Пембролизумаб побочные эффекты отзывы пациентов

Пембролизумаб – это препарат, который повышает активность иммунной системы, помогает ей атаковать раковые клетки и останавливать их рост.
Данное лекарство не является классической химиотерапией, в задачи которой входит уничтожение всех быстро растущих клеток. Оно относится к иммунотерапии, поскольку его действующие вещества активируют только природные механизмы борьбы с опухолями.

Картинка с сайта: lapino2.ru

Оно используется для лечения нескольких видов онкологических заболеваний:

• головы и шеи;
• желудка;
• кожи;
• легких;
• лимфомы – поражающего иммунную систему онкологического заболевания, приводящего к скоплению в организме измененных клеток, нарушающих работу различных тканей;
• матки;
• меланомы, возникающей в меланоцитах – клетках, вырабатывающих окрашивающий кожу в коричневый цвет защитный пигмент;
• молочной железы;
• мочевого пузыря;
• пищевода;
• печени;
• почки;
• прямой кишки;
• толстой кишки;
• шейки матки;
• и других злокачественных опухолей, клетки которых способны распространяться по организму и создавать в нем метастазы – дополнительные новообразования.

Как работает Пембролизумаб при раке?

Иммунная система помогает нам противостоять инфекциям и раку. Она отправляет по всему телу особые Т-клетки, или лимфоциты, которые выявляют опасные соединения и уничтожают их.
Для того, чтобы данный механизм не разрушал нормальные ткани, в организме создается 2 особых белка:

• PD-1, который присутствует на лимфоцитах, атакующих вредные вещества.
• PD-L1, содержащийся на поверхности нормальных клеток.

Когда PD-1 присоединяется к PD-L1, иммунитет считает клетку нормальной и не нападает на нее.

Некоторые виды опухолей могут обходить это ограничение. Если в них присутствует большое количество PD-L1, природная защита не срабатывает и у человека развивается угрожающее жизни новообразование.

Пембролизумаб не позволяет онкологическим клеткам маскироваться под здоровые и помогает иммунной системе делать то, для чего она предназначена. Он предотвращает встречу белков PD-1 и PD-L1, благодаря чему лимфоциты имеют возможность выполнять свою работу, атаковать раковые клетки и останавливать их рост и распространение.

Средство вводится инфузионно – в вену на протяжении примерно 30 минут. Дозировку рассчитывает врач и назначает его прием 1 раз в 3 или 6 недель.

Картинка с сайта: lapino2.ru

Что такое рак и почему он развивается в организме?

В теле человека есть более 30 триллионов клеток. Каждая из них рождается в определенной ткани, работает и умирает согласно строгой встроенной «инструкции», определяемой генами, которые передаются нам от родителей.
Иногда под воздействием различных химических веществ, радиации, заболеваний или из-за случайных сбоев при их делении возникают ошибки. В результате чего в теле появляются измененные клетки, обладающие опасными свойствами:

• Они бесконтрольно размножаются.
• Прорастают в окружающие ткани и разрушают их.
• Постепенно из их скопления формируется опухоль.
• Отрываются от основного очага, попадают в сосуды кровеносной и лимфатическойВ лимфатической системе циркулирует лимфа – межклеточная жидкость, которая омывает все клетки тела, доставляет в них необходимые вещества и забирает отходы. На всем протяжении ее сосудов расположены лимфоузлы – похожие на горошину маленькие органы, которые обезвреживают и выводят из организма опасные вещества. систем и с их жидкостями распространяются по всему организму.
• Закрепляются в различных структурах и создают в них метастазы – дополнительные онкологические новообразования.

Неправильные клетки появляются в нашем теле постоянно, но в большинстве случаев их выявляет и уничтожает иммунитет. К сожалению, справиться с ними ему удается не всегда, поскольку часть из них может противостоять естественной защите или уходить от ее внимания с помощью белка PD-L1.

Со временем измененных клеток становится все больше, а работа жизненно важных органов нарушается или полностью останавливается.

Когда применяется Пембролизумаб?

Препарат назначается пациентам с более чем 10 видами онкологии в различных ситуациях.

Легкие.
Пембролизумаб применяется у взрослых на последних стадиях заболевания, распространившего свои клетки в другие части тела:

• Как первое лечение совместно с химиотерапией для неплоскоклеточных новообразований, сформированных из клеток внешней части легких, которые не имеют определенных мутаций, или изменений в генах.
• Как терапия первого выбора вместе с «химией» для плоскоклеточных опухолей, состоящих из клеток внутренних тканей дыхательных путей.
• При немелкоклеточном раке, в клетках которого есть белок PD-L1, но нет определенных изменений в генах.
• Для людей с немелкоклеточными новообразованиями с PD-L1, которые уже применяли другие химиотерапевтические средства.
• При мелкоклеточной онкологии для пациентов, которые уже пробовали «химию» и хотя бы одно другое лечение.

