Нимесулид при ревматоидном артрите отзывы пациентов

Применение нимесулида в ревматологии

Статьи

Опубликовано в журнале:
Справочник поликлинического врача №6 / 2009

В.А.Насонова, А.Е.Каратеев НИИР РАМН, Москва

Основным проявлением наиболее распространённых ревматических заболеваний (РЗ) является хроническая боль в суставах и позвоночнике. Именно она является основной и первой жалобой, с которой обращается больной, страдающий заболеваниями опорно-двигательной системы. Поскольку именно боль в основном определяет страдание и снижение качества жизни пациента, её максимально полное и быстрое купирование становится первоочередной задачей противоревматической терапии. Следует отметить, что сами пациенты считают эффективное обезболивание важнейшим критерием квалификации врача и уровня медицинской помощи [1–4].

Современное лечение РЗ основывается на патогенетическом принципе. Это мощная противовоспалительная, цитотоксическая и антицитокиновая терапия, включающая использование генно-инженерных биологических препаратов при заболеваниях воспалительной природы, таких как ревматоидный артрит (РА). Это коррекция системных метаболических нарушений при болезнях, связанных с нарушениями обмена веществ (подагра) и применение комплекса медикаментозных и немедикаментозных методов, замедляющих разрушение хряща при остеоартрозе (ОА).

Основная цель патогенетической терапии имеет стратегический характер – замедление прогрессирования заболевания и достижение ремиссии. Однако, к сожалению, она не всегда даёт быстрое облегчение боли, поэтому при комплексном лечении РЗ абсолютно оправдано использование симптоматических анальгетических средств. Анальгетики играют роль терапии «первой ступени», которая назначается в дебюте болезни, когда ещё неясен диагноз и требуется детальное обследование. В дальнейшем их использование продолжается для обеспечения удовлетворительного качества жизни больного и более комфортного ожидания начала действия патогенетической терапии [1–4].

Среди симптоматических обезболивающих средств, используемых в ревматологии, особое место принадлежит нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП).

Важнейшим патогенетическим механизмом, сопровождающим развитие различных болезненных процессов, протекающих в человеческом организме, является гиперэкспрессия циклооксигеназы (ЦОГ) 2-го типа. Этот фермент обеспечивает быстрое повышение локальной концентрации простагландина (ПГ) Н2, который становится субстратом для синтеза одного из центральных медиаторов боли и воспаления – ПГЕ2. К ЦОГ-2 зависимым процессам относятся: появление и усиление боли вследствие любого повреждения ткани, развитие хронического болевого синдрома, местная и системная воспалительная реакция, локальная и системная гипертермия, катаболические процессы, неоангиогенез, опухолевый рост и т.д. Основное фармакологическое действие НПВП, которые по своей природе являются обратимыми ингибиторами ЦОГ-2, связано с подавлением этого патогенетического механизма, что определяет широту их терапевтического потенциала [1–4].

Очень важно наличие у НПВП не только анальгетического, но и значимого противовоспалительного эффекта, ведь боль при ревматических заболеваниях тесно связана с процессами воспаления. Это чётко демонстрирует опыт применения НПВП при РА. Как показывают данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), НПВП при этом тяжёлом воспалительном заболевании не только эффективно уменьшают боль и улучшают общее самочувствие, они также снижают локальное и системное воспаление, что проявляется достоверной положительной динамикой таких показателей, как индекс Ричи и длительность утренней скованности [1].

Относительно малоизученным аспектом фармакологического действия НПВП является их способность влиять на центральные механизмы передачи болевого импульса. Прохождение мощного афферентного болевого импульса и стойкая активация нейронов, расположенных в задних рогах спинного мозга, вызывает реакцию со стороны глиальных клеток, сопровождающейся выбросом провоспалительных субстанций и прежде всего ПГЕ2. Этот процесс, с которым связывают феномен «взвинчивания» (нарастающее повышение чувствительности спинальных нейронов), хорошо известен как одно из важнейших звеньев патогенеза хронического болевого синдрома. Синтез ПГЕ2 является ЦОГ-2 зависимым процессом, следовательно, может быть фармакологической «мишенью» для НПВП [5].

В настоящее время доказано, что НПВП способны проникать в ткань ЦНС. По данным ряда исследований, проведённых с участием здоровых добровольцев, концентрация этих препаратов в цереброспинальной жидкости после перорального приёма или парентерального введения близка соответствующей концентрации в плазме и вполне достаточна для развития фармакологического эффекта, связанного с подавлением активности ЦОГ-2 [6, 7].

Иллюстрацией центрального действия НПВП являются экспериментальные данные, полученные M.Bianchi и сотр. Учёные оценивали уровень ПГЕ2 и ФНО-a в ликворе крыс после периферической болевой стимуляции. Концентрация обеих субстанций при развитии боли резко возрастала: ПГЕ2 – с 30 до 180 пг/мл и ФНО-a – с 12 до 40 пг/мл. Но если до болевой стимуляции животному вводился НПВП (в эксперименте был использован нимесулид) или парацетамол, концентрация ПГЕ2 не повышалась по сравнению с контролем. Близкий эффект, хотя и несколько менее выраженный, давал трамадол. Иная ситуация была в отношении ФНО-a: лишь приём НПВП и комбинации парацетамол + трамадол снижали концентрацию этого вещества до уровня контроля; ни парацетамол, ни трамадол в отдельности такого эффекта не давали [8].

Таким образом, НПВП влияют и на периферический, и на центральный механизм развития боли, обеспечивая при этом значимый противовоспалительный эффект. В этом их существенное преимущество по сравнению с иными симптоматическими средствами.

В настоящее время чётко доказано, что среднетерапевтические дозы НПВП более эффективно купируют суставную боль по сравнению с парацетамолом, используемым в максимальных суточных дозах (до 4 г/сут), что было доказано в серии масштабных РКИ, таких как PACES-a, PACES-b, VACT, IPSO. То, что парацетамол рекомендуется EULAR и ACR в качестве препарата «первой линии» для симптоматической терапии ОА, определяется не его эффективностью, а прежде всего, хорошей переносимостью [9–11].

Опиоидные препараты, единственным доступным представителем которых на российском фармакологическом рынке является трамадол, не демонстрируют каких-либо преимущества по сравнению с НПВП. Более того, по ряду параметров, таких как наличие противовоспалительного действия, улучшение функционального статуса и более низкое суммарное число побочных эффектов, НПВП явно превосходят опиоиды [12–14].

Именно многофакторное влияние НПВП на развитие боли определяет их эффективность в тех ситуациях, когда болевые ощущения возникают при отсутствии явно выраженных признаков периферического воспаления, например, при суставных болях «механического» характера. Так, в ходе РКИ было отмечено существенное облегчение боли, возникающей преимущественно при движении, у больных с гонартрозом и коксартрозом с выраженными деформациями суставов и имеющих чёткие показания для проведения эндопротезирования [15, 16].

К сожалению, применение НПВП связано с определённой опасностью развития класс-специфических побочных эффектов, которые, учитывая повсеместное использование НПВП, рассматриваются как глобальная медицинская и социальная проблема. В первую очередь, конечно, речь идет о т.н. «НПВП- гастропатии», патологии верхних отделов ЖКТ, которая проявляется развитием эрозий, язв и «гастроинтестинальных катастроф» – кровотечения и перфорации. Как известно, опасность развития этой патологии среди пациентов, получающих лечение НПВП, возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза и составляет примерно 0,5–1 эпизод на 100 пациентов в год. Регулярно принимающие НПВП больные погибают от ЖКТ – кровотечений и перфорации язв в 3–4 раза чаще по сравнению с людьми, не получающих каких-либо НПВП [1, 17, 18].

Разумеется, опасность развития НПВП-гастропатии можно существенно снизить. Ведь эта патология достаточно предсказуема: в подавляющем большинстве случаев она развивается у больных с т.н. «факторами риска», наиболее важными из которых являются язвенный анамнез, возраст старше 65 лет и приём лекарств, влияющих на свёртывающую систему крови (низкие дозы аспирина, иные антитромбоцитарные препараты, прямые и непрямые антикоагулянты). Эта категория пациентов нуждается в активной профилактике, которая заключается в переходе на использование более безопасных селективных ЦОГ-2 ингибиторов (с-НПВП) или назначении гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы). Эти меры снижают риск развития опасных осложнений на 40–60% [1, 17, 18].

Однако проблема класс-специфических побочных эффектов НПВП не исчерпывается только возможностью развития патологии ЖКТ. Не меньшую тревогу вызывает опасность осложнений со стороны сердечно- сосудистой системы: дестабилизация артериальной гипертензии (АГ), прогрессирование сердечной недостаточности (СН) и повышение риска кардиоваскулярных катастроф – инфаркта миокарда и ишемического инсульта [19–21].

Данные РКИ убедительно показывают, что частота кардиоваскулярных осложнений не только не уступает, но и превышает по частоте аналогичные показатели для НПВП-гастропатии. Это чётко демонстрируют результаты наиболее крупного на сегодняшний день проспективного исследования безопасности НПВП – программы MEDAL. В ходе данной работы более 34 тыс. больных ОА или РА в течение 1,5 лет принимали высокоселективный с-НПВП эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг или диклофенак 150 мг/сутки (в качестве контроля). Общая частота опасных ЖКТ-осложнений (язвы, кровотечения, перфорации) составила 1,0% на фоне приёма эторикоксиба и 1,4% в контрольной группе (причём кровотечения и перфорации – по 0,45%). Суммарно, серьёзные кардиоваскулярные осложнения возникли у 1,9 и 1,9%, цереброваскулярные нарушения – у 0,53 и 0,48% больных соответственно [22].

Так же как в случае НПВП-гастропатии, подавляющее большинство кардиоваскулярных катастроф на фоне приёма НПВП возникает у больных, имеющих специфические факторы риска. Для сердечно-сосудистых осложнений такими являются: наличие диагностированных кардиологических заболеваний, избыточная масса тела, курение, нарушения липидного обмена, сахарный диабет, тромбозы периферических сосудов, а также АГ [1, 23, 24].

В реальной клинической практике выбор НПВП (а российский фармакологический рынок весьма насыщен этими препаратами) основывается на наличии у конкретного лекарственного средства благоприятного соотношения эффективности, безопасности и невысокой стоимости. Вероятно, одним из наиболее удачных препаратов, обладающих этими свойствами, является нимесулид [25– 27].

Этот анальгетик удобно использовать для быстрого облегчения умеренной или выраженной острой боли. Молекула нимесулида, в отличие от многих других представителей лекарственной группы НПВП, имеет свойства основания. Это затрудняет её проникновение в слизистую верхних отделов ЖКТ, тем самым уменьшая возможность контактного раздражения. При этом, благодаря своим биохимическим особенностям, нимесулид легко попадает в область воспаления (в частности, в поражённые суставы при артрите), накапливаясь в большей концентрации, чем в плазме крови [26, 27].

Благодаря высокой биодоступности уже через 30 мин после перорального приёма концентрация препарата в крови достигает~50% от пиковой, и отмечается отчётливый обезболивающий эффект. Через 1–3 ч наступает пик концентрации препарата, и соответственно развивается максимальное анальгетическое действие [26, 27]. Как и все другие НПВП, нимесулид подавляет активность ЦОГ-2 в очагах воспаления. Помимо основного фармакологического действия он демонстрирует ряд эффектов, не зависимых от класс-специфического влияния на синтез простагландинов, и во многом определяющих его терапевтическое своеобразие. Это способность подавлять синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α), активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при остеоартрозе), блокировать фермент фосфодиэстеразу IV, тем самым снижая активность клеток воспалительной агрессии – макрофагов и нейтрофилов, а также оказывать антигистаминное действие [28–32].

РКИ подтверждают мощный и быстрый обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида. Так, при лечении острой патологии околосуставных мягких тканей – плечелопаточном периартрите, бурситах и тендинитах нимесулид оказался столь же (или несколько более) эффективным, чем «традиционные» НПВП – диклофенак и напроксен, которые использовались в высоких дозах [33, 34]. Например, в работе W.Wober 122 больных с плечелопаточным периартритом 2 нед получали нимесулид в дозе 200 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут. «Хороший» или «отличный» эффект на момент окончания исследования несколько чаще отмечался у получавших нимесулид – 82,3%, в то время как на фоне приёма диклофенака – 78,0%. Ещё более значимое преимущество нимесулида показала субъективная оценка пациентов в отношении переносимости лечения. Так, 96,8% больных считали, что нимесулид переносится «хорошо» или «отлично», и лишь 72,9% дали аналогичную оценку диклофенаку (р

Имеются данные, подтверждающие эффективность нимесулида при острой боли в нижней части спины. В Финляндии было проведено РКИ, в ходе которого 102 больных с этой патологией в течение 10 дней получали нимесулид 100 мг 2 раза в сутки или ибупрофен в дозе 600 мг 3 раза в сутки. Как по степени облегчения боли, так и по влиянию на функцию позвоночника, нимесулид превосходил препарат контроля. У больных, получавших нимесулид, динамика индекса Остверсти составила в среднем 23 балла (с 38 до 15), в то время как на фоне приёма ибупрофена – 16 (с 35 до 20), р=0,02. За период терапии у больных, получавших нимесулид, побочные эффекты со стороны ЖКТ возникли лишь у 7% и у 13% среди больных, принимавших ибупрофен [35].

Интересны результаты отечественных исследований, которые показали высокую эффективность нимесулида при лечении острого и хронического подагрического артрита. Его применение позволяло добиться хорошей динамики даже у тех пациентов, у которых ранее оказалась недостаточно эффективной терапия диклофенаком в высоких дозах. Как известно, подагрический артрит, вызванный микрокристаллическим воспалением, проявляется чрезвычайно сильной болью и локальным воспалением. Поэтому его часто используют как «модель» для определения терапевтического потенциала того или иного НПВП. Очевидно, что высокая эффективность нимесулида при этом заболевании связана не только его с обезболивающей активностью, но в первую очередь, с его мощным противовоспалительным эффектом. Возможно, что немаловажную роль при этой патологии имеет подавление активности мононуклеарных клеток (таких как макрофаги), что может быть связано с характерной для нимесулида способностью блокировать фосфодиэстеразу VI [36].

Как было отмечено выше, нимесулид обладает способностью блокировать активность металлопротеиназ, играющих принципиальную роль в патогенезе деструкции суставного хряща при ОА. Данный фармакологический эффект определяет целесообразность использования нимесулида при остеоартрозе. Так, было показано снижение концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани, отражающее позитивное влияние приёма нимесулида на деградацию хряща, у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов [37, 38].

Нимесулид показал себя как действенное средство для симптоматической терапии РА. Так, в России было проведено 4-недельное исследование эффективности нимесулида (в суточной дозе 400 и 200 мг) у 268 больных с ранним РА. В качестве активного контроля был использован диклофенак в дозе 200 мг и 100 мг/сут. Согласно полученным данным, во всех группах отмечалось статистически достоверное снижение числа воспалённых суставов и утренней скованности. Однако нимесулид оказался несколько эффективнее: уменьшение боли >50% (по ВАШ) было отмечено у 44,8% больных, получавших нимесулид, и у 40,8% больных, получавших диклофенак. У 5 больных на фоне монотерапии НПВП было зафиксировано полное купирование симптомов артрита [39].

Нимесулид обладает хорошей переносимостью, выгодно отличающей его от многих других представителей группы НПВП, имеющихся на российском фармакологическом рынке. Имеются несколько российских и зарубежных исследований, подтверждающих это положение.

Следует выделить работу ирландского исследователя F.Bradbury, который провёл оценку частоты ЖКТ- осложнений при использовании диклофенака (n=3553), нимесулида (n=3807) и ибупрофена (n=1470) в реальной клинической практике. Суммарная частота этой патологии при использовании нимесулида была существенно меньше по сравнению с диклофенаком: 12,1%, и не отличалась от ибупрофена – 8,1 и 8,6% [40]. Итальянские учёные A.Conforti и сотр. провели анализ 10608 сообщений о серьёзных нежелательных эффектах, связанных с приёмом различных НПВП, собранных за период с 1988 по 2000 гг. Оказалось, что нимесулид был причиной развития тех или иных осложнений со стороны ЖКТ в 2 раза реже, чем иные НПВП. Так, число «жалоб» на нимесулид составляло 10,4%, при этом на диклофенак – 21,2%, кетопрофен – 21,7%, пироксикамом – 18,6% [41].

