Пембролизумаб отзывы реальных пациентов принимавших препарат

Пембролизумаб – это препарат, который повышает активность иммунной системы, помогает ей атаковать раковые клетки и останавливать их рост.
Данное лекарство не является классической химиотерапией, в задачи которой входит уничтожение всех быстро растущих клеток. Оно относится к иммунотерапии, поскольку его действующие вещества активируют только природные механизмы борьбы с опухолями.

Картинка с сайта: lapino2.ru

Оно используется для лечения нескольких видов онкологических заболеваний:

• головы и шеи;
• желудка;
• кожи;
• легких;
• лимфомы – поражающего иммунную систему онкологического заболевания, приводящего к скоплению в организме измененных клеток, нарушающих работу различных тканей;
• матки;
• меланомы, возникающей в меланоцитах – клетках, вырабатывающих окрашивающий кожу в коричневый цвет защитный пигмент;
• молочной железы;
• мочевого пузыря;
• пищевода;
• печени;
• почки;
• прямой кишки;
• толстой кишки;
• шейки матки;
• и других злокачественных опухолей, клетки которых способны распространяться по организму и создавать в нем метастазы – дополнительные новообразования.

Как работает Пембролизумаб при раке?

Иммунная система помогает нам противостоять инфекциям и раку. Она отправляет по всему телу особые Т-клетки, или лимфоциты, которые выявляют опасные соединения и уничтожают их.
Для того, чтобы данный механизм не разрушал нормальные ткани, в организме создается 2 особых белка:

• PD-1, который присутствует на лимфоцитах, атакующих вредные вещества.
• PD-L1, содержащийся на поверхности нормальных клеток.

Когда PD-1 присоединяется к PD-L1, иммунитет считает клетку нормальной и не нападает на нее.

Некоторые виды опухолей могут обходить это ограничение. Если в них присутствует большое количество PD-L1, природная защита не срабатывает и у человека развивается угрожающее жизни новообразование.

Пембролизумаб не позволяет онкологическим клеткам маскироваться под здоровые и помогает иммунной системе делать то, для чего она предназначена. Он предотвращает встречу белков PD-1 и PD-L1, благодаря чему лимфоциты имеют возможность выполнять свою работу, атаковать раковые клетки и останавливать их рост и распространение.

Средство вводится инфузионно – в вену на протяжении примерно 30 минут. Дозировку рассчитывает врач и назначает его прием 1 раз в 3 или 6 недель.

Картинка с сайта: lapino2.ru

Что такое рак и почему он развивается в организме?

В теле человека есть более 30 триллионов клеток. Каждая из них рождается в определенной ткани, работает и умирает согласно строгой встроенной «инструкции», определяемой генами, которые передаются нам от родителей.
Иногда под воздействием различных химических веществ, радиации, заболеваний или из-за случайных сбоев при их делении возникают ошибки. В результате чего в теле появляются измененные клетки, обладающие опасными свойствами:

• Они бесконтрольно размножаются.
• Прорастают в окружающие ткани и разрушают их.
• Постепенно из их скопления формируется опухоль.
• Отрываются от основного очага, попадают в сосуды кровеносной и лимфатическойВ лимфатической системе циркулирует лимфа – межклеточная жидкость, которая омывает все клетки тела, доставляет в них необходимые вещества и забирает отходы. На всем протяжении ее сосудов расположены лимфоузлы – похожие на горошину маленькие органы, которые обезвреживают и выводят из организма опасные вещества. систем и с их жидкостями распространяются по всему организму.
• Закрепляются в различных структурах и создают в них метастазы – дополнительные онкологические новообразования.

Неправильные клетки появляются в нашем теле постоянно, но в большинстве случаев их выявляет и уничтожает иммунитет. К сожалению, справиться с ними ему удается не всегда, поскольку часть из них может противостоять естественной защите или уходить от ее внимания с помощью белка PD-L1.

Со временем измененных клеток становится все больше, а работа жизненно важных органов нарушается или полностью останавливается.

Когда применяется Пембролизумаб?

Препарат назначается пациентам с более чем 10 видами онкологии в различных ситуациях.

Легкие.
Пембролизумаб применяется у взрослых на последних стадиях заболевания, распространившего свои клетки в другие части тела:

• Как первое лечение совместно с химиотерапией для неплоскоклеточных новообразований, сформированных из клеток внешней части легких, которые не имеют определенных мутаций, или изменений в генах.
• Как терапия первого выбора вместе с «химией» для плоскоклеточных опухолей, состоящих из клеток внутренних тканей дыхательных путей.
• При немелкоклеточном раке, в клетках которого есть белок PD-L1, но нет определенных изменений в генах.
• Для людей с немелкоклеточными новообразованиями с PD-L1, которые уже применяли другие химиотерапевтические средства.
• При мелкоклеточной онкологии для пациентов, которые уже пробовали «химию» и хотя бы одно другое лечение.

Пембролизумаб используется у взрослых больных раком мочевого пузыря:

• При разрастании опухоли или распространении в различные области организма ее клеток у пациентов, которые не могут использовать действенную химиотерапию. В таких случаях препарат назначается как при отсутствии белка PD-L1, так и при его наличии.
• При увеличении очага, рост которого не смогла остановить «химия».
• При отсутствии реакции новообразований слизистой оболочки пузыря на БЦЖ – бактерию Bacillus Calmette-Guerin, или бациллу Кальметта-Герена, которая также является частью иммунотерапевтического лечения. Она вводится в орган и усиливает работу естественной защиты человека.

Картинка с сайта: lapino2.ru

Кожа.

• Пембролизумаб назначается при меланоме – онкологическом заболевании, развивающемся из меланоцитов, вырабатывающих окрашивающий кожу в коричневый цвет защитный пигмент. Лекарство применяется в тех случаях, если очаг нельзя изъять хирургически или его клетки распространяются в другие части тела.
• При удалении опухоли, клетки которой обнаруживаются в лимфатических узлах – органах иммунной системы, задерживающих и обезвреживающих опасные вещества.
• Средство используется при карциноме Меркеля, поражающей клетки, позволяющие нам ощущать прикосновения. Его применяют при рецидивах – повторном возникновении рака после проведенной терапии, и при распространении измененных клеток в другие области организма.
• Препарат помогает при рецидиве плоскоклеточных новообразований, появлении их метастазов – дополнительных очагов в различных органах, и невозможности уничтожения очага в ходе операции или при помощи облучения.

Голова и шея.

• Пембролизумаб назначается совместно с химиотерапией, если опухоль рецидивирует – развивается повторно, ее клетки перемещаются в прочие ткани или она не может быть удалена.
• Он применяется при распространении измененных клеток с PD-L1 по телу, рецидиве заболевания или невозможности проведения хирургической операции.
• Его используют для лечения распространенной или вернувшейся онкологии, которая не реагирует на химиотерапию.

Препарат подходит при раке желудка, клетки которого перемещаются в различные структуры, повторно формируют новообразование и не реагируют на таргетную терапию, «выключающую» ускоряющий их рост белок.

Пембролизумаб применяется при карциноме пищевода, которая продолжает свой рост, поражает дополнительные органы или не может быть удалена хирургически. Его можно сочетать с «химией» или вводить отдельно, если:

• был опробован как минимум 1 вариант терапии и он не работает, и
• опухоль относится к плоскоклеточным и содержит PD-L1.

Лекарство назначается взрослым при распространенном или рецидивировавшемРецидив – это повторное развитие онкологического заболевания после проведенного лечения. раке шейки матки с PD-L1:

• вместе с «химией» или другими препаратами;
• отдельно после того, как химиотерапия не дала хорошего эффекта, либо при распространении неправильных клеток, рецидиве и невозможности их удаления в ходе операции.

