Натализумаб при рассеянном склерозе отзывы пациентов

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Редкий случай неэффективности терапии натализумабом (тизабри) у пациентки с рассеянным склерозом и нейтрализующими антителами к препарату

Патогенетическая иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза (РС) направлена на лечение обострений, их профилактику и увеличение периода ремиссии. С этой целью назначаются препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), которые делятся на препараты 1-го поколения (интерфероны-бета-1b, интерфероны-бета-1а, глатирамера ацетат) и препараты 2-го поколения (финголимод и натализумаб) [1, 2, 5].

Механизм действия натализумаба принципиально отличает его от других иммуномодуляторов. Натализумаб (тизабри) — рекомбинантное гуманизированное антитело, относящееся к классу IgG4k, продуцируемое клеточной культурой мышиной миеломы, селективный ингибитор молекул адгезии. Молекула натализумаба связывается с α4-субъ­единицей интегрина человека, экспрессирующегося на поверхности активных лейкоцитов за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с молекулами клеточной адгезии сосудов, и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга. Натализумаб блокирует также взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки. Эти молекулярные взаимодействия препятствуют миграции мононук­леарных лимфоцитов через эндотелий сосудов в очаги воспаления паренхиматозных органов. Механизм действия натализумаба в целом обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях вследствие снижения взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы [5, 7, 10].

Повреждение тканей головного мозга при РС происходит в результате перехода активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и запускаемых ими процессов. Миграция активных лимфоцитов через ГЭБ возможна при условии взаимодействия между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов, что является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге. Нарушение этих взаимодействий снижает проникновение активных лимфоцитов через ГЭБ и уменьшает активность воспаления. Блокада молекулярных взаимосвязей α4β1 с его мишенями подавляет воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу поражения, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема поражения при РС [7, 10].

Натализумаб показан для монотерапии ремиттирующей формы РС пациентам, у которых, несмотря на лечение препаратами 1-го поколения, продолжается активное течение заболевания. У таких больных должно отмечаться не менее одного об­острения в течение предыдущего года терапии, либо увеличение частоты обострений по сравнению с предыдущим годом, либо текущие тяжелые обострения на фоне лечения продолжительностью менее 1 года. Показанием к назначению является также быстропрогрессирующий тяжелый ремиттирующий РС, с двумя или более обострениями в течение года.

Эффективность натализумаба доказана в отношении снижения показателей активности и улучшения параметров тяжести болезни при ремиттиру­ющем РС. В исследовании AFFIRM [7] было доказано снижение ежегодной частоты обострений на 68% по сравнению с плацебо за 2 года терапии.

В исследовании были получены убедительные данные в отношении замедления прогрессирования инвалидизации на 42-54%. По данным МРТ, за 2 года терапии на 92% снизилось количество очагов, накапливающих контрастное вещество, на 83% — количество новых или увеличивающихся очагов в режиме Т2 и на 76% — новых Т1-очагов. На сегодняшний день в мире терапию тизабри получают более 78 000 пациентов [6-8].

Несмотря на высокую эффективность, более широкое распространение терапии этим препаратом пациентов с РС сдерживают побочные явления. Во время исследования были выявлены следующие побочные реакции на введение препарата: инфекционные заболевания, в том числе прогрессиру­ющая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), аллергические реакции, тошнота, рвота, боли в суставах, головная боль, головокружения. Самым тяжелым осложнением терапии является ПМЛ — редкая потенциально фатальная инфекция головного мозга, вызванная реактивацией существующего в латентном состоянии паповавируса (JC-вируса) при иммунодефицитных состояниях. Риск возникновения ПМЛ возрастает по мере увеличения продолжительности лечения с 1 до 3 случаев на 1000 пациентов при лечении препаратом более 2 лет [3, 4].

В Центре рассеянного склероза Московской области наблюдаются 5 пациентов, 3 мужчин и 2 женщины, получающих терапию препаратом тизабри. Тизабри вводится внутривенно с помощью инфузомата в дозе 300 мг 1 раз в 4 нед. Длительность наблюдения составляет от 3 до 9 мес. Четверо пациентов до начала терапии тизабри получали высокодозный интерферон-бета-1а, а у одной пациентки диагностирован быстропрогрессирующий РС (5 обострений в течение 2 лет наблюдения).

Во избежание осложнений и для исключения иммунодефицитного состояния всем пациентам до проведения терапии проводились следующие обследования: биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТ), исследование крови на ВИЧ, маркеры гепатитов, сифилис, рентгенография легких (для исключения туберкулеза, саркоидоза и др.), исследование иммунного статуса (CD4, CD4:CD8), клинический анализ крови. Проверялось отсутствие в крови у пациентов антител класса IgM к вирусам герпеса I, II и VI типа, вируса Эпштейна-Барр (герпесвирус IV типа), цитомегаловируса (герпесвирус V типа), Varicella-zoster, поскольку их наличие свидетельствовало бы о текущей герпетической инфекции, что само могло быть причиной неэффективности терапии РС.

У 4 пациентов из группы наблюдения отмечена стабилизация состояния, обострений не было. Побочных реакций во время инфузий препарата не наблюдалось. За время терапии побочных явлений в виде нарушения самочувствия, изменения показателей крови, увеличения заболеваемости инфекционными болезнями, в том числе ПМЛ, не отмечено. Переносимость препарата у всех больных была удовлетворительная.

У 1 пациентки за время терапии тизабри зарегистрировано 3 обострения, подтвержденных данными МРТ. Приводим описание этого случая.

Больная П., 19 лет. Дебют заболевания в 14 лет, когда после перенесенной ветрянной оспы отметила нарушение зрения (левый глаз), за медицинской помощью в тот раз не обращалась (1-е обострение). Через 6 мес отметила появление нарушений координации движений (2-е обострение). Обратилась к неврологу, которым был установлен диагноз РС, ремиттирующее течение.

С осени 2008 г. назначен препарат ребиф 22 мкг. В июне 2009 г. было 3-е обострение: двоение в глазах, нарушение походки. Была переведена на ребиф 44 мкг. В январе 2010 г. произошло 4-е обострение: вновь появилось нарушение зрения, присоединилось онемение обеих рук. В сентябре 2010 г. 5-е обострение. По данным МРТ головного мозга — активная фаза РС. В марте 2011 г. — 6-е обострение: отмечено нарушение координации, онемение левых конечностей. Ноябрь 2011 г. — 7-е обострение: онемение ног, больше слева, прозопарез справа. Февраль 2012 г. — 8-е обострение, активные очаги по данным МРТ от 20.02.12 (рис. 1).

В связи с неэффективностью терапии высокодозным препаратом интерферона-бета-1а было принято решение о переводе пациентки на терапию препаратом тизабри.