Сравнительный риск желудочно-кишечного кровотечения при использовании нимесулида в реальной клинической практике оценивался в масштабном эпидемиологическом исследовании J.Laporte и сотр. В этой работе был использован анализ 2813 эпизодов опасного ЖКТ-кровотечения. Соответствующий по полу и возрасту контроль составили 7193 пациентов без данного осложнения. Согласно полученным данным, нимесулид демонстрировал большую безопасность, чем ряд других популярных в Европе НПВП. Так, относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака – 3,7, мелоксикама – 5,7, а рофекоксиба – 7,2 [42].

В нашей стране также активно изучалась безопасность нимесулида. Так, в 2003 г. О.Н.Минушкин представил анализ данных многоцентрового исследования эффективности и безопасности нимесулида. Препарат был назначен 600 больным РЗ в дозе 200 мг/сут, длительность непрерывного приёма составляла от 1 до 3 мес. Согласно полученным результатам, какие-либо осложнения со стороны ЖКТ были выявлены лишь у ~9% больных. Хотя не менее 10% больных в исследуемой группе имели язвенный анамнез, не было отмечено ни одного эпизода ЖКТ-кровотечения или перфорации язвы [43].

В другом российском исследовании, в котором определялась эффективность НПВП при раннем РА (его результаты были представлены выше), серьёзная патология ЖКТ – язвы и множественные эрозии желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК) на фоне приёма нимесулида были выявлены лишь у 2 (1,3%). В то же время в контрольной группе (приём диклофенака) подобные осложнения возникли у 7 больных (5,9%) (р=0,042) [39].

В другом исследовании, проведённом в России, оценивалась частота рецидивов НПВП-индуцированных язв на фоне приёма нимесулида. В ходе этой работы нимесулид в дозе 200 мг/сут назначался 20 пациентам, непосредственно перед этим закончившим курсовое противоязвенное лечение по поводу язвы или множественных (более 10) эрозий желудка и/или ДПК, возникших при использовании других НПВП. Соответствующий по полу, возрасту и диагнозу основного заболевания контроль составили 20 больных, которым после заживления НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий был назначен диклофенак в дозе 100 мг/сут в виде ректальных свечей. Согласно полученным данным, через 2 мес наблюдения рецидив язвы был отмечен лишь у 1 больного, принимавшего нимесулид (5,6%) и у трети больных (33,3%), получавших свечи с диклофенаком (р

Проблема развития опасных кардиоваскулярных осложнений при использовании нимесулида изучена недостаточно. По всей видимости, риск инфаркта миокарда на фоне приёма этого препарата оценивался лишь в одной эпидемиологической работе, проведённой финскими учёными. В ходе исследования было проанализировано 33 309 эпизодов инфаркта миокарда, при этом контроль, соответствующий по полу и возрасту, составили 138 949 лиц. По результатам статистического анализа, значение относительного риска инфаркта для нимесулида составило 1,69. Это значение приближалось к соответствующим показателям для мелоксикама, набуметона, этодалака и неселективных НПВП [45].

По данным НИИР, у больных с подагрой, в том числе у лиц с имеющейся АГ, использование нимесулида не сопровождалось значимым повышением артериального давления [46].

В плане оценки влияния нимесулида на течение артериальной гипертензии большой интерес представляют результаты исследования В.И.Мазурова. В ходе этой работы изучалась динамика артериального давления (по данным суточного мониторирования АД) у 40 больных с ОА, имевших артериальную гипертензию, на фоне приёма нимесулида или диклофенака. Через 30 дней наблюдения у больных, получавших нимесулид, не было отмечено дестабилизации АД. Использование же диклофенака сопровождалось чёткой негативной динамикой. Так, на фоне приёма нимесулида среднее систолическое давление изменилось с 143 до 140 мм рт. ст., в то время как при использовании диклофенака повысилось с 147 до 156 мм рт. ст. (p

Принципиальное значение для оценки безопасности нимесулида имеет опыт его длительного применения. Так, в работе P.Locker и сотр. 199 больных ОА получали нимесулид 200 мг или этодолак 600 мг в течение 3-х месяцев. Терапевтический потенциал нимесулида оказался выше: его действие оценили как «хорошее» или «превосходное» 80% больных, в то время как препарату сравнения аналогичную оценку дали лишь 68% больных. При этом, хотя этодолак относится к селективным НПВП и считается препаратом с очень хорошей переносимостью, число побочных эффектов в обеих лечебных группах не различалось [48]. В масштабном исследовании E.Huskisson и сотр. нимесулид в дозе 200 мг или диклофенак 150 мг/сут были назначены 279 пациентам с ОА, причём длительность терапии составила 6 мес. Эффективность препаратов, которая оценивалась по динамике самочувствия больных и функциональному индексу Лекена, оказалась фактически одинаковой. При этом нимесулид существенно превосходил диклофенак по переносимости – появление побочных эффектов со стороны ЖКТ отмечалось у 36% и 47% больных соответственно (p

На сегодняшний день, наиболее длительным и крупным РКИ нимесулида стала работа W.Kriegel и сотр. В этом исследовании определялась эффективность и безопасность нимесулида 200 мг и напроксена 750 мг у 370 больных ОА в течение 12 мес. Как и в работе E.Huskisson, эффективность обоих препаратов оказалась сопоставимой, правда, с некоторым преимуществом нимесулида. Например, суммарное изменение индекса WOMAC на момент окончания исследования составило 22,5 и 19,9%. Число лекарственных осложнений при использовании нимесулида также оказалось ниже по сравнению с пациентами, получавшими напроксен [50]. Очень важно, что ни в одной из трёх представленных работ не было зафиксировано значимого повышения частоты кардиоваскулярных осложнений на фоне длительного приёма нимесулида.

Для уточнения частоты побочных эффектов при длительном использовании нимесулида нами был проведён ретроспективный анализ частоты развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у больных РЗ, длительно принимавших этот препарат. Исследуемую группу составили 322 больных с различными ревматическими заболеваниями, поступивших для стационарного лечения в клинику НИИР РАМН в 2007–2008 гг., не менее 12 мес до поступления в клинику НИИР РАМН принимавших нимесулид и продолжающих его приём в течение периода госпитализации. Всем пациентам было проведено эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ (ЭГДС), проводился систематический контроль артериального давления и биохимических показателей крови [51].

Большую часть пациентов составляли женщины среднего и старшего возраста (18,6% были лица 65 лет и старше), страдавшие ревматоидным артритом и имевшие серьёзный коморбидный фон, особенно в плане патологии сердечно-сосудистой системы (16% больных имели диагностированную ишемическую болезнь сердца). Следует также отметить нередкое выявление сопутствующих заболеваний гепатобилиарной зоны (прежде всего, желчнокаменной болезни) и наличие язвенного анамнеза более чем у 10% обследованных пациентов. Немаловажно, что наличие системных воспалительных заболеваний суставов определило тот факт, что более трети больных получали помимо нимесулида глюкокортикоиды и цитотоксические препараты (в основном метотрексат и лефлюнамид). Нередкое сочетание ревматических заболеваний и ИБС стало причиной длительного сочетанного приёма нимесулида и низких доз аспирина – у 10,6% пациентов.

Мы не отметили угрожающих жизни осложнений со стороны ЖКТ, таких как кровотечение или перфорации язвы. Суммарно язвы при проведении ЭГДС были выявлены у 13,3% обследованных пациентов. Частоту эндоскопических язв при использовании нимесулида возможно сопоставить с данными предшествующих эндоскопических исследований, проводившихся в клинике НИИР. Так, язвы желудка и/или ДПК были выявлены у 18,1% из 4931 больных, регулярно принимавших неселективные НПВП, преимущественно диклофенак [18]. Таким образом, на фоне длительного непрерывного приёма нимесулида эндоскопические язвы у пациентов выявляются почти на треть реже (на 26,6%), чем у больных, принимающих традиционные НПВП.

Инфаркт миокарда в период госпитализации не развился ни у кого из наших пациентов. В тоже время, за 12- месячный предшествующий период это опасное осложнение было достоверно зафиксировано у одного мужчины 68 лет, страдающего РА. В качестве сопутствующей патологии этот больной имел ИБС и высокую АГ. Ещё у двух больных на фоне приёма нимесулида была отмечена отрицательная динамика ЭКГ, трактованная кардиологом как «постинфарктный кардиосклероз» вследствие перенесённого инфаркта миокарда.

Среди обследованных пациентов ни во время госпитализации, ни в течение 12-месячного предшествующего периода, не было отмечено эпизодов ишемического инсульта. В тоже время стойкое повышение артериального давления в период госпитализации было отмечено у 11,5% больных. Среди лиц, исходно имевших эту патологию, частота дестабилизации АГ была существенно выше, чем в целом по группе, и составила 26,8%.

Обсуждая вопросы безопасности нимесулида, мы должны остановиться на вопросе риска гепатотоксических реакций. Развитие серьёзной патологии печени на фоне приёма НПВП – редкая патология, связанная с метаболической идиосинкразией, которая не относится к числу класс-специфических осложнений, свойственных этой лекарственной группе. Тяжёлые гепатотоксические осложнения, по данным статистики, развиваются примерно у 1 из 10 тыс больных [1, 52]. Что касается нимесулида, то за период 15-летнего применения этого препарата в мировой клинической практике (~50 различных стран, 1985–2000 гг.) всего было отмечено 192 эпизода значимых осложнений со стороны печени. Учитывая, что к 2000 г. нимесулидом было пролечено 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций, таким образом, составляет менее 0,1 эпизода на 100 000 лечебных курсов [53–55].

Тем не менее, организаторы медицины ряда европейских стран прекратили использование нимесулида на своей территории, обосновывая свое решение статистикой спонтанных сообщений о тяжёлых гепатотоксических реакциях. Так, контролирующий орган Ирландии (IMB) основывал свою резолюцию информацией о 53 эпизодах серьёзных осложнений со стороны печени, которые были зафиксированы за 12 лет использования нимесулида в этой стране. Из них 9 осложнений привели к развитию острой печёночной недостаточности, а у 4 больных отмечался летальный исход [56].

Однако EMEA (European Medicines Agency) – основной орган Европейского Союза, который обеспечивает контроль над оборотом лекарственных препаратов в Европе, после обсуждения сложившейся ситуации не нашёл достаточных основании для прекращения использования нимесулида (Пресс-релиз от 21.09.07). При этом было принято компромиссное решение рекомендовать ограничить использование нимесулида в странах Европы курсом не более 15 дней в дозе, не превышающей 200 мг/сут. При этом участникам Евросоюза было рекомендовано изъять из аптечной сети все упаковки нимесулида, содержащие более 30 стандартных доз этого препарата [57].

Резолюция EMEA активно обсуждалась на ежегодной конференции НИИР РАМН, прошедшей в ноябре 2007 г. Этому вопросу было посвящено специальное заседание, на котором были представлены российские и зарубежные данные, касающиеся использования нимесулида в клинической практике. Согласно позиции ведущих экспертов-ревматологов, достоинства нимесулида существенно «перевешивают» его недостатки, поэтому необходимости в каких-либо мерах по ограничению его использования в России на сегодняшний день нет [58].

Действительно, непредвзятая оценка доступных данных показывает, что гепатотоксичность нимесулида не выше, чем у многих других представителей класса НПВП [57]. Результаты РКИ показывают, что отрицательная динамика изменений лабораторных биохимических показателей, свидетельствующих о повреждении печени, отмечается при использовании нимесулида с такой же частотой, как и на фоне приёма других НПВП. При назначении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней), повышение АЛТ и АСТ в 2 и более раз отмечается лишь у 0,4% больных, а при длительном многомесячном приёме частота подобных изменений не превышает 1,5% [53,54].

Имеется очень немного серьёзных эпидемиологических работ, в которых изучалась сравнительная гепатотоксичность НПВП. Наиболее значимой среди них является масштабное популяционное исследование, проведенное итальянскими учёными G.Traversa и сотр. В ходе исследования анализировалась частота гепатотоксических реакций у 397 537 больных за период с 1997 по 2001 гг. Суммарная частота данных осложнений на фоне приёма НПВП составила 29,8 на 100 тыс пациентов-лет. Соответственно, показатель относительного риска тяжёлых гепатотоксических реакций для НПВП суммарно составил 1,4. При этом частота осложнений со стороны печени при использовании нимесулида составила 35,3 на 100 тыс человек- лет, что оказалось ниже, чем на фоне приёма диклофенака – 39,2, кеторолака – 66,8 и ибупрофена – 44,6 на 100 тыс пациентов-лет [59].

Мы можем оценить реальную гепатотоксичность нимесулида на основании российского опыта его использования для купирования острого и хронического подагрического артрита. Пациенты, страдающие подагрой, очень часто имеют комбинацию неблагоприятных факторов, которые могут считаться факторами риска лекарственной гепатопатии: метаболические нарушения, частое сопутствующее поражение печени (жировой гепатоз) и желчного пузыря (желчнокаменная болезнь), приём алкоголя и пищи, содержащей большое количество жиров. Сотрудниками НИИР был проведён анализ влияния нимесулида на биохимические показатели функции печени у 81 мужчины с подагрическим артритом, которым в качестве анальгетика и противовоспалительного средства был назначен нимесулид в дозе 100–400 мг/сут. При этом большинство пациентов исходно имели повышенные значения АЛТ. Тем не менее, отрицательной динамики биохимических показателей, свидетельствующих о повреждении печёночных клеток или холестазе, после курсового использования нимесулида отмечено не было. Эти данные, очевидно, свидетельствуют против наличия у нимесулида высокой гепатотоксичности [60].

В ретроспективном исследовании, которое было проведено в нашем Институте, у 322 больных, принимавших нимесулид в течение не менее 12 мес, не было отмечено эпизодов клинически выраженной патологии печени: желтухи, гепатомегалии, симптомов печёночной недостаточности. При этом существенное – более чем 2-кратное, по сравнению с нормальным уровнем, повышение печёночных ферментов было зафиксировано лишь у 7 больных РА (2,2%), получавших, помимо нимесулида, цитотоксические препараты (метотрексат или лефлюнамид) [51].

Подводя итог, мы можем заключить, что нимесулид является универсальным обезболивающим средством, в котором удачно сочетаются быстрота действия, хороший анальгетический эффект и значимое противовоспалительное влияние. По своей суммарной переносимости нимесулид превосходит многие «традиционные» НПВП: он относительно редко вызывает диспепсию и иные осложнения со стороны ЖКТ. В отношении иных класс-специфических осложнений, в частности, кардиоваскулярных, а также риска развития гепатотоксических реакций, нимесулид, по крайней мере, не хуже, чем другие НПВП. Нимесулид может быть с успехом использован как в качестве средства для ургентного обезболивания, так и для длительной симптоматической терапии хронического болевого синдрома при ревматических заболеваниях.