На последних стадиях онкологии тела матки вещество принимается вместе с Ленватинибом в том случае, если:

• новообразование не удалось уничтожить с помощью лучевой терапии, хирургии или других методов, и
• при наличии высокой микросателлитной нестабильности – большого количества изменений опухолевых клеток, а также нарушения системы исправления ошибок в генах.

Пембролизумаб применяется для воздействия на опухоли печени у взрослых, которым не помог Сорафениб.

При раке почки он используется как терапия первого выбора совместно с Акситинибом.

Картинка с сайта: lapino2.ru

Кроме того, препарат назначается для борьбы с трижды негативными новообразованиями молочной железы. Они быстро растут и не реагируют на гормоновГормоны – это вещества, которые создаются железами, попадают в кровоток, распространяются по телу и сообщают тканям, как им действовать – работать или отдыхать, выделять что-то или поглощать. и таргетную терапию, «выключающую» ускоряющий рост измененных клеток белок. Лекарство принимают при распространенной онкологии, рецидивах, невозможности хирургического удаления очага и наличии PD-L1.

Пембролизумаб работает в том числе при поражающей иммунную систему лимфоме, приводящей к скоплению в организме измененных клеток, нарушающих работу различных тканей:

• При повторном развитии или отсутствии реакции на другие методы воздействия у людей с классической лимфомой Ходжкина;
• При быстро распространяющейся и плохо поддающейся лечению первичной медиастинальной В-клеточной крупноклеточной лимфоме, если прочие средства не работают или заболевание вернулось после применения 2 или более типов терапии. Препарат не назначается, если пациенту требуется так называемая циторедуктивная химиотерапия, которая может уменьшить новообразование или остановить его рост.

Вещество назначается для борьбы с раком толстой или прямой кишки, и другими плотными злокачественными опухолями, способными прорастать в окружающие ткани и создавать метастазыМетастаз – это дополнительная раковая опухоль, созданная из оторвавшихся от основного очага клеток.:

• Распространившим свои клетки, которые нельзя полностью удалить хирургически.
• При наличии высокой микросателлитной нестабильности – большого количества изменений опухолевых клеток, а также нарушения системы исправления ошибок в генах.
• А также при разрастании очага после проведенного лечения.

Пройти любое лечение рака можно в онкологическом центре «Лапино-2». Мы применяем все современные методики борьбы с угрожающими жизни новообразованиями и используем только оригинальные препараты, дающие предсказуемый результат.
В нашей клинике работают высококвалифицированные врачи, которые не только назначают терапию, но и помогают справиться с вызываемыми ей побочными эффектами. У нас есть специальные программы поддержки организма и реабилитации, улучшающие самочувствие и ускоряющие восстановление.
Персонал «Лапино-2» знает, насколько важны время, настрой и эмоциональное состояние пациентов. У нас нет очередей, а для каждого посетителя создаются максимально комфортные условия.

Картинка с сайта: lapino2.ru

Побочные эффекты Пембролизумаба

Препарат помогает иммунной системе бороться с некоторыми видами рака, но он может заставить ее атаковать и нормальные ткани в любой области организма. Такое действие способно вызвать опасные для жизни побочные эффекты как во время лечения, так и после его окончания. Самыми распространенными из них являются:

• Постоянная усталость.
• Нарушение пищеварения: боль в животе, тошнота, диарея и запоры.
• Боль в мышцах и костях.
• Легкие кожные реакции, такие как зуд и сыпь.
• Высокая температура.
• Снижение аппетита.
• Кашель.
• Одышка – нехватка воздуха.

Как справиться с осложнениями?
Часто у принимающих Пембролизумаб пациентов возникают скованность суставов и тупая боль в одной или нескольких костях и мышцах. Некоторые заболевания, такие как артритАртрит – это воспалительное заболевание суставов. могут усилить данные ощущения.
Как правило, для их облегчения хватает безрецептурных обезболивающих – например, парацетамола, тепловой или холодовой терапии – грелок и ванн, а также своевременного и достаточного отдыха.
Если эти средства не помогают, необходимо обратиться к врачу, который пропишет более действенные средства или порекомендуют обратиться к ортопедуОртопед – это врач, специализирующийся на заболеваниях опорно-двигательного аппарата: мышц, костей, связок, сухожилий и суставов..

Часть принимающих препарат людей сталкивается с нарушением сознания. Данный симптом может быть вызван реакцией иммунной системы и ее атакой на собственный организм, которая вызывает воспаление, отеки и повреждения тканей, в том числе:

• нервной системы – головного и спинного мозга;
• надпочечников, которые вырабатывают гормон адреналин, который повышает активность, ощущение тревоги, беспокойства и напряжения.

Если человек или его окружение замечают подобные проявления после начала лечения, нельзя ждать, пока они пройдут самостоятельно. Важно сразу же поговорить о них со специалистом, который незамедлительно предложит пройти обследование и, возможно, отменит терапию Пембролизумабом.

Легкая зудящая сыпь – распространенный и не опасный для жизни побочный эффект, но в некоторых случаях у людей развиваются серьезные кожные реакции:

• крупные болезненные волдыри на теле;
• болезненные язвы во рту, носу или на половых органах;
• похожие на грипп симптомы: высокая температура, озноб и боли;
• отделение слоев кожи крупными пластами.

Такие проявления требуют немедленной медицинской помощи.

Одно из наиболее часто встречающихся осложнений – это выпадение волос при сочетании препарата с химиотерапией. При его самостоятельном приеме такие последствия не возникают.
Подобный симптом может быть признаком нарушения работы иммунной системы и воспаления щитовидной железы. Кроме того, ими являются: потеря и увеличение веса, повышенное потоотделение, изменение настроения и частоты сердечных сокращений, а также диарея и запор.
Если вы столкнулись с данной проблемой, обязательно сообщите о ней врачу. Он назначит обследование, в том числе анализы крови, и выяснит ее причину.

Довольно редко принимающие препарат сообщают о проблемах с глазами, таких как:

• Воспаление сосудистой оболочки или белка, вызывающее боль, покраснение, слезотечение и зуд.
• Отслоение сетчатки – отделение задней внутренней оболочки органа, приводящее к внезапной потере зрения.

Не ждите, пока ваше состояние ухудшится или пройдет самостоятельно – немедленно свяжитесь с врачом.

В части случаев развивается пневмонит – воспаление легких, симптомами которого являются кашель, боли в груди, высокая температура и затруднение дыхания. Для их облегчения специалисты назначают кортикостероиды – противовоспалительные средства, которые снижают активность иммунной системы.

Некоторые люди плохо себя чувствуют во время инфузии препарата – его введении на протяжении примерно получаса. У них могут возникать дрожь и озноб, зуд и изменение цвета кожа, сыпь, понижение давления и уровня кислорода в крови, а также высокая температура. Для их своевременного выявления врачи постоянно отслеживают состояние пациента и при появлении тяжелых или опасных для жизни реакций прекращают либо временно приостанавливают лечение.

При появлении любых новых симптомов и любом изменении самочувствия необходимо как можно раньше обратиться за медицинской помощью. Чем раньше врач замечает проблему, тем быстрее он находит ее решение и предотвращает опасные для жизни последствия.

Как известно, меланома кожи наиболее часто метастазирует в кожу и мягкие ткани, легкие, печень и головной мозг [1]. Согласно результатам большинства опубликованных исследований, метастазы злокачественной меланомы в костях встречаются в 11–17% случаев. Однако результаты аутопсий свидетельствуют о более частом метастатическом поражении костей скелета: у 23–49% пациентов с метастатической меланомой. Исследования показали, что 80% метастазов злокачественной меланомы в костях обнаруживаются в осевом скелете (череп, ребра, позвоночник и таз) [2]. Метастазы в трубчатых костях достаточно редки. В литературе опубликовано только несколько сообщений о подобной локализации метастазов меланомы.