Первое введение препарата 29.03.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений. С 24.04.12 развилось 9-е обострение в виде нарушения зрения, атаксии. По данным МРТ головного мозга (26.04.12) отмечается появление новых очагов в таламусе слева, в колене внутренней капсулы справа. После введения контрастного вещества регистрируются 3 очага гомогенного накопления в левой височной и затылочной областях и правой затылочной области (рис. 2).

Второе введение препарата 30.05.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений.

Третье введение препарата 27.06.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений. После этого 7.07.12 развилось 10-е обострение: нистагм, онемение справа, тазовые нарушения. Проведен курс метилпреднизолона в дозе 1000 мг в сутки, внутривенно капельно на протяжении 5 дней.

В августе 2012 г. проведено исследование крови на наличие нейтрализующих антител к натализумабу и был получен положительный результат. Четвертое введение тизабри было осуществлено 3.09.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений. Повторное исследование крови на наличие нейтрализующих антител к натализумабу выполнено 24.09.12. Результат был также положительный.

Вскоре, 29 сентября развилось 11-е обострение: появились онемение в ногах, слабость в правой нижней конечности. Проведен курс метилпреднизолона в дозе 1000 мг в сутки, внутривенно капельно на протяжении 5 дней (рис. 3).

В связи с неэффективностью терапии тизабри и обнаружением нейтрализующих антител к натализумабу на совете экспертов по препарату было проведено обсуждение тактики дальнейшего лечения, и принято решение о прекращении терапии тизабри в связи с неэффективностью, обусловленной наличием нейтрализующих антител к натализумабу. По данным литературы [9], антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаруживаются примерно у 6% больных.

Больная была переведена на терапию интерфероном бета-1b 9,6 млн МЕ подкожно. Однако, учитывая недостаточную эффективность предшествующей терапии интерфероном бета-1а, которая могла быть обусловлена наличием нейтрализующих антител, и возможность их перекрестной реакции с интерфероном бета-1b, нельзя исключить недостаточную эффективность терапии и в этом случае и необходимость перевода на препарат другой группы (отметим, что выбор препаратов невелик — глатирамера ацетат или финголимод).

Таким образом, на сегодняшний день натализумаб является одним из самых высокоэффективных препаратов нового поколения для лечения РС. Переносимость препарата удовлетворительная, частота побочных явлений низка, однако следует помнить о редком тяжелом осложнении терапии натализумабом — ПМЛ. Ранняя диагностика, постоянный контроль неврологического и иммунного статуса пациента, динамика МРТ, правильная тактика терапии позволяют уменьшить риск фатальных осложнений и инвалидизации пациентов. При неэффективности терапии натализумабом и продолжа­ющихся обострениях показано исследование крови на наличие к нему антител. Анализ необходимо проводить дважды с интервалом в 6 нед. При положительных результатах двукратного исследования необходима смена препарата на другой ПИТРС.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Натализумаб в терапии рассеянного склероза. Опыт применения в Московском городском центре рассеянного склероза

Картинка с сайта: remedium.ru

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Картинка с сайта: remedium.ru

Е.В. ПОПОВА ^{1, 2}, А.Н. БОЙКО ^{1, 2}, М.В. ДАВЫДОВСКАЯ ^{1, 2}, О.В. БОЙКО ¹, Н.В. ХАЧАНОВА ^{1, 2
1} Городская клиническая больница №24 Департамента здравоохранения г. Москвы, филиал №1, Московский городской центр рассеянного склероза
² Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

В настоящее время достигнут определенный успех в терапии больных рассеянным склерозом. Однако препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), первой линии не всегда способствуют стабилизации аутоиммунного процесса при данном заболевании. При агрессивных труднокурабельных формах рассеянного склероза успешно применяются ПИТРС второй линии, к которым относится препарат натализумаб. С учетом возможных рисков развития оппортунистической инфекции на фоне терапии натализумабом была создана программа стратификации рисков развития прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии (ПМЛ). Четкое следование алгоритму ведения больных РС в рамках данной программы позволяет минимизировать риски возникновения осложнений и успешно проводить терапию при труднокурабельном течении заболевания.

Рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным воспалительным и нейродегенеративным заболеванием, в основе которого лежит нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, в результате чего Т-клетки проникают в центральную нервную систему, происходит поражение миелиновых оболочек и запускается каскад аутоиммунных воспалительных реакций. Итогом этих процессов является образование очагов демиелинизации, глиоза и аксональной дегенерации, что клинически проявляется нарушениями неврологических функций, накопление которых приводит к инвалидизации больных.

На протяжении последних 20 лет в широкой неврологической практике активно используются препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), с целью замедления темпов инвалидизации. Эти препараты уменьшают вероятность обострений и прогрессирования инвалидности. Однако, несмотря на лечение ПИТРС первой линии, у многих пациентов с РС болезнь продолжает быть активной и прогрессировать. Конечной целью терапии является полное устранение активности заболевания. До внедрения в практику современных препаратов ПИТРС второй линии данная цель была труднодосягаема у пациентов с РС. Одним из высокоэффективных препаратов ПИТРС второй линии в настоящее время является натализумаб (Тизабри).

Натализумаб – первый антагонист интегрина-a4 в классе лекарственных средств, называемых селективными ингибиторами молекул адгезии. Он связывается с интегрином-a4 на поверхности активированных Т-клеток, предотвращая адгезию между Т-клетками и эндотелиальными клетками и прерывая, таким образом, аутоиммунный воспалительный каскад. Препарат представляет собой моноклональные антитела к интегрину-a4.

В РФ данный препарат был зарегистрирован в 2010 г. для применения у пациентов с ремитирующим рассеянным склерозом (РРС). С сентября 2011 г. стартовала постмаркетинговая наблюдательная программа «Совет», позволяющая получить опыт применения данного препарата для лечения российской популяции больных РРС. Критериями включения в данную программу были возраст от 18 до 50 лет, достоверный РРС согласно критериям МакДональда от 2005 г., EDSS от 0 до 6 баллов и достоверная неэффективность ПИТРС первой линии.

На базе МГЦРС с момента начала данной программы начали лечение 31 больной РРС. Средний возраст пациентов на момент начала составил 31,9 года, средняя длительность заболевания — 10,4 ± 7,6 года (от 1 до 34 лет), средний балл по шкале EDSS – 3,69 ± 0,86 балла (от 2,5 до 5,5 балла). У всех больных ранее была зарегистрирована неэффективность ПИТРС первой линии – среднегодовая частота обострений до начала терапии препаратом натализумаб составляла 2,23 ± 0,75 (от 1 до 4 обострений в год). Натализумаб назначался, согласно инструкции по применению, в виде инфузий внутривенно капельно 1 раз в 4 нед.