Литература
1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009; 167.
2. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века // РМЖ 2003; 11: 375–378.
3. Emery P. Considerations for nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy: benefits. Scand J Rheumatol. 1996; 25 Suppl:105: 5–12.
4. Rainsford K. Anti-inflammatory drugs in the 21st century // Subcell Biochem. 2007; 42: 3–27.
5. Camu F. The role of COX-2 inhibitors in pain modulation // Drug. 2003: 63: Suppl: 1–7.
6. Mehta V., Johnston A., Cheung R., Bello A., Langford R. Intravenous parecoxib rapidly leads to COX-2 inhibitory concentration of valdecoxib in the central nervous system // Clin Pharmacol Ther. 2008; 83 (3): 430–435.
7. Dembo G., Park S., Kharasch E. Central nervous system concentrations of cyclooxygenase-2 inhibitors in humans // Anesthesiology. 2005; 102 (2): 409–415.
8. Bianchi M., Martucci C., Ferrario P., Franchi S., Sacerdote P. Increased Tumor Necrosis Factor– and Prostaglandin E2 Concentrations in the Cerebrospinal Fluid of Rats with Inflammatory Hyperalgesia: The Effects of Analgesic Drugs // Anesth Analg 2007; 104: 949–954.
9. Schnitzer T., Weaver A., Polis A. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in patients with osteoarthritis of the knee. A combined analysis of the VACT studies // J. Rheumatol. 2005; 32: 1093–1105.
10. Pincus T., Koch G., Lei H., et al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis // Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 931–939.
11. Boureau F., Schneid H., Zeghari N. et al. The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of knee or hip // Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1028–1035.
12. Parr D., Darekar B., Fletcher A., Bulpitt C. Joint pain and quality of life: results of a randomized trial // Br J Clin Pharmacol. 1989; 27: 235–242.
13. Pavelka K., Peliskova Z., Stehlikova H., et al. Intraindividual differences in pain relief and functional improvement in osteoarthritis with diclofenac or tramadol // Clin Drug Investig. 1998; 16 (6): 421–429.
14. Beaulieu A., Peloso P., Haraoui B., et al. Once-daily, controlled-release tramadol and sustained-release diclofenac relieve chronic pain due to osteoarthritis: A randomized controlled trial // Pain Res Manag. 2008; 13 (2): 103–110.
15. Alvarez-Soria MA, Largo R, Santillana J. et al. Long term NSAID treatment inhibits COX-2 synthesis in the knee synovial membrane of patients with osteoarthritis: differential proinflammatory cytokine profile between celecoxib and aceclofenac // Ann. Rheum. Dis. 2006; 65( 8): 998–1005.
16. Emery P., Koncz T., Pan S., Lowry S. Analgesic effectiveness of celecoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis of the hip requiring joint replacement surgery: a 12-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, double-dummy, noninferiority study // Clin Ther. 2008; 30 (1): 70–83.
17. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs-nice or necessary? // Rew Gastroenterol Dis. 2004; 4: 33–41.
18. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска // Тер. Архив, 2008; 5: 62–66.
19. Laine L., White W., Rostom A., Hochberg M. COX-2 Selective Inhibitors in the Treatment of Osteoarthritis // Semin Arthritis Rheum. 2008; 38 (3): 165–187.
20. Solomon D., Avorn J., Sturmer T., et al. Cardiovascular outcomes in new users of coxibs and nonsteroidal antiinflammatory drugs: high-risk subgroups and time course of risk // Arthritis Rheum. 2006; 54 (5): 1378–1389.
21. Schaeverbeke T, Heloire F, Deray G. How to watch over a patient treated with a NSAID in relation to the cardiovascular and renal risk? // Presse Med. 2006; 35 (9) Spec No 1: 41–46.
22. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G., et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison // Lancet. 2006; 18: 368 (9549): 1771–1781.
23. Schaeverbeke T, Heloire F, Deray G. How to watch over a patient treated with a NSAID in relation to the cardiovascular and renal risk? // Presse Med. 2006; 35 (9) Spec No 1: 41–46.
24. Laine L., White W., Rostom A., Hochberg M. COX-2 Selective Inhibitors in the Treatment of Osteoarthritis // Semin Arthritis Rheum. 2008; 38 (3): 165–187.
25. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные // РМЖ. 2001; 15: 6–8.
26. Балабанова Р.М., Белов Б.С., Чичасова Н.В. и др. Эффективность нимесулида при ревматоидном артрите // Фарматека. 2004; 7: 55–58.
27. Rainsford K. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus // Curr Med Res Opin. 2006; 22 (6), 1161–1170.
28. Rainsford K. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide // Inflammopharmacology. 2006; 14 (3–4): 120–137.
29. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Editors Vein J.R., Botting R.M., William Harvey Press: 524–540.
30. Ferreira S.H. The role of interleukins and nitric oxid in the mediation of inflammatory pain and its control by peripheral analgesics // Drugs. 1993; 46: Suppl. 1: 1–9.
31. Pelletier J.P., Mineau F., Fernandes J.C., et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts // Clin Exp Rheumatol. 1997; 15: 393– 398.
32. Barracchini A., Franceschini N., Amicosante G., et al. Can non-steroidal anti-inflammatory drugs act as metalloproteinase modulators? An in-vitro study of inhibition of collagenase activity // J Pharm Pharmacol. 1998; 50: 1417–23.
33. Wober W.Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclofenac in patients with acute shoulder, and a meta-analysis of controlled studies with nimesulide // Rheumatology (Oxford). 1999; 38: Suppl 1: 33–38.
34. Wober W., Rahlfs V., Buchl N. et al. Comparative efficacy and safety of the non-steroidal anti-inflammatory drugs nimesulide and diclofenac in patients with acute subdeltoid bursitis and bicipital tendinitis // Int J Clin Pract. 1998; 52 (3): 169–175.
35. Pohjolainen T., Jekunen A., Autio L., Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective antiinflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibuprofen // Spine. 2000; 25 (12): 1579–1585.
36. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите // Тер. Архив. 2003; 5: 60–64. 37. Kullich W., Niksic F., Klein G. Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study // Int. J. Clin. Pract. 2002; Suppl 128: 24–30.
38. Manicourt D.H., Bevilacqua M., Righini V., et al. Comparative effect of nimesulide and ibuprofen on the urinary levels of collagen type II C-telopeptide degradation products and on the serum levels of hyaluronan and matrix metalloproteinases-3 and -13 in patients with flare-up of osteoarthritis // Drugs. R D. 2005; 6 (5): 261–271.
39. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите // РМЖ. 2006; 16: 24–29.
40. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in general practice // Int. J. Clin. Pract. 2004; Suppl: 144: 27–32.
41. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area // Drug Safety. 2001; 24: 1081– 1090.
42. Laporte J., Ibanez L., Vidal X., Vendrell L., Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents // Drug Safety. 2004; 27: 411–420.
43. Минушкин О.Н. Использование препарата “Найз” у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Научно-практическая ревматология. 2003; 5: 72–76.
44. Каратеев А., Каратеев Д., Насонов Е. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий // Научно- практическая ревматология. 2003; 1: 45–48.
45. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Veslainen R., et al. NSAID use and the risk of hospitalisation for first myocardial infarction in the general population: a national case-control study from Finland // Eur. Heart. 2006; 27: 1657–1663.
46. Барскова В.Г., Насонова В.А., Цапина Т.Н. и др. Эффективность и безопасность применения нимесила у больных с подагрическим артритом // Клин Мед. 2004; 82 (12): 49–54.
47. Мазуров В.И., Лила А.М. Отчет о результатах пилотного исследования по сравнительной оценке влияния найза (нимесулида) и диклофенака на гемодинамические показатели у больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией, кафедра терапии 1 им. Э.Э.Эйхвальда с курсом ревматологии Медицинской академии последипломного образования, Санкт-Петербург, 2007.
48. Lucker P., Pawlowski C., Friedrich I. et al. Double-blind, randomised, multi-centre clinical study evaluating the efficacy and tolerability of nimesulide in comparison with etodalac in patients suffering from osteoarthritis of the knee // Eur J Rheumatol Inflamm. 1994; 14 (2): 29–38.
49. Huskisson E., Macciocchi A., Rahlfs V., et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study // Curr Ther Res. 1999; 60: 253–265.
50. Kriegel W., Korff K., Ehrlich J., et al. Double-blind study comparing the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis // Int J Clin Pract. 2001; 55 (8): 510–514.
51. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А., Аширова Т.Б. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном использовании нимесулида в реальной клинической практике. 2009; 17 (21): 1466– 1472.
52. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида // Научн. Практ. Ревматол. 2004; 1: 34–37.
53. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors // Int. J. Clin. Pract. 2002; Suppl: 128: 30–36.
54. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide // Drug Safety. 2002; 25: 633– 648.
55. HELSINN’s response. На сайте: HELSINN, 2002, 12. pharmabiz.com.
56. Irish Board Suspends Marketing of Drugs Containing Nimesulide imb.ie.
57. Press release. European Medicines Agency recommends restricted use of nimesulid-containing medicinal products. Doc. Ref. EMEA/432604/2007 На сайте: emea.europa.eu.
58. БОЛЬ: информационный портал. Новости: Казнить или помиловать нимесулид? paininfo.ru/press/1164.html.
59. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003; 327: 18–22.
60. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? // Consilium medicum. 2007; 9: 60–64.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Согласно Канадскому консенсусу по длительной терапии НПВП, около 25% населения этой страны принимают короткий курс указанных препаратов, а у 4% длительность такой терапии составляет 6 и более мес. на протяжении одного года [1]. НПВП являются средством выбора для стартовой терапии большинства воспалительных заболеваний, находящихся в поле зрения врача–ревматолога, и рассматриваются как основные симптом–модифицирующие средства. Они также широко применяются для купирования болевых синдромов различной этиологии, включая тяжелые приступы мигрени, олигоменорею, почечную и желчную колику и т.д., при этом их анальгетический эффект превосходит или оказывается по меньшей мере не слабее эффекта многих простых и опиоидных анальгетиков.
При некоторых заболеваниях фармакологическая активность этих препаратов не ограничивается только подавлением симптомов воспаления, уменьшением боли и нормализацией или существенным улучшением функционального состояния опорно–двигательного аппарата. Так, при анкилозирующем спондилите НПВП при их длительном непрерывном применении способны снизить темпы рентгенологического прогрессирования [2], что не удается достигнуть назначением базисных противовоспалительных и генно–инженерных биологических препаратов. При остеоартрозе они отличаются многоплановым действием. Большинство из них, включая салицилаты, диклофенак, напроксен и индометацин, тормозят метаболическую активность хондроцитов и способствуют их преждевременной гибели, снижают синтез протеогликанов, коллагена II типа и гиалуроновой кислоты и усиливают дегенерацию хряща. Пироксикам и ибупрофен не влияют на анаболические процессы в хрящевой ткани, в то время как ацеклофенак, мелоксикам, кетопрофен и нимесулид дозозависимо стимулируют синтез матрикса хряща [3,4].
При изучении влияния 3–недельного приема нимесулида на клинические проявления остеоартроза, а также синтез олигомерного матриксного протеина (СОМР) – компонента внеклеточного матрикса хряща и экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММР), являющихся важными ферментами в процессе протеолиза хряща, было показано, что наряду с достоверным снижением интенсивности боли в суставах и улучшением их функции наблюдается снижение концентрации ММР–3, ММР–8 и СОМР в сыворотке крови, что указывает на позитивное действие препарата на катаболизм хряща [5].
Класс НПВП включает большое количество препаратов, которые различаются по выраженности антивоспалительной и анальгетической активности, путям введения в организм, области применения, спектру нежелательных явлений (НЯ) и категории ингибиции циклооксигеназы (ЦОГ). По выраженности ингибиции двух изоформ ЦОГ все НПВП подразделяются на препараты с избирательным торможением ЦОГ–1 или ЦОГ–2 (неселективные и селективные). Полагают, что НПВП в большей степени различаются между собой по своей переносимости, чем по своей эффективности. Они способствуют развитию гастроинтестинальных, почечных, печеночных, кардиоваскулярных, аллергических и других реакций, которые встречаются у 12–19% больных (от довольно легких до несовместимых с жизнью).
Основными механизмами действия НПВП являются ингибиция синтеза простагландинов, в том числе ПГЕ2, торможение высвобождения внутриклеточной арахидоновой кислоты, ингибиция экспрессии ЦОГ–1 и ЦОГ–2 в крови и тканях, включая подавление ЦОГ–2 в задних рогах спинного мозга и ЦНС, угнетение синтеза лейкотриенов [6]. Кроме того, они ингибирует ИЛ–1β, ИЛ–6, ФНО–α, подавляют высвобождение лизосомальных ферментов, снижают экспрессию молекул адгезии (L–селектин, VCAM–1), подавляют продукцию оксида азота, демонстрируют свойства антиоксидантов, воздействуют на свободные радикалы, тормозят пролиферацию синовиоцитов. Некоторые НПВП стимулируют синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты, устраняют торможение синтеза глюкозаминогликанов ИЛ–1, угнетают экспрессию металлопротеиназ (ММП–1, ММП–3), что имеет определенное значение при лечении остеоартроза.
Нимесулид является селективным ингибитором ЦОГ–2, причем в этом отношении он превосходит многие другие селективные НПВП, например мелоксикам. Он преимущественно воздействует на ту изоформу циклооксигеназы, которая экспрессируется при воспалении, при этом в меньшей степени влияет на нормальные физиологические процессы, обусловленные простагландинами (табл. 1). Это определяет его более благоприятный профиль безопасности, чем при использовании традиционных НПВП, что имеет большое практическое значение. Известно, что риск развития осложнений в верхних отделах желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) на фоне приема НПВП увеличивается в среднем в 4 раза, а язв – в 5 раз [7]. В то же время селективные ингибиторы ЦОГ–2 ассоциируются с меньшим количеством эндоскопических язв и осложнений в ЖКТ (на 59–61%) и реже подвергаются отмене в силу серьезных НЯ в сравнении с традиционными НПВП [1].
Неменьшее значение имеют НЯ со стороны нижних отделов ЖКТ, о которых менее известно, что связано с трудностями обследования кишечника. НПВП–энтеропатия встречается у 77% больных, длительно принимавших препараты этой группы. Кроме того, в преобладающем большинстве случаев (87%) среди причин кишечного кровотечения фигурируют НПВП [7]. Поражение тонкого и толстого кишечника проявляется отеком, эрозиями, язвами, стриктурами, перфорацией и пенетрацией, кровотечением, анемией, диспепсией кишечника, коллагеновым или ишемическим колитом, рецидивирующим синдромом раздраженной кишки. Allison с соавт. [8] на основании серии аутопсий обнаружили язвы в тонкой кишке у 8,4% больных, принимавших НПВП, и только в 0,6% случаев – в контрольной группе, у лиц, не принимавших данные препараты. Позже было показано, что прием селективных ингибиторов ЦОГ–2 сопровождается меньшим риском осложнений со стороны не только верхних, но и нижних отделов ЖКТ по сравнению с приемом традиционных НПВП.
НПВП характеризуются и нефротоксичностью. Возможны развитие анальгетической нефропатии, интерстициального нефрита, артериальной гипертонии, гиперкалиемии, снижение клубочковой фильтрации, повышение уровня мочевины и креатинина. Острая почечная недостаточность развивается у 0,5% пациентов, которые принимают НПВП на протяжении 1,5 мес. [9], при этом селективные препараты достоверно меньше способствуют развитию этого осложнения.
Печень также уязвима при приеме НПВП. Возможны транзиторное повышение сывороточных аминотрансфераз, медикаментозный гепатит с умеренной печеночно–клеточной недостаточностью, фулминантный гепатит. Гепатотоксичность присуща всем НПВП, но в большей степени – сулиндаку, диклофенаку и рофекоксибу, а также нимесулиду, хотя это мнение представляется спорным. По данным солидного исследования, в котором проведен анализ 397 537 больных, принимавших НПВП, оказалось, что чаще всего гепатоцеллюлярная недостаточность наблюдалась при приеме флурбипрофена, ибупрофена и кеторолака (97,8, 44,6 и 33,4 случая на 100 000 пациенто–лет соответственно), для нимесулида этот показатель составил 33,1 [10].
Для НПВП характерны и кардиоваскулярные осложнения. Чаще всего наблюдаются повышение артериального давления (как систолического, так и диастолического), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, а также нарушение мозгового кровообращения, в основе которых лежат тромботические осложнения. Единственным кардиозащитным НПВП является ацетилсалициловая кислота. Во многих исследованиях показано, что риск кардиоваскулярных осложнений (главным образом, инфаркта миокарда) на фоне приема ингибиторов ЦОГ–2 выше по сравнению с плацебо, но сопоставим со стандартными НПВП [11].
Однако в некоторых исследованиях не доказана более высокая кардиоваскулярная токсичность селективных ингибиторов ЦОГ–2. Так, в программе MEDAL, основанной на изучении 34 000 пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом, высокоселективный (специфический) ингибитор ЦОГ–2 эторикоксиб и диклофенак показали сравнимую частоту тромбоэмболических осложнений при длительном приеме (в среднем 18 мес.) [12].
Нимесулид (Найз и др.) – селективный ингибитор ЦОГ–2. Он является 4–нитро–2феноксиметан–сульфоналидом и выпускается в виде таблеток, гранул, суспензии и геля. Достижение максимальной концентрации препарата наблюдается особенно быстро (через 2 ч) при приеме гранулированной формы и суспензии (1,22–2 ч). Стабильный уровень концентрации держится в течение 24–48 ч при ежедневном пероральном приеме 2 раза/сут. [13]. Средний период полувыведения варьируется от 1,80 до 4,73 ч.
Биологические эффекты нимесулида во многом схожи с эффектами других селективных НПВП. Он является конкурентом ингибитора ЦОГ–2 и тормозит синтез простагландинов в очаге воспаления. Угнетающее влияние на ЦОГ–1 менее выражено. Препарат легко связывается с белками плазмы (99%) и проникает во все ткани организма, быстро оказывает противовоспалительное и анальгетическое действие, причем в тканях сустава он накапливается в большей концентрации, чем в плазме крови.
Нимесулид индуцирует внутриклеточное фосфорилирование и активацию глюкокортикоидных рецепторов, а также активирует их связывание с генами–мишенями, что повышает чувствительность к эндогенным и экзогенным глюкокортикоидам. Среди предполагаемых механизмов действия нимесулида имеет значение влияние на синтез факторов активации тромбоцитов, синтез лейкотриена В4, активацию интегрина, активность эластазы, коллагеназы и стромелизина, экспрессию ИЛ–6 и урокиназы, а также синтез ингибитора активатора плазминогена и высвобождение гистамина базофилами и тучными клетками [13,14]. Нимесулид имеет короткий период полувыведения и не обладает тенденцией к кумуляции. Он пригоден для длительного применения у пациентов с ревматическими заболеваниями, у которых, как правило, наблюдается хроническое рецидивирующее течение болезни.
Нимесулиду присущ ярко выраженный и быстро наступающий анальгетический эффект. Это действие связано в большей степени с ингибицией ЦОГ–2 и реализуется на периферическом уровне за счет блокады синтеза простагландинов, которые активируют болевые рецепторы. Центральный механизм менее значим, но также связан с угнетением синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС и способствуют усилению болевого сигнала. В отношении ноцицептивной боли, в частности острой боли в спине или острого приступа подагры, анальгезирующие эффекты нимесулида следует рассматривать как наиболее адекватное решение проблемы [15].
Нимесулид обладает высоким антивоспалительным потенциалом. По своей активности 200 мг/сут. нимесулида как минимум не слабее, чем обычные терапевтические дозы диклофенака, пироксикама, этодолака, ибупрофена, кетопрофена. По данным российского многоцентрового 4–недельного рандомизированного клинического исследования, нимесулид (200 и 400 мг) при раннем ревматоидном артрите (n=228) оказался сравнимо эффективен с диклофенаком по купированию боли и снижению числа воспаленных суставов [16]. Эти данные представляют большой интерес, т.к. ранняя стадия ревматоидного артрита, как правило, сопровождается особенно высокой воспалительной активностью. Что касается остеоартроза, то имеются многочисленные рандомизированные контролированные исследования, в которых эффективность нимесулида не уступала эффективности традиционных НПВП. Так, при изучении 370 больных остеоартрозом, которые в течение 6 мес. принимали нимесулид или напроксен, оказалось, что они практически одинаково способствовали снижению интенсивности боли, разрешению синовита и нормализации функционального состояния суставов [17].
Нимесулид характеризуется хорошей переносимостью. Это прежде всего относится к гастротоксичности. Анализ 10 608 случаев НЯ при применении НПВП по результатам популяционного исследования показал, что неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ при приеме нимесулида развивались в 10,4% случаев, а при приеме пироксикама, диклофенака и кетопрофена – почти в 2 раза чаще [18]. В другом исследовании, в котором сравнивали НЯ со стороны ЖКТ при приеме нимесулида и диклофенака, показано, что во время приема нимесулида они были зафиксированы у 8% больных, а во время приема диклофенака – у 12,1% [19].
В литературе широко обсуждается вопрос о гепатотоксичности нимесулида. Как отмечалось выше, гепатотоксичность присуща всему классу НПВП. Следует отметить, что гепатотоксических реакций на фоне приема нимесулида не больше, чем у традиционных НПВП [10]. Они, несомненно, возможны, но развиваются крайне редко, а серьезные реакции возникают у 1 из 10 000 больных, при этом суммарная частота подобных осложнений составляет всего 0,0001%. Проведенный под эгидой Общеевропейского органа по надзору за лекарственными средствами анализ безопасности нимесулида позволил сделать вывод, что гепатотоксичность данного препарата не выше, чем у других НПВП [20].
В Институте ревматологии РАМН проведен ретроспективный анализ историй болезни 322 больных, длительно принимавших нимесулид в сочетании с цитотоксическими препаратами. Длительность такой комбинированной терапии составила 12 и более мес. В этом исследовании не было зафиксировано эпизодов желтухи, увеличения печени или симптоматики печеночной недостаточности. Значимое повышение трансаминаз наблюдалось у 7 пациентов (2,2%). В то же время следует отметить, что в реальной клинической практике нимесулид увеличивает токсичность метотрексата и усиливает действие циклоспорина, как это наблюдается и при лечении другими НПВП.
Хотя нимесулид переносится лучше, чем многие НПВП, при его длительном пероральном применении может развиться лекарственная непереносимость. Снижение спектра и выраженности НЯ возможно путем уменьшения длительности лечения и дозы, фармакологической защитой слизистой желудка и 12–перстной кишки, главным образом ингибиторами протонной помпы, тщательным учетом сопутствующих и коморбидных заболеваний, контролем за проводимой терапией со своевременным назначением необходимых исследований.
Одним из способов уменьшения вероятности развития НЯ является применение локальных методов терапии, в частности НПВП–содержащих мазей, кремов или гелей. Наружные формы НПВП, как правило, более безопасны по сравнению с таблетированными или парентеральными, т.к. при этом концентрация лекарственного вещества в сыворотке крови намного ниже, чем при системном назначении [21].
Местная (локальная) терапия НПВП позволяет достигнуть эффективных концентраций препарата непосредственно в месте его аппликации, порой намного более высоких, чем при пероральном или внутримышечном его введении. Использование мазей и гелей приводит к снижению дозы НПВП, принимаемых системно, при этом значительно уменьшается поступление препарата в общий кровоток и, следовательно, его накопление в органах, чувствительных к отрицательному воздействию НПВП. Такая терапия является существенным дополнением к системно назначаемым НПВП и одним из компонентов комплексной терапии ревматических заболеваний, сопровождающихся болью и воспалительным процессом в суставах, позвоночнике и периартикулярных мягких тканях.
Для локальной терапии разработаны требования, которые включают следующие положения. Местно применяемый препарат должен быть эффективен при подлежащей лечению патологии, проникать в ткани–мишени, не вызывать местных токсических и аллергических реакций, его концентрация в сыворотке крови не должна достигать уровня, приводящего к зависимым от дозы неблагоприятным эффектам, а метаболизм и выведение препарата должны быть такими же, как при системном применении. Степень проникновения локального НПВП зависит от его липофильности и состояния барьерной функции кожи, а клинический эффект определяется концентрацией действующего вещества, оптимальной терапевтической дозой, обеспечивающей анальгетическое и противовоспалительное действие. По сравнению с мазями гели являются более эффективной лекарственной формой, так как они лучше проникают в органы–мишени.
Действующим началом геля Найз является 1% нимесулид. Имеется все больше доказательств того, что НПВП для местного применения, в частности нимесулид, эффективно уменьшают боль и способствуют разрешению воспаления при острых и хронических состояниях и прежде всего при остеоартрозе [22]. Ранее сообщалось, что анальгетический эффект локального нимесулида превосходит аналогичный эффект пироксикама, диклофенака и плацебо [23]. При этом, несмотря на то, что эти данные свидетельствуют, что НПВП для местного применения могут оказывать положительные эффекты, не вызывая системных побочных явлений, многие врачи предвзято относятся к назначению указанных препаратов, сомневаясь в возможности проникновения НПВП трансдермально и достижения терапевтической концентрация действующего вещества.
В сравнительном исследовании у больных гонартрозом в двух параллельных группах изучали концентрацию нимесулида после приема таблеток (100 мг 2 раза/сут.) и нимесулида геля, который наносили на область коленного сустава. Концентрация нимесулида в плазме оказалась в 300 раз выше (3631,9 нг/мл), а в синовиальной жидкости – в 100 раз выше (2080,7 нг/мл) при пероральном применении по сравнению с локальным [24]. Нимесулид проникал трансдермально при местном нанесении и присутствовал в синовиальной жидкости в концентрации 22,1±10,5 нг/мл, при этом его средняя концентрация в плазме крови после местного нанесения была почти вдвое меньше, чем в синовиальной жидкости (11,8±3,0 нг/мл).
В этом же исследовании продемонстрировано значительное снижение симптоматики остеоартроза после 7–дневного лечения локальным нимесулидом в виде геля: отмечались уменьшение боли, улучшение функции коленных суставов, а также удовлетворенность лечения по оценкам больных и врача. Ни в одном случае не было зарегистрировано нежелательных кожных реакций. Это исследование показало, что после местного нанесения нимесулид проникает в синовиальную жидкость, синовию и периартикулярные мягкие ткани. Полученные результаты подтвердили, что при местном нанесении концентрация препарата в плазме очень мала по сравнению с показателем при пероральном введении и что системные побочные эффекты появляются гораздо реже.
Р.М. Балабанова и соавт. [25] провели открытое сравнительное 2–недельное исследование геля нимесулида (гель Найз, Dr. Reddy’s Lab) (1–я группа) и геля диклофенака (2–я группа) при ревматоидном артрите (табл. 2). В исследование было включено 60 больных. Гель наносился на коленный сустав. Эффект наступал быстро (в среднем – через 30 мин.), длительность анальгезии сохранялась от 4 до 6 ч, что диктует необходимость 3–разового применения геля в течение суток. Противоболевое действие исследуемых препаратов в двух группах оказалось сопоставимым. По данным сонографии отмечено уменьшение выпота в коленном суставе, размеров кист Бейкера и толщины синовиальной оболочки, что свидетельствует о противовоспалительном эффекте локальных форм. В 1–й группе число пациентов с позитивными результатами было несколько больше, чем во 2–ой. Проведенное исследование подтвердило возможность усиления лечебного эффекта комплексной терапии ревматоидного артрита при включении локальных гелевых форм НПВП. По анальгетическому эффекту гель Найз не уступает «классическому» НПВП – диклофенаку. Он может использоваться в качестве аддитивного средства для усиления противовоспалительного и противоболевого действия у больных ревматоидным артритом и позволяет снизить дозу НПВП при системном приеме.
Таким образом, использование селективного ингибитора ЦОГ–2 – нимесулида в клинической практике позволяет значительно сократить количество НЯ, в первую очередь гастроинтестинальных, и существенно расширить возможности оказания эффективной медицинской помощи больным с ревматическими заболеваниями. Нимесулид для локальной терапии в виде геля Найз может быть использован для лечения ограниченного числа воспалений суставов различной этиологии, протекающих с низкой или умеренной активностью, остеоартроза, болезней мягких тканей и других заболеваний, причем как в режиме монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии к системному применению НПВП. Это позволит интенсифицировать результаты лечения без дополнительного развития нежелательных явлений.