Костные метастазы злокачественной меланомы обычно развиваются у пациентов, у которых уже есть распространенный опухолевый процесс; это, как правило, не первый метастатический очаг у пациента с диссеминированной меланомой. В этом случае медиана общей выживаемости (ОВ) составляет от 2 до 6 мес. В достаточно крупном ретроспективном исследовании [3] показано, что медиана ОВ при наличии костных метастазов меланомы составляет 17,3 нед от их выявления, а одногодичная ОВ – всего 8%.

Метастазы в костях могут быть диагностированы при проведении рентгеновского исследования, однако до тех пор, пока кортикальная часть кости остается неповрежденной, большинство медуллярных поражений радиографически не определяется. Выявляемость костных метастазов зависит от их характера, диагностика остеолитических метастазов при рентгеновском исследовании, как правило, не вызывает затруднений, в то время как для поражения костного мозга с развитием миелофтиза радиографические изменения не характерны [4].

КТ является более точным методом диагностики, чем рентгеновский метод, при ее проведении «осевые» скелетные метастазы выявляются примерно у 15% пациентов с меланомой – это чаще, чем при сцинтиграфии (10%) [5]. Было показано, что количество ложноотрицательных результатов при проведении сцинтиграфии составляет 15% [6]. Вопросы применения МРТ с целью диагностики метастазов меланомы в костях на сегодняшний день недостаточно проработаны, однако в случае изучения метастазов злокачественной меланомы в позвоночнике некоторые авторы отмечают в пораженных костях увеличение сигнала Т1 [7]. На сегодняшний день метод МРТ не может быть рекомендован для выявления метастазов меланомы в костях скелета. При проведении ПЭТ-сканирования патологически измененная кость поглощает радиоактивное вещество, поэтому метастазы проявляются как «горячие» точки.

Метастазы в костях скелета, как было отмечено выше, являются маркером плохого прогноза при диссеминированной меланоме. Они реже отвечают на проводимую противоопухолевую терапию.

Анти-BRAF-терапия показала высокую эффективность при BRAF-мутированной меланоме: уровень ответов при комбинированном применении ингибиторов BRAF и МЕК достигает 70% [8, 9]. Вместе с тем частота объективных ответов на анти-BRAF-терапию со стороны костных метастазов является самой низкой по сравнению с метастазами любой другой локализации. Так, терапия вемурафенибом позволила достичь полного или частичного ответа в целом в 69% случаев; при метастазах в лимфатических узлах/мягких тканях частота объективного ответа составила 83%, в легких – 89%, в печени – 85%, в ЦНС – 36%, а при метастазах в костях – только 16% [10].

Клиническая эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) при метастазах меланомы в костях скелета на сегодняшний день практически не изучена [11]. Это может быть отчасти обусловлено использованием критериев RECIST для оценки эффективности терапии [12]: поскольку костные метастазы не считаются измеряемыми, пациенты с изолированным поражением костей не включаются в клинические исследования. Кроме того, протоколы клинических исследований обычно исключают пациентов с низким числом клеток крови, что препятствует включению в исследование пациентов с инфильтрацией костного мозга и наличием миелофтиза.

В изученной литературе имеются единичные наблюдения, характеризующие эффективность ИИКТ при костных метастазах меланомы.

Первое наблюдение, свидетельствующее об эффективности анти-PD-1- терапии при миелофтизе, было опубликовано S. Rosner, F. Sen и M. Postow в 2017 г. [13]. 64-летний пациент с метастазами меланомы в печени и селезенке и наличием миелофтиза, проявлявшегося выраженной панцитемией, получал терапию пембролизумабом. В результате лечения (19 введений пембролизумаба) у пациента отмечена частичная регрессия с полным восстановлением показателей крови.

По мнению авторов данной публикации, описанный стойкий ответ на терапию пембролизумабом свидетельствует о том, что костный мозг является иммунологически активным. Вместе с тем остается неизвестным, аналогичны ли механизмы, участвующие в противоопухолевом иммунном ответе на ингибирование контрольных точек в костном мозге, тем, которые описаны при других локализациях злокачественного заболевания. В литературе имеются данные о лиганде рецептора-активатора ядерного фактора-каппа-B (RANKL), который продуцируется остеобластами и может участвовать во влиянии на дендритные клетки для увеличения иммунного ослабления T-регуляторных лимфоцитов [14]. Кроме того, авторы считают, что необходимы клинические исследования по комбинированному применению ИИКТ с ингибитором RANKL (деносумабом). Однако, по мнению авторов, клиницисты должны знать, что только действие ИИКТ может быть эффективным при метастазах меланомы, локализующихся в костном мозге, как описано в данном редком клиническом случае, даже при наличии миелофтиза.

Согласно данным, приведенным в другой публикации, при проведении терапии ИИКТ важное значение имеет адекватная оценка опухолевого поражения костей скелета, в частности описанное авторами появление остеобластических очагов. По мнению F. Comito и соавт. [15], очевидное при стандартном компьютерном томографическом сканировании ухудшение состояния костей у пациентов, находящихся на терапии ИИКТ, не должно приводить к изменению стратегии лечения, поскольку неправильная трактовка данных КТ как прогрессирование заболевания может привести к преждевременному прекращению эффективного лечения и, в конечном итоге, оказать негативное влияние на клинический исход. ПЭТ/КТ является предпочтительным методом визуализации поражения костей при метастатической меланоме, а также наиболее эффективным методом оценки ответа на терапию ИИКТ со стороны костных метастазов меланомы.

Вместе с тем и оценку результатов ПЭТ/КТ следует проводить с учетом клинических данных и возможности развития иммуноопосредованных нежелательных реакций. В статье, опубликованной Н. Jespersen и соавт. [16], описан клинический случай с проведением терапии пембролизумабом при распространенной меланоме. Через 1 год после начала терапии у пациентки по данным ПЭТ/КТ отмечалось появление очагов в медиастинальных лимфатических узлах, а также в позвоночнике и костях таза. Данная картина не соответствовала клиническим данным (у пациентки было хорошее самочувствие), в связи с чем была выполнена биопсия медиастинального лимфатического узла и тазовой кости. При морфологическом исследовании выявлено саркоидное воспаление, опухолевые клетки обнаружены не были. Терапия пембролизумабом была приостановлена и назначено лечение преднизоном (10 мг/сут в течение 2 нед, затем – 5 мг/сут в течение 2 нед, потом – 2,5 мг/сут в течение еще 2 нед). Выполненное через 1 мес после начала стероидной терапии контрольное ПЭТ/КТ-исследование не выявило никаких изменений в зоне ранее определявшихся «горячих» очагов. Полученный полный ответ сохранялся на момент описания данного клинического наблюдения (22 мес от начала терапии пембролизумабом).

В данной статье представлен клинический случай, демонстрирующий возможность достижения полного ответа со стороны злокачественной меланомы с метастазами в костях осевого скелета при терапии пембролизумабом.

Пациентка М., 1987 год рождения. Диагноз: метастазы меланомы в коже правой ягодичной области, паховых лимфатических узлах, IV ребре справа, Th_IV, левой подвздошной кости, печени из невыявленного первичного очага, IV стадия, TxN1M1. Состояние после хирургического лечения (17.09.14), терапии ипилимумабом (30.01.15). Прогрессирование: метастазы в подкожной клетчатке передней грудной стенки. Состояние после терапии пембролизумабом (16.03.015 – 01.09.16). Полная регрессия. Прогрессирование: метастаз в тонкой кишке (январь 2017). Состояние после хирургического лечения, терапии пембролизумабом (на 22.03.17).

