Нежелательные реакции распределены по частоте развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).
В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом, побочных реакций, связанных с комбинацией ЛС, не наблюдалось. Побочные реакции ограничиваются ранее наблюдавшимися при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности.
В контролируемых клинических исследованиях лечения эссенциальной гипертензии у пациентов, получавших лозартан и гидрохлоротиазид, единственной побочной реакцией, проявлявшейся с частотой 1% и более в сравнении с плацебо, являлось головокружение. Кроме того, имеются другие побочные реакции, сообщавшиеся в процессе применения комбинации лозартан/гидрохлоротиазид.
Лозартан/гидрохлоротиазид
Со стороны нервной системы: частота неизвестна — дисгевзия.
Со стороны сосудов: частота неизвестна — дозозависимый ортостатический эффект.
Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: редко — гиперкалиемия, повышение активности печеночных трансаминаз.
Кроме того, при применении лозартана/гидрохлоротиазида могут наблюдаться следующие побочные реакции, наблюдавшиеся при применении каждого из компонентов.
Лозартан
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, болезнь Шенлейна-Геноха, экхимоз, гемолиз; частота неизвестна — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовой щели с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка); у некоторых их этих пациентов имело место развитие ангионевротического отека в анамнезе на фоне применения других препаратов, включая ингибиторы АПФ.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, подагра.
Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — беспокойство, тревога, панические атаки, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушение сна, сонливость, нарушение памяти.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — повышенная возбудимость, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, синкопальные состояния.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, чувство жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, звон в ушах.
Со стороны сердца: нечасто — снижение АД, ортостатическая гипотензия, боль в области грудины, стенокардия, AV блокада II степени, инфаркт миокарда, сердцебиение, аритмии (мерцание предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков).
Cо стороны сосудов: нечасто — васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит; нечасто — фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовые кровотечения, ринит.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, тошнота, диарея, диспепсия; нечасто — запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, гиперемия, фоточувствительность, зуд, сыпь, потливость.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — мышечные судороги, боли в спине, боли в ногах, ишиалгия; нечасто — отечность суставов, боли в мышцах и костях, ригидность суставов, артралгия, артрит, фибромиалгия, мышечная слабость; частота неизвестна — рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто — никтурия, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — снижение либидо, эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения, утомляемость, боли в груди; нечасто — отечность лица, лихорадка; частота неизвестна — гриппоподобные симптомы, слабость.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина; нечасто — незначительное повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови; очень редко — повышение активности печеночных трансаминаз и билирубина; частота неизвестна — гипонатриемия.
Гидрохлоротиазид
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции вплоть до шока.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия.
Нарушения психики: нечасто — бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны органа зрения: нечасто — временное снижение остроты зрения, ксантопсия.
Со стороны сосудов: нечасто — некротический васкулит, кожный васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и некардиогенный отек легких.
Со стороны ЖКТ: нечасто — сиаладенит, спазмы, гастрит, тошнота, рвота, диарея, запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холестатическая желтуха, холецистит, панкреатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — фоточувствительность, крапивница, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — мышечные судороги.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гликозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — лихорадка, головокружение.
Применение препарата Лозап-плюс в антигипертензивной терапии
Статьи
Опубликовано в журнале:
Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2006;№1
Р.М. Линчак, К.М. Шумилова, А.Д. Мартынюк, Т.А. Гусаим, Е.В. Семенова, Л.Г. Жирова, С.А. Бойцов
Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Росздрава, Москва
Цель. Оценить эффективность и безопасность комбинированного гипотензивного препарата ЛОЗАП Плюс (50 мг лозартана и 12,5 мг гидрохлортиазида) у больных артериальной гипертонией (АГ) степени, имеющих высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск.
Материал и методы. Обследовано 30 больных АГ степени (13 мужчин и 17 женщин, в возрасте 51,9±1,9 лет). В течение 12 недель больные получали ЛОЗАП Плюс (Zentiva, Чехия) однократно утром. Проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД), эхокардиографию, биохимическое исследование крови, определяли микроальбуминурию (МА), изучали качество жизни.