ОБЗОРЫ

Нимесулид при ревматоидном артрите

Лучихина Е.Л.

ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А

У многих больных ревматоидный артритом (РА) сохраняется потребность в приеме симптоматических обезболивающих препаратов, несмотря на успехи в лечении этого заболевания, связанные с совершенствованием методов его ранней диагностики и патогенетической терапии. Основным классом анальгетиков, используемых при РА, остаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВПявляются важным компонентом лечения РА и должны применяться во всех случаях суставной боли. Особое значение имеет их назначение в дебюте болезни и при недифференцированном артрите, когда ведется диагностический поиск и выбирается концепция применения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Терапия НПВП уменьшает страдания и улучшает качество жизни больных до того момента, когда проявится действие БПВП и будет достигнуто значительное снижение активности болезни, в том числе исчезновение боли.

В настоящем обзоре рассмотрены важные аспекты применения НПВП при РА. Одним из наиболее популярных представителей НПВП является нимесулид, представлены достоинства и недостатки, этого препарата, особое внимание уделено проблеме его безопасности. Как показал анализ данных литературы, гепатотоксичность нимесулида не выше, чем у многих других представителей класса НПВП. Хотя проблема развития опасных кардиоваскулярных осложнений при использовании нимесулида продолжает изучаться, ни в одном из крупных исследований нимесулида, проведенных в последнее время, не зафиксировано значимого повышения частоты кардиоваскулярных осложнений на фоне его длительного приема.

Ключевые слова: ревматоидный артрит; симптоматическая терапия; нестероидные противовоспалительные препараты; эффективность; безопасность; нимесулид. Контакты: Елена Львовна Лучихина; [email protected]

Для ссылки: Лучихина ЕЛ. Нимесулид при ревматоидном артрите. Современная ревматология. 2015;9(2):75—82.

Nimesulide in rheumatoid arthritis Luchikhina E.L.

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

Many patients with rheumatoid arthritis (RA) continue symptomatic treatment with anesthetics despite the progress in treating this disease, which is associated with improved methods for its early diagnosis and pathogenetic therapy. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) remain a main class of analgesics used in RA. NSAIDs are an important component of RA treatment and should be administered in all cases of joint pain. Their administration at disease onset and in undifferentiated arthritis when carrying out a diagnostic search and selecting a concept of use of disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) is of basic importance. NSAID therapy reduces patients’ distress and quality of life before DMARDs show their activity, considerably reduce disease activity, and relieve pain.

This review considers the important aspects of using NSAIDs in RA. Nimesulide is one of the most popular NSAID representatives; its advantages and disadvantages are shown; particular emphasis is placed on its safety. Analysis of the data available in the literature has shown that the hepatotoxicity of nimesulide is not higher than that of many other representatives of the NSAID class. Although the fact that nimesulide may be responsible for menacing cardiovascular events is being investigated, none of the recent large trials of nimesulide has recorded a significant increase in the rate of cardiovascular events during its long-term use.

Key words: rheumatoid arthritis; symptomatic therapy; nonsteroidal anti-inflammatory drugs; efficiency; safety; nimesulide. Contact: Elena Lvovna Luchikhina; [email protected]

For reference: Luchikhina EL. Nimesulide in rheumatoid arthritis. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2015;9(2):75—82.

DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1996-7012-2015-2-75-82

Современная стратегия лечения ревматоидного артрита (РА) основывается на принципе целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на основные звенья патогенеза и способных останавливать развитие болезни. Главной целью терапии считается достижение ремиссии или очень низкой активности. С этой целью применяются различные базисные противовоспалительные препараты (БПВП), как синтетические (мето-трексат, лефлуномид, сульфасалазин и др.), так и генно-

инженерные биологические препараты (ГИБП), представляющие собой моноклональные антитела или растворимые рецепторы, блокирующие действие основных про-воспалительных цитокинов и активацию клеток воспалительного ответа [1].

Однако комплексное лечение РА обязательно включает применение лекарств, облегчающих основные симптомы болезни, прежде всего боль. Ведь эффект БПВП развивается не сразу: значимое улучшение состояния больных после

ОБЗОРЫ

назначения синтетических препаратов наступает не ранее чем через 1—2 мес. Применение ГИБП также не позволяет отказаться от проведения симптоматической терапии у всех пациентов [2].

Основным классом анальгетиков, используемых для симптоматической терапии РА, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Хотя НПВП не замедляют прогрессирования РА, тем не менее они существенно улучшают качество жизни пациентов [3—6]. Это подтверждает данные ТК. Еу1еп и соавт. [7], которые оценивали уровень боли и результаты 12-недельного лечения у 761 больного РА, получавшего БПВП и ГИБП в сочетании с НПВП или без них. Независимо от применения базисной терапии у пациентов сохранялась потребность в обезболивающих средствах (их отмена приводила к обострению), а лучшая оценка результатов терапии отмечалась на фоне комбинации БПВП и НПВП.

НПВП имеют очевидные достоинства по сравнению с другими анальгетиками — парацетамолом и опиоидами. Это преимущество определяется противовоспалительным действием НПВП, что имеет принципиальное значение для развития обезболивающего эффекта при РА. Ведь боль при этом заболевании связана с наличием синовита и гиперпродукцией провоспалительных медиаторов — интерлейкина 1 и 6, фактора некроза опухоли (ФНО) и др.

Хотя парацетамол нередко рекомендуют в качестве «дополнительного обезболивающего» при РА, информации о его реальной эффективности при этом заболевании мало. Однако имеющийся опыт сравнения лечебного действия НПВП и парацетамола при остеоартрозе (ОА) демонстрирует преимущество НПВП [8—10].