Пациентка считает себя больной с сентября 2014 г., когда после срочных родов самостоятельно обнаружила опухолевое образование в мягких тканях ягодичной области справа. 17.09.14 выполнено оперативное лечение: удалена опухоль мягких тканей ягодичной области. Данные гистологического заключения: картина злокачественной пигментной меланомы, наиболее характерная для внутрикожного метастаза. Проведенное ИГХ-исследование не выявило наличия мутации BRAF. При полном клиническом обследовании диагностировано наличие множественных метастазов (кости, печень).

Данные ПЭТ/КТ от 30.10.14: наличие специфической метаболически активной ткани в остеолитических очагах в заднем отрезке IV ребра справа и его патологический перелом, контактная деструкция кортикального слоя в правом поперечном отростке позвонка Th_IV, в левой подвздошной кости, в очаговом образовании VIII сегмента печени. При ПЭТ/КТ выявлено увеличение лимфатических узлов паховой группы справа с низкой метаболической активностью; картина гиперплазии тимуса с признаками метаболически активной ткани.

Пациентке назначена терапия ипилимумабом. 30.01.15 выполнено 1-е введение препарата в дозе 3 мг/кг (200 мг). Отмечено прогрессирование заболевания: появились подкожные метастазы на передней грудной стенке. Терапия ипилимумабом продолжена, 20.02.15 – 2-е введение ипилимумаба в дозе 3 мг/кг. По данным контрольной ПЭТ/КТ выявлено дальнейшее прогрессирование метастатического процесса (рис. 1).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

В связи с прогрессированием заболевания пациентке назначена терапия пембролизумабом в дозе 2 мг/кг каждые 3 нед. Лечение проводили с 16.03.15 по 01.09.16. За данный период времени выполнено 16 инфузий препарата. В процессе терапии нежелательных реакций не отмечено. Последние 6 введений пембролизумаба осуществляли вне рекомендованного дозового режима – 1 раз в 6–8 нед (рекомендация клиники Израиля, где пациентка получала консультации по лечению).

ПЭТ/КТ от 27.08.15: в сравнении с данными ПЭТ/КТ от 29.05.15 отмечена положительная динамика в виде снижения метаболической активности образования в правой паховой области, уменьшения размеров метаболически неактивных узловых образований в области яремной вырезки грудины. В остальном картина стабильная: сохраняются метаболически неактивные гиповаскулярный очаг в левой доле печени, очаги патологической перестройки структуры IV ребра справа и левой подвздошной кости, очаговые образования в нижних долях легких.

ПЭТ/КТ от 03.12.15: признаков метаболически активной ткани не выявлено. В сравнении с данными предыдущего исследования картина стабильна – сохраняются прежних размеров метаболически неактивные образования в правой паховой области, узловое образование в подкожной клетчатке правой ягодичной области, образование в области яремной вырезки грудины, небольшие кистовидные участки в печени, зоны патологической перестройки структуры IV ребра справа и левой подвздошной кости, очаговые образования в нижних долях обоих легких.

ПЭТ/КТ от 03.03.16: признаков метаболически активной ткани не выявлено. В сравнении с ПЭТ/КТ от 03.12.15 картина стабильная, сохраняются практически прежних размеров метаболически неактивные образования.

ПЭТ/КТ от 16.11.16: признаков метаболически активной ткани не выявлено, по сравнению с ПЭТ/КТ от 03.03.16 картина стабильная.

В ноябре 2016 г. лечение пембролизумабом было прекращено и пациентке рекомендовано динамическое наблюдение.

В январе 2017 г. пациентку оперировали в московской клинике по поводу инвагинации тонкой кишки, диагностированной по данным КТ, выполнена гемиколонэктомия. При гистологическом исследовании операционного материала (пересмотр выполнен в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина) выявлен метастаз меланомы в стенке тонкой кишки.

Учитывая эффективность ранее проводимой терапии, пациентке с 22.03.17 (через 4 мес после последнего введения препарата на первом курсе) вновь начато лечение пембролизумабом в дозе 2 мг/кг. По состоянию на 22.11.17 было выполнено 10 инфузий. Отмечалась хорошая переносимость препарата, нежелательные явления не зарегистрированы.

По результатам ПЭТ/КТ, выполненной 15.11.17, получены данные о полной регрессии. Терапия пембролизумабом продолжена. Нежелательных явлений не наблюдается. С частотой 1 раз в 6 мес проводится полное клиническое обследование: данных, подтверждащих прогрессирование, нет, полный ответ сохраняется.

При ПЭТ/КТ, выполненной 03.08.18 и 14.03.19, признаков локорегионального и отдаленного метастазирования нет. Со стороны скелетно-мышечной системы: патологическое накопление РФП не выявлено, остеобластические и остеолитические изменения в костях не обнаружены (рис. 2).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Таким образом, общая продолжительность терапии пембролизумабом на март 2019 г. составила 48 мес (с учетом перерывов), а длительность повторного курса терапии пембролизумабом – 24 мес. В связи с наличием стойкого полного ответа обсуждается вопрос о прерывании терапии и переводе пациентки под наблюдение.

В представленном клиническом случае метастазы меланомы были одновременно диагностированы в мягких тканях ягодичной области, печени и костях осевого скелета (позвоночник, таз, ребро). Поскольку поражение плоских костей не было достаточно массивным, проявлений миелофтиза у пациентки не отмечено.

Терапия пембролизумабом позволила достигнуть стойкого полного ответа опухоли, в том числе и метастазов в кости.

Данное наблюдение демонстрирует эффективность ингибиторов PD-1 при меланоме с метастатическим поражением костей скелета.

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Черницын К.И. – https://orcid.org /0000-0001-5934-9504, e-mail: dockich@gmail.com;

Мошуров И.П.– https://orcid.org /0000-0003-1333-5638, e-mail: vokod@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Казьмин А.И. — https://orcid.org / 0000-0001-8367-5473, e-mail: vokod@mail.ru

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Константин Константинович Лактионов,
доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по лечебной работе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Наше отделение приняло участие в большом количестве клинических исследований с использованием ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Надо сказать, что клинические исследования многому нас научили. Сегодня мы можем констатировать, что уровень экспрессии PD-L1 – это очень важный предиктивный фактор назначения иммунотерапии. И если такая возможность есть, ее обязательно необходимо использовать при принятии решения о назначении ингибиторов  контрольных точек.

Другим важным фактором является оценка статуса ECOG, так как для достижения эффекта необходимо время – около двух месяцев от начала терапии. Желательно, чтобы предполагаемая продолжительность жизни пациента была приблизительно такая же. Важно учитывать наличие или отсутствие аутоиммунных заболеваний, особенно тех из них, которые требуют не просто заместительной терапии, например сахарного диабета или гипотиреоза, но главным образом гормональной терапии.

Необходимо отметить, что при использовании иммунотерапии может развиваться псевдопрогрессия, однако при раке легкого она встречается не столь часто и составляет не более 7–10%.

Другой особенностью иммунотерапии является наличие иммуноопосредованных побочных эффектов. Для практикующего онколога очень важно не упустить момент их развития, для чего следует регулярно мониторировать клиническое состояние пациента, так как ранняя диагностика позволяет успешно купировать побочные эффекты и при этом не прекращать иммунотерапию.

И, конечно, если есть возможность назначить иммунотерапию в первой линии, это необходимо делать, не оставляя ее «про запас». Иммунотерапия наиболее эффективна в случае раннего назначения – показатель двухлетней выживаемости кажется достаточно убедительным: 54% против 34% при назначении в первой и второй линии соответственно.

Наш опыт применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа на сегодня представлен лечением 168 больных раком легкого в различных клинических исследованиях и реальной клинической практике. Далее приводится несколько клинических случаев.

Клинический случай 1

Случай связан с полным ответом на терапию пембролизумабом при его длительном применении.