Результаты. Через 2 недели терапии отмечено снижение офисного систолического артериального давления (АД), а через 4 недели -диастолического АД. Через 12 недель лечения снижение АД стало более значимым. Целевого систолического и диастолического АД достигли 83,3% и 90% больных соответственно. Снижалось систолическое АД за сутки (с 141,9±1,9 до 128,6±0,8 мм рт. ст., p<0,001), за день (с 146,8±2,6 до 135,8±1,0 мм рт. ст., p<0,01) и за ночь (с 131,5±1,9 до 118,8±1,9 мм рт. ст., p< 0,001). Также снижалось диастолическое АД суточное (с 91,7±1,8 до 78,7±1,6 мм рт. ст. p<0,05), дневное (с 94,3±1,3 до 85,0±1,2 мм рт. ст. p<0,05) и ночное (с 83,5±2,0 до 71,2±1,7 мм рт. ст. p<0,01). Уменьшались суточная вариабельность АД, индекс времени АД и величина утреннего повышения АД (с 37,6±2,0 до 23,9±1,9 мм рт. ст., p<0,001). Через 12 недель терапии Лозапом Плюс у большинства больных отмечена нормализация суточного профиля АД. Лечение приводило к уменьшению доли больных с гипертрофией миокарда (с 50% до 30%, p<0,01), а также больных с нарушением диастолической функции левого желудочка (с 43,3% до 30%, p<0,05). Терапия Лозапом Плюс в течение 12 недель сопровождалась уменьшением МА с 56,7±1,1 мг/л до 9,0±0,5 мг/л. ЛОЗАП Плюс показал метаболическую безопасность при оценке динамики показателей углеводного, липидного, азотистого и электролитного обмена. К 12 недели лечения отмечено повышение качества жизни больных.
Заключение. ЛОЗАП Плюс эффективный антигипертензивный препарат, обладающий кардио- и нефропротективным действием, который не вызывает метаболических нарушений и улучшает качество жизни больных АГ.
Ключевые слова: лозартан, гидрохлортиазид, артериальная гипертония, гипертрофия миокарда, микроальбуминурия, качество жизни
Antihypertensive treatment with Lozap plus
R.M. Linchak, K.M. Shumilova, A.D. Martinyuk, T.A. Gusaim, E.V. Semyonova, L.G. Zhirova, S.A. Boitsov
National Pirogov medico-surgical centre of Roszdrav, Moscow
Aim: to evaluate efficiency and safety of the combined antihypertensive drug Lozap Plus (50 mg losartan, 12,5 mg hydrochlorothiazide) in patients with arterial hypertension (AH) of I-III grade with high and very high cardiovascular risk.
Material and methods: 30 patients with AH of I-III grade (13 men and 17 women aged 51.9±1.9) were observed. Patients received Lozan Plus (Zentiva, Czech Republic) 1 time in the morning during 12 weeks. Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), echocardiography, biochemical blood analysis were carried out, microalbuminuria (MA) was determined, quality of life was assessed.
Results: After 2 weeks of therapy decrease in office systolic blood pressure (BP) was observed, and after 4 weeks — in diastolic BP. After 12 weeks of treatment decrease in BP became more significant. Target systolic and diastolic BP was reached in 83.3% and 90% of patients respectively. Decrease in systolic BP was observed in 24 hrs. (from 141.9±1.9 to 128.6±0.8 mmHg, p<0.001), in daytime (from 146.8±2.6 to 135.8±1.0 mmHg, p<0.01) and in nighttime (from 131.5±1.9 to 118.8±1.9 mmHg, p<0.001). Diastolic BP also decreased: in 24 hrs. (from 91.7±1.8 to 78.7±1.6 mmHg, p<0.05), in daytime (from 94.3±1.3 to 85.0±1.2 mmHg, p<0.05) and in nighttime (from 83.5±2.0 to 71.2±1.7 mmHg, p<0.01). Daily variability of BP, time index of BP and morning BP rise (from 37.6±2.0 to 23.9±1.9 mmHg, p<0.001) reduced. Normalization of daily profile of BP was observed in the majority of patients after 12 weeks of Lozap Plus therapy. Treatment resulted in reduction of number of patients with myocardial hypertrophy (from 50% to 30%, p<0.01), and of patients with diastolic dysfunction of left ventricle (from 43.3% to 30%, p<0.05). Therapy with Lozap Plus during 12 weeks was followed by decrease in MA from 56.7±1.1 mg/l to 9.0±0.5 mg/l. Lozap Plus demonstrated metabolic safety by assessing carbohydrate, lipid, nitric and electrolyte blood parameters. Increase in quality of life was observed by week 12 of treatment.