Пембролизумаб используется у взрослых больных раком мочевого пузыря:

• При разрастании опухоли или распространении в различные области организма ее клеток у пациентов, которые не могут использовать действенную химиотерапию. В таких случаях препарат назначается как при отсутствии белка PD-L1, так и при его наличии.
• При увеличении очага, рост которого не смогла остановить «химия».
• При отсутствии реакции новообразований слизистой оболочки пузыря на БЦЖ – бактерию Bacillus Calmette-Guerin, или бациллу Кальметта-Герена, которая также является частью иммунотерапевтического лечения. Она вводится в орган и усиливает работу естественной защиты человека.

Картинка с сайта: lapino2.ru

Кожа.

• Пембролизумаб назначается при меланоме – онкологическом заболевании, развивающемся из меланоцитов, вырабатывающих окрашивающий кожу в коричневый цвет защитный пигмент. Лекарство применяется в тех случаях, если очаг нельзя изъять хирургически или его клетки распространяются в другие части тела.
• При удалении опухоли, клетки которой обнаруживаются в лимфатических узлах – органах иммунной системы, задерживающих и обезвреживающих опасные вещества.
• Средство используется при карциноме Меркеля, поражающей клетки, позволяющие нам ощущать прикосновения. Его применяют при рецидивах – повторном возникновении рака после проведенной терапии, и при распространении измененных клеток в другие области организма.
• Препарат помогает при рецидиве плоскоклеточных новообразований, появлении их метастазов – дополнительных очагов в различных органах, и невозможности уничтожения очага в ходе операции или при помощи облучения.

Голова и шея.

• Пембролизумаб назначается совместно с химиотерапией, если опухоль рецидивирует – развивается повторно, ее клетки перемещаются в прочие ткани или она не может быть удалена.
• Он применяется при распространении измененных клеток с PD-L1 по телу, рецидиве заболевания или невозможности проведения хирургической операции.
• Его используют для лечения распространенной или вернувшейся онкологии, которая не реагирует на химиотерапию.

Препарат подходит при раке желудка, клетки которого перемещаются в различные структуры, повторно формируют новообразование и не реагируют на таргетную терапию, «выключающую» ускоряющий их рост белок.

Пембролизумаб применяется при карциноме пищевода, которая продолжает свой рост, поражает дополнительные органы или не может быть удалена хирургически. Его можно сочетать с «химией» или вводить отдельно, если:

• был опробован как минимум 1 вариант терапии и он не работает, и
• опухоль относится к плоскоклеточным и содержит PD-L1.

Лекарство назначается взрослым при распространенном или рецидивировавшемРецидив – это повторное развитие онкологического заболевания после проведенного лечения. раке шейки матки с PD-L1:

• вместе с «химией» или другими препаратами;
• отдельно после того, как химиотерапия не дала хорошего эффекта, либо при распространении неправильных клеток, рецидиве и невозможности их удаления в ходе операции.

На последних стадиях онкологии тела матки вещество принимается вместе с Ленватинибом в том случае, если:

• новообразование не удалось уничтожить с помощью лучевой терапии, хирургии или других методов, и
• при наличии высокой микросателлитной нестабильности – большого количества изменений опухолевых клеток, а также нарушения системы исправления ошибок в генах.

Пембролизумаб применяется для воздействия на опухоли печени у взрослых, которым не помог Сорафениб.

При раке почки он используется как терапия первого выбора совместно с Акситинибом.

Картинка с сайта: lapino2.ru

Кроме того, препарат назначается для борьбы с трижды негативными новообразованиями молочной железы. Они быстро растут и не реагируют на гормоновГормоны – это вещества, которые создаются железами, попадают в кровоток, распространяются по телу и сообщают тканям, как им действовать – работать или отдыхать, выделять что-то или поглощать. и таргетную терапию, «выключающую» ускоряющий рост измененных клеток белок. Лекарство принимают при распространенной онкологии, рецидивах, невозможности хирургического удаления очага и наличии PD-L1.

Пембролизумаб работает в том числе при поражающей иммунную систему лимфоме, приводящей к скоплению в организме измененных клеток, нарушающих работу различных тканей:

• При повторном развитии или отсутствии реакции на другие методы воздействия у людей с классической лимфомой Ходжкина;
• При быстро распространяющейся и плохо поддающейся лечению первичной медиастинальной В-клеточной крупноклеточной лимфоме, если прочие средства не работают или заболевание вернулось после применения 2 или более типов терапии. Препарат не назначается, если пациенту требуется так называемая циторедуктивная химиотерапия, которая может уменьшить новообразование или остановить его рост.

Вещество назначается для борьбы с раком толстой или прямой кишки, и другими плотными злокачественными опухолями, способными прорастать в окружающие ткани и создавать метастазыМетастаз – это дополнительная раковая опухоль, созданная из оторвавшихся от основного очага клеток.:

• Распространившим свои клетки, которые нельзя полностью удалить хирургически.
• При наличии высокой микросателлитной нестабильности – большого количества изменений опухолевых клеток, а также нарушения системы исправления ошибок в генах.
• А также при разрастании очага после проведенного лечения.