У мужчины 54 лет был выявлен периферический рак верхней доли правого легкого. Гистологически диагноз верифицирован как аденокарцинома. В июле 2014 г. пациенту выполнена верхняя лоб­эктомия справа. В августе 2014 г. по поводу симптомного метастаза в правую лучевую кость, сопровождающегося выраженной болью и распадом, выполнена ампутация правой верхней конечности. В октябре 2014 г. было зафиксировано прогрессирование заболевания в виде метастазов в левое легкое, кости, подмышечные лимфоузлы справа и культю правой верхней конечности. Пациент прошел четыре курса химиотерапии, но уже в январе вновь произошло прогрессирование с увеличением поражения в области культи правой верхней конечности, грудной стенки справа. В связи с угрозой распада метастазов в мягких тканях подмышечной области мы обратились к хирургам смежных специальностей и получили заключение о нерезектабельности данных локальных изменений. К счастью для пациента, у него был выявлен высокий (> 50%) уровень экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках, благодаря чему появилась возможность назначить иммунотерапию пембролизумабом. Уже после трех курсов терапии у больного зарегистрирован резкий регресс опухоли. После 12 курсов установлен полный рентгенологический эффект лечения. В феврале 2017 г. после двух лет применения пембролизумаба терапия была прекращена, и на сегодняшний день пациент остается на динамическом контроле. На протяжении всего периода лечения у него не отмечалось иммуноопосредованных НЯ. В марте 2019 г. при контрольном обследовании мы убедились, что полный клинический и рентгенологический эффект лечения сохраняется. У пациента нет прогрессирования заболевания уже 49 месяцев, а последние 25 месяцев он не получает иммунотерапию.

Клинический случай 2

Наблюдение связано со стабилизацией опухолевого процесса при применении пембролизумаба.

У пациента 57 лет было поражено левое легкое и обнаружены метастазы в левом надпочечнике. В октябре 2015 г. он был включен в клиническое исследование, в рамках которого ему было проведено 35 курсов иммунотерапии пембролизумабом. На первом контрольном обследовании зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса. Через два года иммунотерапия была остановлена на фоне сохраняющейся стабилизации в соответствии с протоколом исследования. Из НЯ – печеночная токсичность 1-й степени. Без лечения больной находится с октября 2017 г. В феврале 2019 г. было проведено контрольное обследование, которое показало, что у пациента сохраняется стабилизация. Надеемся, что она продолжится и в дальнейшем.

Клинический случай 3

Пациент 77 лет с центральным раком правого легкого, с контралатеральными легочными метастазами. В декабре 2018 г. начата первая линия противоопухолевого лечения – иммунотерапия пембролизумабом при размере первичного очага 4,4 × 5,5 см. На фоне лечения наблюдалось клиническое улучшение самочувствия, нежелательные явления отсутствовали, в течение трех месяцев заболевание не прогрессировало. Произошло уменьшение опухолевого очага до 3,4 × 4,5 см. В то же время отмечается увеличение мелких очагов с двух сторон в легких, что может быть расценено как псевдопрогрессия. Для подтверждения псевдопрогрессирования пациенту необходимо провести еще два курса лечения с последующей оценкой эффекта и только после этого делать окончательные выводы. Учитывая наличие высокого уровня экспрессии PD-L1, мы надеемся, что пациент ответит на иммунотерапию пембролизумабом.

■ ■ ■

В заключение хотелось бы отметить, что в настоящий момент для выбора оптимальной тактики лечения определение уровня экспрессии PD-L1 становится обязательным. Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек сопряжена с развитием иммуноопосредованных нежелательных явлений, о чем важно информировать пациента. В целом частота иммуноопосредованных НЯ не превышает 10%, однако пациент должен проходить регулярный мониторинг для их выявления на ранних стадиях и своевременной коррекции.

Иммунотерапия становится новым стандартом лечения больных с распространенным НМРЛ, кардинально изменяя парадигму лечения этой непростой категории пациентов.

© Ш.И. Мусин, А.В. Султанбаев, К.В. Меньшиков, М.М. Замилов, Н.И. Султанбаева, И.А. Меньшикова, Д.О. Липатов, 2022

УДК 616.22-006.6-08

Ш.И. Мусин¹, А.В. Султанбаев^1,2, К.В. Меньшиков^1,2, М.М. Замилов¹, Н.И. Султанбаева¹, И.А. Меньшикова², Д.О. Липатов²

¹ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

²ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Мусин Шамиль Исмагилович — кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением №6 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: musin_shamil@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-1185-977X

Реферат. Одной из наиболее проблемных нозологий среди плоскоклеточного рака головы и шеи является рак гортани. До настоящего времени лекарственная терапия нерезектабельного/метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи оставалась неизменной и основывается на комбинациях с платиносодержащими препаратами. Одним из перспективных направлений лечения распространенных опухолей является иммунотерапия.

Результаты исследования KEYNOTE-040 отмечают возможность продления контроля над заболеванием после прогрессии заболевания на первой линии платиносодержащей химиотерапии.

В данной публикации проанализирован случай лечения препаратом ингибитором контрольных точек Пембролизумабом пациента с метастатическим плоскоклеточным раком гортани. После платиносодержащей химиотерапии иммунотерапия во 2 линии позволила достигнуть контроля над опухолью в виде частичного ответа в течении 17 месяцев терапии. В результате лечения пембролизумабом у пациента нежелательное явление не зарегистрировано.

Ключевые слова: нерезектабельный рак гортани, иммунотерапия, контроль над заболеванием, частичный ответ.

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) является актуальной проблемой современной онкологии. На ПРГШ приходится 3-5% от всех злокачественных новообразований, и по смертности эта локализация занимает 6-е место в мире. Ежегодно диагноз ПРГШ устанавливается порядка 500 тысячам пациентов [1-3]. ПРГШ развивается чаще всего из эпителия ротовой полости, ротоглотки, гортани, гортаноглотки [4]. В Российской Федерации ежегодно выявляется около 22 000 новых случаев ПРГШ и регистрируется 14 000 смертей от злокачественных опухолей этой локализации.

Одной из наиболее проблемных нозологий среди плоскоклеточного рака головы и шеи является рак гортани. В 2019 году в Российской Федерации выявлено 6613 случаев рака гортани, из них у 59,6% установлена 3-4 стадия заболевания. В 2019 году в Республике Башкортостан злокачественные новообразования гортани диагностированы у 143 пациентов, из них 57,5% имели 3-4 стадию заболевания, что соответствует местно-распространенному либо метастатическому процессу. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила в Республике Башкортостан 29,7% [5].