Опиоиды нередко используются в США и Западной Европе как симптоматическое средство при РА; однако в России, из-за жестких ограничений при выписке этих препаратов, сегодня они фактически не применяются в терапевтической практике.

Основное фармакологическое действие НПВП связано с подавлением активности фермента циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ2). Как известно, этот фермент обеспечивает быстрое повышение локальной концентрации простагландина (ПГ) Н2, который становится субстратом для синтеза одного из центральных медиаторов боли и воспаления — ПГЕ2. К ЦОГ2-зависимыми процессами относятся появление и усиление боли вследствие любого повреждения ткани, развитие хронического болевого синдрома, местная и системная воспалительная реакция, локальная и системная гипертермия, катаболические процессы, неоангиогенез и т. д. Относительно мало изученным аспектом действия НПВП является их способность влиять на центральные механизмы передачи болевого импульса. Прохождение мощного афферентного болевого импульса и стойкая активация нейронов, расположенных в задних рогах спинного мозга, вызывают реакцию со стороны глиальных клеток, сопровождающуюся выбросом провоспалительных субстанций, прежде всего ПГЕ2. Этот процесс, с которым связывают феномены «взвинчивания» (нарастающее повышение чувствительности спинальных нейронов) и «центральной сенситизации», хорошо известен как одно из важнейших звеньев патогенеза хронического болевого синдрома. Синтез ПГЕ2 является ЦОГ2- зависимым процессом, следовательно, может быть мишенью для НПВП [11, 12].

В настоящее время доказано, что НПВП способны проникать в ткань ЦНС. По данным ряда исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, концентрация этих препаратов в цереброспинальной жидкости после пе-рорального приема или парентерального введения близка к соответствующей концентрации в плазме и вполне достаточна для подавления активности ЦОГ2 [13, 14].

Подтверждением центральных эффектов НПВП являются экспериментальные данные, полученные M. Bianchi и соавт. [15], которые оценивали уровень ПГЕ2 и ФНОа в ли-кворе крыс после периферической болевой стимуляции. Концентрация обеих субстанций при развитии боли резко возрастала: ПГЕ2 с 30 до 180 пг/мл и ФНОа с 12 до 40 пг/мл. Но если до болевой стимуляции животным вводили НПВП (в эксперименте использовали нимесулид) или парацетамол, концентрация ПГЕ2 не повышалась по сравнению с контрольной. Близкий, хотя и несколько менее выраженный, эффект давал трамадол. Иная ситуация была в отношении ФНОа: лишь прием НПВП и комбинации парацетамол + трамадол снижал концентрацию этого вещества до контрольного уровня; ни парацетамол, ни трамадол по отдельности такого действия не оказывали. Таким образом, НПВП влияют и на периферический, и на центральный механизм развития боли, обеспечивая при этом значимый противовоспалительный эффект.

К сожалению, применение НПВП связано с риском развития класс-специфических побочных эффектов, в первую очередь так называемой НПВП-гастропатии, патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которая проявляется развитием эрозий, язв и «гастроинте-стинальных катастроф» (кровотечения и перфорации). Опасность развития ЖКТ-гастропатии у пациентов, получающих НПВП, возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза и составляет примерно 0,5—1 эпизод на 100 пациентов в год. Регулярно принимающие НПВП больные погибают от ЖКТ-кровотечений и перфорации язв в 3—4 раза чаще, чем те, кто не получает НПВП [16, 17].

И сегодня осложнения со стороны ЖКТ продолжают оставаться серьезной проблемой. Это подтверждают данные исследования EVIDENCE, проведенного A. Lanas и соавт. [18]. В этом исследовании изучали частоту осложнений, возникших у 4144 больных, начавших прием НПВП по поводу ОА, РА или анкилозирующего спондилита (АС). Частота развития «неосложненной» патологии ЖКТ составила 18,5, а серьезных осложнений (кровотечения и др.) — 0,7 на 100 пациентов в год.

Вероятность появления НПВП-гастропатии можно существенно снизить. Ведь эта патология достаточно предсказуема — в подавляющем большинстве случаев она развивается у больных, имеющих факторы риска, наиболее важными из которых являются язвенный анамнез, возраст старше 65 лет и прием лекарств, влияющих на свертывающую систему крови (низкие дозы аспирина, иные антитромбоцитарные препараты, прямые и непрямые антикоагулянты). Эта категория пациентов нуждается в активной профилактике, которая заключается в переходе на использование более безопасных селективных ЦОГ2-ингибиторов (с-НПВП) или назначении гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы). Эти меры снижают риск развития опасных осложнений на 40-60% [16, 17].

ОБЗОРЫ

Проблема побочных эффектов НПВП не исчерпывается только возможностью развития патологии ЖКТ Не меньшую тревогу вызывает опасность осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы: дестабилизация артериальной гипертензии (АГ), прогрессирование сердечной недостаточности (СН) и повышение риска кардиоваскуляр-ных катастроф — инфаркта миокарда и ишемического инсульта [17, 19].

Данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) убедительно показывают, что частота кардио-васкулярных осложнений не только не уступает, но и превышает аналогичные показатели для НПВП-гастропатии. Это демонстрируют результаты наиболее крупного на сегодняшний день проспективного исследования безопасности НПВП — программы MEDAL. В этом исследовании 34 700 больных ОА или РА в течение 1,5 лет принимали с-НПВП эторикоксиб 60 и 90 мг или диклофенак 150 мг/сут (в качестве контроля). Общая частота опасных ЖКТ-осложнений (язвы, кровотечения, перфорации) составила 1,0% на фоне приема эторикоксиба и 1,4% в контрольной группе (причем частота кровотечения и перфорации — по 0,45%). При этом серьезные кардиоваскулярные осложнения возникли у 1,9 и 1,9%, цереброваскулярные нарушения — у 0,53 и 0,48% больных соответственно [20].

Как в случае НПВП-гастропатии, подавляющее большинство кардиоваскулярных катастроф на фоне приема НПВП возникает у больных, имеющих специфические факторы риска. Для сердечно-сосудистых осложнений это наличие диагностированных кардиологических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа и высокий расчетный уровень кардиоваскулярного риска [17, 19].

В то же время влияние приема НПВП на развитие кар-диоваскулярной патологии при РА носит многоплановый характер. Не все исследователи оценивают его как однозначно негативное — ведь уменьшение боли и активности РА под действием этих лекарств способно замедлить про-грессирование коморбидной патологии сердечно-сосудистой системы. Это подтверждают отдельные популяцион-ные и когортные исследования [20—23].

Выбор НПВП основывается на наличии j конкретного лекарственного средства благоприятного соотношения эффективности, безопасности и невысокой стоимости. Вероятно, одним из наиболее удачных препаратов, обладающих этими свойствами, является нимесулид [24—27]. Препарат удобно использовать для быстрого облегчения умеренной или выраженной острой боли. Молекула нимесулида, в отличие от многих других представителей лекарственной группы НПВП, имеет свойства основания. Это затрудняет ее проникновение в слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ, тем самым уменьшая возможность контактного раздражения. При этом благодаря своим биохимическим особенностям нимесулид легко попадает в область воспаления (в частности, в пораженные суставы при артрите), накапливаясь там в большей концентрации, чем в плазме крови [26, 27].

Вследствие высокой биодоступности уже через 30 мин после перорального приема концентрация препарата в крови достигает примерно 50% пиковой, и отмечается отчетливый обезболивающий эффект. Через 1—3 ч наступает пик концентрации препарата, а соответственно, развивается максимальное анальгетическое действие [26, 27].

Как и все другие НПВП, нимесулид подавляет активность ЦОГ2 в очагах воспаления. Помимо основного фармакологического действия, он демонстрирует ряд эффектов, не зависимых от класс-специфического влияния на синтез ПГ и во многом определяющих его терапевтическое своеобразие. Это способность подавлять синтез провоспа-лительных цитокинов, активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеиново-го комплекса хрящевой ткани при ОА), блокировать фермент фосфодиэстеразу IV, тем самым снижая активность клеток воспалительной агрессии (макрофагов и нейтрофи-лов), а также оказывать антигистаминное действие [27—29].

Данные РКИ подтверждают мощный и быстрый обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида. Так, при лечении острой патологии околосуставных мягких тканей нимесулид оказался более эффективным, чем дикло-фенак. Об этом свидетельствуют результаты исследования W Wober [30], в котором 122 больных с тендинитом ротаторов плеча и/или субакромиальным бурситом 14 дней получали нимесулид 200 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут. «Хороший» или «отличный» эффект на момент окончания исследования несколько чаще отмечался у получавших нимесулид (82,3%), чем диклофенак (78,0%). Еще более значимое преимущество нимесулида показала оценка пациентами переносимости лечения. Так, 96,8% больных считали, что нимесулид переносится «хорошо» или «отлично», и лишь 72,9% дали аналогичную оценку диклофенаку (р<0,05).

Имеются данные, подтверждающие эффективность нимесулида при острой боли в нижней части спины. В Финляндии проведено РКИ, в котором 102 больных с этой патологией в течение 10 дней получали нимесулид 100 мг 2 раза в сутки или ибупрофен в дозе 600 мг 3 раза в сутки. Как по степени облегчения боли, так и по влиянию на функцию позвоночника, нимесулид превосходил препарат контроля. У больных, получавших нимесулид, динамика индекса Ост-версти в среднем составила 23 балла (с 38 до 15 баллов), в то время как на фоне приема ибупрофена — 16 баллов (с 35 до 20 баллов; р=0,02). За период терапии побочные эффекты со стороны ЖКТ у получавших нимесулид возникли лишь в 7% случаев, а у принимавших ибупрофен — в 13% [31].

Интересны результаты отечественных исследований, которые показали высокую эффективность нимесулида при лечении острого и хронического подагрического артрита. Его применение позволяло добиться хорошей динамики даже у тех пациентов, у которых предшествующая терапия ди-клофенаком в высоких дозах оказалась недостаточно эффективной [32].

Нимесулид — действенное средство для симптоматической терапии РА. Так, несколько лет назад мы провели 4-не-дельное исследование эффективности нимесулида в суточной дозе 400 и 200 мг у 268 больных ранним РА [33]. В качестве активного контроля был использован диклофенак в дозе 200 мг и 100 мг/сут. Согласно полученным данным, у пациентов всех групп отмечалось статистически достоверное уменьшение числа воспаленных суставов и утренней скованности. Однако нимесулид оказался несколько эффективнее: уменьшение боли >50% (по визуальной аналоговой шкале — ВАШ) зарегистрировано у 44,8% больных, получавших нимесулид, и у 40,8% больных, получавших диклофенак. У 5 больных на фоне монотерапии НПВП симптомы артрита полностью купировались.

ОБЗОРЫ

Нимесулид обладает хорошей переносимостью, выгодно отличающей его от многих других представителей группы НПВП, имеющихся на российском фармакологическом рынке. Это подтверждает ряд российских и зарубежных исследований. Так, F. Bradbury [34] изучил частоту ЖКТ-ос-ложнений при использовании диклофенака (n=3553), нимесулида (n=3807) и ибупрофена (n=1470) в реальной клинической практике. Суммарная частота этой патологии при использовании нимесулида оказалась существенно меньше, чем при назначении диклофенака (12,1%), и не отличалась от таковой при приеме ибупрофена (соответственно 8,1 и 8,6%).

Итальянские ученые A. Conforti и соавт. [35] провели анализ 10 608 сообщений о серьезных нежелательных реакциях (НР), связанных с приемом различных НПВП, собранных за период с 1988 по 2000 г. Оказалось, что нимесулид был причиной развития тех или иных осложнений со стороны ЖКТ в 2 раза реже, чем иные НПВП. Так, число «жалоб» на нимесулид составляло 10,4%, а на диклофенак — 21,2%, кетопрофен — 21,7%, пироксикамом — 18,6%.

Сравнительный риск ЖКТ-кровотечения при использовании нимесулида в реальной клинической практике оценивался в масштабном эпидемиологическом исследовании J.R. Laporte и соавт. [36], в котором было проанализировано 2813 эпизодов опасного ЖКТ-кровотечения. Соответствующую по полу и возрасту контрольную группу составили 7193 пациента без данного осложнения. Согласно полученным данным, нимесулид продемонстрировал большую безопасность, чем ряд других популярных в Европе НПВП. Так, относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака — 3,7, для мелоксикама — 5,7, а для рофекоксиба — 7,2.

В нашей стране также активно изучалась безопасность нимесулида. В 2003 г. О.Н. Минушкин [37] представил анализ данных многоцентрового исследования эффективности и безопасности нимесулида. Препарат был назначен 600 пациентам с ревматическими заболеваниями в дозе 200 мг/сут, длительность непрерывного приема составляла от 1 до 3 мес. Какие-либо осложнения со стороны ЖКТ были выявлены лишь приблизительно у 9% больных. Хотя не менее 10% больных в исследуемой группе имели язвенный анамнез, не отмечено ни одного эпизода ЖКТ-кровотече-ния или перфорации язвы.

В другом российском исследовании [38] оценивалась частота рецидивов НПВП-индуцированных язв на фоне приема нимесулида, который назначали в дозе 200 мг/сут 20 пациентам, непосредственно перед этим закончившим курсовое лечение по поводу язвы или множественных (более 10) эрозий желудка и/или двенадцатиперстной кишки, возникших при использовании других НПВП. Соответствующую по полу, возрасту и основному заболеванию контрольную группу составили 20 больных, которым после заживления НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий был назначен диклофенак 100 мг/сут в виде ректальных свечей. Согласно полученным данным, через 2 мес наблюдения рецидив язвы возник лишь у 1 (5,6%) больного, принимавшего нимесулид и у трети (33,3%) больных, получавших свечи с диклофенаком (р<0,05).

Проблема развития опасных кардиоваскулярных осложнений при использовании нимесулида изучена недостаточно. Видимо, риск инфаркта миокарда при приеме этого

препарата оценивался лишь в одном эпидемиологическом исследовании, проведенном финскими учеными [39]: проанализировано 33 309 эпизодов инфаркта миокарда, контрольная группа, сопоставимая по полу и возрасту, включала 138 949 лиц. Как показали результаты статистического анализа, относительный риск инфаркта миокарда для нимесу-лида составил 1,69. Это значение приближалось к соответствующим показателям для мелоксикама, набуметона, это-далака и неселективных НПВП (н-НПВП).

По данным НИИР, у больных подагрой, в том числе имеющих АГ, использование нимесулида не сопровождалось значимым повышением артериального давления (АД) [40].

Принципиальное значение для оценки безопасности ни-месулида имеет опыт его длительного применения. Так, в исследовании P.W. Lü cker и соавт. [41], в котором 199 больных ОА получали нимесулид 200 мг или этодолак 600 мг в течение 3 мес, терапевтический потенциал нимесулида оказался выше: действие нимесулида оценили как «хорошее» или «превосходное» 80% больных, а препарата сравнения — лишь 68%. При этом, хотя этодолак относится к с-НПВП и считается препаратом с очень хорошей переносимостью, число побочных эффектов в обеих группах не различалось В масштабном исследовании E. Huskisson и соавт. [42] нимесулид 200 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут принимали 279 пациентов с ОА, причем длительность терапии составила 6 мес. Эффективность препаратов, которую оценивали по динамике самочувствия больных и функциональному индексу Лекена, оказалась фактически одинаковой. При этом нимесулид существенно превосходил диклофенак по переносимости — появление побочных эффектов со стороны ЖКТ отмечалось у 36 и 47% больных соответственно (p<0,05).

На сегодняшний день наиболее длительное и крупное РКИ нимесулида проведено W. Kriegel и соавт. [43]: определяли эффективность и безопасность нимесулида 200 мг и напроксена 750 мг у 370 больных ОА в течение 12 мес. Как и в исследовании E. Huskisson, эффективность обоих препаратов оказалась сопоставимой, правда, с некоторым преимуществом нимесулида. Например, суммарное изменение индекса WOMAC на момент окончания исследования составило -22,5 и -19,9%. Число лекарственных осложнений при использовании нимесулида также оказалось ниже: суммарно — 47,5%, а при использовании напроксена — 54,5%. Очень важно, что ни в одной из трех представленных работ не зафиксировано значимого повышения частоты кардио-васкулярных осложнений на фоне длительного приема ни-месулида.