Пройти любое лечение рака можно в онкологическом центре «Лапино-2». Мы применяем все современные методики борьбы с угрожающими жизни новообразованиями и используем только оригинальные препараты, дающие предсказуемый результат.
В нашей клинике работают высококвалифицированные врачи, которые не только назначают терапию, но и помогают справиться с вызываемыми ей побочными эффектами. У нас есть специальные программы поддержки организма и реабилитации, улучшающие самочувствие и ускоряющие восстановление.
Персонал «Лапино-2» знает, насколько важны время, настрой и эмоциональное состояние пациентов. У нас нет очередей, а для каждого посетителя создаются максимально комфортные условия.

Картинка с сайта: lapino2.ru

Побочные эффекты Пембролизумаба

Препарат помогает иммунной системе бороться с некоторыми видами рака, но он может заставить ее атаковать и нормальные ткани в любой области организма. Такое действие способно вызвать опасные для жизни побочные эффекты как во время лечения, так и после его окончания. Самыми распространенными из них являются:

• Постоянная усталость.
• Нарушение пищеварения: боль в животе, тошнота, диарея и запоры.
• Боль в мышцах и костях.
• Легкие кожные реакции, такие как зуд и сыпь.
• Высокая температура.
• Снижение аппетита.
• Кашель.
• Одышка – нехватка воздуха.

Как справиться с осложнениями?
Часто у принимающих Пембролизумаб пациентов возникают скованность суставов и тупая боль в одной или нескольких костях и мышцах. Некоторые заболевания, такие как артритАртрит – это воспалительное заболевание суставов. могут усилить данные ощущения.
Как правило, для их облегчения хватает безрецептурных обезболивающих – например, парацетамола, тепловой или холодовой терапии – грелок и ванн, а также своевременного и достаточного отдыха.
Если эти средства не помогают, необходимо обратиться к врачу, который пропишет более действенные средства или порекомендуют обратиться к ортопедуОртопед – это врач, специализирующийся на заболеваниях опорно-двигательного аппарата: мышц, костей, связок, сухожилий и суставов..

Часть принимающих препарат людей сталкивается с нарушением сознания. Данный симптом может быть вызван реакцией иммунной системы и ее атакой на собственный организм, которая вызывает воспаление, отеки и повреждения тканей, в том числе:

• нервной системы – головного и спинного мозга;
• надпочечников, которые вырабатывают гормон адреналин, который повышает активность, ощущение тревоги, беспокойства и напряжения.

Если человек или его окружение замечают подобные проявления после начала лечения, нельзя ждать, пока они пройдут самостоятельно. Важно сразу же поговорить о них со специалистом, который незамедлительно предложит пройти обследование и, возможно, отменит терапию Пембролизумабом.

Легкая зудящая сыпь – распространенный и не опасный для жизни побочный эффект, но в некоторых случаях у людей развиваются серьезные кожные реакции:

• крупные болезненные волдыри на теле;
• болезненные язвы во рту, носу или на половых органах;
• похожие на грипп симптомы: высокая температура, озноб и боли;
• отделение слоев кожи крупными пластами.

Такие проявления требуют немедленной медицинской помощи.

Одно из наиболее часто встречающихся осложнений – это выпадение волос при сочетании препарата с химиотерапией. При его самостоятельном приеме такие последствия не возникают.
Подобный симптом может быть признаком нарушения работы иммунной системы и воспаления щитовидной железы. Кроме того, ими являются: потеря и увеличение веса, повышенное потоотделение, изменение настроения и частоты сердечных сокращений, а также диарея и запор.
Если вы столкнулись с данной проблемой, обязательно сообщите о ней врачу. Он назначит обследование, в том числе анализы крови, и выяснит ее причину.

Довольно редко принимающие препарат сообщают о проблемах с глазами, таких как:

• Воспаление сосудистой оболочки или белка, вызывающее боль, покраснение, слезотечение и зуд.
• Отслоение сетчатки – отделение задней внутренней оболочки органа, приводящее к внезапной потере зрения.

Не ждите, пока ваше состояние ухудшится или пройдет самостоятельно – немедленно свяжитесь с врачом.

В части случаев развивается пневмонит – воспаление легких, симптомами которого являются кашель, боли в груди, высокая температура и затруднение дыхания. Для их облегчения специалисты назначают кортикостероиды – противовоспалительные средства, которые снижают активность иммунной системы.

Некоторые люди плохо себя чувствуют во время инфузии препарата – его введении на протяжении примерно получаса. У них могут возникать дрожь и озноб, зуд и изменение цвета кожа, сыпь, понижение давления и уровня кислорода в крови, а также высокая температура. Для их своевременного выявления врачи постоянно отслеживают состояние пациента и при появлении тяжелых или опасных для жизни реакций прекращают либо временно приостанавливают лечение.

При появлении любых новых симптомов и любом изменении самочувствия необходимо как можно раньше обратиться за медицинской помощью. Чем раньше врач замечает проблему, тем быстрее он находит ее решение и предотвращает опасные для жизни последствия.

