Оксалиплатин химиотерапия побочные эффекты отзывы пациентов при раке

Препарат не обладал перекрестной резистентностью с фторпроизводными, доксорубицином, иринотеканом, паклитакселом и платиновыми производными 1–2 поколения. Уже в предклинических исследованиях противоопухолевая активность оксалиплатина отличалась от цисплатина и карбоплатина, и что особенно интересно – препарат оказался эффективен при колоректальном раке. Отсутствие перекрестной резистентности и значимого негативного фармакокинетического взаимодействия с основными для современной химиотерапии препаратами вывели оксалиплатин в ряд наиболее перспективных агентов для комбинированной химиотерапии многих злокачественных новообразований.
В результате клинических исследований I–II фазы определены оптимальные дозо–временные режимы применения оксалиплатина и профиль токсичности. В клиническую практику были предложены внутривенные 2–часовые инфузии препарата в растворе 5% глюкозы в дозах 75–130 мг/м2 с интервалом в 2–3 недели. Препарат в минимальной степени проявляет нефротоксичность, не обладает ототоксичностью, кардиотоксичностью, не вызывает алопеции. Гематологическая токсичность 3–4 степени и гастроинтестинальная токсичность в виде тошноты, рвоты, диареи отмечались относительно редко.
У значительной части пациентов (77%) зарегистрирована дозозависимая, кумулятивная и обратимая нейротоксичность по типу сенсорной полинейропатии, у 18–34% ранее нелеченных пациентов зарегистрирована 3–4 степени токсичности. Поскольку оксалиплатин чаще всего используется в сочетании с фторпроизводными пиримидина (например, режим FOLFOX), при проведении комбинированной химиотерапии вероятность развития нейтропении 3–4 степени при увеличении кумулятивной дозы возрастает до 40–50%. Вероятность развития клинически значимой нейропатии достоверно возрастает при кумулятивной дозе препарата выше 700 мг/м2 [1]
Оксалиплатин при
колоректальном раке
На основании результатов двух рандомизированных исследований III фазы, изучавших эффективность оксалиплатина в сочетании с 5–фторурацилом и лейковорином в сравнении с 5–фторурацилом и лейковорином при распространенном колоректальном раке, препарат был одобрен для клинического применения в Европе уже в 1999 г. [2,3]. Оба исследования продемонстрировали статистически достоверное увеличение непосредственной эффективности и времени до прогрессирования в сравнении с комбинацией 5–фторурацил + лейковорин (ФУ/ЛВ) при добавлении к ней оксалиплатина. Исследование EFC4584, проведенное в США Rotenberg и соавт. при резистентном к химиотерапии (ФУ/ЛВ) колоректальном раке, подтвердило эффективность комбинации Элоксатина с инфузионным введением ФУ в сочетании с лейковорином [4]. Оксалиплатин в монотерапии оказался недостаточно эффективен (объективные эффекты – 1,3%, медиана времени до прогрессирования – 62 дня), тогда как комбинированный режим (FOLFOX4) продемонстрировал статистически значимое увеличение времени до прогрессирования (медиана 74 дня) как по сравнению с оксалиплатином в монотерапии, так и при сопоставлении с комбинацией ФУ/ЛВ. Прирост периода без прогрессирования на 1,9 мес. сопровождался уменьшением выраженности симптомов диссеминированного процесса. Из этого исследования вытекает еще одно весьма важное обстоятельство: клинически подтвержден противоопухолевый синергизм оксалиплатина и 5–фторурацила (ФУ). Возможно, оксалиплатин подавляет синтез тимидилатсинтетазы, что увеличивает эффект ФУ [5]. Основываясь на полученных данных, Комиссия по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США рекомендовала в 2002 г. оксалиплатин в качестве компонента химиотерапии химиорезистентного колоректального рака, затем в качестве равноправного режима в 1–й линии химиотерапии.
В последующие годы проведено множество клинических исследований оксалиплатина, изучавших место препарата в современной онкологии. Согласно рекомендациям регуляторных органов США и Европейского Сообщества применение препарата показано при колоректальном раке. В Российской Федерации оксалиплатин рекомендован при колоректальном раке и раке яичников. Учитывая меньшую вероятность развития токсичности и большую эффективность режимов на основе инфузионного введения ФУ в повседневной практике, предпочтительно проведение химиотерапии, подобной FOLFOX.
В рандомизированном исследовании III фазы N9741 [Goldberg и соавт, 2004] у 795 пациентов в качестве 1–й линии химиотерапии изучалась сравнительная эффективность режима FOLFOX4, режима IFL (иринотекан + 5–фторурацил/болюс + лейковорин) – стандарт для США и экспериментального режима IROX (иринотекан + оксалиплатин) [6]. Комбинация FOLFOX была достоверно эффективнее контрагентов по эффективности, времени до прогрессирования и общей выживаемости при сходном профиле токсичности. Хотя можно предположить, что меньшая эффективность режима IFL определяется также болюсным введением ФУ и лейковорина. Исследование подтвердило право оксалиплатина на место в 1–й линии химиотерапии метастатического колоректального рака.
В исследовании GERCOG Turningand С и соавт. рандомизировали 220 больных метастатическим колоректальным раком в 2 стратегии: половина больных сначала получала лечение по схеме FOLFOX, затем FOLFIRI, а другая половина в первой линии лечения FOLFIRI и при прогрессировании – FOLFOX [7]. В сравниваемых стратегиях непосредственная эффективность и выживаемость достоверно не различались. Однако следует заметить, что успешных резекций по поводу исходно неоперабельного метастатического поражения печени при применении оксалиплатина выполнено больше (22%), чем в группе FOLFIRI (9%). Результаты этих исследований представлены в таблице 1.
В повседневной клинической практике используются несколько вариантов химиотерапии с включением оксалиплатина. В таблице 2 приведены наиболее распространенные режимы лечения. Следует отметить, что в ней представлены дозо–временные режимы терапии 1–й линии. При необходимости проведения химиотерапии у ранее леченных больных следует в первую очередь уменьшать дозы 5–фторурацила (на 15–25% в зависимости от анамнеза токсичности). Гастроинтестинальные осложнения, а при болюсном введении и гематологическая токсичность в большей степени обусловлены ФУ, чем оксалиплатином [8].
Капецитабин также может считаться равноправным партнером оксалиплатина в лечении распространенного колоректального рака. Равная эффективность капецитабина и ФУ/ЛВ при преимуществе перорального препарата с точки зрения его практического применения послужила основой ряда клинических исследований. Результаты исследований II фазы оксалиплатина и капецитабина (режимы XELOX или cape/ox) показали, что непосредственная эффективность схем (35–55%) сравнима с показателями схемы FOLFOX [9,10,11]. Однако остается невыясненным вопрос оптимального, с точки зрения эффективности и приемлемой токсичности, дозового режима капецитабина: дозы варьируют от 750 мг/м2 до 1250 мг/м2 2 раза в сутки. При дозе капецитабина 1250 мг/м2 х 2 раза в сутки частота диарей 3–4 степени составляет 28–38%. Рандомизированное исследование II фазы (исследование TREE) сравнивает в 1–й линии химиотерапии режимы FOLFOX, XELOX (капецитабин 1000 мг/м2 х 2 р/сут.) и струйное введение оксалиплатина и ФУ. После включения 150 пациентов 34% больных, получавших XELOX, выбыли из исследования вследствие токсичности, тогда как в группе FOLFOX – 6%. Исследование продолжено с редуцированной дозой капецитабина до 850 мг/м2 на прием; дополнительно в каждый режим добавлен бевацизумаб. Инициированы клинические протоколы III фазы, в задачу которых входит определение оптимального режима лечения как с точки зрения противоопухолевой активности, так и переносимости [12].