Conclusion: Lozap Plus is efficient antihypertensive drug providing cardio- and nephroprotection, which doesn’t cause metabolic disturbances and improves quality of life of hypertensive patients.
Key words: losartan, hydrochlorothiazide, arterial hypertension, myocardial hypertrophy, microalbuminuria, quality of life
С конца 50-х годов ХХ века, когда был синтезирован первый действительно обладавшим антигипертензивным действием препарат хлортиазид, завершились десятки рандомизированных многоцентровых исследований, показавших, что применение диуретиков (Д), как и появившихся несколько позже бета-адреноброкаторов (БАБ), приводит не только к выраженному снижению уровня артериального давления (АД), но и к уменьшению сердечно-сосудистой летальности, частоты развития инсультов и инфарктов миокарда. С появлением «новых» классов антигипертензивных средств (АГС), таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты кальция (АК), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) закономерно возникает вопрос о том, какие препараты наиболее эффективны как антигипертензивные средства, а также как они способны влиять на прогноз заболевания.
На рубеже прошлого и нынешнего столетия в результате многочисленных клинических исследований (САРРР, Stop-Hypertension, NORDIL, INSIGHT, LIFE и др.) было показано, что антигипертензивная эффективность «старых» (Д и БАБ) и «новых» (иАПФ, АК, БАР) препаратов приблизительно одинакова. Однако влияние исследуемых классов АГС на прогноз заболевания не всегда было однозначным.
Проведенные исследования показали, что для достижения целевого уровня АД в большинстве случаев требуется применение 3 и даже 4 препаратов. Так, в крупнейшем испытании ALLHAT более 43 тысяч участников в 62% случаев потребовалось назначение 2 и более антигипертензивных средств, для достижения этой цели.
Результаты этих исследований нашли свое отражение в последних международных и отечественных рекомендациях по диагностике и лечению АГ: Европейских обществ по гипертонии и кардиологии (2003) и Всероссийского научного общества кардиологов (2004) [5,13]. Тактика лечения больного с повышенным АД определяется такими параметрами, как уровень АД, наличие факторов риска, признаков поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний. При этом подчеркивается, что назначение комбинации АГС оправдано уже на первом этапе лечения заболевания, особенно при АГ II-III степени, наличии поражения органов-мишеней и ассоциированных состояний. Следует отметить, что в клинической практике у большинства пациентов присутствуют такие признаки, следовательно, комбинированная антигипертензивная терапия должна быть назначена в большинстве случаев верифицированной АГ.
Комбинация препаратов, снижающих АД, имеет ряд преимуществ перед монотерапией.
Показано, что наибольшим потенциалом в комбинации с другими классами препаратов обладают диуретики.
В клинической практике наибольшее распространение получила комбинация иАПФ+Д или БАР+Д. Последняя обладает высокой универсальностью, что позволяет назначать ее практически любому пациенту, особенно в возрасте старше 45-50 лет, поскольку непосредственные механизмы действия указанных препаратов «перекрывают» наиболее значимые пути патогенеза АГ: активацию ренин-ангиотензиновой (РАС) и симпатической нервной (СНС) систем и увеличение объема циркулирующей плазмы. Воздействием на различные патогенетические механизмы объясняется и высокая гипотензивная активность такой комбинации, позволяющей достичь целевого уровня АД у 75-85% больных АГ. Сочетание этих препаратов позволяет нивелировать активацию контрегуляторных механизмов, неизбежно включающихся при терапии одним из них, что приводит к значительному уменьшению частоты побочных эффектов. В частности, БАР и иАПФ предупреждают гиперактивацию СНС и РАС, развивающуюся на фоне приема только диуретиков.
