемии-реперфузии сетчатки, индуцированной субконъюнктивальным введением ЭТ-1 у крыс в эксперименте. Результаты нашего исследования показали, что в интервале от 5 до 60 мин после ишемии кровоток в ретробульбарных сосудах не регистрируется. Однако показатели скорости кровотока в глазных, цилиарных и ретинальных артериях оказались сниженными в ранний постишемический период (через 3 дня) у животных, не получавших ресвератрол. Наши данные согласуются с результатами А.С. Шебельниковой и соавт. [23], которые регистрировали снижение уровня микроциркуляции сетчатки через 3 сут у крыс при моделировании ишемии-реперфузии сетчатки путем повышения внутриглазного давления. В отдаленном постишемическом периоде состояние микроциркуляции глаза в эксперименте авторами не изучалось.

В нашем исследовании средние показатели скорости глазного кровотока оказались значительно сниженными через 3 дня, что может свидетельствовать о спазматическом действии ЭТ-1 на артерии, которое уменьшается к концу недели и проявляется гиперперфузией и повышенной вазорезистентностью сосудистого русла через 7 дней ишемии. Ранее в клиническом исследовании T. Williamson и соавт. [24] с помощью метода цветовой допплеровской велосиметрии было установлено повышение скорости кровотока в перипапиллярных и ретинальных сосудах через 7 дней после окклюзии сосудов диска зрительного нерва. Однако применение ресвератрола у животных при моделировании ишемии-реперфузии сетчатки в доишемическом (30 дней) и постишемическом (30 дней) периоде позволило улучшить состояние регионарной гемодинамики глаза, проявляющееся к концу периода наблюдения нормализацией вазорезистентности и параметров скорости кровотока в ретробульбарных сосудах.

1. В результате применения современных ультразвуковых допплеровских методов определены нормативы показателей кровотока в ретробульбарных сосудах у крыс, позволяющие оценить состояние глазного кровотока при моделировании ишемии-реперфузии сетчатки в эксперименте.

2. Установлено, что пероральное применение антиоксиданта «Ресвератрола» сопровождается значительным увеличением показателей скорости кровотока и снижением показателей периферического сопротивления в ретробульбарных сосудах, свидетельствующих об улучшении гемоперфузии глаза.

3. На модели ишемии-реперфузии у крыс показано, что длительное применение антиоксиданта «Ресвератрола» снижает признаки ишемического повреждения переднего и заднего отрезка глаза, способствует резорбции внутриглазных кровоизлияний и позволяет добиться улучшения глазного кровотока и нормализации вазорезистентности в ретробульбарных сосудах.

4. При моделировании ишемии-реперфузии сетчатки с помощью субконъюнктивального введения ЭТ-1 представлены ранние изменения гемодинамики в ретробульбарных сосудах и в отдаленном постишемическом периоде. Полученные данные свидетельствуют об увеличении скорости кровотока в ретробульбарных артериях в раннем постишемическом периоде (через 3 дня) и нормализации глазного кровотока в отдаленном постишемическом периоде (через 30 дней) на фоне длительного перорального применения ресвератрола.

5. Использование антиоксиданта «Ресвератрола» может быть рекомендовано в клинической практике для снижения выраженности симптомов ишемического повреждения глазных оболочек и предотвращения нарушений гемодинамики глаз в постишемическом периоде.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.Н.

Сбор и обработка материала: А.Ч., А.Щ.

Статистическая обработка: Т.К., А.Ч.

Написание текста: Т.К., А.Ч.

Редактирование: Т.К.

Конфликт интересов отсутствует.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.