Краткий обзор профиля безопасности

Применение пембролизумаба наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжёлые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования пембролизумаба (см. далее «Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных нежелательных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно- следственной связи.

Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 6185 пациентов с распространённой меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМЛР, кЛХ, уротелиальным раком или раком головы и шеи или КРР в четырёх режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно- следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,6 месяца (диапазон от 1 дня до 47 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32 %), тошнота (21 %) и диарея (21 %). Большинство сообщённых нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).

Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Способ применения и дозы»)

При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения ознакомьтесь с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии. Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 2033 пациентов с НМРЛ, ПРГШ, раком пищевода или ТНРМЖ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели. На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно- следственной связи. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (52 %), тошнота (52 %), усталость (37 %), запор (34 %), нейтропения (33 %), диарея (32 %), снижение аппетита (30 %) и рвота (28 %). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66 % при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84 % при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83 % при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 78 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 74 % при применении только химиотерапии.

Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Способ применения и дозы»)

При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения ознакомьтесь с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба ознакомьтесь с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания».

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространённом ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространённом раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространённым ПКР или распространённым раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акситиниба два раза в день, либо 20 мг ленватиниба один раз в сутки соответственно. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58 %), повышение артериального давления (54 %), гипотиреоз (46 %), усталость (41 %), снижение аппетита (40 %), тошнота (40 %), артралгия (30 %), рвота (28 %), снижение веса (28 %), дисфония (28 %), боль в животе (28 %), протеинурия (27 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26 %), сыпь (26 %), стоматит (25 %), запор (25 %), скелетно-мышечная боль (23 %), головная боль (23 %) и кашель (21 %). Частота возникновения нежелательных реакций 3–5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80 % при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71 % при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3–5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89 % при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73 % при применении только химиотерапии.

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщённые в рамках пострегистрационного использования пембролизумаба, перечислены в Таблице 2. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьёзности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию пембролизумабом*

*Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.

^† На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

a. инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция гиперчувствительности и синдром высвобождения цитокинов);

b. гипотиреоз (микседема);

c. тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит);

d. гипертиреоз (Базедова болезнь);

e. недостаточность функции надпочечников (болезнь Аддисона, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);

f. гипофизит (гипопитуитаризм);

g. сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);

h. энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит);

i. синдром Гийена-Байера (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия);

j. миелит (включая поперечный миелит);

k. миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);

l. менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);

m. увеит (хориоретинит, воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);

n. миокардит (аутоиммунный миокардит);

o. васкулит (васкулит ЦНС, аортит, гигантоклеточный артериит);

p. пневмонит (интерстициальное заболевание лёгких, пневмония организующаяся, иммуноопосредованный пневмонит);

q. боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);

r. колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит);

s. панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит);

t. изъявление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва);

u. гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);

v. сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулёзные сыпь, макулёзно-папулёзная сыпь, папулёзная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);

w. зуд (крапивница, папулёзная крапивница и зуд половых органов);

x. тяжёлые кожные реакции (буллёзный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулёзно-папулёзная сыпь, зудящая сыпь, пустулёзная сыпь, повреждение кожи и токсические высыпания на коже);

y. витилиго (депигментация кожи и гипопигментация век);

z. лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);

аа. скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);

bb. миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);

cc. артрит (отёк суставов, полиартрит и суставной выпот);

dd. теносивит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);

ee. нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит);

ff. отёк (отёк периферический, генерализованный отёк, гиперволемия, задержка жидкости, отёк век и отёк губ, отёк лица, локализованный отёк и периорбитальный отёк).

Описание некоторых нежелательных реакций

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырёх режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)

Иммуноопосредованный пневмонит

У 286 (4,6 %) пациентов, получавших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 128 (2,1 %), 73 (1,2 %), 17 (0,3 %) и 9 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,5 месяца (диапазон от 2 дней до 26,7 месяца). Медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 1 до 33,0+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,2 %), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4,2 %). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 117 (1,9 %) пациентов. Пневмонит разрешился у 166 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7 %) случаях, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2,2 %), 47 (1,7 %), 14 (0,5 %) и 10 (0,4 %) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9 % случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5,2 % до 10,8 % в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n=210), и KEYNOTE-204 (n=148) соответственно.

Иммуноопосредованный колит

У 121 (2,0 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 35 (0,6 %), 67 (1,1 %) и 5 (<0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4,7 месяца (диапазон от 7 дней до 24,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,0 месяца (диапазон от 1 дня до 12,4 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 34 (0,5 %) пациентов. Колит разрешился у 99 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=153), частота развития колита составила 6,5 % (все степени тяжести) с 2,0 % 3 степени тяжести и 1,3 % 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У 61 (1,0 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0,1 %), 41 (0,7 %) и 8 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3,8 месяца (диапазон от 8 дней до 26,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,1 месяца (диапазон от 1 дня до 20,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 24 (0,4 %) пациентов. Гепатит разрешился у 46 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит

У 61 (1,0 %) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в том числе, 2, 3 или 4 степени тяжести у 5 (0,1 %), 15 (0,2 %) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5,1 месяца (диапазон от 12 дней до 21,4 месяца). Медиана продолжительности составила 3,3 месяца (диапазон от 6 дней до 19,6 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0,2 %) пациентов. Нефрит разрешился у 15 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1,4 % (все степени тяжести) с частотой 0,8 % для 3 степени тяжести и 0,4 % для 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У 52 (0,8 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 23 (0,4 %), 21 (0,3 %) и 4 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,5 месяца (диапазон от 1 дня до 23,7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 32,4+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0,1 %) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилось у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения.