Преимуществом фиксированных комбинаций перед монотерапией является также повышение приверженности пациента к лечению за счет простоты назначения; уменьшение стоимости терапии.
В настоящее время появились первые данные рандомизированных исследований по сравнительной эффективности различных комбинаций антигипертензивных препаратов. Так, в недавно завершившемся испытании ASCOT совместное применение иАПФ и АК при лечении больных АГ показало лучшую эффективность по сравнению с комбинацией БАБ и Д. В этом направлении необходимы дальнейшие исследования.
Целью настоящей работы стала оценка эффективности и безопасности приема комбинированного антигипертензивного препарата ЛОЗАП Плюс (с фиксированными дозами лозартана 50 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг) у больных АГ степени, имеющих высокий и очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Материал и методы
Обследовали 30 человек (13 мужчин и 17 женщин), средний возраст 51,9±1,9 лет с АГ, без клинических форм ишемической болезни сердца (ИБС). АГ верифицировали при повышении АД более 140/90 мм рт. ст. У большинства пациентов (60%) была II степень гипертензии, у 26,7% — I степень и у 13,3% -III степень АГ. У всех больных был исключен симптоматический генез АГ. В течение 12 нед наблюдения все пациенты получали однократно утром препарат ЛОЗАП Плюс (Zentiva, Чехия).
Суточное мониторирование АД (СМАД) по стандартному протоколу осуществляли с помощью портативной системы ТМ-2421 (AND, Япония). Рассчитывали среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели систолического (САДсут, САДд и САДн соответственно) и диастолического (ДАДсут, ДАДд, ДАДн соответственно) АД. Производили расчет индекса времени (ИВ — процент значений АД, превышающих днем 140 мм рт. ст. для систолического АД и 90 мм рт. ст.- для диастолического и ночью -120 мм рт. ст. для систолического и 80 мм рт. ст. — для диастолического) и вариабельности АД (ВАР — стандартное отклонение от средних значений) для всех временных интервалов. Кроме того, рассчитывали величину утреннего повышения (УП) и скорость утреннего повышения для САД и ДАД.
Эхокардиографическое исследование выполняли на аппарате ACUSON SEQUOIA (США). Определяли толщину миокарда задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП), конечный систолический (КСР) и диастолический (КДР) размеры ЛЖ, передне-задний размер левого предсердия (ЛП). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B.Devereux (1977). Отношение ММЛЖ к площади поверхности тела определяли как индекс ММЛЖ (ИММЛЖ). Оценивали систолическую (по величине фракции выброса — ФВ) и диастолическую (по соотношению пиковых скоростей наполнения ЛЖ в фазы быстрого и медленного заполнения E/A, времени изоволюмического расслабления миокарда) функции ЛЖ.
Для выявления скрытого поражения почек определяли микроальбуминурию (МА) с помощью тест-полосок. Микроальбуминурией считали концентрацию альбумина в моче от 20 до 200 мг/л.
Биохимическое исследование крови с определением концентраций холестерина, триглицеридов, глюкозы, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, калия и натрия производили на аппарате «Spectrum» (США).
С помощью протокола «The Goeteborg Quality of Life Instrument» исходно, через 4 и 12 нед терапии изучали качество жизни исследуемых пациентов по балльной системе. Наилучшему качеству жизни соответствовало 15 баллов, наихудшему — 75.
Результаты и обсуждение
1. Динамика клинического артериального давления. В течение всего наблюдения отмечалось устойчивое снижение как систолического, так и диастолического АД, причем уже через 2 нед терапии уменьшение САД стало достоверным (снижение со 162,7±2,4 до 142,7±1,7 мм рт. ст., p<0,05). Для диастолического АД значимые различия были выявлены через 4 нед терапии (уменьшение с 95,5±1,9 до 81,1±1,3 мм рт. ст., p<0,05). Через 12 нед лечения степень снижения АД была еще более значимой — 130,9±1,5 мм рт. ст. (p<0,01) для систолического и 76,6±1,3 мм рт. ст. (p<0,05) для диастолического АД.