Исследования, посвященные молекулярно-генетическим особенностям ПРГШ, дают некоторые основания для совершенствования помощи этим пациентам. В 2000 г. установлена этиологическая связь рака ротоглотки с вирусом папилломы человека и на сегодняшний день остается единственной подобной локализацией ПРГШ [6-9]. Другим из важнейших событий в онкологии и молекулярной биологии в целом стало открытие в 1992 году белка PD-1. Этот белок был описан как предполагаемый медиатор апоптоза, хотя имеются данные о его роли в подавлении гиперактивации иммунитета [10]. Трансмембранный гликопротеин I типа в суперсемействе иммуноглобулинов, PD-1 обладает аминокислотной последовательностью, как у CTLA-4 и CD28 на 20% и 15% соответственно [11]. Роль PD-1 заключается в сдерживании иммунных ответов посредством ингибирования внутриклеточной передачи сигналов в эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитах [12]. Изучение роли PD-1 в отрицательной регуляции функции Т-лимфоцитов, способствовало пониманию возможности использования ингибиторов этого сигнального пути для лечения онкологических заболеваний. Отмечено, что гиперэкспрессия PD-L1 или PD-L2 (лигандов к рецептору PD-1) в популяциях опухолевых клеток подавляет цитотоксический противоопухолевый ответ CD8+ T-лимфоцитов [13, 14]. В 2014 году гуманизированные и полностью человеческие моноклональные антитела к PD-1 — пембролизумаб и ниволумаб (оба — IgG4) стали первыми, одобренными FDA препаратами, воздействующими на PD-1 [15, 16]. Последующее клинические исследования расширили диапазон использования пембролизумаба для лечения ПРГШ [17]. В августе 2018 года пембролизумаб одобрен в РФ для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. В исследование KEYNOTE-040 было включено 495 пациентов ПРГШ с невозможностью локального или системного лечения или метастатический процесс, при котором не показано локальное лечение после прогрессирования на платиносодержащей химиотерапии. Рандомизация проводилась в группу пемборолизумаба по 200 мг 1 раз в 3 недели либо на терапию по выбору исследователя (метотрексат, доцетаксел, или цетуксимаб). Первичной целью исследования являлась общая выживаемость (ОВ), вторичные цели — выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота общих ответов (ЧОО). По результату исследования пемборолизумаб улучшил результаты лечения в сравнении со стандартной монотерапией, увеличив частоту объективного эффекта с 10,1 до 14,6% в общей популяции пациентов (рис. 1). Частота объективных ответов зависела от уровня экспрессии PD-L1 [17]. При экспрессии PD-L1 ≥ 50% частота объективных ответов составила 26,6%.

Рис. 1. Частота объективных ответов в зависимости от экспрессии PD-L1 [17]

Fig. 1. Frequency of objective responses depending on PD-L1 expression [17]

Медиана общей выживаемости (ОВ) в группе пембролизумаба составила 8,4 месяца (рис. 2), тогда как этот показатель в контрольной группе составил 6,9 мес.

Рис. 2. Общая выживаемость в исследовании KEYNOTE-040 [17]

Fig. 2. Overall survival in the KEYNOTE-040 study [17]

Вторым препаратом из группы ингибиторов PD-1, одобренных в РФ в данном показании, является ниволумаб. Регистрационное исследование — CheckMate-141 включало 361 пациента с рецидивирующим или метастатическим ПРГШ с прогрессированием на терапии с включением препаратов платины. Результаты исследования также продемонстрировали увеличение ОВ, ЧОО в группе иммунотерапии ниволумабом в сравнении с химиотерапией по выбору врача во второй линии.

Таким образом лечение пациентов с ПРГШ остается сложной клинической задачей [18]. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 у пациентов, ранее получавших лекарственное лечение с включением препарата платины при рецидивном либо метастатическом ПРГШ, является более эффективным и безопасным методом лечения. Ниже мы приводим клинический случай лечения пациента с рецидивирующим ПРГШ.

 Клинический случай

Пациент Х., на момент установления диагноза ПРГШ находился в возрасте 53 лет. Впервые отметил симптомы заболевания в январе 2017 года. В мае 2017 года обратился в Республиканский клинический онкологический диспансер (г. Уфа) с жалобами на явления дисфонии. Пациенту проведена фиброларингоскопия, выявлено наличие опухоли, деформирующей левую голосовую складку. Морфологически верифицирован умеренно-дифференцированный плоскоклеточный рак. По данным КТ (31.03.2017): в области мягких тканей шеи определяются 3 увеличенных лимфатических узла IV уровня с четкими, ровными контурами 18х9 мм, 20х8,5 мм, 18,5х10 мм. Цитологически подтверждено наличие метастазов в лимфоузлах. Пациент является курильщиком со стажем более 30 лет.

Пациенту установлен диагноз: Рак гортани сT2N2СM0. Функциональный статус по ECOG — 1 балл. От предложенного оперативного лечения в объеме ларингэктомии с шейной лимфодиссекцией пациент отказался, явлений стеноза гортани на момент установления диагноза не было. В июне-августе 2017 года пациенту был проведен курс химиолучевого лечения в радикальном объеме: дистанционная лучевая терапия (СОД — 66 Гр на первичную опухоль и 46 Гр на пути лимфооттока), инфузии цисплатина по 140 мг в 1, 22, 43 дни лучевой терапии.

На контрольной фиброларингоскопии от 02.10.2017 выявлено: левая голосовая складка незначительно утолщена. Резорбция опухоли. Постлучевой ларингит. Констатирован полный ответ опухоли на терапию.

В январе 2019 года пациент повторно обратился в РКОД с жалобами на явления дисфонии. По данным фиброларингоскопии от 28.01.2019: в передней половине голосовых складок с переходом на основание надгортанника имеется экзофитная опухоль под некротическим налетом, суживающая голосовую щель на 2/3. Морфологически рецидив заболевания подтвержден — высокодифференцированная плоскоклеточная карцинома гортани с ороговением. По данным УЗИ шеи от 28.01.2019: лимфатические узлы справа IV уровня неоднородной гипоэхогенной структуры без видимого кровотока размерами 15х15 мм, 14х12 мм, 10х8 мм.

В феврале 2019 года пациенту произведено оперативное лечение в объеме расширенной (II-VI справа) ларингэктомии. Гистологически — высокодифференцированная плоскоклеточная карцинома с ороговением, врастающая в хрящи гортани, в 2 лимфатических узлах метастазы плоскоклеточной карциномы с экстранодальной инвазией. С учетом данных послеоперационного морфологического исследования, ранее проведенного химиолучевого лечения, пациенту проведено 2 курса адьювантной химиотерапии в режиме доцетаксел 75 мг / м², цисплатин 75 мг / м² с интервалом в 3 недели. Химиотерапия завершена в мае 2019 года. На фоне химиотерапии отмечены следующие нежелательные явления: алопеция; эпизоды нейтропении до II ст., которые купировались назначением препаратов Г-КСФ; явления периферической нейропатии I ст., которые не требовали дополнительной терапии. На фоне химиотерапии функциональный статус по ECOG составлял 2 балла.

При контрольном обследовании от 28.08.2019 выявлен перистомальный рецидив. По данным КТ: паратрахеально справа у верхнего края трахеостомы определяется увеличенный лимфатический узел неправильной формы до 8х15 мм. Цитологически — плоскоклеточный рак. Проведено 3 курса химиотерапии в режиме доцетаксел 75 мг / м², цисплатин 75 мг / м², цетуксимаб 400 мг / м² (нагрузочная доза), далее — 250 мг / м² с интервалом в 3 недели. По данным контрольной КТ от 19.10.2019 зарегистрировано прогрессирование заболевания — увеличение размеров метастатической опухоли до 15х25 мм (увеличение на 66,7%).

Согласно клиническим рекомендациям, с 19.10.2019 начата терапия пембролизумабом по 200 мг 1 раз в 3 недели в монорежиме. Оценка эффективности проводимой терапии проводилась по данным КТ согласно критериям iRECIST. Через 3 месяца терапии зарегистрирована стабилизация заболевания (рис. 3) (уменьшение на 24%).

Рис. 3. КТ. Уменьшение таргетного очага на 24% (19х12 мм) через 3 месяца

Fig. 3. CT. Reduction of the target focus by 24% (19×12 mm) after 3 months

На фоне терапии пембролизумабом нежелательных явлений, включая иммуноопосредованные, не отмечено.

Динамика изменения таргетного очага представлена на рисунке 4А, Б через 6 и 9 месяцев терапии соответственно.