Из 31 пациента к настоящему времени 26 прошли курс терапии препаратом натализумаб в течение 12 и более месяцев с постоянным ежеквартальным мониторингом общеклинических и биохимических показателей крови с целью контроля возможных побочных эффектов. Также на этапе начала терапии, согласно программе стратификации рисков прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии (ПМЛ, оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга с высоким риском летальности) (рис.), было проведено иммунологическое исследование крови на JC-вирус (JCV) с целью определения возможных рисков развития ПМЛ с учетом анамнеза предшествующей иммуносупрессивной терапии. В 61,3% (19 человек) случаев был зарегистрирован серопозитивный JCV-статус у больных РС. В последующем мониторинг JCV-статуса (учитывались индексы АТ к JCV) проводился каждые 6 мес., в течение которых у 2 больных (38,7%) из 12 серонегативных по JCV была зарегистрирована сероконверсия.

Картинка с сайта: remedium.ru

В группе больных (26 человек), прошедших полный годовой курс терапии препаратом натализумаб, отмечено достоверное улучшение неврологического дефицита по шкале EDSS Куртцке (с 3,36 ± 0,88 до 2,9 ± 0,91 балла, р ≤ 0,001). Аналогичная картина наблюдается и в последующем при продолжении данной терапии, а именно у 21 больного, которые продолжили получать терапию в течение 18 мес., отмечалось достоверное уменьшение неврологического дефицита с 3,6 ± 0,86 до 2,62 ± 0,77 балла (р ≤ 0,001). Полученные данные сопоставимы с результатами ретроспективного анализа исследования AFFIRM, опубликованного в 2008 г. Munschauer F. и соавт. [2]. В ходе данного анализа было выявлено, что назначение препарата натализумаб пациентам с исходным значением EDSS больше 2 баллов приводило к достоверному увеличению вероятности стойкого уменьшения инвалидизации (что определялось как снижение на 1 балл по шкале EDSS в течение 12 нед. терапии) на 69% по сравнению с плацебо. Механизм наблюдаемого улучшения к настоящему времени не вполне ясен.

В результате годовой терапии в группе из 26 больных отмечено достоверное снижение среднегодового показателя частоты обострений с 2,12 ± 0,67 до 0,19 ± 0,4 (р ≤ 0,001). Следует подчеркнуть, что это были пациенты с агрессивным течением РС, резистентным к ПИТРС первой линии. При продолжении терапии до 18 мес. также отмечается снижение активности заболевания: среднегодовая частота обострений достоверно снизилась с 2,19 ± 0,68 до 0,19 ± 0,4 (р ≤ 0,001). За период наблюдения всего было зарегистрировано 5 обострений у 5 больных РС. Все обострения регистрировались в течение первых 3 мес. от начала терапии. Исходя из данного наблюдения, можно констатировать, что в 80,8% случаев (21 больной) случаев отмечается стабилизация клинической активности заболевания уже на начальных этапах терапии препаратом натализумаб у больных с достаточно высокой исходной активностью заболевания. Аналогичные данные получены и в ходе ряда исследований, где было выявлено, что применение препарата натализумаб увеличивает долю больных с РС, у которых полностью отсутствует клиническая активность заболевания. Так, по данным исследования AFFIRM, отсутствие клинической активности заболевания на фоне терапии препаратом натализумаб в течение 2 лет отмечено у 71% пациентов [1]. Таким образом, применение данного препарата позволяет остановить развитие неврологических нарушений у больных РРС и, соответственно, снизить вероятность быстрой инвалидизации больных с исходным агрессивным течением заболевания. Более того, значительное снижение частоты обострений позволило существенно снизить частоту госпитализаций, что позитивно сказывается на уровне качества жизни больных РС. Исходя из того, что эффект от препарата натализумаб более выражен на второй год терапии, о чем свидетельствуют ранее проведенные исследования, следует ожидать, что эффективность лечения может увеличиваться с течением времени [1].

На протяжении всего времени применения препарата натализумаб на базе МГЦРС было зарегистрировано всего одно серьезное нежелательное явление (СНЯ) в виде генерализованной аллергической реакции в ходе 3-й инфузии (3,2%). Это послужило поводом для исключения данного пациента из дальнейшего лечения. Развитие генерализованной аллергической реакции связано с образованием нейтрализующих антител к натализумабу. Частота встречаемости данного СНЯ соответствует международным данным по использованию натализумаба (AFFIRM, SENTINEL)[1,4].

К моменту начала терапии препаратом натализумаб у одного больного была диагностирована болезнь Жильбера в стадии компенсации. Уже после первой инфузии препарата было зарегистрировано значительное увеличение уровня билирубинов в крови. Основываясь на данных обзора по безопасности применения препарата натализумаб от 2008 г., а именно зарегистрированных ранее 4 случаев серьезных нарушений функции печени (ни один не привел к летальному исходу или необходимости трансплантации печени), данная ситуация потребовала более тщательного мониторинга функции печени [4]. Пациенту проводился контроль уровня билирубинов каждые 2 нед., а также симптоматическая терапия в виде гепатопротекторов, на фоне чего показатели состояния печени стабилизировались и больной продолжил успешно получать терапию натализумабом.

Отмена терапии препаратом натализумаб в связи с неэффективностью была произведена в одном случае (3,2%) – у больного с JCV отрицательным статусом на момент начала лечения через 8 мес. терапии было отмечено медленное ухудшение состояния в течение 3 мес. в виде нарастания неврологического дефицита (вероятное вторичное прогрессирование). В связи с выявленной сероконверсией JCV-статуса через 6 мес. терапии больному был проведен весь комплекс мероприятий, направленный на исключение развития ПМЛ (МРТ головного мозга с контрастированием, исследование спинномозговой жидкости на антитела к JCV). Также проведено исследование сыворотки крови на наличие нейтрализующих антител (НАТ) к препарату натализумаб, выявление которых могло бы подтвердить неэффективность данной терапии. В ходе данного обследования наличие ПМЛ у больного было исключено, не были выявлены НАТ к препарату натализумаб. В данном случае это позволило трактовать зарегистрированное прогрессирование неврологического дефицита как продолженное естественное течение заболевания в виде перехода во вторичное прогрессирование РС. Данному больному была отменена терапия препаратом натализумаб, начата терапия препаратом бета-интерферон-1в и в течение 6 мес. проводилась каждые 4 нед. инфузия препарата метилпреднизолона 1 000 мг внутривенно капельно однократно с целью профилактики возникновения IRIS-синдрома (воспалительного синдрома восстановления иммунитета).