У 38 (0,6 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,2 %), 19 (0,3 %) и 1 (<0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5,9 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). Медиана продолжительности составила 3,6 месяца (диапазон от 3 дней до 30,4+месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 9 (0,1 %) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

У 261 (4,2 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 64 (1,0 %) и 7 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,4 месяца (диапазон от 1 дня до 23,2 месяца). Медиана продолжительности составила 1,8 месяца (диапазон от 4 дней до 27,6+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (< 0,1 %) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 207 (79,3 %) пациента, в 5 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипертириоза составила 12 % (все степени тяжести) с частотой 0,2 % для 3 степени тяжести.

У 699 (11,3 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 510 (8,2 %) и 7 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,4 месяца (диапазон от 1 дня до 25,9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 53,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0,1 %). Гипотиреоз разрешился у 171 (24,5 %) пациентов, в 14 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=389) частота развития гипотиреоза составила 17 %, все случаи были 1 и 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1 % (все степени тяжести) с частотой 0,3 % для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15,2 %, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипотиреоза составила 21 % (все степени тяжести) с частотой 0,2 % для 3 степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

У 102 (1,6 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжёлые кожные реакции, в том числе 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0,2 %), 77 (1,2 %) и 1 (<0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжёлых кожных реакций составила 3,5 месяца (диапазон от 3 дней до 25,5 месяца). Медиана продолжительности составила 1,9 месяца (диапазон от 1 дня до 33,0+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжёлыми кожными реакциями потребовалось у 13 (0,2 %) пациентов. Тяжёлые кожные реакции разрешились у 71 пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Другие злокачественные опухоли

Монотерапия

Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР, раком шейки матки, рецидивирующим или метастатическим ПКРК или местнораспространённым ПКРК, или адъювантной терапией ПКР, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ

Из 14 пациентов в KEYNOTE-013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 6 пациентов (26 %) сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. У 2 пациентов развился облитерирующий эндофлебит печёночных вен, в одном случае с летальным исходом. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации. Из 32 пациентов в KEYNOTE-087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», в двух случаях с летальным исходом. Ни одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печёночных вен. Ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления после трансплантации.

Из 14 пациентов в KEYNOTE-204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. Ни одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печёночных вен. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

В клиническом исследовании у ранее нелеченных пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20 %) и повышения активности ACT (13 %) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 месяца (диапазон от 7 дней до 19,8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН≥3 раз (2–4 степень тяжести, n=116) в 94 % случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0–1 степени тяжести. 59 % пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84 %) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3 %) или акситинибом (31 %) или комбинированная терапия (50 %). Среди этих пациентов у 55 % не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН>3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН>3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.

Отклонение лабораторных показателей

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 10,8 %, снижение концентрации натрия 8,3 %, снижение концентрации гемоглобина 6,4 %, снижение концентрации фосфатов 5,4 %, увеличение концентрации глюкозы 5,0 %, повышение активности ACT 3,1 %, повышение активности АЛТ 3,0 %, повышение активности щелочной фосфатазы 2,7 %, снижение концентрации калия 2,4 %, снижение числа нейтрофилов 2,1 %, снижение числа тромбоцитов 2,0 %, повышение концентрации кальция 1,9 %, повышение концентрации калия 1,9 %, повышение концентрации билирубина 1,9 %, снижение концентрации альбумина 1,6 %, снижение концентрации кальция 1,5 %, повышение концентрации креатинина 1,5 %, снижение числа лейкоцитов 0,9 %, повышение концентрации магния 0,7 %, снижение концентрации глюкозы 0,6 %, снижение концентрации магния 0,2 %, повышение концентрации натрия 0,2 %.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 37,7 %, снижение числа лимфоцитов 25,8 %, снижение числа лейкоцитов 25,2 %, снижение концентрации гемоглобина 20,3 %, снижение числа тромбоцитов 13,3 %, снижение концентрации натрия 11,3 %, снижение концентрации фосфатов 8,9 %, снижение концентрации калия 7,2 %, повышение концентрации глюкозы 6,7 %, повышение активности АЛТ 5,8 %, повышение активности ACT 5,4 %, снижение концентрации кальция 3,6 %, повышение концентрации калия 3,4 %, снижение концентрации альбумина 2,8 %, повышение концентрации креатинина 2,7 %, повышение активности щелочной фосфатазы 2,3 %, повышение концентрации билирубина 1,9 %, повышение концентрации кальция 1,7 %, снижение концентрации глюкозы 1,0 %, повышение концентрации натрия 0,6 % и повышение концентрации гемоглобина 0,1 %.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности липазы 23,0 % (не измерялось у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение числа лимфоцитов 12,0 %, снижение концентрации натрия 11,4 %, повышение активности амилазы 11,2 %, повышение концентрации триглицеридов 11,2 %, повышение активности АЛТ 10,4 %, повышение активности ACT 8,9 %, снижение числа лимфоцитов 10,8 %, повышение концентрации глюкозы 7,8 %, снижение концентрации фосфора 7,3 %, снижение концентрации фосфатов 6,8 %, снижение концентрации калия 6,1 %, повышение концентрации калия 5,1 %, повышение концентрации холестерина 4,5 %, повышение концентрации креатинина 4,4 %, снижение концентрации гемоглобина 4,2 %, снижение концентрации магния 4,0 %, снижение числа нейтрофилов 3,5 %, повышение активности щелочной фосфатазы 3,1 %, снижение числа тромбоцитов 3,0 %, повышение концентрации билирубина 2,8 %, снижение концентрации кальция 2,2 %, снижение числа лейкоцитов 1,7 %, повышение концентрации магния 1,6 %, повышение МНО 1,5 %, снижение концентрации глюкозы 1,4 %, снижение концентрации альбумина 1,2 %, повышение концентрации кальция 1,2 %, повышение концентрации натрия 0,4 %, повышение концентрации гемоглобина 0,1 %.