Рис. 4. А — уменьшение размеров таргетного очага на 28% (18х9 мм) через 6 месяцев, стабилизация заболевания; Б — уменьшение размеров таргетного очага на 42% (12х6 мм) через 9 месяцев, частичный ответ

Fig. 4. A — reduction in the size of the target focus by 28% (18×9 mm) after 6 months, stabilization of the disease; B — reduction in the size of the target focus by 42% (12×6 mm) after 9 months, partial response

При контрольном обследовании через 9 мес. от начала терапии отмечена частичная регрессия метастатического очага (уменьшение на 42%). После 13 месяцев от начала терапии пациент продолжил терапию пембролизумабом в монорежиме, частичный ответ сохраняется. Переносимость на фоне терапии пембролизумабом удовлетворительная, нежелательные явления, в том числе и иммуноопосредованные, отсутствуют. На фоне терапии пемброизумабом функциональный статус по ECOG составлял 0-1 балл, пациент активен, ведет обычный образ жизни. Ухудшение качества жизни связывает лишь с наличием трахеостомы и отсутствием голосовой функции. Терапию пембролизумабом продолжили до прогрессирования заболевания. На 17 месяце лечения на контрольном обследовании констатирована прогрессия заболевания с появлением новых метастатических очагов в легких.

 Заключение

Лечение местнораспространенного или метастатического ПРГШ, несомненно, является актуальной задачей. Методом выбора при невозможности локального контроля заболевания является системная лекарственная терапия. Возможности второй и последующей линий терапии ограничены и выбором режимов, и соматическим статусом пациентов. Одним из методов терапии второй линии ПРГШ является иммунотерапия. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 у пациентов, ранее получавших лекарственное лечение при рецидивном или метастатическом ПРГШ, является более эффективным и безопасным методом лечения, чем химиотерапия. Это подтверждено клиническими исследованиями, такими как KEYNOTE-040, CheckMate-141.

Приведенный клинический случай демонстрирует характерное агрессивное течение ПРГШ у достаточного молодого пациента — непрерывное рецидивирование опухоли после химиолучевого лечения, операции в радикальном объеме с адьювантной химиотерапией, химиотерапии первой линии. Иммунотерапия пембролизумабом позволила добиться стойкого частичного ответа при минимальных нежелательных явлениях и сохранным качеством жизни.

Литература

1. Стукань А.И., Мурашко Р.А., Бодня В.Н., и др. Возможности терапии плоскоклеточного рака головы и шеи в зависимости от молекулярных особенностей опухоли (обзор литературы) // Опухоли головы и шеи. — 2017. — Т. 7, №3. — С. 66-73. DOI: 10.17650/2222-1468-2017-7-3-66-73
2. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J. Clin. — 2018. — 68. — P. 394-424.
3. Rothenberg S.M., Ellisen L.W. The molecular pathogenesis of head and neck squamous cell carcinoma // J. of Clin. Invest. — 2012. — 122 (6). — P. 1951-7. DOI: 10.1172/JCI59889. PMID: 22833868.
4. Machiels J.P., Lambrecht M., Hanin F.X. et al. Advances in the management of squamous cell carcinoma of the head and neck // F1000Prime Rep. — 2014. — 6. — P. 44. DOI: 10.12703/P6-44. PMID: 24991421.
5. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. — 239 с.
6. Bonilla-Velez J., Mroz E.A., Hammon R.J. et al. Impact of human papillomavirus on oropharyngeal cancer biology and response to therapy: implications for treatment // Otolaryngol Clin. North Am. — 2013. — 46 (4). — P. 521-43. DOI: 10.1016/j.otc.2013.04.009. PMID: 23910468.
7. Брауншвейг Т., Левандровски А., Смеетс Д., Болотин М.В. Плоскоклеточный рак головы и шеи: новые перспективы лечения? // Опухоли головы и шеи. — 2013. — 3. — C. 4-10. DOI: 10.17650/2222-1468-2013-0-3-4-10.
8. Marur S., D’Souza G., Westra W.H., Forastiere A.A. HPV-associated head and neck cancer: a virus-related cancer epidemic // Lancet Oncol. — 2010. — 11 (8). — P. 781-9. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70017-6.PMID: 20451455.
9. Nigro J.M., Baker S.J., Preisinger A.C. et al. Mutations in the p53 gene occur in diverse human tumour types // Nature. — 1989. — 342 (6250). — P. 705-8. DOI: 10.1038/342705a0. PMID: 2531845.
10. Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death // EMBO J. — 1992. — 11. — P. 3887-3895.
11. Carreno B.M., Collins M. The B7 family of ligands and its receptors: new pathways for costimulation and inhibition of immune responses // Annu. Rev. Immunol. — 2002. — 20. — P. 29-53.
12. Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J., Sharpe A.H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity // Annu. Rev. Immunol. — 2008. — 26. — P. 677-704.
13. Hirano F. et al. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity // Cancer Res. — 2005. — 65. — P. 1089-1096.
14. Iwai Y. et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — 99 (19). — P. 12293–12297.
15. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations // J. Immunother. Cancer. — 2018. — 6 (1). — P. 8. doi: 10.1186/s40425-018-0316-z.
16. Weber J.S. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2015. — 16. — P. 375-384.
17. Cohen E.E.W. et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study // Lancet. — 2019. — 393. — P. 156-167.
18. Musin Sh., Sultanbaev A.V., Menshikov K., et al. Combination Chemoradiotherapy Hypopharynx Cancer Using Ftorafur And Cisplatin // AHNS 10^th International Conference on Head and Neck Cancer. July 22-25, 2021 Virtual Meeting. https://ahns.jnabstracts.com/2021/Detail?ID=90370

Меланома в цифрах

По официальным данным, в 2020 году в РФ меланомой кожи заболело 10 162 человека. Средний возраст заболевших оказался равным 61,9 года (оба пола).

В 2020 году от меланомы кожи в России погибли 1597 мужчин и 1841 женщина. Однако за последние несколько лет отмечается снижение смертности от меланомы (среднегодовой темп прироста смертности на 2020 год составил –1,22% для обоих полов). Появление иммунной и таргетной терапии в лечении меланомы у пациентов с распространенной или нерезектабельной стадией заболевания позволяет длительно, эффективно контролировать заболевание и его симптомы, повышая качество жизни.

Пембролизумаб и ниволумаб: в чем различия?

Пембролизумаб и ниволумаб относятся к классу моноклональных антител (МКА) и представляют собой ингибиторы рецептора (контрольной иммунной точки) PD-1, который в свою очередь помогает раковым клеткам «скрываться» от иммунной системы. При взаимодействии рецептора PD-1 с его лигандами PD-L1 (находятся на опухолевых клетках, в том числе меланомы, и антиген-представляющих клетках) и PD-L2 (находятся на опухолевых клетках, активированных моноцитах и дендритных клетках) активность Т-клеток ингибируется. Это приводит к иммуносупрессии в опухолевой нише. Ниволумаб и пембролизумаб ингибируют взаимодействие PD-1 с его лигандами PD-L1 и PD-L2, что приводит к восстановлению функции Т-клеток и, как следствие, к разрушению опухолевых клеток силами иммунной системы.

Ниволумаб и пембролизумаб имеют разные химические структуры. Ниволумаб представляет собой человеческий IgG4, а пембролизумаб – гуманизированный IgG4. Это может оказать значительное влияние на эффективность, а также токсичность обоих антител. Кроме того, препараты имеют разные режимы дозирования. Результаты рандомизированных контролируемых испытаний с участием пациентов с меланомой, получавших ниволумаб или пембролизумаб, указывают на аналогичную эффективность обоих препаратов, но прямых сравнений нет.

О том, какое лекарственное лечение предпочтительно назначать пациентам с нерезектабельной или метастатической меланомой в 1-й линии, мы спросили у Константина Титова, д.м.н., профессора кафедры онкологии и рентгенорадиологии им. академика В.П. Харченко Медицинского института РУДН, ведущего научного сотрудника ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, президента Национального альянса специалистов по опухолям наружных локализаций (НАСОНЛ).