Системная химиотерапия
при изолированном метастатическом поражении печени
Последние годы активно изучается проблема лечения изолированного метастатического поражения печени при раке толстой и прямой кишки. Эти случаи составляют 20–25% от общего числа больных диссеминированным процессом. При проведении радикальной резекции печени показатель 5–летней выживаемости превышает 30%. Рассчитывая на увеличение выживаемости в этой группе больных и числа пациентов, подходящих под критерии резектабельности процесса в печени, исследуются сочетания операции и химиотерапии.
Подобно истории развития лекарственного лечения рака молочной железы, сегодня в лечении колоректального рака активно исследуются протоколы предоперационного лечения при метастазах в печени. Термин «неоадъювантная химиотерапия» здесь в большей степени применим к случаям исходно резектабельного процесса в печени, когда после нескольких курсов лечения следует радикальная резекция печени. Это направление представлено единичными исследованиями, проведенными в последние годы. Чаще всего исследователи в качестве стандартного режима используют оксалиплатин–содеражщие схемы химиотерапии (напр. FOLFOX), как наиболее эффективные и хорошо переносимые.
В одном из первых проспективных исследований пациентам проводилась химиотерапия по схеме FOLFOX4 (3 или 6 курсов) [13]. Объективный эффект зарегистрирован у 20 из 42 пациентов, эффект был выше на 27% после проведения 6 курсов химиотерапии. 34 пациентам проведена радикальная резекция печени. Тяжелые осложнения зарегистрированы в 5 случаях (печеночная недостаточность и желчные свищи) расширенных резекций.
Австрийские исследователи проанализировали влияние неоадъювантной химиотерапии при резектабельных метастазах в печени у 50 больных [14]. В течение 3 месяцев пациентам были проведены 6 курсов химиотерапии с включением оксалиплатина FOLFOX4 или оксалиплатин (130 мг/м2, 1 день) + капецитабин (2000 мг/м2 1–7 дни). При удовлетворительной переносимости объективный эффект зарегистрирован в 70%: 2 полных эффекта, 33 частичных эффекта, 11 случаев стабилизации и 4 прогрессирования. Прогрессирование не влияло на резектабельность процесса. Послеоперационные осложнения отмечены у 2 пациентов (1 – подтекание желчи, 1 – билома). Авторы отметили уменьшение объема резекции печени при объективном эффекте. К моменту проведения анализа медиана выживаемости не достигнута; 48% больных живы без признаков рецидива болезни, в 34% отмечен рецидив и 18% пациентов умерли от прогрессирования заболевания.
Taieb J. и соавт. в группе, объединявшей 47 случаев резектабельного метастатического поражения печени, провели проспективное исследование эффективности стратегии MIROX (metastatic irinotecan plus oxaliplatin): адъювантная химиотерапия – 6 курсов FOLFOX7 + 6 курсов FOLFIRI [15]. Химиотерапия 25 больным проводилась после радикальной операции, у 22 пациентов предоперационно проведено 6 курсов FOLFOX7 и после операции 6 курсов FOLFIRI. В группе с предоперационной химиотерапией зарегистрировано 2 полных патоморфологических регрессии и 15 частичных регрессий: общий эффект 77% (95% ДИ, 68–86%). Медиана безрецидивной выживаемости составила 21 мес. Общая 2–летняя выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 89 и 47% соответственно. Авторы планируют III фазу исследования, которая сравнит эффективность стратегии MIROX и химиотерапию по схеме 5–фторурацил + лейковорин.
Опубликованы промежуточные результаты рандомизированного многоцентрового исследования EORTC–40983. Сравнивались две стратегии в лечении 364 пациентов с резектабельными метастазами в печени при колоректальном раке [16]. Комбинированный подход (174 больных) предусматривал проведение 6 курсов предоперационной химиотерапии по схеме FOLFOX4; радикальную резекцию и 6 курсов адьювантной химиотерапии (FOLFOX4); контрольная группа включала 172 больных, прооперированных в объеме радикальной резекции печени. Частота радикальных резекций в группах составила 95,6 и 89,2% из числа прооперированных. Промежуточный анализ не выявил различий в группах по частоте послеоперационной летальности (0,9 и 1,6% соответственно) и необходимости в повторной операции (2,7 и 2,3%). Размеры (медиана сумм наибольших диаметров) определяемых при компъютерной томографии метастазов в группах исходно не различались. После проведения химиотерапии отмечено значимое уменьшение размеров определяемых в печени очагов: морфологическое исследование подтвердило различие в средних размерах метастазов в сравниваемых группах (медиана суммы наибольших диаметров метастазов – 34,5 мм после неоадъювантной химиотерапии и 45 мм при хирургическом лечении). Объективный эффект при проведении химиотерапии зарегистрирован в 38,5%, прогрессирование отмечено в 7,7%. Поскольку размеры метастатических очагов рассматриваются как значимый фактор прогноза выживаемости, авторы рассчитывают на увеличение общей выживаемости в группе комбинированного лечения. Послеоперационные осложнения (30 дней после операции) чаще отмечались в группе комбинированного лечения – 24,5%, в сравнении с 13,3% при хирургическом лечении. Данные по выживаемости ожидаются в конце 2006 года.
Adam R. и соавт. изучили влияние предоперационной химиотерапии (ФУ/ЛВ и FOLFOX) на паренхиму печени [17]. Морфологическое исследование выявило более частые сосудистые изменения (с развитием стеатоза) у пациентов, получавших химиотерапию в сравнении со случаями без предшествующего лекарственного лечения (52 и 18%, р<0,01), что может приводить к увеличению вероятности и объема интраоперационной кровопотери. В сообщении французских исследователей ретроспективный анализ 586 случаев химиотерапии при метастазах в печени колоректального рака показал, что полные рентгенологические эффекты подтверждаются исчезновением жизнеспособной опухолевой ткани в 17% случаев [18]. На конференции АSCO 2006 профессор Р. Адам, ссылаясь на результаты исследования Б. Нордлингера, подчеркнул, что вследствие низкой вероятности достижения полной патоморфологической регрессии метастаза в печени оперативное лечение следует проводить сразу по достижении резектабельности процесса.
В непосредственной связи с возросшей эффективностью лекарственной терапии активно разрабатывается комбинированный подход в лечении первично нерезектабельного метастатического поражения печени при диссеминированном колоректальном раке. В таблице 3 представлены результаты некоторых исследований эффективности предоперационной химиотерапии при первично неоперабельном поражении печени.
Многообещающие результаты клинических протоколов II фазы не всегда подтверждаются последующими рандомизированными исследованиями III фазы. Протокол N9741 в проспективном многоцентровом исследовании III фазы у большого количества пациентов (n=1508) исследовал эффективность трех режимов химиотерапии: IFL (иринотекан + ФУ + ЛВ), FOLFOX4 (оксалиплатин + ФУ + ЛВ) и IROX (иринотекан + оксалиплатин) [6]. Только в 4% случаев был зарегистрирован полный эффект (61 пациент): по группам – 8, 42 и 11 больных соответственно (р<0,005). Для полных эффектов медиана времени до прогрессирования составила 10,1 мес.