Иммуногенность

У 36 (1,8 %) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4 %) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Дети

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 161 пациентов детского возраста в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Популяция с кЛХ (n=22) включала пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20 % у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (33 %), рвота (30 %), головная боль (26 %), боль в животе (22 %), анемия (21 %), кашель (21 %) и запор (20 %). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 76 (47,2 %) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 5 (3,1 %) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Механизм действия

PD-1 — это рецептор иммунной контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать метаболический путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, котоpoe оказывает двойное блокирующее действие на лиганды метаболического пути с участием PD-1, включая PD-L1 и PD-L2 опухолевых или антигенпредставляющих клеток. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и таким образом реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Фармакодинамика

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 нед или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2195 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (HMPЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших пембролизумаб в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед.

Всасывание. Пембролизумаб вводится в/в, поэтому немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, V_ss пембролизумаба незначительный (примерно 7 л; коэффициент вариации (CV): 19%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не отражается на его клиренсе.

Выведение. Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2 л/день (CV: 37%); и конечный Т_1/2 составляет примерно 27 дней (CV: 38%).

Экспозиция пембролизумаба, выраженная как С_mах или AUC, увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 нед. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 19-й нед; средняя С_min на 19-й нед составляла примерно 26 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 нед.

Особые группы пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Клиренс пембролизумаба увеличивался с повышением массы тела. При этом итоговые различия в экспозиции адекватно контролируются при расчете дозы для введения (мг/кг). Следующие факторы не оказывали клинически значимое влияние на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60 ≤СКФ <90 мл/мин/1,73 м², 937 пациентов) или умеренной (30 ≤СКФ <60 мл/мин/1,73 м², 201 пациент) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м², 1027 пациентов). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1,5 раз выше ВГН или активность ACT выше ВГН; 269 пациентов) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ВГН; 1871 пациент). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Меланома. Пембролизумаб показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Немелкоклеточный рак легкого. Пембролизумаб показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и наблюдается прогрессирование заболевания во время или после терапии препаратами платины. У пациентов с мутациями в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения специфическими препаратами при наличии данных мутаций, прежде чем им будет назначено лечение пембролизумабом.

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 мес после введения последней инфузии пембролизумаба.

Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность. Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.

Безопасность пембролизумаба изучалась при лечении неоперабельной или метастатической меланомы в двух контролируемых рандомизированных исследованиях (KEYNOTE-002 и KEYNOTЕ-006), а также при лечении неоперабельной или метастатической меланомы и метастатического НMPЛ в неконтролируемом открытом исследовании (KEYNOTE-001). Всего 1567 пациентов с меланомой (699 ранее получавших лечение ипилимумабом и 868 ранее не получавших лечение ипилимумабом) и 550 пациентов с HMPЛ получили лечение. Безопасность применения описана для общей популяции 2117 пациентов (изучалась среди групп 3 дозировок: 2 мг/кг каждые 3 нед и 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед). Медиана длительности лечения составила 4,6 мес (диапазон от 1 до 28,3 мес), включая 906 пациентов, получавших лечение в течение ≥6 мес, и 203 пациентов, получавших лечение в течение ≥1 года.

Применение пембролизумаба было отменено в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, у 4% пациентов. Связанные с лечением серьезные нежелательные явления (СНЯ), сообщенные в течение 90 дней после последнего введения, отмечались у 9% пациентов, получавших пембролизумаб. Среди этих, связанных с лечением и выявленных более чем у 5 пациентов (из 2117), СНЯ были пневмонит (n=24), колит (n=19), диарея (n=16), лихорадка (n=8), надпочечниковая недостаточность (n=6) и аутоиммунный гепатит (n=6).