На базе МГЦРС 5 больных завершили терапию препаратом натализумаб после 12 мес. успешного применения в связи с высокими титрами антител к JCV, и, соответственно, повышенным риском ПМЛ. Всем больным по завершении терапии препаратом натализумаб были назначены ПИТРС первой линии с учетом анамнеза предшествующей терапии. К 3-му мес. после завершения терапии у 3 больных (60%) были зарегистрированы обострения, ничем не отличающиеся по выраженности от обострений до назначения натализумаба и хорошо купируемые гормональной пульс-терапией с последующим регрессом неврологического дефицита. Однако на основании наших данных нельзя сделать какие-либо достоверные заключения об отсутствии т. н. феномена рикошета после отмены терапии препаратом натализумаб. Аналогичные наблюдения имеются и в международной практике. В ходе одного из исследований длительное время наблюдали за 23 пациентами с РС, которые ранее принимали участие в двух клинических исследованиях препарата натализумаб [5]. Было отмечено, что спустя 14 мес. после прекращения лечения не появлялись какие-либо клинические, радиографические или иммунологические признаки, свидетельствующие о развитии феномена рикошета. Более того, в течение этого периода наблюдения было зарегистрировано возвращение сниженного содержания лимфоцитов и, соответственно, клеточных соотношений крови к нормальному, исходному уровню. Таким образом, рецидивирование активности РС и возникновение феномена рикошета может и не являться серьезной проблемой после завершения терапии препаратом натализумаб [7]. Однако это требует дальнейшего изучения.

Таким образом, в настоящее время препарат натализумаб является одним из высокоэффективных препаратов нового поколения для лечения РС с хорошей переносимостью и с достаточно низкой частотой побочных явлений. Учитывая международный опыт применения данного препарата в рамках клинических исследований и на постмаркетинговом этапе, следует помнить о редком, но тяжелом осложнении данной терапии — прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Жесткий отбор больных с учетом показаний и возможных противопоказаний, четкое следование разработанному алгоритму стратификации рисков ПМЛ способствует достижению высокой эффективности терапии и снижению рисков развития возможных осложнений.

Литература


1.    Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol, 2009, 8(3): 254-60.

2.    Munschauer F, Giovannoni G, Lublin F et al. Natalizumab significantly increases the cumulative probability of sustained improvement in physical disability. Presentation at WCTRIMS. Montreal, 2008.

3.    O’Connor PW et al. Return of Disease Activity After Cessation of Natalizumab Therapy in Patients with Multiple Sclerosis, Presented at the 25th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), Dusseldorf, Germany, September 9–12, 2009.

4.    Pucci E, Giuliani G, Solari A et al. Natalizumab for relapsing remitting multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011 Oct 5 (10): CD007621.

5.    Stuve O, Cravens PD, Frohman EM et al. Immunologic, clinical, and radiologic status 14 months after cessation of natalizumab therapy. Neurology, 2009, 72 (5): 396-401.

6.    Sørensen PS, Bertolotto A, Edan G et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. Mult Scler., 2012, 18 (2): 143-152.

7.    Sormani MP, Stefano N. Natalizumab discontinuation in the increasing complexity of multiple sclerosis therapy. J Neurol., 2014, 82: 1–2.

В статье обобщен опыт применения натализумаба (препарата, изменяющего течение рассеянного склероза), накопленный в Научном центре неврологии в 2012–2014 гг. Проанализированы эффективность, безопасность и переносимость натализумаба. Отмечается, что натализумаб хорошо переносится и оказывается эффективным в случаях активного течения демиелинизирующего процесса и в случаях неэффективности препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, первой линии. Подчеркивается необходимость обязательного соблюдения плана минимизации рисков побочных эффектов терапии. Рассматривается тактика ведения пациентов после прекращения лечения натализумабом.

Введение

Рассеянный склероз – хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. Рассеянным склерозом страдают преимущественно люди молодого возраста, трудоспособные и социально активные. Более половины больных рассеянным склерозом через десять лет испытывают затруднения в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет имеют проблемы в самостоятельном передвижении, через 20 лет и дольше – трудности в самообслуживании [1].

Назначение препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), преследует такие цели, как уменьшение риска развития обострений, стабилизация состояния, а именно замедление темпа нарастания инвалидизации и предотвращение трансформации в прогредиентное течение при ремиттирующем варианте болезни [2].

Ключевой проблемой в терапии, модулирующей течение рассеянного склероза, в настоящее время считается выработка критериев неэффективности лечения с целью своевременного перехода на другой вид терапии до того, как течение патологического процесса приведет к необратимому повреждению. Развитие обострений в течение первого года терапии, подтвержденное прогрессирование неврологического дефицита по расширенной шкале инвалидизации больных (Expanded Disability Status Scale – EDSS), сохранение или нарастание активности патологического процесса по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) могут быть расценены как комплекс признаков частичной или полной неэффективности лечения [3, 4].

По мере углубления понимания процессов патогенеза рассеянного склероза появляется все больше «мишеней» для терапевтического воздействия. В настоящее время активно разрабатывается такая возможность терапии рассеянного склероза, как использование моноклональных антител, направленных на специфические антигены [5]. Антитела к молекулам адгезии могут ингибировать один из основных этапов патогенеза рассеянного склероза – взаимодействие с эндотелиальными клетками и миграцию лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер. Первым из таких препаратов, прошедших клинические исследования при рассеянном склерозе, стал натализумаб – гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с альфа-4-субъединицей альфа-4-бета-1- и альфа-4-бета-7-интегрина, компонента интегрина very late antigen 4 (VLA-4) на лейкоцитах. Связывание натализумаба с VLA-4 блокирует его взаимодействие с лигандом адгезивных молекул сосудистой стенки (vascular cell adhesion molecule) на поверхности эндотелиальных клеток гематоэнцефалического барьера, что уменьшает миграцию лимфоцитов и моноцитов из венул и капилляров в воспалительные очаги. Натализумаб также способен снижать выраженность текущего воспалительного процесса в центральной нервной системе, опосредованного уже имеющимися в нервной ткани лимфоцитами.

Тизабри (натализумаб) – первый препарат из группы моноклональных антител, доказавший эффективность при рассеянном склерозе в рандомизированных контролируемых исследованиях. Так, пациенты в исследовании AFFIRM получали 300 мг натализумаба внутривенно капельно каждые четыре недели. На фоне приема натализумаба значительно снизилась частота обострений (на 68%) и замедлилось прогрессирование инвалидизации (на 54%) по сравнению с плацебо. Данные изменения в большей степени были характерны для пациентов с активным течением рассеянного склероза (81 и 64% соответственно). Снижение активности патологического процесса наблюдалось также и на МРТ: на 83% уменьшилось среднее количество новых/увеличивающихся очагов и на 92% – количество очагов, накапливающих контрастное вещество. У 64% пациентов не было признаков клинической активности, у 57%  – признаков активности по МРТ, у 37% не было ни клинических, ни радиологических признаков активности [6].