Представляет интерес ретроспективный анализ лечения 1400 больных метастатическим раком толстой и прямой кишки в одном центре (1988–2000 гг.) [24]. 1105 пациентов (79%) были первично нерезектабельными, системная химиотерапия включала 5–фторурацил в сочетании с оксалиплатином (70%), иринотеканом (7%) или оба препарата (4%). Радикальная резекция печени после химиотерапии (в среднем 10 курсов) проведена у 139 пациентов с зарегистрированным объективным эффектом химиотерапии (13%). За период наблюдения 48,7 мес. у 110 из 138 больных (80%) отмечено прогрессирование заболевания: только в печени – 29%, вне печени – 9%, в печени и вне печени – 43%. Повторные оперативные вмешательства (n=148) выполнены 94 пациентам. Спустя 5 лет живы 36% больных, без признаков заболевания – 22% пациентов. В случае первично резектабельного процесса (295 пациентов) показатель 5–летней выживаемости достоверно лучше: 47% (р=0,02).
Folprecht и соавт. проанализировали ряд ранее проведенных ретроспективных и проспективных исследований и показали, что при тщательном отборе радикальная резекция печени была проведена у 24–56% больных [25]. В случаях неизбирательного набора пациентов в программы оперативное лечение возможно лишь в 1–26% случаев. Авторы подчеркивают, что вероятность проведения радикальной резекции печени после химиотерапии по поводу первично нерезектабельного метастатического поражения органа напрямую зависит от возможности достижения объективного эффекта. Эта закономерность относится и к протоколам лечения изолированного метастатического поражения печени (r=0,96, p=0,002), и к неизбирательным группам пациентов (r=0,74, p=0,001).
Перспективы: оксалиплатин
и таргетная терапия
Таргетные препараты – образное название нового класса агентов. В клинической практике доступны ингибиторы ангиогенеза и блокаторы эпидермального фактора роста. Рост сосудов, в том числе и опухолевых, происходит при непосредственном участии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF – vascular endothelial growth factor) и рецептора, находящегося в мембране эндотелиальной клетки (VEGFR – vascular endothelial growth factor receptor). Бевацизумаб блокирует VEGF, циркулирующий в сосудистом русле, препарат относится к классу моноклональных антител.
Бевацизумаб активно изучается в сочетании с оксалиплатин–содержащими режимами химиотерапии, в первую очередь схемой FOLFOX. Европейская Кооперированная онкологическая группа представила результаты лечения (протокол ECOG3200) 828 пациентов метастатическим колоректальным раком, рефрактерного к иринотекану [26]. Добавление бевацизумаба в дозе 10 мг/кг к схеме FOLFOX достоверно (с 10,7 до 12,5 мес.) увеличило общую выживаемость. Препарат добавляет новые виды токсичности (артериальная гипертензия, артериальные и венозные тромбозы, протеинурия и т.д.), не увеличивая выраженность токсических реакций, свойственных исходному режиму химиотерапии.
Рецептор (EGFR), активизирующий пролиферацию эндотелия, при наличии стимула (EGF) может быть инактивирован за счет блокирования рецепторных тирозинкиназ. Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ – гефитиниб и эрлотиниб, представители нового класса препаратов направленного действия, активно изучаются в терапии солидных опухолей, в том числе и при колоректальном раке. Несколько исследований II фазы подтверждают перспективность этого направления [27,28].
Цетуксимаб – моноклональное антитело, мишенью которого является рецептор эпидермального фактора роста, принимающий непосредственное участие в пролиферации опухолевой клетки. При применении препарата в комбинации с режимом FOLFOX объективный эффект зарегистрирован у 35 из 43 пациентов [29].
Нейропатия при лечении
оксалиплатином
Сенсорная полинейропатия – специфическое осложнение при лечении оксалиплатином, которое значимо ухудшает качество жизни пациентов. Оксалиплатин вызывает 2 вида нейропатии. Острая и быстро обратимая холодовая парестезия, возникающая при низких дозах, как правило, не требует прекращения лечения. Другой вид нейропатии подобен токсичности, характерной для цисплатина, и при достижении кумулятивной дозы выше 700–800 мг/м2 интенсивность и продолжительность сенсорных нарушений (снижение чувствительности и нарушение координации в конечностях, судороги, боль) достоверно возрастает. Осложнение носит обратимый характер, но на это требуется несколько месяцев при условии прекращения лечения.
Клиническая значимость сенсорной полинейропатии проявляется не только в негативном влиянии осложнения на качество жизни пациентов, но и в ограничении возможности применения активного препарата при лечении распространенного процесса. Профилактика оксалиплатиновой нейропатии изучается в двух направлениях: использование антидотов и оптимизация дозо–временного режима применения препарата.
Введение растворов кальция и магния до и после инфузии оксалиплатина по результатам исследования приводит к достоверному уменьшению вероятности развития 3–й степени нейропатии (0% vs 31%, p=0,016). Премедикация значительно снижает частоту прекращения химиотерапии (4% vs 20%, p=0,00003) [30]. В клиническую практику может быть рекомендован следующий режим премедикации: 1 г глюконата Са и 1 г сульфата Mg – до и после инфузии оксалиплатина. Для профилактики острой ларингофарингеальной дизестезии при повторных инфузиях оксалиплатина – увеличение продолжительности инфузии до 6 часов.
В проспективном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании [Cascini S., 2002] внутривенное введение раствора глютатиона 1500 мг/м2 в качестве премедикации достоверно уменьшало частоту сенсорной нейропатии II–IV степени (p=0,003) [31]. Применение глютатиона не повлияло на противоопухолевую эффективность цитостатика.
На конференции ASCO 2006 были представлены результаты плацебо–контролируемого исследования нового нейротропного агента (ксалипроден 1 мг внутрь ежедневно) для профилактики оксалиплатин–индуцированной нейропатии [32]. Исследование включало 649 пациентов, получавших химиотерапию FOLFOX4 (12 циклов). Ксалипроден незначительно уменьшал частоту 3 степени нейропатии и нейтропении, не влияя на противоопухолевую активность.
Протокол OPTIMOX1 (612 больных) сравнивал две стратегии: непрерывного лечения (FOLFOX4) до прогрессирования (режим А) и 6 курсов FOLFOX7 с переходом на поддерживающую химиотерапию (исключив оксалиплатин) и возвратом к исходной схеме в случае прогрессирования процесса (режим В) [33]. Показатели непосредственной эффективности (58,5 vs 59,2%), времени до прогрессирования (9,0 vs 8,7 мес.) и общей выживаемости (19,3 vs 21,2 мес.) для сравниваемых групп достоверно не различались. Авторы делают вывод, что временное исключение оксалиплатина после 6 курсов терапии не влияет на эффективность лечения и несколько уменьшает токсичность, в том числе и частоту 3 степени сенсорной полинейропатии (с 17,9 до 13,5%, p=0,12).
Оксалиплатин – перспективный препарат, возможности которого еще далеко не изучены. Он изучается, как возможная замена своих платиновых предшественников в лечении платино–чувствительных опухолевых процессов. В ряде исследований II фазы при раке яичников, раке желудка, немелкоклеточном раке легкого, раке мочевого пузыря и молочной железы режимы с использованием оксалиплатина показали сравнимую со стандартными схемами химиотерапии непосредственную эффективность при лучшей переносимости. Нефротоксичность оксалиплатина минимальная: препарат может использоваться в полной дозе при умеренной почечной недостаточности (расчетный клиренс креатинина >20 мл/мин.) [34]. Высокая эффективность оксалиплатина в составе комбинированной химиотерапии, прогнозируемая токсичность, удобство использования ставят его в ряд наиболее востребованных лекарственных препаратов в химиотерапии солидных опухолей.