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Меры предосторожности»)

Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных у 2117 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и HMPЛ. Ниже в соответствии со степенью тяжести представлена частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций, которые отмечались у пациентов, получавших пембролизумаб (2 мг/кг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед).

Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах: все степени тяжести; 2-я степень; 3-я степень; 4-я степень; 5-я степень.

Гипотиреоз — 7,8; 5,9; 0,1; 0; 0.

Гипертиреоз — 2,9; 0,6; 0,1; 0; 0.

Пневмонит — 2,4; 0,9; 0,6; 0,1; <0,1.

Колит — 1,7; 0,4; 1; 0,1; 0.

Гепатит — 0,8; 0,1; 0,5; 0,1; 0.

Гипофизит — 0,7; 0,2; 0,3; <0,1; 0.

Нефрит — 0,3; 0,1; 0,1; <0,1; 0.

Сахарный диабет типа 1; 0,1; <0,1; <0,1; <0,1; 0.

Другие нежелательные явления

Далее представлены отдельные¹ нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с меланомой, получавших лечение пембролизумабом (10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, n=555) или ипилимумабом (n=256), в клиническом исследовании KEYNOTE-006.

Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были усталость и сыпь.

Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3–4-я степень тяжести); а также при применении ипилимумаба (n=256).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость — 28 и 0,9; 28 и 3,1.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь³ — 24 и 0,2; 23 и 1,2; витилиго⁴ — 13 и 0; 2 и 0.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — 18 и 0,4: 10 и 1,2; боль в спине — 12 и 0,9; 7 и 0,8.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 17 и 0; 7 и 0,4; одышка — 11 и 0,9; 7 и 0,8.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита — 16 и 0,5; 14 и 0,8.

Со стороны нервной системы: головная боль — 14 и 0,2; 14 и 0,8.

Отдельные¹ нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой, получавших лечение пембролизумабом (10 мг/кг каждые 2 или 3 нед), по сравнению с ипилимумабом, в клиническом исследовании KEYNOTE-006.

Рядом с названием лабораторного показателя⁵ указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3–4-я степень тяжести); а также при применении ипилимумаба.

Биохимические показатели: гипергликемия — 45 и 4,2; 45 и 3,8; гипертриглицеридемия — 43 и 2,6; 31 и 1,1; гипонатриемия — 28 и 4,6; 26 и 7; повышение активности ACT — 27 и 2,6; 25 и 2,5; гиперхолестеринемия — 20 и 1,2; 13 и 0.

Гематологические нарушения: анемия — 35 и 3,8; 33 и 4; лимфопения — 33 и 7; 25 и 6.

Ниже представлены отдельные⁶ нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с меланомой, получавших лечение пембролизумабом (2 или 10 мг/кг каждые 3 нед, n=357) или химиотерапию⁷ (n=171), в клиническом исследовании KEYNOTE-002.

Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были зуд, сыпь, запор и диарея.

Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3–4-я степень); а также при применении химиотерапии.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка — 14 и 0,3; 9 и 0,6; астения — 10 и 2; 9 и 1,8.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд — 28 и 0; 8 и 0; сыпь⁸ — 24 и 0,6; 8 и 0.

Со стороны ЖКТ: запор — 22 и 0,3; 20 и 2,3; диарея — 20 и 0,8; 20 и 2,3; боль в животе — 13 и 1,7; 8 и 1,2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 18 и 0; 16 и 0.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — 14 и 0,6; 10 и 1,2.

Отдельные⁶ нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой, получавших лечение пембролизумабом (2 или 10 мг/кг каждые 3 нед), по сравнению с химиотерапией, в клиническом исследовании KEYNOTE-002.

Рядом с названием лабораторного показателя⁹ указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести² и 3–4-я степень тяжести); а также при проведении химиотерапии.

Биохимические показатели: гипергликемия — 49 и 6; 44 и 6; гипоальбуминемия — 37 и 1,9; 33 и 0,6; гипонатриемия — 37 и 7; 24 и 3,8; гипертриглицеридемия — 33 и 0; 32 и 0,9; повышение активности ЩФ — 26 и 3,1; 18 и 1,9; повышение активности ACT — 24 и 2,2; 16 и 0,6; снижение концентрации бикарбоната — 22 и 0,4; 13 и 0; гипокальциемия — 21 и 0,3; 18 и 1,9; повышение активности AЛT — 21 и 1,8; 16 и 0,6.

В целом профиль безопасности был схож для всех доз у пациентов, ранее получавших или не получавших лечение ипилимумабом.

Далее обобщены нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с HMPЛ, получавших лечение пембролизумабом (2 мг/кг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, n=550) в клиническом исследовании KEYNOTE-001.

Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были утомляемость, снижение аппетита, одышка и кашель.