На настоящий момент натализумаб рекомендуется в качестве монотерапии при ремиттирующем рассеянном склерозе без признаков вторичного прогрессирования при неэффективности препаратов первой линии (интерферона бета, глатирамера ацетата) [3] либо при агрессивном течении ремиттирующего рассеянного склероза.

В России данный препарат зарегистрирован в 2010 г. для лечения ремиттирующего рассеянного склероза, а с 2011 г. проводится наблюдательная программа «Совет», целью которой является оценка безопасности и эффективности натализумаба в российской популяции пациентов [7]. В настоящей статье представлен опыт использования натализумаба, накопленный в Научном центре неврологии в 2012–2014 гг.

Материал и методы

В период с января 2012 г. по настоящий момент в Научном центре неврологии препарат Тизабри был назначен 12 пациентам, отвечающим следующим критериям:

• высокая клиническая активность ремиттирующего рассеянного склероза и/или высокая активность по данным МРТ (более девяти очагов, накапливающих контрастное вещество);
• неэффективность ПИТРС первой линии (два и более обострения за предыдущий год).

Основные клинические характеристики пациентов представлены в таблице 1. Препарат получали равное количество женщин и мужчин (по шесть человек). Медиана возраста набранной группы составила 33 [28; 40] (21; 50) года*. Медиана длительности заболевания на момент начала терапии – 48 [23; 84] (6; 204) месяцев. Медиана тяжести по шкале EDSS на момент начала терапии – 3,75 [2,5; 5,5] (1,5; 6,0) балла, медиана индекса прогрессирования заболевания (соотношение суммы баллов по шкале EDSS и длительности заболевания) – 0,09 [0,05; 0,13] (0,02; 0,6).

Среди пациентов, включенных в программу, 50% ранее применяли ПИТРС первой линии с недостаточной эффективностью. Введение препарата Тизабри выполнялось по стандартной схеме в стационарных условиях шестого неврологического отделения Научного центра неврологии.

Результаты и их обсуждение

Эффективность натализумаба

Из 12 пациентов, получавших Тизабри, четверо продолжают терапию по настоящий момент, в восьми случаях введение Тизабри прекращено. Длительность терапии составила от 10 до 28 инфузий.

При оценке эффективности лечения прежде всего оценивалась частота обострений. В пролеченной группе обострения на фоне терапии были отмечены только у двух пациентов: в одном случае обострение было зафиксировано на следующий день после первого введения препарата, в другом случае – после 13-й инфузии. Эти обострения купировались при проведении пульс-терапии метилпреднизолоном по стандартной схеме. Приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности натализумаба в отношении контроля активности патологического процесса при его назначении в качестве как первой, так и второй линии терапии, изменяющей течение рассеянного склероза.

Безопасность и переносимость натализумаба

Обсуждая вопросы безопасности и переносимости препарата Тизабри, следует отметить, что к побочным эффектам подобной терапии относят реакции на инфузию (головокружение, тошнота, крапивница, озноб), реакции гиперчувствительности (гипотензия, ощущение дискомфорта за грудиной, одышка, ангионевротический отек, сыпь, крапивница), изменения лабораторных показателей (повышение уровня печеночных трансаминаз, снижение гемоглобина и эритроцитов, повышение числа лейкоцитов), инфекции (простой герпес, опоясывающий герпес), в том числе оппортунистические. В нашем наблюдении нежелательные реакции были зарегистрированы один раз и расценены как реакции на инфузию препарата: один пациент после выполнения первой инфузии в течение нескольких часов испытывал тошноту и головокружение. В остальном Тизабри переносился хорошо, других побочных эффектов не отмечено.

Как известно, одним из серьезных побочных эффектов терапии является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). ПМЛ возникает в результате активации вируса Джона Каннингема (John Cunningham virus – JCV). При этом отмечается диффузная неуклонная воспалительная демиелинизация с формированием сливных очагов в белом и сером веществе головного мозга. До настоящего времени ПМЛ является потенциально летальным заболеванием. Обязательным условием назначения Тизабри является жесткое соблюдение плана минимизации риска развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ курс лечения рекомендуется немедленно прекратить [8].

К факторам риска развития ПМЛ относятся применение иммуносупрессивной терапии в анамнезе, наличие JCV-антител, длительность терапии натализумабом более двух лет. В наблюдаемой группе ни один пациент ранее не получал терапию митоксантроном. В то же время JCV-антитела выявлены у восьми пациентов. Количество выполненных инфузий в случае отмены препарата, число инфузий на момент выявления JCV-антител представлены в таблице 2.

В последнее время проводится не только качественный анализ наличия JCV-антител, но и количественное определение индекса антител, что позволяет оценить риск развития ПМЛ. Индекс демонстрирует оптическую плотность образца, нормализованного в калибраторе, который является итоговым показателем титра антител при серийном разведении. Для сопоставления приведем следующие данные: при индексе ≤ 0,9 и длительности терапии 1–24 месяца риск развития ПМЛ составляет 0,1 на 1000 пациентов, а при индексе > 1,5 при аналогичной продолжительности терапии – 1,0 на 1000 пациентов, то есть возрастает в 10 раз [9].

Таким образом, на фоне применения натализумаба важно оценивать JCV-антитела в динамике: в проведенных исследованиях рекомендовано обращать внимание на изменение статуса пациента с серонегативного на серопозитивный. Важно отметить, что применение натализумаба не противопоказано при наличии JCV-антител, так как это не единственный фактор риска развития ПМЛ. Около 55% пациентов с рассеянным склерозом являются серопозитивными по JCV [10], что сопоставимо с популяцией здоровых лиц [11].

В наблюдаемой группе в большинстве случаев мы продолжали терапию Тизабри, доведя количество инфузий до 12, как в случае отрицательного, так и положительного результата теста на JCV-антитела. В клиническом случае № 6 терапия была прервана после 10 инфузий ввиду высокого нарастания значения индекса антител в динамике (с 2,8 до 3,72 за семь месяцев). В остальных случаях также учитывалась сероконверсия. В случаях № 9 и 10 было выполнено более 12 инфузий при положительном тесте на JCV-антитела на момент назначения препарата ввиду высокой активности заболевания, молодого возраста пациенток, их желания продолжать терапию Тизабри. В этих двух случаях терапия была позже прервана по желанию пациенток (планируемая беременность в одном случае и желание отменить препарат без уточнения причины в другом).

Тактика ведения пациентов в случае прекращения терапии натализумабом

Наконец, еще одним крайне актуальным вопросом на сегодняшний день является течение болезни, возврат активности и тактика ведения пациентов в случае прекращения терапии натализумабом. В настоящее время активно разрабатывается оптимальная тактика ведения пациентов после отмены натализумаба по тем или иным причинам.