Литература
1. Green E, Sargent DJ, Goldberg LM et al. Detailed analysis of oxaliplatin–associated neurotoxicity in Intergroup trial N9741. GI Cancer Symposium, Hollywood,FL, Jan 27–29, 2005 (abstr 182).
2. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first–line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 18:2938–2947, 2000 ;
3. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al: Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil–leucovorin as first–line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 18:136–147, 2000
4. Rothenburgh ML, Orza AM, Bigelow RH, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil–leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil–leucovorin: Interim results of a phase III trial. J Clin Oncol. 21:2059–2069, 2003).
5. Raymond E, Faivre S, Chaney S, Woynarowski J, Cvitkovic E. Cellular and molecular pharmacology of oxaliplatin. Mol Cancer Ther 2002;1:227–35.)
6. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:23–30.
7. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229–37.
8. Cassidi J and Missel JR. Oxaliplatin–related side effects; characteristics and management. Semin Oncol 2002; 29: 11–20.
9. Cassidy J, Tabernero J, Twelves C, et al. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first–line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 2084–2091.
10. Scheithauer W, Kornek G, Raderer M, et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of capecitabine plus oxaliplatin as first–line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 1307–1312.
11. Grothey A, Jordan K, Kellner O, et al. Capecitabine/irinotecan (CapIri) and capecitabine/oxaliplatin (CapOx) are active second–line protocols in patients with advanced colorectal cancer after failure of first–line combination therapy. Results of a randomized phase II study. J.Clin Oncol 2004; 22: 254, abstr 3534.
12. Welles L, Hochester H, Ramanathan R, et al. Preliminary results of a randomized study of a safety and tolerability of three oxaliplatin–based regimens as first–line treatment for advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 254, abstr 3537.
13. Lorenz M, Staib–Sebler E, Gog C, et al. Prospective pilot study of neoadjuvant chemotherapy with 5–fluorouracil, folinic acid and oxaliplatin in resectable liver metastases of colorectal cancer. Analysis of 42 neoadjuvant chemotherapies. Zentralbl Chir. 2003 Feb;128(2):87–94.
14. Gruenberger T, Schuell B, Kornek G, Scheithauer W. Neoadjuvant chemotherapy for resectable colorectal cancer liver metastases: Impact on magnitude of liver resection and survival. J Clin Oncol 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post–Meeting Edition. Vol 22, No 14S: abstr.3598.
15. Taieb J, Artru P, Paye F, et al. Intensive systemic chemotherapy combined with surgery for metastatic colorectal cancer: results of a phase II study. J Clin Oncol 2005; 23: 502–9.
16. Gruenberger T, Sorbye H., Debois M et al. Tumor response to preoperative chemotherapy (CT) with Folfox 4 for resectable colorectal cancer liver metastases (LM). Interim results of the EORTC Intergroup randomized phase III study 40983. Proceedings of ASCO 2006, abstr.3500
17. Adam R., Sebagh M., Plasse M., et al. Impact of preoperative systemic chemotherapy on liver histology and outcome of hepatic resection for colorectal cancer liver metastases. Proceedings of ASCO 2005, abstr 3529
18. Nordlinger B, Brouquet A, Penna C et al. Complete radiological response of colorectal liver metastases after chemotherapy. Does it mean cure? Proceedings of ASCO 2006, abstr 3501)
19. Kassam Z, Thomas C., Glynne J et al. Single centre experience of oxaliplatin (L–OHP) for downstaging of liver metastases in advanced colorectal carcinoma Meeting: 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstr No:258
20. Falcone A.,. Masi G, Cupini S., et al Surgical resection of metastases (mts) after biweekly chemotherapy with irinotecan, oxaliplatin and 5–fluorouracil/leucovorin (FOLFOXIRI) in initially unresectable metastatic colorectal cancer (MCRC). J Clin Oncol, 2004; 22, No 14S: 3553
21. De La Camara J, Rodriguez J, Rotellar F et al. triplet therapy with oxaliplatin, irinotecan, 5– fluorouracil and folinic acid within a combined modality approach in patients with liver metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol, 2004; 22, No 14S: 3593
22. Quenet F, Nordlinger B, Rivoire M, et al. Resection of previously unresectable liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy with CPT–11/L–OHP/LV5FU (Folfirinox): A prospective phase II trial ). J Clin Oncol, 2004; 22, No 14S: 3613.
23. Abad A., Ant?n A., Massuti B., et al. Resectability of liver metastases in patients with advanced colorectal cancer after treatment with the combination of oxaliplatin, irinotecan and 5FU.Final results of phase II study. Proceedings of ASCO 2005, abstr 3618.
24. Adam R, Delvart V, Pascal G, et al: Resection of unresectable liver metastases after chemotherapy. Prognostic factors and long term results. ProcAm Soc Clin Oncol 2004; 23:abstr 3550.
25. Folprecht G, Grothey A, Alberts S, Kohne CH. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases. Correlation between tumor response and resection rate. 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abstract No:214
26. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. High–dose Bevacizumab in combination with FOLFOX4 improves survival in patients with previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group study E32000. GI Cancers Symposium, Hollywood, FL. Jan 27–29, 2005, abstr 169a
27. Fisher G, Kuo T, Cho C, et al. A phase II study of gefitinib in combination with FOLFOX (IFOX) in patient with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22:249, abstr 3514.
28. Meyerhardt J, Xhu A, Enzinger P, et al. Phase II study of capecitabine, oxaliplatin and erlotinib in previously treated patient with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22:265, abstr 3580
29. van Cutsem E, et al. An international phase II study of cetuximab in combination with oxaliplatin/5–fluorouracil/folinic acid (FOLFOX4) in the first–line treatment of patients with metastatic colorectal cancer, expressing epidermal growth factor receptor. Ann Oncol 2004, v 15, suppl 3: abstr 339P
30. Gamelin R, et al. Prevention of Oxaliplatin–related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients, receiving Oxaliplatin combined with 5–Fluorouracil and Leucovorin for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res 2004; 10: 4055–4061.
31. Cascini S, Catalano V,Cardella L et al. Neuroprotective effect of reduced Glutathione on Oxaliplatin–based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double–blind, placebo–controlled trial. J Clin Oncol 2002; vol 20: 3478–3483
32. Cassidy J, Bjarnason G, Hickish T, et al. Randomized double blind placebo controlled phase III study assessing the efficacy of xaliproden in reducing the cumulative peripheral sensory neuropathy induced by the oxaliplatin and 5FU/LV combination (FOLFOX4) in first–line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Proceedings of ASCO2006, abstr 3507
33. Tourningand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in stop–and–go fashion in advanced colorectal cancer – a GERCOG study. J.Clin Oncol 2006; 24: 394–400
34. Takimoto С, Remick S, Sharma S, et al. Dose–Escalating and Pharmacological Study of Oxaliplatin in Adult Cancer Patients With Impaired Renal Function: A National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group Study. J Clin Oncol 2003; 21: 2664–2672