В России оценка терапевтического потенциала и безопасности нимесулида проводится на протяжении последних 15 лет. Имеется обзор отечественных клинических исследований, в которых оценивали сравнительную эффективность и безопасность этого препарата. С 1995 по 2009 г. в нашей стране проведено 21 испытание: нимесулид назначали в дозе от 200 до 400 мг/сут на срок от 7 дней до 12 мес (всего 1590 больных). Причем, помимо пациентов с ревматическими заболеваниями, в исследования включали и больных с острыми травмами, а также перенесших стоматологические операции и страдающих урологической патологией. Активным контролем являлись пациенты, которые получали другие НПВП (в основном диклофенак), парацетамол, трама-дол и гомеопатический препарат артрофоон (n=526) [44].

ОБЗОРЫ

Рис. 1. Частота осложнений при использовании нимесулида: анализ данных 21 российского исследования (1995—2009 гг., п=2116) [44]

По данным этих исследований, нимесулид не уступал препаратам сравнения или превосходил их; при этом число больных, у которых отмечалось значимое улучшение, составляло от 40 до 90%. Безопасность нимесулида также оказалась более высокой: препарат существенно реже вызывал язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, повышение АД, а также уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ); при использовании нимесулида реже возникала потребность в прерывании терапии (рис. 1) [44].

Несколько лет назад был проведен ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваску-лярной системы и печени у 322 больных с ревматической патологией, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИР в 2007—2008 гг. и не менее 12 мес до госпитализации принимавших нимесулид в дозе 200 мг/сут. Всем больным проведено эндоскопическое исследование ЖКТ определялась динамика АД и биохимических показателей крови [45].

Ни у кого из пациентов применение нимесулида не осложнилось развитием серьезной патологии ЖКТ — кровотечением или перфорацией язвы. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки обнаружены у 13,3% обследованных, что примерно на треть меньше, чем число язв, возникающих при приеме н-НПВП. В частности, ранее нами было показано, что в группе, включавшей 4931 больного, леченного н-НПВП (преимущественно диклофенаком), язвы верхних отделов ЖКТ были выявлены у 18,1%.

Рис. 2. Характер и частота патологии верхних отделов ЖКТ у 1864 пациентов с ревматическими заболеваниями, получавших нимесулид или другие н-НПВП (преимущественно диклофенак, кетопрофен и индометацин) [46].

ДПК — двенадцатиперстная кишка

Несмотря на наличие серьезных сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, за 12 мес приема нимесулида инфаркт миокарда возник лишь у 1 пациента.

Стойкое повышение АД в период госпитализации было отмечено у 11,5% больных. Среди лиц, исходно имевших эту патологию, частота дестабилизации АГ была существенно выше, чем в целом по группе, и составила 26,8%.

Ни в одном случае не развилась клинически выраженная патология печени. Более чем 2-кратное повышение уровня печеночных ферментов отмечено лишь у 7 (2,2%) больных. Эти пациенты страдали РА и, помимо нимесули-да, получали потенциально цитотоксические препараты ме-тотрексат и лефлуномид [45].

Недавно проведен ретроспективный анализ патологии ЖКТ у 1864 больных с ревматическими заболеваниями, получавших разные НПВП в реальной клинической практике [46] (рис.2). Как видно, при использовании ни-месулида язвы, множественные эрозии и эрозивный эзо-фагит возникали значительно реже, чем при терапии традиционными НПВП, такими как диклофенак, кето-профен и индометацин.

Рассматривая безопасность нимесулида, необходимо уделить внимание проблеме осложнений со стороны печени. НПВП-гепатопатия представляет собой проявление метаболической идиосинкразии и возникает редко (по сравнению с другими лекарственными осложнениями). Согласно

ОБЗОРЫ

статистическим данным, серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся выраженным внутрипеченоч-ным холестазом или острой печеночной недостаточностью, развиваются примерно у 1 из 10 тыс. больных, регулярно принимающих НПВП [47, 48].

К 2010 г. Европейское медицинское агентство (EMA) располагало информацией о 477 серьезных гепатотоксиче-ских реакциях, возникших при приеме нимесулида. Суммарная частота этих осложнений с 1996 по 2010 г. колебалась от 0,033 до 0,066 на 1 млн DDD (установленная дневная доза, Defined Daily Dose). Число эпизодов острой почечной недостаточности, в том числе летальных случаев, суммарно составляло 3—5 на 1 млрд DDD [49].

Принимая во внимание, что терапию нимесулидом получали сотни миллионов людей, эта частота должна считаться очень малой. Тем не менее контролирующие органы ряда европейских стран прекратили использование этого препарата на своей территории, основываясь на статистике отдельных сообщений о тяжелых гепатотоксических реакциях. Например, фармаконадзорные органы Ирландии (1MB) обосновали свою резолюцию информацией о 53 эпизодах серьезных осложнений со стороны печени, отмеченных за 12 лет использования нимесулида в этой стране; 9 подобных осложнений привели к развитию острой печеночной недостаточности, которая в 4 случаях закончилась летальным исходом [50].

Но EMA после рассмотрения этой проблемы не нашло оснований для прекращения использования нимесулида (пресс-релиз от 21.09.07). EMA приняло компромиссное решение: рекомендовать ограничение длительности приема нимесулида в странах Европы — не более 15 дней и в дозе, не превышающей 200 мг/сут. С этой целью странам Евросоюза было рекомендовано прекратить продажу упаковок лекарства, в которых имеется более 30 стандартных доз нимесулида в виде таблеток или саше [51].

Повторная дискуссия по вопросу гепатотоксичности нимесулида состоялась в 2011 г. Последнее решение EMA подтвердило основные положения, обозначенные в пресс-релизе от 21.09 2007 г.: достоинства нимесулида при кратковременном купировании острой боли явно превышают его недостатки, что делает оправданным его дальнейшее использование [52].

Непредвзятый анализ данных литературы показывает, что гепатотоксичность нимесулида не выше, чем у многих других представителей класса НПВП. По данным клинических испытаний, негативная динамика лабораторных биохимических показателей, свидетельствующая о развитии патологии печени, отмечается при использовании ни-месулида с такой же частотой, как и при приеме других НПВП. При назначении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней), повышение уровня АЛТ и аспартатамино-трансферазы в 2 раза и более отмечается лишь у 0,4% больных и не превышает 1,5% при длительном, многомесячном лечении [27, 47].

Итальянские ученые G. Traversa и соавт. [53] проанализировали частоту гепатотоксических реакций у 397 537 больных, получавших НПВП, с 1997 по 2001 г. Суммарная частота осложнений со стороны печени при приеме этих препаратов составила 29,8 на 100 тыс. пациентов-лет. Относительный риск гепатотоксических реакций для всех НПВП ока-

зался равным 1,4. Это означает, что у получающих НПВП риск развития гепатотоксических реакций на 40% выше, чем у неполучающих эти препараты. Частота серьезных осложнений со стороны печени при использовании нимесулида составила 35,3 случая на 100 тыс. пациентов-лет, что было меньше, чем у диклофенака (39,2), кеторолака (66,8) и ибупрофена (44,6), хотя и выше, чем в целом по группе.

С.Н. Lee и соавт. [54] оценивали риск поражения печени, основываясь на анализе 4519 случаев госпитализации по поводу острого гепатита, отмеченных в Таиланде с 2001 по 2004 г. Общий риск осложнений (ОШ) для всех НПВП составил 2,13; нимесулид имел более высокий риск (2,63), который, однако, достоверно не отличался от такового дикло-фенака (2,22) и ибупрофена (2,51).

Серьезным свидетельством в пользу нимесулида стала работа S.E. Gulmez и соавт. [55], которые изучали причины развития острой печеночной недостаточности у 9479 пациентов, вошедших в список нуждающихся в экстренной трансплантации печени медицинской системы Евросоюза в 2005—2007 гг. НПВП оказались причиной этого угрожающего жизни осложнения в 40 случаях, парацетамол — в 192. Частота острой печеночной недостаточности (на 1 млн курсов в год) при использовании нимесулида составила 1,9, что было меньше по сравнению с ибупрофеном (2,3), чуть выше по сравнению с диклофенаком (1,6) и кетопрофеном (1,6) и намного меньше по сравнению с парацетамолом в терапевтических дозах (3,3). Очевидно, нимесулид менее опасен в отношении риска развития этого серьезного осложнения, чем парацетамол и ибупрофен, и фактически равен таким препаратам, как диклофенак и кетопрофен.

Одним из наиболее популярных генериков нимесулида в России является нимулид. Этот препарат был первым нимесулидом, появившимся на отечественном фармакологическом рынке еще в 1995 г. С тех пор он завоевал доверие многих врачей, пройдя серию клинических испытаний, в частности при РА и ОА, и серьезную проверку при многолетнем практическом использовании [56—58]. Важным достоинством препарата следует считать наличие нескольких лекарственных форм — обычных таблеток, быстрорастворимых таблеток для рассасывания, а также геля для локального применения. Это расширяет возможности применения нимулида в различных клинических ситуациях и у разных пациентов.

Таким образом, НПВП являются важным компонентом лечения РА и должны применяться во всех случаях суставной боли [59]. Особое значение имеет их применение в дебюте болезни и при недифференцированном артрите, когда ведется диагностический поиск и выбирается концепция применения БПВП. Терапия НПВП уменьшает страдания и улучшает качество жизни больных до того момента, когда проявится действие БПВП и будет достигнуто значительное снижение активности болезни, в том числе исчезновение болевых ощущений.

Выбор НПВП должен основываться на оценке соотношения эффективности и безопасности конкретного препарата. Нимулид обладает необходимыми свойствами для симптоматического лечения РА и других ревматических заболеваний и может быть с успехом использован у большинства пациентов.

ОБЗОРЫ

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Чичасова НВ. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита-2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы. Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):609-20. [Nasonov EL, Karateev DE, Chichasova NV. EULAR recommendations for the treatment of rheumatoid arthritis-2013: general characteristics and disputable problems. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):609-20. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2013-609-22

2. Ziegler S, Huscher D, Karberg K, et al. Trends in treatment and outcomes of rheumatoid arthritis in Germany 1997—2007: results from the National Database of the German Collaborative arthritis Centers. Ann Rheum Dis. 2010 0ct;69(10):1803-8. doi: 10.1136/ard.2009.122101. Epub 2010 May 6.

3. Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Res Ther. 2013;15 Suppl 3:S2. doi: 10.1186/ar4174. Epub 2013 Jul 24.

4. Simon LS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and their risk: a story still in development. Arthritis Res Ther. 2013;15 Suppl 3:S1. doi: 10.1186/ar4173. Epub 2013 Jul 24.

5. Hochberg MC. New directions in symptomatic therapy for patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2002;15:4-14. doi: 10.1053/sarh.2002.37215.

6. Emery P. Considerations for nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy: benefits. Scand J Rheumatol. 1996; 25 (suppl.105):5-12.

7. Kvien TK, Greenwald M, Peloso PM,

et al. Do COX-2 inhibitors provide additional pain relief and anti-inflammatory effects in patients with rheumatoid arthritis who are on biological disease-modifying anti-rheumatic drugs and/or corticosteroids? Post-hoc analyses from a randomized clinical trial with etoricoxib. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Feb 13;16(1):26.

8. Moore RA, Derry S, Wiffen PJ, et al. Overview review: comparative efficacy of oral ibuprofen and paracetamol (acetaminophen) across acute and chronic pain condition. Eur J Pain. 2014 Dec 22. doi: 10.1002/ejp.649. Epub ahead of print.

9. Pincus T, Koch G, Lei H, et al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis.

Ann Rheum Dis. 2004 Aug;63(8):931-9. Epub 2004 Apr 13.

10. Bjordal J, Klovning A, Ljunggren A, Slmrdal L. Short-term efficacy of pharma-cotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: A meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Eur J Pain. 2007 Feb;11(2):125-38. Epub 2006 May 8.

11. Rainsford KD. Anti-inflammatory drugs

ЛИТЕРАТУРА

in the 21st century. Subcell Biochem. 2007;42:3-27.

12. Camu F1, Shi L, Vanlersberghe C.

The role of COX-2 inhibitors in pain modulation. Drugs. 2003;63 Suppl 1:1-7.

13. Mehta V, Johnston A, Cheung R, et al. Intravenous parecoxib rapidly leads to COX-2 inhibitory concentration of valdecoxib in the central nervous system. Clin Pharmacol Ther. 2008 Mar;83(3):430-5. Epub 2007 Aug 8.

14. Dembo G, Park SB, Kharasch ED. Central nervous system concentrations of cyclooxygenase-2 inhibitors in humans. Anesthesiology. 2005 Feb;102(2):409-15.

15. Bianchi M, Martucci C, Ferrario P, et al. Increased tumor necrosis factor- and prostaglandin E2 concentrations in the cere-brospinal fluid of rats with inflammatory hyperalgesia: the effects of analgesic drugs. Anesth Analg. 2007 Apr;104(4):949-54.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

16. Goldstein JL, Cryer B. Gastrointestinal injury associated with NSAID use: a case study and review of risk factors and preventa-tive strategies. Drug Healthc Patient Saf. 2015 Jan 22;7:31-41. doi: 10.2147/DHPS.S71976. eCollection 2015.

17. Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. J Pharm Pharm Sci. 2013;16(5):821-47.

18. Lanas A, Boers M, Nuevo J. Gastrointestinal events in at-risk patients starting non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study of European routine practice. Ann Rheum Dis. 2015 Apr;74(4):675-81. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204155. Epub 2013 Dec 18.

19. Burmester G, Lanas A, Biasucci L, et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel. Ann Rheum Dis. 2011 May;70(5):818-22. doi: 10.1136/ard.2010. 128660. Epub 2010 Sep 10.

20. Cannon C, Curtis S, FitzGerald G, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1771-81.

21. Lindhardsen J, Gislason GH, Jacobsen S, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis. 2013 Jun 8. Epub ahead of print.

22. Goodson NJ, Brookhart AM, Symmons DP, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be associated with increased cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis: results from a primary care based inception cohort of patients. Ann Rheum Dis.

2009 Mar;68(3):367-72. doi: 10.1136/ard.2007.076760. Epub 2008 Apr 13.

23. Franklin J, Farragher TM, Lunt M, et al. Excess risk of hospital admission for cardiovascular disease within the first 7 years from onset of inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis. 2010 Sep;69(9):1660-4. doi: 10.1136/ard.2009.121871. Epub 2010 May 24.

24. Насонов ЕЛ. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. Русский Медицинский Журнал. 2001;(15):6-8. [Nasonov EL. The efficacy and tolerability of a nonsteroidal anti-inflammatory drug. Nimesulide: new data. RusskiiMeditsinskiiZhurnal. 2001;(15):6-8. (In Russ.)].

25. Балабанова РМ., Белов БС, Чичасова НВ и др. Эффективность нимесулида при ревматоидном артрите. Фар-матека. 2004;(7):55-8. [Balabanova RM., Belov BS, Chichasova NV, et al. The efficacy of nimesulide in rheumatoid arthritis. Farmateka. 2004;(7):55-8. (In Russ.)].

26. Rainsford KD; Members of the Consensus Report Group on Nimesulide. Nimesulide — a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin. 2006 Jun;22(6):1161-70.

27. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Vein JR, Botting RM, editors. William Harvey Press: 524-40.

28. Pelletier JP, Mineau F, Fernandes J, et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts. Clin Exp Rheumatol. 1997 Jul-Aug;15(4):393-8.

29. Barracchini A, Franceschini N, Amicosante G, et al. Can non-steroidal anti-inflammatory drugs act as metalloproteinase modulators? An in vitro study of inhibition of collagenase activity. J Pharm Pharmacol. 1998 Dec;50(12):1417-23.

30. Wober W. Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclofenac in patients with acute shoulder, and a meta-analysis of controlled studies with nimesulide. Rheumatology (Oxford). 1999 May;38 Suppl 1:33-8.

31. Pohjolainen T, Jekunen A, Autio L, Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective anti-inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibupro-fen. Spine (Phila Pa 1976). 2000 Jun 15;25(12):1579-85.

32. Барскова ВГ, Якунина ИА, Насонова ВА. Применение нимесила при подагрическом артрите. Терапевтический архив. 2003;(5):60-4. [Barskova VG, Yakunina IA, Nasonova VA. The use of Nimesil in gouty arthritis. Terapevticheskii

ОБЗОРЫ

arkhiv. 2003;(5):60-4. (In Russ.)].