Опубликованы результаты анализа, в котором оценивали, как прекращение терапии натализумабом влияет на клиническую активность (частота обострений) 

у 1866 пациентов и МРТ-активность (количество накапливающих контрастное вещество очагов) у 341 пациента с ремиттирующим рассеянным склерозом за восемь месяцев наблюдения. Было показано, что оба параметра активности патологического процесса увеличиваются после прекращения указанной терапии, достигая пика между четвертым и седьмым месяцами. Возврат активности болезни не зависит от длительности терапии натализумабом, перевода пациента на альтернативную терапию, а также отмечается у пациентов с высокой активностью рассеянного склероза [12]. Однако феномен рикошета по частоте обострений или активности накапливающих контраст очагов отмечен не был.

Согласно результатам другого когортного исследования, у 375 больных рассеянным склерозом с высокой активностью заболевания средняя частота развития обострений после прекращения терапии натализумабом может увеличиваться, но у большинства больных не достигает тех значений, которые были до начала терапии натализумабом. Для сравнения: частота обострений до начала терапии натализумабом составляла 0,94 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,88–1,00), во время терапии натализумабом 0,47 (95% ДИ 0,43–0,52), на первом – шестом месяце после отмены натализумаба 0,63 (95% ДИ 0,51–0,76), на 7–12-м месяце 0,55 (95% ДИ 0,42–0,70). Другими словами, частота обострений после прекращения терапии натализумабом в целом по группе не превысила аналогичный показатель до начала терапии. Однако у 22% пациентов течение болезни после прекращения указанной терапии могло быть классифицировано как феномен рикошета по частоте обострений: частота обострений после отмены натализумаба была выше, чем до начала лечения. У этих же больных отмечена более высокая частота обострений и в период лечения натализумабом [13].

По данным ряда авторов, при наблюдении за 201 пациентом в течение 12 месяцев синдром отмены по активности заболевания отмечен в 11,9% случаев. При этом средняя частота обострений до терапии натализумабом была меньше и терапевтический ответ был хуже именно у тех пациентов, у которых в дальнейшем отмечался феномен рикошета, в сравнении с пациентами без данного феномена. Пациенты без синдрома отмены также чаще раньше переводились на альтернативную терапию [14].

Данные по течению рассеянного склероза в первый год после отмены Тизабри у пациентов, наблюдавшихся в Научном центре неврологии, приведены в таблице 3.

В случаях № 6 и 9 частые обострения после отмены Тизабри потребовали не только назначения метилпреднизолона по стандартной схеме, но и проведения высокообъемного плазмафереза из-за полученной высокой суммарной дозы метилпреднизолона (12–13 г) в течение последних месяцев. Важно отметить: в случаях диагностирования по МРТ выраженной активации патологического процесса (в клинических случаях № 7 и обострения не были тяжелыми по неврологическому дефициту и хорошо поддавались терапии глюкокортикостероидными препаратами. В случаях № 2 и 10 в течение года наблюдения отмечалось постепенное нарастание неврологического дефицита, что соответствует вторично-прогредиентному течению заболевания. В остальных двух случаях (№ 3 и 12) обострений рассеянного склероза не зафиксировано (табл. 2).

Как видно из рисунка, в период терапии Тизабри отмечалось уменьшение выраженности неврологического дефицита, стабилизировалась сумма баллов по шкале EDSS. После же прекращения терапии сумма баллов по шкале EDSS либо несколько увеличилась (у восьми пациентов сумма баллов выросла на 0,5–1), либо осталась неизменной. Исключением стал случай № 2, когда в результате развития вторично-прогредиентного рассеянного склероза неврологический дефицит через год после отмены Тизабри стал превышать таковой на момент назначения препарата.

До настоящего времени не получено результатов рандомизированных исследований, позволяющих ответить на вопрос: «Что делать после прекращения терапии натализумабом?» По данным группы экспертов из Германии (Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose), делать перерыв в лечении или вводить метилпреднизолон один раз в месяц нецелесообразно, в отличие от переключения на другую линию терапии. Для перевода на терапию финголимодом необходимо выдержать восьминедельный интервал, в то время как лечение глатирамера ацетатом или интерферонами бета можно начинать непосредственно сразу после отмены натализумаба [15].

В Италии проведено сравнительное исследование продолжения терапии натализумабом после двух лет (24 введения) и отмены/замены на препараты первой линии. Феномена рикошета заболевания у пациентов, прекративших прием натализумаба, не отмечено. Однако в группе натализумаба клиническая и радиологическая активность рассеянного склероза была значительно ниже, чем у «переключенных» или «прекративших» терапию. Таким образом, по данным литературы, прекращение терапии натализумабом у пациентов с хорошим ответом на терапию может обсуждаться только при наличии высокого риска развития ПМЛ, при условии, что этот риск перевешивает пользу от продолжения терапии [16].

Заключение

Из нашего собственного опыта применения Тизабри можно сделать следующие выводы. Препарат Тизабри хорошо переносится и оказывается эффективным в случаях активного течения демиелинизирующего процесса и в случаях неэффективности ПИТРС первой линии. В течение первых двух лет терапии у пациентов отмечена сероконверсия по JCV-антителам, у некоторых пациентов в сочетании со значительным нарастанием индекса JCV-антител, что, возможно, влияет на риск развития ПМЛ. В случае прекращения терапии натализумабом необходима четкая организация перевода пациента на другие ПИТРС.

Использование Тизабри не лишено риска, и долгосрочное его применение требует осторожности. При назначении новых, высокоселективных препаратов важно уделять внимание минимизации рисков. Оценка риска и пользы от применения того или иного препарата для лечения рассеянного склероза – сложный, но необходимый этап выбора терапевтической стратегии для конкретного пациента. Строгое соблюдение плана управления рисками – залог безопасности терапии.

Во время плацебоконтролируемого исследования на 1617 больных рассеянным склерозом, получавших натализумаб в течение 2 лет (плацебо 1135), нежелательные явления, приведшие к досрочному прекращению участия, наблюдались у 5,8 % больных, получавших натализумаб (и 4,8 % получавших плацебо). За 2 года исследования побочные явления отмечены у 43,5 % больных, получавших натализумаб, и у 39,6 % (нежелательные явления, расцененные как связанные с лечением лечащим врачом), получавших плацебо. Частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0,5 % выше, чем в группе плацебо, как показано ниже. Реакции были обозначены предпочтительными терминами, взятыми из медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), в соответствии с системно-органными классами. Их частота была следующей: частые (> 1/100, < 1/10), редкие (> 1/1000, < 1/100).

В каждой группе нежелательные явления разделены по частоте:

Инфекции и инвазии: частые — инфекции мочевыводящих путей, назофарингит.

Нарушения со стороны иммунной системы: частые — крапивница; редкие — гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы: частые — головная боль, головокружение.

Желудочно-кишечные нарушения: частые — рвота, тошнота.