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции, перечисленные ниже, классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представлялось возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфотазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела; часто — гиперкреатинипемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекции; часто — инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы); нечасто — сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.

Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалипл атином в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%). Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (< 5 % пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатина (40 % по сравнению с < 3% пациентов).

Часто — фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень); редко — иммуноаллергическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, включая летальные исходы (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор (с тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила), стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе; часто — диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки; редко — колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено-окклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию. перисинусиодальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — острые нейросенсорные проявления¹, дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия², головная боль, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); часто — головокружение, менингизм; редко — дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).

¹ Эти симптомы обычно возникают в конце двухчасовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии.

Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ощущениями ларингоспазма или бронхоспазма (без стридорозного или свистящего дыхания).

Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз, диплопия (двоение в глазах), афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемая как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия, невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия: чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

² Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85% — 95% пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показанием для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤ 15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

Нарушения психики

Часто — депрессия, бессонница; нечасто — нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — боли в спине. В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто — артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, одышка; часто — икота, легочная эмболия; редко — острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, легочный фиброз (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто — носовое кровотечение; часто — «приливы», тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия (включая легочную эмболию), повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — гематурия, дизурия; очень редко — острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — поражение кожи; часто — алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии), эритематозная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — ототоксичность; редко — глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто — аллергические реакции в виде кожной сыпи (в частности, крапивницы), конъюнктивит, ринит; часто — анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь) из-за развития инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов, астения, реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда оксалиплатин вводится через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — анорексия, гипергликемия, гипернатриемия; часто — гипокальциемия.

Пострегистрационный опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

частота неизвестна — гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичная лейкемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

частота неизвестна — судороги, цеброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа.

Нарушения со стороны сердца:

частота неизвестна — удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт», возможно с летальным исходом; острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и остановку сердца (см. раздел «Особые указания»); сердечные аритмии, включая брадикардию, тахикардию и фибрилляцию предсердий (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — ларингоспазм. пневмония и бронхопневмония, включая летальные исходы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

частота неизвестна — ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»), эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания).

Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани:

частота неизвестна — рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна: отсроченная реакция гиперчувствительности.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

частота неизвестна: гиперчувствительный васкулит.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

частота неизвестна: падения и связанные с падением травмы.

Комбинированная терапия оксалиплатином с фторурацилом/кальция фолинотом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE).

В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию.

Для получения более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

Латинское название Oxaliplatin

Химическое название
[(1R,2R)-1,2-Циклогександиамин-N,N’][оксалато(2)-O,O’]платина

Брутто-формула
C8H14N2O4Pt
Фармакологическая группа вещества Оксалиплатин
Алкилирующие средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)
C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
C56 Злокачественное новообразование яичника

Код CAS
61825-94-3
Характеристика вещества Оксалиплатин
Порошок белого или почти белого цвета. Содержит платину, атом которой образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном.

Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое, алкилирующее, иммунодепрессивное. Биотрансформируется с образованием водных производных, взаимодействующих с нитями ДНК (формируют связи внутри одной нити или между нитями двойной спирали) и нарушающих ее синтез. Обладает широким спектром цитотоксичности in vitro и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, в т.ч. при устойчивости к цисплатину. Не вызывает перекрестной резистентности с другими производными платины.
Биотрансформируется с образованием активных метаболитов (не определяется в плазме к концу 2-часового введения в дозе 85 мг/м2), быстро распределяется в тканях. Объем распределения — 330 ± 40,9 л. Экскретируется преимущественно почками, к пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче (менее 3% в кале). Свободная платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. Клиренс составляет 17,55 ± 2,18 л/ч. При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение Cl оксалиплатина (до 9,95±1,91 л/ч) и объем распределения (до 241,9±36,1 л). Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины еще не изучено.

Применение вещества Оксалиплатин
Адъювантная терапия колоректального рака III стадии (C по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли, в комбинации с фторурацилом/фолиниевой кислотой. Диссеминированный колоректальный рак в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/фолиниевой кислотой. Рак яичников в качестве 2-й линии терапии.

Противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. к другим препаратам, содержащим платину), миелосупрессия (число нейтрофилов <2·109/л и/или тромбоцитов <100·109/л), периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения, выраженное нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению
У больных с умеренной степенью нарушения функции почек перед применением оксалиплатина следует взвесить отношение польза/риск (в связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата).

Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Оксалиплатин
Со стороны органов ЖКТ: понижение аппетита, тошнота, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, диарея, нарушение функции печени.
Со стороны нервной системы и органов чувств: общая слабость, головная боль, головокружение, сонливость, судороги, периферическая сенсорная нейропатия (парестезия верхних и нижних конечностей), дизестезия периоральной области, верхних дыхательных путей и ЖКТ, нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия (лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия), кровотечения и кровоизлияния.
Прочие: гипертермия, развитие инфекций, сыпь, гиперемия лица, пневмосклероз, инфильтрация легких, нарушение половой функции, тератогенность, эмбриотоксичность, аллергические реакции, в т.ч. анафилактоидные.

Взаимодействие
Фармацевтически несовместим с солями алюминия (образуется осадок и ослабляется эффективность). Несовместим с растворами солей (щелочными), содержащими хлориды, и другими препаратами в одной и той же инфузионной системе (особенно с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Потенцирует нейротоксическое действие других противоопухолевых средств, миелосупрессию, индуцированную миелотоксичными препаратами и лучевой терапией. Совместим в комбинациях с другими противоопухолевыми препаратами, включая 5-фторурацил (синергическое цитотоксическое действие).

Передозировка
Симптомы: усиление побочных эффектов.
Лечение: симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия; мониторинг жизненно важных функций.

Способ применения и дозы
Внутривенный. При монотерапии или комбинированной химиотерапии: обычно 85 мг/м2 1 раз в 2 нед в/в в виде 2–6 ч инфузии в 250–500 мл 5% раствора декстрозы — без проведения дополнительной гидратационной терапии. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и степени выраженности неврологических симптомов. Повторное введение оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов более 1,5·109/л и тромбоцитов более 50·109/л.
Профиль безопасности у больных старше 65 лет соответствовал профилю, наблюдавшемуся у больных до 65 лет.
Нарушение функции печени слабой или умеренной выраженности не требует коррекции режима дозирования (у пациентов с тяжелыми повреждениями печени исследования не проводились).
Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. Терапия у больных с умеренной степенью нарушения функции почек может быть начата с рекомендованной дозы под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Меры предосторожности вещества Оксалиплатин
Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и средства для диагностики и лечения возможных осложнений, купирования анафилактоидных реакций. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня форменных элементов крови, проведение полного неврологического обследования. Число тромбоцитов перед последующим курсом должно быть более 50·109/л, лейкоцитов 2·109/л, при более выраженном угнетении костного мозга лечение следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности.
При развитии реакции транссудации (возможно проявление кожно-нарывного действия) инфузию следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часового введения развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующее введение следует проводить в течение 6 ч. Если болезненная парестезия или функциональные нарушения сохраняются до следующего цикла, лечение следует прекратить. Неврологические расстройства исчезают более чем у 75% больных в течение первых месяцев после окончания лечения.
С целью купирования диспептических явлений (тошнота, рвота) необходимо назначение антиэметиков. В случае развития диареи необходимо увеличить потребление жидкости. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Такие пациенты должны с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, им необходимо с осторожностью проводить стоматологические вмешательства; следует осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Необходимо исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения рекомендуется использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.). При использовании в комбинации с фторопиримидинами вводится перед ними.

Особые указания
Нельзя применять неразбавленные растворы. Раствор с признаками выпадения осадка не пригоден для использования и должен быть уничтожен. Инфузионную систему после введения оксалиплатина следует промыть перед использованием для введения других препаратов.

Оксалиплатин Эбеве — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005767

Торговое наименование препарата

Оксалиплатин Эбеве®

Международное непатентованное наименование

Оксалиплатин

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: оксалиплатин 5,0 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение

Код АТХ

L01XA

Фармакодинамика:

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу соединений на основе платины, в которых атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Он также проявляет активность invitro и invivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых связей, ингибируют тем самым фазы репликации и транскрипции ДНК, что ведет к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту.

Метастатический колоректальный рак (комбинация оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом)

Эффективность оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом при метастатическом колоректальном раке была оценена в двух клинических исследованиях, в качестве химиотерапии первой линии (исследование TREE) и химиотерапии второй линии (исследование ECOG).

Фармакокинетика:

Invivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу двухчасового введения в дозе 130мг/м² поверхности тела каждые 3 недели в течение 1-5 курсов и в дозе 85 мг/м² поверхности тела каждые 2 недели в течение 1-3 курсов, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85 % быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы крови и выводится почками в течение первых 48 ч. К пятому дню около 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % — в кале. Некоторые цитотоксические продукты распада оксалиплатина, в том числе монохлор-, дихлор- и квадро-диаминоциклогексан платины, обнаруживаются в плазме крови вместе с неактивными конъюгатами в более поздние сроки.

Распределение оксалиплатина изучалось у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м² контрольной группе с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) более 80 мл/мин), пациентам с незначительным (КК от 50 до 80 мл/мин) и умеренным нарушением функции почек (КК от 30 до 49 мл/мин) и в дозе 65 мг/м² пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). Было выявлено, что выведение оксалиплатина значительно коррелирует с КК. Почечный клиренс платины был снижен у пациентов на 34 %, 57 % и 79 % при легком, умеренном и выраженном нарушении функции почек соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение плагины ночками.