33. Каратеев АЕ, Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите. Русский Медицинский Журнал. 2006;(16):24—9. [Karateev AE, Karateev DE, Luchikhina EL, et al. The efficacy and safety of monotherapy with high doses of NSAIDs in early arthritis. Russkii Meditsinskii Zhurnal. 2006;(16):24—9. (In Russ.)].

34. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in general practice. Int J Clin Pract Suppl. 2004 Oct;(144):27-32.

35. Conforti A, Leone R, Moretti U, et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf. 2001;24(14):1081-90.

36. Laporte JR, Ibanez L, Vidal X, et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf. 2004;27(6):411-20.

37. Минушкин ОН. Использование препарата «Найз» у больных, страдающих со-четанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Научо-практическая ревматология. 2003;(5):72-6. [Minushkin ON. The use Nise in patients with combined pathology of the joints and lesions of the upper gastrointestinal tract. Naucho-praktich-eskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2003;(5):72-6. (In Russ.)].

38. Каратеев AE, Каратеев ДЕ, Насонов ЕЛ. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2-инги-биторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропа-тий. Научно-практическая ревматология. 2003;(1):45-8. [Karateev AE, Karateev DE, Nasonov EL. Gastroduodenal safety of Nimesulid (Nimesil, Berlin Chemie) in rheumatic patients with history of ulcer. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2003;(1):45-8. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/ 1995-4484-2003-1132

39. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Veslainen R, et al. NSAID use and the risk of hospitalisation for first myocardial infarction in the general population: a national case-control study from Finland. Eur Heart J. 2006 Jul;27(14):1657-63. Epub 2006 May 26.

40. Барскова ВГ, Насонова ВА, Цапина ТН и др. Эффективность и безопасность применения нимесила у больных с подагрическим артритом. Клиническая медицина. 2004;82(12):49-54. [Barskova VG, Nasonova VA, Tsapina T, et al. The efficacy and safety of Nimesil in patients

with gouty arthritis. Klinicheskaya meditsina. 2004;82(12):49-54. (In Russ.)].

41. Lü cker PW, Pawlowski C, Friedrich I, et al. Double-blind, randomised, multi-centre clinical study evaluating the efficacy and tolerability of nimesulide in comparison with etodalac in patients suffering from osteoarthritis of the knee. Eur J Rheumatol Inflamm. 1994;14(2):29-38.

42. Huskisson E, Macciocchi A, Rahlfs V, et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr Ther Res. 1999;60:253-65.

43. Kriegel W, Korff KJ, Ehrlich JC, et al. Double-blind study comparing the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract. 2001 Oct;55(8):510-4.

44. Каратеев АЕ. Российский опыт применения нимесулида: обзор клинических испытаний. Consilium medicum. 2011;13(9):89-95. [Karateev AE. Russian experience of nimesulide: an overview of clinical trials. Consilium medicum. 2011;13(9):89-95. (In Russ.)].

45. Каратеев АЕ, Алексеева ЛИ, Братыги-на ЕА, Аширова ТБ. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике. Русский Медицинский Журнал. 2009;17(21):1466-72. [Karateev AE, Alekseeva LI, Bratygina EA, Ashirova TB. The frequency of side effects with long-term use of nimesulide in real clinical practice. Russkii Meditsinskii Zhurnal. 2009;17(21):1466-72. (In Russ.)].

46. Каратеев АЕ. Сравнительная оценка влияния нимесулида на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Лечащий врач. 2014;(7):51-5. [Karateev AE. Comparative evaluation of the effect of nimesulide on the upper gastrointestinal tract. Lechashchii vrach. 2014;(7):51-5. (In Russ.)].

47. Boelsterli UA. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int J Clin Pract Suppl. 2002 Jul;(128):30-6.

48. Boelsterli UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002;25(9):633-48.

49. Assessment report for Nimesulide containing medicinal products for systemic use. 20 January 2012 EMA/73856/2012 На сайте: http://www.ema.europa.eu

50. Irish Board Suspends Marketing of Drugs Containing Nimesulide http://www.imb.ie.

51. Press release. European Medicines Agency recommends restricted use of nime-sulid-containing medicinal products. Doc. Ref. EMEA/432604/2007 На сайте: http://www.emea.europa.eu.

52. Press release. 23/06/2011 European Medicines Agency concludes review of systemic nimesulide-containing medicines. На сайте: http://www.ema.europa.eu/ema/

53. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal antiinflammatory drugs. BMJ. 2003 Jul 5;327(7405):18-22.

54. Lee CH, Wang JD, Chen PC. Increased risk of hospitalization for acute hepatitis in patients with previous exposure to NSAIDs. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Jul;19(7):708-14. doi: 10.1002/pds.1966.

55. Gulmez SE, Larrey D, Pageaux GP, et al. Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paracetamol (acetaminophen): the multinational case-population SALT study. Drug Saf. 2013 Feb;36(2):135-44. doi: 10.1007/s40264-012-0013-7.

56. Романов БК. Клинические исследования эффективности и безопасности препарата Нимулид. На сайте: http://www.coralmed-corp.ru [Romanov BK. Clinical studies of the efficacy and safety of Nimulid. http://www.coralmed-corp.ru (In Russ.)].

57. Балабанова РМ, Гришаева ТП, Степа-нец ОВ. Эффективность и переносимость нимулида у больных ревматическими заболеваниями. Научно-практическая ревматология. 2004;(1):48-50. [Balabanova RM, Grishaeva TP, Stepanets OV. Nimulid efficacy and tolerability in patients with rheumatic diseases. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2004;(1):48-50. (In Russ.)].

DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-

2004-1383

58. Коган КМ, Золотарева ГД, Бернштейн ИЛ и др. Опыт применения препаратов НИМУЛИД и КОНДРОнова® окружными специалистами и врачами-ревматологами г. Москвы. Научно-практическая ревматология. 2005;(4):58-62. [Kogan KM, Zolotareva GD, Bernshtein IL, et al. Practical expirience of nimulid and CONDROnova® administration by District specialists and rheumatologists of Moscow. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2005;(4):58-62. (In Russ.)].

DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-

2005-619

59. Каратеев АЕ, Насонов ЕЛ, Яхно НН

и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015;(1):4-23. [Karateev AE, Nasonov EL, Yakhno NN, et al. Clinical guidelines «Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in clinical practice». Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;(1):4-23. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1996-7012-2015-1-4-23.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Автор несет полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Окончательная версия рукописи была одобрена автором.

Заболевания суставов различной локализации являются одной из самых
частых причин обращения к врачу наряду с артериальной
гипертензией. Заболевания суставов являются социально значимыми
болезнями.

Во-первых, эти заболевания поражают значительную часть населения.
Наиболее распространенным заболеванием суставов является деформирующий
остеоартроз (ОА), особенно у лиц старше 65 лет, когда его
распространенность достигает 97% населения. Среди хронических
воспалительных заболеваний суставов наиболее частым является
ревматоидный артрит (РА) — заболевание, практически облигатно
приводящее к инвалидизации больных уже через 3–5 лет от дебюта
болезни.

Во-вторых, эти заболевания характеризуют развитие стойкого болевого
синдрома, который может быть связан с различными причинами.
Наиболее частая причина боли при патологии суставов — развитие
синовиита. Однако при ОА развитие боли может быть связано
и с другими патогенетическими звеньями болезни. В норме
болевые окончания имеют все структуры сустава, за исключением хряща. Но
при ОА происходит частичная васкуляризация и иннервация хряща.
Истончение и повреждение хряща снижает его амортизационные
свойства, увеличивается нагрузка на субхондральную кость
с развитием ее отека и боли. Кроме того, фибрилляция хряща
также индуцирует боль и воспаления.

Данные, полученные при изучении влияния боли на прогноз при ОА, свидетельствуют:

1. Около 20% больных не получают
   адекватного лечения хронического болевого синдрома, так что уровень
   боли у них по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ)
   составляет 5 см и более [1].

2. Хроническая боль при ОА приводит к уменьшению продолжительности жизни женщин в среднем на 10–12 лет.

3. Продолжительность жизни пожилых больных с ОА в большей
   степени зависит от интенсивности боли, чем от наличия сопутствующих
   потенциально жизнеугрожающих заболеваний [2].

4. Риск прогрессирования ОА
   в равной степени связан с болевым синдромом, как
   и с рентгенологическими изменениями.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают
анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектами.
Поэтому они являются незаменимыми в лечении артрологических
заболеваний. Быстрое развитие обезболивающего эффекта и определяет
облигатность их применения в лечении суставной патологии.
Позитивный лечебный эффект НПВП связан с ингибицией ЦОГ-2. Этот
фермент, участвующий в каскаде распада поврежденных при воспалении
и других поражениях клеточных мембран, отвечает за выделение
провоспалительных простагландинов и других медиаторов воспаления
не только в суставах, но и в других органах
и тканях, в первую очередь в стенках сосудов. Исходя из
вышесказанного, становится ясно, что использование селективных
ингибиторов ЦОГ-2 имеет важное клиническое и социальное значение.

В клинической практике селективные ингибиторы ЦОГ-2 заняли прочное
место, хотя до сих пор не весь потенциал их возможностей используется
практическими врачами. Нередко возникают «мифы» об их потенциальной
токсичности, в первую очередь в отношении сердечно-сосудистой
системы. В западной литературе была опубликована информация
о гепатотоксичности нимесулидов, основанная на единичных
и плохо документированных клинических случаях. Эти аспекты
хотелось особо обсудить в данном сообщении, взяв в качестве
примера препарат «Найз».

Препарат «Найз» относится к селективным ингибиторам ЦОГ-2, что
доказано в исследованиях in vivo [7] и in vitro на
молекулярных моделях [6]. Кроме того, препарат обладает еще несколькими
важными механизмами действия (рис.). Наибольший опыт применения
препарата «Найз» в ревматологической практике в Российской
Федерации накоплен в лечении больных с ОА. Больные ОА, как
правило, имеют высокий риск развития желудочно-кишечных осложнений
в связи с возрастом, частым наличием сопутствующей
сосудистой, кардиальной, ренальной патологии и необходимостью
использовать сопутствующую терапию. Найз обычно используется этой
категорией больных в суточной дозе 200 мг/сутки. Это
обеспечивает достижение клинического эффекта у 87% [8] — 93%
[9] больных при хорошей переносимости Найза в отношении
желудочно-кишечного тракта, как по отечественным данным (табл. 1), так
и по данным зарубежных контролируемых исследований,
постмаркетингового изучения переносимости нимесулида в 17 странах
у 118 831 385 больных [10–13].

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

В нашем исследовании участвовало 40 больных с ОА
(32 больных) и с РА (8 больных), в возрасте от 49
до 79 лет (58,8 ± 18,3 года), страдающих
артериальной гипертензией более чем 5 лет, получающих стабильную
дозу антигипертензивных препаратов в течение не менее
6 месяцев, без явных проявлений сердечной недостаточности.
Большинство больных получали ингибиторы АПФ (эналаприл
10–30 мг/сутки) — 28 больных, β-адреноблокаторы
(пропранолол 20–40 мг/сутки) — 12 больных. Всем больным
после 3-дневного периода перерыва в приеме НПВП (ибупрофен,
мелоксикам, кетопрофен, диклофенак) назначался рандомизировано либо
диклофенак в дозе 100–150 мг/сутки, либо Найз в дозе
200–400 мг/сутки на 20 дней. АД регистрировалось 6 раз
в сутки: после пробуждения, перед первым приемом
антигипертензивных или нитратных препаратов, через 2 часа после их
приема и далее еще 3 раза с равными промежутками
в течение всего периода «отмывки», первую и последнюю неделю
приема НПВП, в остальное время исследования АД регистрировалось
4 раза в сутки каждые 3 часа с момента пробуждения.
Пациенты в течение периода исследования вели дневник
с указанием АД, приема антигипертензивных препаратов
и нежелательных реакций. Статистическая обработка проводилась
методом сопряженных пар.

Практически у всех больных обеих групп к концу периода
«отмывки» отмечалось увеличение среднесуточного АД (табл. 2). Тем
не менее, в течение 1-й недели лечения (табл. 2), различия
в среднем систолическом давлении были достоверно больше при приеме
диклофенака, а на фоне Найза практически не отличались от
исходного (p < 0,001). В меньшей степени на фоне
диклофенака в течение 1-й недели лечения увеличилось
среднесуточное диастолическое АД (ДАД) — на 3,31 ± 5,42;
увеличение этого параметра к концу 1-й недели лечения Найзом не
зарегистрировано. У 16 из 20 больных, получавших диклофенак,
отмечено негативное влияние препарата на течение артериальной
гипертензии — повышение систолического и/или диастолического
давления, сопровождавшееся неприятными субъективными ощущениями —
головная боль, кардиалгии (16), развитие гипертонического криза
(2 больных — отмена диклофенака через 6–14 дней приема),
увеличение потребности в приеме антигипертензивных препаратов
(6 больных). Среди больных, получавших Найз, не отмечено случаев
увеличения потребности в антигипертензивной терапии
и значимого изменения уровня АД, так что все 20 больных
закончили 3-недельный период лечения. Диклофенак был отменен
8 больным в связи с изменением течения артериальной
гипертензии: развитие гипертонического криза (2 пациента)
и нарастание уровня АД как систолического, так
и диастолического (2 больных), что потребовало увеличения
дозы эналаприла у обеих больных; у 2 больных
в связи с гастралгиями, у 1 больного из-за диареи;
у 1 больной из-за головной боли. Увеличение среднесуточного
систолического давления у больных, закончивших лечение
диклофенаком, было статистически достоверным и составило
15,74 ± 11,0; к концу лечения Найзом —
1,71 ± 5,22 (р > 0,05). Известно, что изменение
систолического АД (САД) является более важным фактором риска
кардиоваскулярной патологии, чем изменение ДАД [19]. Уменьшение уровня
САД на 12 мм рт. ст. снижает риск развития инфаркта миокарда на
27%, усугубления застойной сердечной недостаточности на 55%
и инсульта на 56% [19, 20].

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Аналогичные результаты продемонстрированы в исследовании
В. И. Мазурова и соавт. [21], сравнивших гемодинамические
показатели у больных ОА (n = 40), имеющих
(23 пациента) или не имеющих (17 пациентов) сопутствующую
артериальную гипертензию (АГ), при назначении Найза или диклофенака на
1 месяц. Пациенты всех подгрупп были сопоставимы по локализации
ОА, рентгенологической стадии. Пациенты, имевшие ОА в сочетании
с АГ, были примерно на 10 лет старше больных
с нормальным уровнем АД. Доза Найза составляла 200 мг/сутки
и диклофенака — 100 мг/сутки. Для лечения АГ всем
больным второй подгруппы был назначен Ренитек (эналаприл) по
5–10 мг 2 раза в сутки. Всем больным до назначения НПВП
и через 1 месяц помимо клинического осмотра и оценки
боли (по шкале ВАШ) проводились ЭКГ, суточное мониторирование АД,
импедансометрическая кардиография (ИМК), определение уровня
десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови по методике
Hladovec J. и соавт. (1978), определение состояния
эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой (проба
с нитроглицерином) вазодилятации (ЭЗВД, ЭНВД соответственно)
плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения.

Через один месяц лечения статистически значимых различий
в уменьшении боли по ВАШ на фоне приема Найза или диклофенака не
отмечено (p > 0,05). Данные средних параметров суточного
мониторирования АД представлены в табл. 3 и 4.
При назначении Найза больным ОА без АГ (группа 1А) среднее суточное САД
и среднее дневное САД и ДАД повышались в пределах
нормальных значений без субъективных ощущений. В группе 1Б,
получавшей диклофенак, отмечено более значимое увеличение
систолического и ДАД, как среднесуточного, так
и среднедневного (p < 0,05), что сопровождалось
ухудшением самочувствия больных, а в одном случае
потребовалось назначение гипотензивной терапии.

В группе больных с ОА и АГ, получавших Найз (2А),
статистически значимого увеличения уровня АД не было зарегистрировано,
а при лечении диклофенаком (группа 2Б) достоверно увеличились
уровень среднесуточного САД (p < 0,01), среднедневного САД
(p < 0,05), при этом индекс площади САД за сутки
увеличился более чем в 2 раза (p < 0,05),
а ДАД — почти в 3 раза (p < 0,05), что
свидетельствует о стабильности повышения АД в течение суток.
Эти изменения АД сопровождались ухудшением самочувствия больных,
появлением одышки, отеков нижних конечностей, потребовалась коррекция
гипотензивной терапии (увеличение дозы Ренитека или применение
комбинированной терапии).