Помимо степени снижения АД, важным показателем эффективности гипотензивной терапии является процент достижения целевого уровня АД. Было отмечено, что лечение препаратом ЛОЗАП Плюс привело к снижению систолического АД до уровня 140 мм рт. ст. и ниже (для больных сахарным диабетом 130 мм рт. ст.) в 83,3% случаев. Достичь целевого уровня диастолического АД (90 мм рт. ст., а при сопутствующем сахарном диабете 80 мм рт. ст.) удалось у 90% больных, а при оценке этого параметра одновременно по САД и ДАД — в 80% случаев.
Наши данные еще раз подтвердили антигипертензивную эффективность сочетанного приема лозартана (50 мг) и гидрохлортиазида (12,5 мг), входящих в виде фиксированной комбинации в препарат ЛОЗАП Плюс, у больных АГ степени. К настоящему времени результаты многочисленных рандомизированных исследований (САРРР, LIFE, STOP -Hypertension, ALLHAT и др.) убедительно продемонстрировали преимущества комбинированной антигипертензивной терапии над монотерапией. Совместное применение БАР и Д целесообразно благодаря одновременному влиянию на различные механизмы повышения АД, в частности, лозартан подавляет активность РАС и СНС, а гидрохлоротиазид, стимулируя натрийурез, уменьшает объем циркулирующей плазмы. В результате потенцируется гипотензивный эффект каждого из этих препаратов.
2. Суточный профиль артериального давления. Не менее интересна оценка показателей суточного мониторирования АД на фоне терапии ЛОЗАПОМ Плюс (табл. 1). Результаты СМАД свидетельствуют о высоко достоверном снижении систолического АД за сутки (с 141,9±1,9 до 128,6±0,8 мм рт. ст., p<0,001), за день (с 146,8±2,6 до 135,8±1,0 мм рт. ст., p<0,01) и за ночь (с 131,5±1,9 до 118,8±1,9 мм рт. ст., p< 0,001). Подобная тенденция наблюдается и в отношении диастолического АД: суточные значения ДАД уменьшились с 91,7±1,8 до 78,7±1,6 мм рт. ст. (p<0,05), дневные — с 94,3±1,3 до 85,0±1,2 мм рт. ст. (p<0,05) и ночные -с 83,5±2,0 до 71,2±1,7 мм рт. ст. (p<0,01). Терапия препаратом ЛОЗАП Плюс привела к достоверному уменьшению таких показателей, как суточная вариабельность АД (САД — с 19,6±0,7 до 16,3±0,5 мм рт. ст., p<0,001, для ДАД — с 17,1±0,4 до 14,9 мм рт. ст., p<0,01) и индекс времени АД, характеризующий «нагрузку давлением» (с 52,7±5,0 до 28,0±3,5 % для САД и с 60,3±4,2 до 29,7±2,8 % — для ДАД, p<0,001). Отмечено также снижение величины утреннего повышения как систолического (с 43,1±2,7 до 36,1±2,1 мм рт. ст., p<0,05), так и диастолического АД (с 37,6±2,0 до 23,9±1,9 мм рт. ст., p<0,001).