Показания:

— Адъювантная терапия рака ободочной кишки IIIстадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом);

— диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом);

— метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);

— рак яичников (в качестве терапии второй линии).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата;

— миелосупрессия до начала первого курса терапии (число нейтрофилов < 2000/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл);

— периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;

— беременность и период грудного вскармливания;

— детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

— Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) (требуется мониторирование функции почек и коррекция режима дозирования, см. разделы «Способ применения и дозы», «Особыеуказания»);

— у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или у пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) (см .разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами«);

— при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами«).

Беременность и лактация:

В настоящее время отсутствует информация по безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании результатов доклинических исследований предполагается, что препарат Оксалиплатин Эбеве® при его применении в терапевтических дозах у человека будет приводить к гибели плода и/или оказывать тератогенное действие, поэтому при беременности применение препарата Оксалиплатин Эбеве® противопоказано.

Эффективные методы контрацепции должны применяться во время лечения и продолжаться после окончания лечения в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин.

Период грудного вскармливания

Выделение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения препаратом Оксалиплатин Эбеве® следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Препарат Оксалиплатин Эбеве® применяют только у взрослых в виде внутривенной инфузии в течение 2-6 ч.

Режим дозирования

Адъювантная терапия рака ободочной кишки — внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение диссеминированного колоректального рака — внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Лечение метастатического колоректального рака — внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом, кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечение рака яичников — внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами.

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в Инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Способ применения

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила. Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной инфузионной емкости с другими препаратами.

Внутривенная инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены или через центральный венозный катетер одновременно с внутривенной инфузией кальция фолината в 5 % растворе декстрозы в течение 2-6 ч с помощью Y-образной системы для внутривенного введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения.

Кальция фолинат не должен содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества, должен быть разведен 5 % раствором декстрозы и никогда не должен разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами. В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение препарата должно быть немедленно прекращено и начато местное симптоматическое лечение.

При применении оксалиплатина не требуется гипергидратация.

Повторное введение препарата Оксалиплатин Эбеве® производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >75000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

Вводимая доза должна корректироваться в зависимости от переносимости. В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <75000/мкл) после цикла химиотерапии или до начала лечения (до первого цикла лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥1500/мкл и/или тромбоцитов ≥75000/мкл). До начала лечения и перед каждым следующим циклом должен проводиться общий анализ крови с определением количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <1000/мкл), фебрильной нейротропении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции; определяется как сочетание нейтропении [абсолютное число лейкоцитов < 1000/мкл] с однократным повышением температуры тела >38,3 °С или устойчивым повышением температуры

тела >38 °С в течение более чем 1 ч), тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50000/мкл) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей, доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25 % в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.

При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии — проявлений периферической сенсорной нейропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования, исходя из их продолжительности и выраженности:

— при неврологических симптомах, наблюдающихся у пациентов в течение более чем 7 дней, или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25 %;

— при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;

— при уменьшении выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нормальной функцией почек или с легкими и средней степени нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м³. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м².

Пациенты с нарушением функции печени

Изменение дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Профиль безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет. Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении препарата Оксалиплатин Эбеве® нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий. Для разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители.

Не разводить препарат 0,9 % раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Для приготовления инфузионного раствора концентрат Оксалиплатин Эбеве® разводят в 250-500 мл 5 % раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется ввести сразу после приготовления.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению.

Вводить пациенту можно только прозрачный раствор.

Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Побочные эффекты:

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции, перечисленные ниже, классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные

очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела;

часто: гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания очень часто: инфекции;

часто: инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы);

нечасто: сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения;

Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80 % по сравнению с 60 %), частота нейтропении (70 % по сравнению с 15 %), частота тромбоцитопении (80 % по сравнению с 40 %). Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5 % пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению монотерапией с оксалиплатином (40 % по сравнению с <3 % пациентов).

часто: фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень);

редко: иммуноаллергическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, включая летальные исходы (см.раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, запор (с тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила), стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе;

часто: диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки;

редко: колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridiumdifficile, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень редко: синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено-окклюзионной болезни печени, или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: острые нейросенсорные проявления¹, дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия², головная боль, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений);

часто: головокружение, менингизм.

редко: дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).

¹ Эти симптомы обычно возникают в конце двухчасовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии.

Острый синдром гортанного-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии) или же ощущениями ларингоспазма или бронхоспазма (без стридорозного или свистящего дыхания).

Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85-95 % пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет <15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

Нарушения психики

часто: депрессия, бессонница;

нечасто: нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

очень часто: боли в спине (в случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии);

часто: артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: кашель, одышка;

часто: икота, легочная эмболия;

редко: острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, легочный фиброз (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов

очень часто: носовое кровотечение;

часто: «приливы», тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия (включая легочную эмболию), повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: гематурия, дизурия;

очень редко: острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: поражение кожи;

часто: алопеция (менее чем у 5 % пациентов при монотерапии), эритематозная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

редко: преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва; переходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

нечасто: ототоксичность;

редко: глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

очень часто: аллергические реакции в виде кожной сыпи (в частности, крапивницы), конъюнктивит, ринит;

часто: анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь) из-за развития инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее) или, возможно, вследствие иммунологических механизмов, астения, реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда оксалиплатин вводится через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: анорексия, гипергликемия, гипернатриемия;

часто: гипокальциемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания

частота неизвестна: септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

частота неизвестна: гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичная лейкемия.

Нарушения со стороны нервной системы

частота неизвестна: судороги, цереброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа.

Нарушения со стороны сердца

частота неизвестна: удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт», возможно с летальным исходом; острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и остановку сердца (см. раздел «Особые указания«); сердечные аритмии, включая брадикардию, тахикардию и фибрилляцию предсердий (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

частота неизвестна: ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, включая летальные исходы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

частота неизвестна: ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»), эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани

частота неизвестна: рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы

частота неизвестна: отсроченная реакция гиперчувствительности.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

частота неизвестна: гиперчувствительный васкулит.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

частота неизвестна: падения и связанные с падением травмы.

Комбинированная терапия оксалиплатином с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследования TREE).

В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию.

Для получения более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

Передозировка:

Симптомы: в случае передозировки можно ожидать более выраженное проявление побочных эффектов.