Костно-мышечные нарушения и поражения соединительной ткани: частые — боль в суставах.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частые — озноб, лихорадка, утомляемость.

Реакции на инфузию: по данным 2-летнего контролируемого клинического исследования на больных рассеянным склерозом, явлениями, связанными с инфузией, считали побочные явления, возникающие во время инфузий или в течение 1 ч после ее завершения. Они наблюдались у 23,1 % больных рассеянным склерозом, получавших натализумаб (и у 18,7 %получавших плацебо). Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб (см. ниже раздел «Реакции гиперчувствительности»).

Реакции гиперчувствительности: по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных рассеянным склерозом,

частота случаев гинерчувствительности достигла 4 %. Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1 % больных. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее.

Иммуногенность: во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10 % больных рассеянным склерозом. Циркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6 % больных. Однократный положительный результат отмечен еще у 4 % больных. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность и повышают частоту реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и «приливы» крови. При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии либо в связи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать еще один анализ через 6 недель после первого положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить.

Инфекции, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и инфекции условно-патогенными микроорганизмами: по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных рассеянным склерозом частота инфекций была приблизительно 1,5 на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной Cryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в том числе смертельные случаи. Во время клинических исследований в группе, получавшей натализумаб, отмечена немного большая частота герпесвирусной инфекции (вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса), чем в группе, получавшей плацебо. В ходе раннего постмаркетингового наблюдения зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита.

Большая часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом и при соответствующем лечении наступаю выздоровление.

Во время клинических исследований зарегистрированы также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. Во время базовых клинических исследований зарегистрировано два случая, включая один смертельный, у больных рассеянным склерозом с сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. В другом испытании прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развилась у пациента с болезнью Крона, длительно лечившегося иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер. Развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших монотерапию.

Реакции со стороны печени: за период постмаркетингового наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности «печеночных ферментов» и гипербилирубинемни.

Злокачественные новообразования: на протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования.

Влияние на лабораторные показатели: лечение сопровождается повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140 % по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остается в нормальных пределах. Во время терапии отмечено небольшое снижение концентрации гемоглобина (среднее снижение 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2 %) и эритроцитов (среднее снижение 0,1×10⁶/л ). Обычно в течение 16 недель после последней дозы все гематологические показатели возвращались к исходному значению, и эти изменения не сопровождались клиническими симптомами.

Разговор с Надеждой Алексеевной Малковой, д. м. н., руководителем Областного центра рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, мы начали с реальной истории. Первый раз непонятный приступ случился у студентки Кати (имя изменено) перед госэкзаменом. Тогда у нее онемела половина тела. «От стресса», –  объясняли подруги…

Через несколько дней всё прошло, экзамен удалось сдать на «отлично», про приступ Катя забыла. Повторился он перед защитой диплома, длился долго. Пришлось обратиться к врачу…Обследование показало рассеянный склероз, множественные очаги. Екатерина уехала в Петербург в надежде, что там лечат лучше, чем дома.

Картинка с сайта: sibmeda.ru

Рассеянный склероз: причины возникновения

– Болезнь, в самом деле, могла случиться «от стресса»?

– Рассеянный склероз – агрессия собственной иммунной системы, направленная на структуры центральной нервной системы: на головной и спинной мозг. Причина болезни до сих пор неизвестна. Рассеянный склероз относится к аутоиммунным заболеваниям (в этой группе – диабет I типа, бронхиальная астма, псориаз, ревматические болезни и другие).

Аутоиммунные заболевания называют болезнями цивилизации, на их развитие влияет плохая экология, постоянные стрессы, курение. А также – генетическая предрасположенность, недостаток витамина D и некоторые вирусы. Эти факторы, накладываясь на дефектную от рождения иммунную систему, могут провоцировать развитие аутоиммунной патологии.

– Вирусы? То есть, рассеянный склероз – инфекционной природы?

– Нет, конечно. Дефектная иммунная система может, избавившись от попавшего в организм вируса, обнаружить в органах человека структуры, похожие на вирус по химическому строению, и начинать их атаковать.

– Рассеянный склероз стал известен с недавних пор?

– Впервые его описал знаменитый француз Жан-Мартен Шарко в 1868 году. Медики не сразу отнесли болезнь к аутоиммунным заболеваниям, поначалу предполагали разные причины её возникновения, в том числе – инфекционную.

Первая общественная организация больных рассеянным склерозом и их родственников появилась в США в 40-х годах ХХ века, в России это движение началось в 90-е годы, региональное отделение организации есть в Новосибирске.

Рассеянный склероз: симптомы

– Если бы студентка Катя обратилась к врачам после первого приступа, это повлияло бы на течение болезни?

– При аутоиммунных заболеваниях очень важно как можно раньше их диагностировать и начать лечение. У больных рассеянным склерозом собственный иммунитет, нападая на проводящие пути центральной нервной системы, вызывает появление очагов неинфекционного воспаления. В результате этого различные функции организма могут нарушаться. Могут возникать проблемы со зрением (двоение в глазах или снижение зрения), головокружение, нарушение речи, мышечная слабость, нарушение координации, онемение отдельных участков тела.

Иногда пациенты приходят на первый приём, и начинают вспоминать: да, год назад был приступ, и ещё два года назад. После родов, после стресса, во время экзаменов. Организм быстро пришёл в норму, и пациент тогда к врачам не обратился.

Картинка с сайта: sibmeda.ru

Методы лечения рассеянного склероза

– А надо идти к врачу при каждом приступе головокружения или слабости?

– Да, если приступ длится несколько дней. (Кратковременные приступы, как правило, другой природы). Обострение мы лечим хорошо. Есть специальные противовоспалительные препараты – гормоны коры надпочечников, которых все боятся. На самом деле при этих болезнях кортикостероиды – средства выбора не только при обострениях. Эти препараты часто реально решают проблемы таких больных. Хотя, сами больные, бывает, приходят и сразу заявляют: «Только гормоны мне не назначайте!».

– Боятся лишнего веса?

–  Да, у кортикостероидных препаратов, как и у всех других, есть побочные эффекты. Можно приобрести лишний вес. Но есть закон сохранения массы. Если ты не съел лишнего, то и не поправишься. Мы обсуждаем с пациентами режим питания, дозирование калорий.

– Рассеянный склероз нельзя вылечить?

– Вылечить – нет. Лечить и стабилизировать мы можем.

Спектр препаратов для терапии рассеянного склероза сегодня достаточно большой. И каждый год появляются новые: более удобные, более эффективные. Такого внимания, какое фармацевтическая промышленность уделяет сегодня рассеянному склерозу, удостаивается разве что онкология.

– Что важно для эффективного лечения?