При изучении параметров системной гемодинамики в подгруппах
больных, получавших Найз, их существенных изменений выявлено не было.
В подгруппе пациентов с исходно нормальным уровнем АД,
получавших диклофенак, отмечалось достоверное (p < 0,05)
увеличение общего периферического сопротивления (ОПСС), снижение
параметров, отражающих общую производительность сердца: сердечный
индекс (СИ) и ударный индекс (УИ), а также существенное
увеличение объемов внеклеточной жидкости. Еще более значимая
отрицательная динамика показателей системной гемодинамики выявлена
у больных с АГ, получавших диклофенак. При сравнительном
исследовании влияния Найза и диклофенака на функцию эндотелия
у больных ОА с АГ было установлено, что прием Найза не влиял
на показатели ЭЗВД и ЭНВД, тогда как при лечении диклофенаком были
получены статистически значимые (p < 0,05) изменения ЭЗВД,
ЭНВД и количества десквамированных эндотелиоцитов. Эти данные
свидетельствуют, что неселективный ингибитор ЦОГ диклофенак достоверно
ухудшал функцию эндотелия, хотя механизмы такого влияния остаются
неясными и требуют дальнейшего изучения.

Эти данные еще раз подтверждают, что применение селективных ингибиторов
ЦОГ-2, к которым относится препарат «Найз», положительно влияют на
состояние эндотелия сосудов. У больных с риском развития
тромбозов эти препараты должны назначаться совместно с низкими
дозами Аспирина. Такое сочетание может привести к увеличению
частоты осложнений со стороны ЖКТ, поэтому эти больные должны тщательно
наблюдаться с эндоскопическим исследованием состояния ЖКТ
и мониторингом параметров гемодинамики, проведением
профилактических мероприятий (табл. 5).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Препарат «Найз» является эффективным противовоспалительным препаратом.
Как и для всех НПВП, его эффективность является дозозависимой. При
лечении больных ОА, как правило, бывает достаточным назначение его
в дозе 200 мг/сутки, что обеспечивает и анальгетический,
и противовоспалительный эффект. Как уже упоминалось выше, ЦОГ-2
ингибиторы в отличие от классических НПВП не оказывают
отрицательного влияния на суставной хрящ. Кроме того, нимесулид
в спектре своего механизма действия имеет ингибицию IL-1b [22],
ингибицию апоптоза хондроцитов [23], подавление активности
металлопротеаз [24], что подтверждает отсутствие у него
отрицательного влияния на суставной хрящ. При хронических
воспалительных заболеваниях суставов, таких как РА или псориатический
артрит (ПсА), выраженность синовита может во много раз превышать
таковую при ОА, что требует индивидуального подбора суточной дозы Найза
от 200 до 400 мг/сутки. Увеличение его эффективности при
увеличении суточной дозы при РА была показана отечественными авторами,
а при ПсА зарубежными авторами [25].

Таким образом, препарат «Найз» зарекомендовал себя активным НПВП, при
индивидуальном подборе его дозы количество больных «ответчиков»
достигает 93% в сочетании с хорошей переносимостью.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор
Г. Р. Имаметдинова
Е. Л. Насонов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Чичасова НВ. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита-2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы. Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):609–20. [Nasonov EL, Karateev DE, Chichasova NV. EULAR recommendations for the treatment of rheumatoid arthritis-2013: general characteristics and disputable problems. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):609–20. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2013-609-22

2. Ziegler S, Huscher D, Karberg K, et al. Trends in treatment and outcomes of rheumatoid arthritis in Germany 1997–2007: results from the National Database of the German Collaborative arthritis Centers. Ann Rheum Dis. 2010 Oct;69(10):1803–8. doi: 10.1136/ard.2009.122101. Epub 2010 May 6.

3. Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Res Ther. 2013;15 Suppl 3:S2. doi: 10.1186/ar4174. Epub 2013 Jul 24.

4. Simon LS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and their risk: a story still in evelopment. Arthritis Res Ther. 2013;15 Suppl 3:S1. doi: 10.1186/ar4173. Epub 2013 Jul 24.

5. Hochberg MC. New directions in symptomatic therapy for patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2002;15:4–14. doi: 10.1053/sarh.2002.37215.

6. Emery P. Considerations for nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy: benefits. Scand J Rheumatol. 1996; 25 (suppl.105):5–12.

7. Kvien TK, Greenwald M, Peloso PM, et al. Do COX-2 inhibitors provide additional pain relief and anti-inflammatory effects in patients with rheumatoid arthritis who are on biological disease-modifying anti-rheumatic drugs and/or corticosteroids? Post-hoc nalyses

8. from a randomized clinical trial with etoricoxib. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Feb 13;16(1):26.

9. Moore RA, Derry S, Wiffen PJ, et al. Overview review: comparative efficacy of oral ibuprofen and paracetamol (acetaminophen) across acute and chronic pain condition. Eur J Pain. 2014 Dec 22. doi: 10.1002/ejp.649. Epub ahead of print.

10. Pincus T, Koch G, Lei H, et al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2004 Aug;63(8):931–9. Epub 2004 Apr 13.

11. Bjordal J, Klovning A, Ljunggren A, Slшrdal L. Short-term efficacy of harmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: A meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Eur J Pain. 2007 Feb;11(2):125–38. Epub 2006 May 8.

12. Rainsford KD. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem. 2007;42:3–27.

13. Camu F1, Shi L, Vanlersberghe C. The role of COX-2 inhibitors in pain modulation. Drugs. 2003;63 Suppl 1:1–7.

14. Mehta V, Johnston A, Cheung R, et al. Intravenous parecoxib rapidly leads to COX-2 inhibitory concentration of valdecoxib in the central nervous system. Clin Pharmacol Ther. 2008 Mar;83(3):430–5. Epub 2007 Aug 8.

15. Dembo G, Park SB, Kharasch ED. Central nervous system concentrations of cyclooxygenase-2 inhibitors in humans. Anesthesiology. 2005 Feb;102(2):409–15.

16. Bianchi M, Martucci C, Ferrario P, et al. Increased tumor necrosis factor- and prostaglandin E2 concentrations in the cerebrospinal fluid of rats with inflammatory hyperalgesia: the effects of analgesic drugs. Anesth Analg. 2007 Apr;104(4):949–54.

17. Goldstein JL, Cryer B. Gastrointestinal injury associated with NSAID use: a case study and review of risk factors and preventative strategies. Drug Healthc Patient Saf. 2015 Jan 22;7:31–41. doi: 10.2147/DHPS.S71976. eCollection 2015.

18. Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. J Pharm Pharm Sci. 2013;16(5):821–47.

19. Lanas A, Boers M, Nuevo J. Gastrointestinal events in at-risk patients starting non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study of European routine practice. Ann Rheum Dis. 2015 Apr;74(4):675–81. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204155. Epub 2013 Dec 18.

20. Burmester G, Lanas A, Biasucci L, et al. The appropriate use of non-steroidal ntiinflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel. Ann Rheum Dis. 2011 May;70(5):818–22. doi: 10.1136/ard.2010. 128660. Epub 2010 Sep 10.

21. Cannon C, Curtis S, FitzGerald G, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1771–81.

22. Lindhardsen J, Gislason GH, Jacobsen S, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis. 2013 Jun 8. Epub ahead of print.

23. Goodson NJ, Brookhart AM, Symmons DP, et al. Non-steroidal antiinflammatory drug use does not appear to be associated with increased cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis: results from a primary care based inception cohort of patients. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):367–72. doi: 10.1136/ard.2007.076760. Epub 2008 Apr 13.

24. Franklin J, Farragher TM, Lunt M, et al. Excess risk of hospital admission for ardiovascular disease within the first 7 years from onset of inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis. 2010 Sep;69(9):1660–4. doi: 10.1136/ard.2009.121871. Epub 2010 May 24.

25. Насонов ЕЛ. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. Русский Медицинский Журнал. 2001;(15):6–8. [Nasonov EL. The efficacy and tolerability of a nonsteroidal anti-inflammatory drug. Nimesulide: new data. Russkii Meditsinskii Zhurnal. 2001;(15):6–8. (In Russ.)].

26. Балабанова РМ., Белов БС, Чичасова НВ и др. Эффективность нимесулида при ревматоидном артрите. Фарматека. 2004;(7):55–8. [Balabanova RM., Belov BS, Chichasova NV, et al. The efficacy of nimesulide in rheumatoid arthritis. Farmateka. 2004;(7):55–8. (In Russ.)].

27. Rainsford KD; Members of the Consensus Report Group on Nimesulide. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin. 2006 Jun;22(6):1161–70.

28. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Vein JR, Botting RM, editors. William Harvey Press: 524–40.

29. Pelletier JP, Mineau F, Fernandes J, et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts. Clin Exp Rheumatol. 1997 Jul-Aug;15(4):393–8.

30. Barracchini A, Franceschini N, Amicosante G, et al. Can non-steroidal antiinflammatory drugs act as metalloproteinase modulators? An in vitro study of inhibition of collagenase activity. J Pharm Pharmacol. 1998 Dec;50(12):1417–23.

31. Wober W. Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclofenac in patients with acute shoulder, and a meta-analysis of controlled studies with nimesulide. Rheumatology (Oxford). 1999 May;38 Suppl 1:33–8.

32. Pohjolainen T, Jekunen A, Autio L, Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective anti-inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibuprofen. Spine (Phila Pa 1976). 2000 Jun 15;25(12):1579–85.

33. Барскова ВГ, Якунина ИА, Насонова ВА. Применение нимесила при подагрическом артрите. Терапевтический архив. 2003;(5):60–4. [Barskova VG, Yakunina IA, Nasonova VA. The use of Nimesil in gouty arthritis. Terapevticheskii arkhiv. 2003;(5):60–4. (In Russ.)].

34. Каратеев АЕ, Каратеев ДЕ, учихина ЕЛ и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите. Русский Медицинский Журнал. 2006;(16):24–9. [Karateev AE, Karateev DE, Luchikhina EL, et al. The efficacy and safety of monotherapy with high doses of NSAIDs in early arthritis. Russkii Meditsinskii Zhurnal. 2006;(16):24–9. (In Russ.)].

35. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in general practice. Int J Clin Pract Suppl. 2004 Oct;(144):27–32.

36. Conforti A, Leone R, Moretti U, et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf. 2001;24(14):1081–90.

37. Laporte JR, Ibanez L, Vidal X, et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf. 2004;27(6):411–20.

38. Минушкин ОН. Использование препарата «Найз» у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Научо-практическая ревматология. 2003;(5):72–6. [Minushkin ON. The use Nise in patients with combined pathology of the joints and lesions of the upper gastrointestinal tract. Naucho-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2003;(5):72–6. (In Russ.)].

39. Каратеев АE, Каратеев ДE, Насонов ЕЛ. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, BerlinChemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2-ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Научно-практическая ревматология. 2003;(1):45-8. [Karateev AE, Karateev DE, Nasonov EL. Gastroduodenal safety of Nimesulid (Nimesil, Berlin Chemie) in rheumatic patients with history of ulcer. Nauchnoprakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2003;(1):45–8. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2003-1132

40. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Veslainen R, et al. NSAID use and the risk of hospitalisation for first myocardial infarction in the general population: a national asecontrol study from Finland. Eur Heart J. 2006 Jul;27(14):1657–63. Epub 2006 May 26.

41. Барскова ВГ, Насонова ВА, Цапина ТН и др. Эффективность и безопасность применения нимесила у больных с подагрическим артритом. Клиническая медицина. 2004;82(12):49–54. [Barskova VG, Nasonova VA, Tsapina T, et al. The efficacy and safety of Nimesil in patients with gouty arthritis. Klinicheskaya meditsina. 2004;82(12):49–54. (In Russ.)].

42. Lü cker PW, Pawlowski C, Friedrich I, et al. Double-blind, randomised, multi-centre clinical study evaluating the efficacy and tolerability of nimesulide in comparison with etodalac in patients suffering from osteoarthritis of the knee. Eur J Rheumatol Inflamm. 1994;14(2):29–38.

43. Huskisson E, Macciocchi A, Rahlfs V, et al. Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr Ther Res. 1999;60:253–65.

44. Kriegel W, Korff KJ, Ehrlich JC, et al. Double-blind study comparing the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract. 2001 Oct;55(8):510–4.

45. Каратеев АЕ. Российский опыт применения нимесулида: обзор клинических испытаний. Consilium medicum. 2011;13(9):89–95. [Karateev AE. Russian experience of nimesulide: an overview of clinical trials. Consilium medicum. 2011;13(9):89–95. (In Russ.)].

46. Каратеев АЕ, Алексеева ЛИ, Братыгина ЕА, Аширова ТБ. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике. Русский Медицинский Журнал. 2009;17(21):1466–72. [Karateev E, Alekseeva LI, Bratygina EA, Ashirova TB. The frequency of side effects with long-term use of nimesulide in real clinical practice. Russkii Meditsinskii Zhurnal. 2009;17(21):1466–72. (In Russ.)].

47. Каратеев АЕ. Сравнительная оценка влияния нимесулида на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Лечащий врач. 2014;(7):51–5. [Karateev AE. Comparative evaluation of the effect of nimesulide on the upper gastrointestinal tract. Lechashchii vrach. 2014;(7):51–5. (In Russ.)].

48. Boelsterli UA. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int J Clin Pract Suppl. 2002 Jul;(128):30–6.

49. Boelsterli UA. Mechanisms of NSAIDinduced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002;25(9):633–48.

50. Assessment report for Nimesulide containing medicinal products for systemic use. 20 January 2012 EMA/73856/2012 На сайте: http://www.ema.europa.eu

51. Irish Board Suspends Marketing of Drugs Containing Nimesulide http://www.imb.ie.

52. Press release. European Medicines Agency recommends restricted use of nimesulid- containing medicinal products. Doc. Ref. EMEA/432604/2007 На сайте: http://www.emea.europa.eu.

53. Press release. 23/06/2011 European Medicines Agency concludes review of systemic nimesulide-containing medicines. На сайте: http://www.ema.europa.eu/ema/

54. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal antiinflammatory drugs. BMJ. 2003 Jul 5;327(7405):18–22.

55. Lee CH, Wang JD, Chen PC. Increased risk of hospitalization for acute hepatitis in patients with previous exposure to NSAIDs. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Jul;19(7):708–14. doi: 10.1002/pds.1966.

56. Gulmez SE, Larrey D, Pageaux GP, et al. Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paracetamol (acetaminophen): the multinational casepopulation SALT study. Drug Saf. 2013 Feb;36(2):135–44. doi: 10.1007/s40264-012- 0013-7.

57. Романов БК. Клинические исследования эффективности и безопасности препарата Нимулид. На сайте: http://www.coralmed-corp.ru [Romanov BK. Clinical studies of the efficacy and safety of Nimulid. http://www.coralmed-corp.ru (In Russ.)].

58. Балабанова РМ, Гришаева ТП, Степанец ОВ. Эффективность и переносимость нимулида у больных ревматическими заболеваниями. Научно-практическая ревматология. 2004;(1):48–50. [Balabanova RM, Grishaeva TP, Stepanets OV. Nimulid efficacy and tolerability in patients with rheumatic diseases. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2004;(1):48–50. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2004-1383

59. Коган КМ, Золотарева ГД, Бернштейн ИЛ и др. Опыт применения препаратов НИМУЛИД и КОНДРОнова® окружными специалистами и врачамиревматологами г. Москвы. Научно-практическая ревматология. 2005;(4):58–62. [Kogan KM, Zolotareva GD, Bernshtein IL, et al. Practical expirience of nimulid and CONDROnova® administration by District specialists and rheumatologists of Moscow. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2005;(4):58–62. (In Russ.)]. DOI: ttp://dx.doi.org/10.14412/1995-4484- 2005-619

60. Каратеев АЕ, Насонов ЕЛ, Яхно НН и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015;(1):4–23. [Karateev AE, Nasonov EL, Yakhno NN, et al. Clinical guidelines «Rational use of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) in clinical practice». Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;(1):4–23. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1996-7012-2015-1-4-23.