«Чаще всего при этом назначается иммунотерапия, поскольку она наиболее эффективна для первой линии, дает большую длительность ответа, чем при таргетной терапии, а также более высокую 5-летнюю выживаемость. Если клиническая ситуация для пациента относительно благоприятная, то вполне достаточно монорежима иммунотерапии. В тяжелых клинических ситуациях, например при метастазах в головной мозг, печень, лимфоузлы средостения или других метастазах, угрожающих жизни, терапией выбора будет комбинированная иммунотерапия или таргетная терапия. Естественно, иммунопрепараты назначаются с осторожностью пациентам, у которых есть хронические аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, аутоиммунный колит, склеродермия и др. При назначении в таких случаях должна быть стойкая ремиссия», – уточняет Константин Титов.

Новое исследование в деталях

В июне 2023 года в журнале Melanoma Research были опубликованы результаты крупного ретроспективного анализа. Исследование включало 1037 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. Из них 455 (44%) пациентов получали пембролизумаб и 582 (56%) – ниволумаб. Средний возраст во всей исследуемой группе составлял 67 лет, диапазон – 18–93 года. Большинство пациентов имели опухоли со статусом BRAF дикого типа (78%), а оценка общего состояния по шкале ECOG составляла 0 (2%) или 1 (98%). Тем не менее у 202 (19,5%) пациентов выявлены метастазы в головной мозг. Все пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности терапии или смерти.

Основная цель проведенного исследования состояла в том, чтобы сравнить общую выживаемость пациентов с метастатической меланомой, получавших ниволумаб и пембролизумаб, за пределами клинических испытаний, т. е. в условиях реальной клинической практики (real-world data and evidence; исследования RWE).

Медиана наблюдения составила 16 месяцев. За это время между группами пациентов не продемонстрировано никаких статистически существенных различий ни в общей выживаемости, ни в выживаемости без прогрессирования. Статистически значимая разница в средней продолжительности лечения для групп пембролизумаба и ниволумаба не продемонстрирована (4,9 и 5,6 месяца соответственно, p = 0,0926).

Также не выявлено статистически значимых различий в нежелательных реакциях на лечение между группами пациентов. Наиболее распространенными нежелательными реакциями в группе пембролизумаба были кожная токсичность (сыпь, зуд и витилиго), в группе ниволумаба – развитие гепатита или повышение уровней аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ).

Профессор Константин Титов рассказал о том, как пациенты переносят иммунотерапию анти-PD-1 препаратами и насколько выражена токсичность при данном лечении: «В целом монорежим переносится достаточно хорошо. Тяжелые нежелательные явления, которые приводили бы к отмене терапии или к инвалидизации, встречаются редко. Из всей иммунотерапии самой токсичной является комбинация ниволумаба с ипилимумабом. Если выбирать между пембролизумабом или ниволумабом, то у них одинаковые побочные эффекты. В целом моноиммунотерапия безопасна».

Отличие результатов исследований RWE

Следует отметить, что в исследованиях реальной клинической практики медиана общей выживаемости при использовании пембролизумаба и ниволумаба (16,5–22,6 и 19,8–23,9 месяца соответственно) значительно меньше тех значений, которые представлены в клинических испытаниях (36,9 и 38,7 месяца соответственно). Более короткая медиана общей выживаемости в представленном анализе, вероятно, является результатом участия большего числа пациентов (почти 20%) с метастазами в головной мозг и повышенным уровнем ЛДГ (42%), а эти состояния известны как очень неблагоприятные прогностические факторы. При этом пациенты с метастазами в головной мозг обычно исключаются из клинических испытаний: в исследовании CheckMate-066 такие пациенты составляли всего 3,6%, а в исследовании KEYNOTE-006 – 9%.

Более короткая медиана общей выживаемости в исследовании также может быть результатом включения большой группы пациентов старше 80 и 90 лет (13%) и более старшего среднего возраста (67 лет), чем в других исследованиях анти-PD-1 препаратов.

Данное исследование также оценило влияние прогностических факторов на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования.  Благоприятные прогностические факторы для общей выживаемости оказались одинаковыми в двух группах: отсутствие метастазов в головной мозг, нормальный уровень ЛДГ и оценка по шкале ECOG 0 баллов). Для выживаемости без прогрессирования благоприятными прогностическими факторами были: нормальный уровень ЛДГ, оценка по шкале ECOG 0 баллов, отсутствие метастазов в головной мозг и только для пембролизумаба возраст ≥80 лет.

Проведенное исследование, безусловно, обладает ограничениями ретроспективного анализа. Тем не менее это первое подробное сравнение эффективности и безопасности терапии ниволумабом и пембролизумабом у пациентов, проходящих лечение метастатической или нерезектабельной меланомы, в относительно больших выборках. Анализ полученных данных не показал никаких различий в показателях выживаемости между группами лечения. Различий в частоте нежелательных явлений также не выявлено. Выбор между ниволумабом или пембролизумабом должен основываться на предпочтениях пациента и врача, а также на региональных ресурсах.

На вопрос о личном выборе при проведении моноиммунотерапии профессор Константин Титов ответил, что не отдает предпочтение ни пембролизумабу, ни ниволумабу, поскольку это препараты из одной группы и действуют на одну мишень. В исследованиях при непрямых сравнениях они равно эффективны и переносятся примерно одинаково.

А вот отдельного внимания, по мнению эксперта, заслуживает российский ингибитор PD-1 пролголимаб. Пострегистрационное исследование в условиях реальной клинической практики включало достаточно много пациентов с аутоиммунными заболеваниями, которые успешно перенесли лечение без выраженных нежелательных явлений. Пролголимаб по профилю безопасности лучше всех из этой группы. Самые частые нежелательные явления отмечаются со стороны щитовидной железы и успешно купируются введением преднизолона.

Что говорят отечественные клинические рекомендации?

Согласно отечественным клиническим рекомендациям при лечении нерезектабельной или метастатической стадии меланомы у пациентов вне зависимости от мутационного статуса в генах BRAF и c-Kit при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев приоритетом в 1-й линии является терапия комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 или монотерапия МКА-блокаторами PD1.

В клинических рекомендациях прописано, что если на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 отмечается очевидное прогрессирование, то заменять его на другой препарат из этой же подгруппы не рекомендуется. Доступные данные доклинических исследований позволяют предположить, что резистентность к ниволумабу и пембролизумабу формируется по аналогичным механизмам. Кроме этого, нет данных о клиническом преимуществе подобного переключения между препаратами.

На сегодняшний день в стандарты РФ по лечению нерезeктабельной и метастатической стадий меланомы кожи входят моноклональные антитела из класса анти-PD-1: ниволумаб в дозировках 70 мг, 210 мг, 240 мг, 480 мг и пембролизумаб 200 и 400 мг.

Если говорить о финансовой стороне назначения того или иного ингибитора PD-1 в рамках ОМС, то более выгодным для бюджета является назначение пембролизумаба, поскольку его использование более профицитно. При этом профицитность в разы больше при назначении зарегистрированного в декабре 2022 года российского биоаналога пембролизумаба под названием «Пемброриа». При использовании оригинального пембролизумаба (препарат «Китруда») профицитность меньше, но все же больше, чем у ниволумаба, который в части схем оказывается дефицитным. Более подробно можно посмотреть в таблице «Профицитность/дефицитность монотерапии пембролизумабом и ниволумабом при меланоме кожи».

Профессор Константин Титов прокомментировал, как обстоит на сегодняшний день ситуация с иммунотерапией при меланоме, доступна ли она в РФ: «В Москве все препараты есть в доступности. На сегодняшний день налажен выпуск отечественного ингибитора PD-1 пролголимаба и биоаналога пемболизумаба – препарата «Пемброриа». Регионы стали чаще закупать отечественные препараты. Поэтому сейчас нет трудностей ни с количеством, ни с поставкой».