Таблица 1. Показатели суточного мониторирования АД у больных АГ на фоне терапии препаратом ЛОЗАП Плюс
| Показатель | Исходно | Через 12 нед | р |
| САДсут, мм рт. ст. | 141,9±1,9 | 128,6±0,8 | <0,001 |
| САДд, мм рт. ст. | 146,8±2,6 | 135,8±1,0 | <0,01 |
| САДн, мм рт. ст. | 131,5±1,9 | 118,8±1,9 | <0,001 |
| ДАДсут, мм рт. ст. | 91,7±1,8 | 78,7±1,6 | <0,05 |
| ДАДд, мм рт. ст. | 94,3±1,3 | 85,0±1,2 | <0,05 |
| ДАДн, мм рт. ст. | 83,5±2,0 | 71,2±1,7 | <0,01 |
| ВАРСАДсут, мм рт. ст. | 19,6±0,7 | 16,3±0,5 | <0,001 |
| ВАРДАДсут, мм рт. ст. | 17,1±0,4 | 14,9±0,2 | <0,01 |
| ИВСАДсут, % | 52,7±5,0 | 28,0±3,5 | <0,001 |
| ИВДАДсут, % | 60,3±4,2 | 29,7±2,8 | <0,001 |
| УПСАД, мм рт. ст. | 43,1±2,7 | 36,1±2,1 | <0,05 |
| УПДАД, мм рт. ст. | 37,6±2,0 | 23,9±1,9 | <0,001 |
В соответствии со значениями суточного индекса были определены варианты суточного профиля АД у обследуемых больных исходно и через 12 нед терапии ЛОЗАПОМ — Плюс (рис. 1,2). Обращает на себя внимание тот факт, что на момент включения в исследование нормальный тип суточного ритма САД, для которого характерно адекватное снижение этого показателя в ночные часы «dipper» регистрировался только у 43% испытуемых. Превалирующим является вариант «non-dipper» (54%) с недостаточным уменьшением САД ночью. У одного больного (3%) ночью регистрировались более высокие значения САД, чем днем, вариант «night-peaker». Через 12 нед терапии ЛОЗАПОМ Плюс у большинства обследуемых (80%) уже определялся нормальный тип суточного профиля САД — «dipper».
Рис. 1. Суточный профиль систолического АД у больных АГ исходно и через 12 нед терапии ЛОЗАПОМ Плюс.
Рис. 2. Суточный профиль диастолического АД у больных АГ исходно и через 12 нед терапии ЛОЗАПОМ Плюс.
При анализе исходного суточного ритма диастолического АД только у половины пациентов определялось нормальное распределение этого показателя в течение дня и ночи — «dipper» (50%). В 44% регистрировался вариант «non-dipper», в 3% — «night-peaker» и еще в 3% — «over-dipper», для которого характерно чрезмерное снижение ДАД в ночное время. Через 12 нед терапии препаратом ЛОЗАП Плюс в подавляющем большинстве случаев (94%) суточный ритм нормализовался.
Эти данные представляются нам важными, поскольку к настоящему времени получены многочисленные доказательства высокой прогностической значимости некоторых показателей СМАД при АГ В частности, были установлены прямые связи между среднесуточными значениями АД, повышенной вариабельностью и степенью поражения органов-мишеней (гипертрофия миокарда, ангиопатия сетчатки и нефропатия) [2,7,10]. Можно полагать, что выявленное в нашем исследовании положительное влияние препарата ЛОЗАП Плюс на исследуемые параметры СМАД позволит опосредованно повлиять и на процессы сердечно-сосудистого ремоделирования у больных АГ.
Получены убедительные доказательства неблагоприятной роли патологических типов суточного профиля АД не только в плане развития структурных изменений сердечно-сосудистой системы, но и ишемических поражений сердца и головного мозга [3,12]. Как показано в нашем исследовании, терапия препаратом ЛОЗАП Плюс сопровождается значительным уменьшением частоты патологических вариантов циркадного ритма АД.
3. Сердечная гемодинамика. Практически все изучаемые параметры внутрисердечной гемодинамики, которые оценивались исходно и через 12 нед терапии препаратом ЛОЗАП Плюс, не выходили за рамки нормальных показателей (табл. 2).
Таблица 2. Показатели эхокардиографии у больных АГ на фоне терапии препаратом ЛОЗАП Плюс
| Показатель | Исходно | Через 12 нед |
| КСР, мм | 29,5±0,6 | 28,9±0,5 |
| КДР, мм | 48,8±0,8 | 47,7±0,7 |
| ЛП, мм | 39,4±0,7 | 38,1±0,7 |
| ЗСЛЖ, мм | 11,9±0,3 | 11,3±0,2 |
| МЖП, мм | 12,1±0,3 | 11,4±0,2 |
| ИММЛЖ, г/м2 | 122,3±2,0 | 114,2±1,7 |
| ФВ, % | 65,7±0,8 | 67,2±0,9 |
| E/A | 1,1±0,08 | 1,3±0,07 |
| ВИВР, сек | 73,1±3,3 | 75,3±2,3 |
Примечание. Здесь и в табл. 3 различия статистически незначимы.