– Пациент должен хорошо контактировать со своим врачом, вовремя приходить на приём. Бывает так: мы назначили препарат, пациент ушёл, нет его полгода, год и дольше. А мы должны регулярно контролировать: отвечает ли болезнь на терапию, как организм переносит лечение, нет ли побочных эффектов? Пациент делает инъекции и считает, что все хорошо. Рассеянный склероз – болезнь коварная. При нём большинство возникающих очагов воспаления клинически не проявляются. Болезненный процесс прогрессирует, а видеть это мы часто можем только по МРТ-снимкам. Этим и объясняется необходимость регулярного посещения невролога и своевременного проведения МРТ. Это даёт нам возможность вовремя реагировать в случае неэффективности или непереносимости назначенного препарата, менять терапию.

Картинка с сайта: sibmeda.ru

–  И менять образ жизни?

– Мне хочется, чтобы наши пациенты чувствовали себя максимально здоровыми. В интернете много рекомендаций: травы заваривать, питаться особенным образом. А мне хочется, чтобы пациент помнил про болезнь, когда он инъекцию делает или на приём приходит. В остальное время надо жить максимально полноценно, не чувствовать себя больным, в чём-то ограниченным. Есть правила, знакомые с детского садика: вести здоровый образ жизни – то есть достаточный сон, дозированные нагрузки, возможность избегать инфекций, умеренная физическая активность, отказ от курения. Пациенты с рассеянным склерозом плохо переносят высокие температуры. Но если они отдохнут в условиях нормальной температуры, то самочувствие приходит в норму.

Рассеянный склероз и беременность

– В интернете встречала информацию: во время беременности больные рассеянным склерозом отказываются от лечения. Почему?

– Во время беременности иммунитет ведёт себя своеобразно. В организме женщины плод со своей генетикой, иммунитет на это «закрывает глаза», у иммунитета – период толерантности.  9 месяцев он говорит: я чужого не вижу. Во время беременности больные чувствуют себя, как правило, хорошо. Поле родов часто наступает ухудшение.

Определённый риск в том, чтобы рожать с аутоиммунными заболеваниями, конечно, есть, Но материнство – это положительные эмоции, которые влияют на аутоиммунную ситуацию. Иммунная система тесно связана с психологическим состоянием. Если человек живёт в постоянном стрессе, в негативе, это сказывается на течении болезни. В нашем центре есть психологи и психотерапевты. Мы предлагаем всем пациентам прийти к ним на прием для оценки психологического состояния и его коррекции.

Миастения: симптомы и причины

– Ваш центр занимается «рассеянным склерозом и другими аутоиммунными заболеваниями нервной системы».  Другие – это…?

– Прежде всего, миастения. О рассеянном склерозе сейчас все слышали, миастения среди аутоиммунных заболеваний, как падчерица. При миастении аутоиммунная атака не вызывает воспаления нервной ткани, как при рассеянном склерозе, она просто блокирует переход двигательного импульса с нерва на мышцу.

Наши мышцы – это все движения: руки, ноги, глаза, речь, глотание, дыхание, в определенной степени сердечная деятельность. Мы хотим, к примеру, двинуть рукой, нервный импульс идёт от коры головного мозга на мышцу. Но не попадает на неё. Чаще при миастении мышцы не совсем отказываются работать, а быстро устают. Человек скажет 2–3 слова – и язык заплетается, голос садится. Так же быстро он устает жевать, глотать. Начинается болезнь деликатно, пациент замечает двоение в глазах или опущение век. В тяжёлых случаях миастения иногда не даёт человеку глотать и даже дышать.

Картинка с сайта: sibmeda.ru

– Миастения тоже «не вылечивается, но лечится»?

– Да, принцип тот же. Миастения, как и большинство аутоиммунных процессов, хроническая болезнь. Однако при раннем и правильном лечении удаётся эти болезни достаточно хорошо контролировать.

К сожалению, не во всех регионах нашей страны серьёзно занимаются диагностикой и лечением миастении. В отличие от рассеянного склероза, по лечению миастении не созданы федеральные стандарты, сколько врачей, столько мнений. Мы в диагностике и терапии миастении стараемся использовать опыт ведущих клиник нашей страны, рекомендации зарубежных экспертов.

Ещё одно отличие от рассеянного склероза – миастенией часто заболевают пожилые люди. И часто списывают первые симптомы болезни на возрастные изменения, что затрудняет своевременную диагностику, а следовательно – и лечение. Другие аутоиммунные заболевания нервной системы (острый рассеянный энцефаломиелит, изолированный церебральный васкулит, синдром Гийена–Барре и другие) встречаются значительно реже, хотя количество их тоже постепенно растёт.

Картинка с сайта: sibmeda.ru

Лекарственное обеспечение больных рассеянным склерозом

– Благотворительные фонды время от времени объявляют сбор средств для лечения больных рассеянным склерозом. Таких больных не всегда обеспечивают препаратами?

– Федеральная программа «7 высокозатратных нозологий» нам в препаратах не отказывает. В конце каждого календарного года мы защищаем свою заявку на следующий, включая в неё всех, кому показана эта терапия. Оригинальные препараты первой линии терапии, разработанные в 90-е годы и пришедшие к нам в 2007 году по этой программе, в последние годы постепенно утратили свою патентную защиту. В связи с этим появились воспроизведённые препараты.

Дело в том, что при рассеянном склерозе оценка эффективности терапии очень затруднена: она требует многих месяцев наблюдения, все больные по-разному отвечают на терапию. Все препараты первой линии имеют невысокую эффективность в пределах 30 – 40%.  Говорить о препаратах «плохих» и «хороших» очень трудно. Понятно, что эта ситуация требует особенно тщательного наблюдения за лечением наших больных.

Я уже говорила, что создаётся и исследуется много новых препаратов для лечения рассеянного склероза. Многие из них уже зарегистрированы, в том числе и в нашей стране. Среди них есть долгожданные таблетированные препараты, есть средства второй линии с высокой эффективностью.

В федеральную программу вошёл пока только один препарат. Это – натализумаб, средство терапии второй линии с высокой эффективностью, но и высокими рисками серьёзных осложнений, требующее внутривенных инъекций в условиях дневного стационара с участием и под наблюдением специально обученного персонала.

К сожалению, не все регионы были готовы к работе с этим препаратом, в связи с чем их пациенты не получают это эффективное лечение. У нас натализумаб получают 30 больных с агрессивным течением рассеянного склероза. Терапия проводится в инфузионном кабинете Областной поликлиники, куда раз в месяц для этого приезжают пациенты как города, так и области.

Что касается других новых препаратов, они в некоторой степени доступны за счёт закупок из средств региональных бюджетов. Это может обсуждаться в случаях, когда у конкретного больного выявлены непереносимость или неэффективность препаратов из федеральной программы. Очень надеемся на включение этих препаратов в программу «7 высокозатратных нозологий».