Лечение: антидот к оксалиплатину неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие:

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови invitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (из-за риска развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт»). В случае комбинации с такими лекарственными препаратами необходимо тщательно контролировать интервал QT при проведении ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать развитие рабдомиолиза (из-за повышенного риска развития рабдомиолиза, см .раздел «Особые указания»).

Оксалиплатин фармацевтически несовместим с 0,9 % раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

У пациентов, получающих препарат Оксалиплатин Эбеве® в дозе 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, не наблюдалось изменений концентрации фторурацила в крови.

Особые указания:

Препарат Оксалиплатин Эбеве® должен применяться только в специализированных онкологических отделениях, и его введение должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Постоянный контроль развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата Оксалиплатин Эбеве® следует проводить контроль содержания форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. Необходимо строго контролировать функцию почек, и первоначальная доза оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек должна составлять 65 мг/м².

При применении препарата Оксалиплатин Эбеве® аллергические реакции могут возникать во время любого цикла терапии. В случае развития подобных анафилактических реакций на препарат Оксалиплатин Эбеве®, его инфузия должна быть немедленно прекращена, и следует сразу же начать соответствующую симптоматическую терапию. В этом случае повторное введение препарата Оксалиплатин Эбеве® противопоказано. Перед каждым введением и периодически после введения препарата Оксалиплатин Эбеве® следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности (периферической сенсорной нейропатии), особенно если препарат комбинируется с другими лекарственными препаратами, обладающими нейротоксичностью. Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина при нейротоксичности, гематологических и желудочно-кишечных проявлениях токсичности приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивого сохранения симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов. Для предотвращения развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также приема слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение нескольких часов после введения препарата Оксалиплатина Эбеве®.

При появлении не поддающихся другому объяснению симптомов со стороны дыхательной системы (сухой кашель, одышка, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании) лечение препаратом Оксалиплатин Эбеве® следует приостановить до исключения с помощью дополнительных исследований наличия интерстициального поражения легких.

Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется тошнотой и рвотой, может значительно уменьшаться или устраняться при применении противорвотных средств. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника и даже нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Оксалиплатин Эбеве® и фторурацила.

Пациенты должны быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом с рекомендацией при их появлении немедленно обратиться к лечащему врачу для срочного получения необходимого лечения по поводу развития указанных симптомов.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы. В случае развития ишемии кишечника следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

Если оксалиплатин комбинируется с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него), при развитии токсичности, связанной с фторурацилом, следует применять обычную в этих случаях коррекцию дозы фторурацила (см. инструкцию по применению фторурацила).

Признаками и симптомами синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушение зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением артериального давления (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.

При лечении оксалиплатином сообщалось о развитии таких побочных эффектов как сепсис, нейтропенический сепсис или септический шок (включая летальные исходы) (см. раздел «Побочное действие»). Применение препарата следует прекратить в случае развития любого из перечисленных состояний.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, включая летальные исходы. При развитии данного состояния следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

Гемолитико-уремический синдром является жизнеугрожающим побочным эффектом. Применение оксалиплатина должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Развивающаяся при этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применения диализа.

В случае отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся с очевидностью следствием наличия метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко встречающегося поражения печеночных сосудов, вызываемого оксалиплатином.

При применении оксалиплатина возможно удлинение интервала QT (см. раздел «Побочное действие»), которое может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт», возможно с летальным исходом. У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия), препарат Оксалиплатин Эбеве® следует применять с осторожностью. При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить.

При применении оксалиплатина отмечалось развитие острого коронарного синдрома (включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и остановку сердца) и сердечных аритмий (включая брадиаритмию, тахикардию и фибрилляцию предсердий). В случае развития острого коронарного синдрома или сердечных аритмий может потребоваться перерыв или прекращение лечения с помощью препарата Оксалиплатин Эбеве® на основе индивидуальной оценки соотношения предполагаемой пользы и возможного риска для пациента. Боль в груди или учащенное сердцебиение могут быть симптомами сердечного приступа. В случае возникновения подобных симптомов необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью для проведения обследования и получения соответствующего лечения.

При применении оксалиплатина отмечалось развитие рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи, лечение препаратом Оксалиплатин Эбеве® должно быть прекращено. Если диагноз рабдомиолиза подтвердился, то должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении с препаратом Оксалиплатин Эбеве® лекарственных препаратов, которые могут вызывать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами«).

При применении препарата Оксалиплатин Эбеве® возможно развитие язвы двенадцатиперстной кишки и ее потенциальных осложнений, таких как язвенное кровотечение и перфорация язвы, которые могут быть летальными. В случае развития язвы двенадцатиперстной кишки лечение препаратом Оксалиплатин Эбеве® необходимо прекратить, должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия.

Препарат Оксалиплатин Эбеве® нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при таком введении может развиться кровотечение в брюшную полость.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином и после окончания в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин следует использовать надежные способы контрацепции.

При использовании препарата Оксалиплатин Эбеве® должны соблюдаться все обычные инструкции по обращению с цитотоксическими препаратами. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления раствора для внутривенной инфузии препарата Оксалиплатин Эбеве®, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Нарушения зрения, в особенности преходящая потеря зрения (обратимая после отмены терапии), могут представлять опасность для пациентов при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о возможном влиянии этих явлений на их способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 5 мг/мл.

Упаковка:

Первичная упаковка

По 10 мл во флаконы из бесцветного стекла типа I Евр. Ф. вместимостью 10 мл, укупоренные резиновой пробкой и обжатые алюминиевым колпачком с защитной пластмассовой крышкой.

По 20 мл во флаконы из бесцветного стекла типа I Евр. Ф. вместимостью 20 мл, укупоренные резиновой пробкой и обжатые алюминиевым колпачком с защитной пластмассовой крышкой.

По 30 мл во флаконы из бесцветного стекла типа I Евр. Ф. вместимостью 50 мл, укупоренные резиновой пробкой и обжатые алюминиевым колпачком с защитной пластмассовой крышкой.

По 40 мл во флаконы из бесцветного стекла типа I Евр. Ф. вместимостью 50 мл, укупоренные резиновой пробкой и обжатые алюминиевым колпачком с защитной пластмассовой крышкой.

Вторичная упаковка

По одному флакону объемом 10 мл, 20 мл, 30 мл или 40 мл вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По одному флакону объемом 20 мл, 30 мл или 40 мл в пластиковом контейнере «Опсо-Safe» вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Mondseestrasse 11, A — 4866 Unterach am Attersee, Austria, Австрия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Сандоз д.д.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)