Исключением стали лишь исходные показатели толщины ЗСЛЖ (11,9±0,3 мм) и МЖП (12,1±0,3 мм), свидетельствовавшие о наличии гипертрофии миокарда ЛЖ, которая была выявлена у 50% пациентов (рис. 3). Высоким оказался и процент диастолической дисфункции ЛЖ — 43,3%.
Рис. 3. Частота выявления гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка у больных АГ исходно и через 12 нед терапии препаратом ЛОЗАП Плюс.
На фоне лечения было отмечено достоверное уменьшение доли лиц с гипертрофией ЛЖ (с 50 до 30%, p<0,01), а также больных с признаками нарушения диастолической функции ЛЖ (с 43,3 до 30%, p<0,05). Обращает на себя внимание отчетливая тенденция к уменьшению толщины миокарда ЗСЛЖ (с 11,9±0,3 до 11,3±0,2 мм) и особенно МЖП (с 12,1±0,3 до 11,4±0,2 мм).
Фремингемское исследование показало, что гипертрофия миокарда ЛЖ является независимым предиктором неблагоприятного исхода при АГ. Наличие гипертрофии увеличивает риск развития инфаркта миокарда в 4 раза, инсульта — в 6-12 раз, сердечной недостаточности — в 14 раз. В связи с этим уменьшение гипертрофии миокарда ЛЖ может оправданно считаться отдельной стратегической целью терапии больных АГ Наши данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата ЛОЗАП Плюс. Кроме того, ЛОЗАП Плюс способен улучшать и диастолическую функцию ЛЖ, которая во многом определяется величиной массы миокарда ЛЖ.
4. Микроальбуминурия. Терапия препаратом ЛОЗАП Плюс в течение 12 нед сопровождалась отчетливым уменьшением степени альбуминурии с 56,7±1,1 до 9,0±0,5 мг/л (рис. 4).
Рис. 4. Микроальбуминурия у больных с АГ исходно и через 12 нед терапии ЛОЗАП Плюс.
Традиционно МА рассматривается в качестве наиболее раннего предиктора поражения почек при гипертонической болезни [1,11]. Кроме того, показано, что МА у больных АГ имеет неблагоприятное прогностическое значение в плане развития сердечнососудистых событий [9]. В связи с этим способность препарата ЛОЗАП Плюс уменьшать альбуминурию при АГ, безусловно, свидетельствует о его важном влиянии на прогноз заболевания.
5. Метаболический статус. Исследование некоторых биохимических показателей углеводного, липидного, азотистого, пуринового и электролитного обменов, показало, что на момент включения в исследование у больных наблюдались повышенные уровни глюкозы (6,1±0,2 ммоль/л) и общего холестерина (5,8±0,1 ммоль/л), тогда как средние значения других параметров не отличались от нормы (табл. 3). Высокие значения гликемии объяснялись наличием сахарного диабета у 16,6% пациентов. На фоне терапии препаратом ЛОЗАП Плюс была отмечена тенденция к уменьшению средних значений уровней глюкозы, холестерина, триглицеридов, креатинина и мочевой кислоты.