Рядом с названием нежелательной реакции указана ее частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести и 3-я степень тяжести¹⁰).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость¹¹ — 44 и 4; лихорадка — 12 и 1; периферический отек — 10 и 0.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита — 25 и 1.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка — 23 и 4; кашель¹² — 29 и <1.

Со стороны ЖКТ: тошнота — 18 и 1; диарея — 15 и 1; запор — 15 и <1; рвота — 12 и 1.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — 15 и 1; боль в спине — 10 и 2.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 12 и 2.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд — 12 и 0; сыпь¹³ — 18 и <1.

Нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с НМРЛ, получавших лечение пембролизумабом в клиническом исследовании KEYNOTE-001.

Рядом с названием лабораторного показателя указана его частота в процентах при применении пембролизумаба (все степени тяжести и 3–4-я степень тяжести).

Биохимические показатели: гипергликемия — 48 и 3¹⁴; гипонатриемия — 38 и 6; гипоальбуминемия — 32 и 1; повышение активности ЩФ — 26 и 1; гипертриглицеридемия — 23 и 0; 32 и 0,9; повышение активности ACT — 20 и 1; гиперхолестеринемия — 20 и 1¹⁴.

Гематологические нарушения: анемия — 36 и 2¹⁴.

¹ Нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.

² Степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

³ Включает сыпь, в т.ч. эритематозную, везикулезную, генерализованную, макулезную, макулопапулезную, папулезную, зудящую и эксфолиативную.

⁴ Включая гипопигментацию кожи.

⁵ Каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: пембролизумаб (520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (237 до 247 пациентов); гипертриглицеридемия: пембролизумаб (n=429) и ипилимумаб (n=183); гиперхолестеринемия: пембролизумаб (n=484) и ипилимумаб (n=205).

⁶ Нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.

⁷ Химиотерапия: дакарбазин, темозоламид, карбоплатин с паклитакселом, паклигаксел или карбоплатин.

⁸ Включает сыпь, в т.ч. эритематозную, генерализованную, макулезную, макулопапулезную, папулезную и зудящую.

⁹ Каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: пембролизумаб (320 до 325 пациентов) и химиотерапия (154 до 161 пациентов); гипертриглицеридемия: пембролизумаб (n=247) и химиотерапия (n=116); снижение концентрации бикарбоната: пембролизумаб (n=263) и химиотерапия (n=123).

¹⁰ Из нежелательных явлений, отмечавшихся у ≥10% пациентов, не сообщалось ни одно явление 4-й или 5-й степени тяжести.

¹¹ Включает термины усталость и астения.

¹² Включает термины кашель, продуктивный кашель и кровохарканье.

¹³ Включает термины дерматит, акнеформный дерматит, мультиформная эритема, лекарственная сыпь, сыпь, в т.ч. генерализованная, зудящая, макулезная/макуло-папулезная, папулезная.

¹⁴ Нарушения 4-й степени тяжести ограничиваются гипергликемией (n=4), гиперхолестеринемией (n=3) и анемией (n=1).

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими ЛС не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Меры предосторожности»).

Информация о передозировке пембролизумаба отсутствует. Максимально переносимая доза для пембролизумаба не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.

Для лечения HMPЛ пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1 (количественный показатель ≥1%).

В/в, в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Рекомендованная доза пембролизумаба составляет 2 мг/кг. Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены пембролизумаба, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить применение пембролизумаба и назначить кортикостероиды. С момента улучшения до 1-й степени тяжести или менее начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение по меньшей мере 1 мес. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов. Возобновление применения пембролизумаба возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1-й степени тяжести или менее. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение пембролизумаба (см. «Побочные действия»).

Иммуноопосредованный пневмонит

Сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом) у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб при пневмоните 2-й (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2-й (умеренной) степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

Сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб при 2-й (умеренной) или 3-й (тяжелой) степени тяжести колита и применение пембролизумаба полностью отменяют при колите 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

Сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2-й степени тяжести (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3-й степени тяжести или выше (1–2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют пембролизумаб в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.

Иммуноопосредованный нефрит

Сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочные действия») у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую ЗГТ в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют применение пембролизумаба в случае 2-й (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита.

Сообщалось о случаях развития сахарного диабета типа 1, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете типа 1 назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии пембролизумаб временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

Сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы у пациентов, получавших пембролизумаб, которые могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2-й степени тяжести или ниже и контроле посредством ЗГТ может рассматриваться продолжение применения пембролизумаба.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов (если не указана другая частота), получавших лечение пембролизумабом в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит и тяжелые реакции со стороны кожи (1,1%).

Инфузионные peaкции

Тяжелые инфузионные реакции отмечались у 3 (0,1%) из 2117 пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить применение пембролизумаба. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения применения пембролизумаба под тщательным наблюдением врача-онколога и при премедикации жаропонижающими и антигистаминными препаратами.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥65 лет). Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение пембролизумабом не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Меланома глаза. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения пембролизумаба у пациентов с меланомой глаза.

Дети. Эффективность и безопасность пембролизумаба у детей младше 18 лет не установлена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пембролизумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба (см. «Побочные действия»).