Таблица 3. Показатели метаболического статуса у больных АГ исходно и на фоне терапии препаратом ЛОЗАП Плюс
| Показатель | Исходно | Через 12 нед |
| Глюкоза, ммоль/л | 6,1±0,2 | 5,7±0,1 |
| Холестерин, моль/л | 5,8±0,1 | 5,5±0,1 |
| Триглицериды, моль/л | 2,4±0,3 | 2,1±0,1 |
| Креатинин, мкмоль/л | 93,9±3,3 | 89,5±2,3 |
| Мочевина, моль/л | 5,8±0,2 | 6,1±0,1 |
| Мочевая кислота, ммоль/л | 365,2±18,9 | 343,1±14,5 |
| Калий, ммоль/л | 4,4±0,08 | 4,4±0,07 |
| Натрий, ммоль/л | 142,2±0,6 | 141,2±0,7 |
В нашем исследовании ЛОЗАП Плюс еще раз подтвердил «метаболическую нейтральность» блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана и небольшой (12,5 мг) дозы тиазидового диуретика гидрохлортиазида, что является немаловажным обстоятельством, особенно у лиц с сопутствующим сахарным диабетом, гиперурикемией и другими заболеваниями. Отчетливая тенденция к снижению гликемии на фоне терапии препаратом ЛОЗАП Плюс, по-видимому, обусловлена положительным влиянием лозартана на инсулинорезистентность, что также было продемонстрировано в исследовании LIFE. Блокада рецепторов к ангиотензину II лозартаном приводит к увеличению выработки инсулина (конкурентный антагонизм), снижению уровня оксидации липидов и белков, повышению стимулированного инсулином периферического захвата глюкозы клетками, в том числе к повышению эффективности функционирования транспортера глюкозы GLUT 4, снижению продукции эндогенной глюкозы, а также повышению скорости ее окисления. Все эти механизмы лежат в основе компенсации БАР неблагоприятных метаболических сдвигов, которые потенциально могут развиваться на фоне приема Д.
6. Качество жизни. На момент включения в исследование средний балл по шкале «The Goeteborg Quality of Life Instrument» у пациентов составил 28,9±1,1 (рис. 5). Уже через 4 нед терапии препаратом ЛОЗАП Плюс была отмечена тенденция к снижению этого показателя по сравнению с исходным значением, а к концу периода наблюдения средний балл составил 21,1±0,5 (p<0,05).
Рис. 5. Качество жизни по шкале «The Goeteborg Quality of Life Instruments у больных с АГ исходно, через 4 и 12 нед терапии ЛОЗАП Плюс
С момента появления первых БАР многочисленными исследованиями была продемонстрирована их лучшая переносимость по сравнению с препаратами других классов, даже при сопоставимой антигипертензивной эффективности. Этот факт отражен в последних международных и отечественных рекомендациях по диагностике и лечению АГ [4,6,8,13]. Сочетание высокой эффективности, органопротективных свойств, прекрасной переносимости определяют улучшение качества жизни больных АГ при лечении препаратом ЛОЗАП Плюс.
Этот факт следует иметь в виду, поскольку положительное влияние лекарственного средства на качество жизни повышает доверие больного к терапии и, следовательно, становится залогом его эффективного влияния на уровень АД, обратное ремоделирование, состояние сердечно-сосудистой системы и прогноз жизни пациента.
Таким образом, наши исследования показали, что препарат ЛОЗАП Плюс является высоко эффективным комбинированным средством, позволяющим достичь целевого уровня АД и нормализации суточного профиля АД более чем у 80% больных АГ. Он уменьшает частоту встречаемости гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка у больных АГ уже через 12 нед лечения. Препарат обладает выраженной нефропротективной активностью при АГ, не вызывает метаболических нарушений и улучшает качество жизни пациентов с АГ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Литвин А.Ю. Гипертоническая болезнь и микроальбуминурия. Кардиология 1996; 6, 9: 74-81.
2. Ощепкова Е.В., Рогоза А.Р., Варакин Ю.А. Вариабельность артериального давления (по данным суточного мониторирования) при мягкой артериальной гипертонии. Тер. Архив 1994; 8: 7073.
3. Рунихина Н.К., Рогоза А.Н., Вихерт О.А. Суточный профиль артериального давления и структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при начальной стадии гипертонической болезни. Тер. Архив 1997; 4: 39-42.
4. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации. Комитет ВНОК. Секция артериальной гипертонии. М, 2001.
5. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации. Комитет ВНОК. Секция артериальной гипертонии. М, 2004.
6. Chobanian A. V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-72.
7. Devereux R.B., Pickering T.G., Harshfield G.A. et al. Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: importance of blood pressure response to regulary reccur-ing stress. Circulation 1998; 68: 447-76.
8. Guidelines Sub-Commitee. 1999 World Health Organization — International Society of hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183.
9. Ljungman S., Wikstrand J., Hartford M. Et al. Urinary albumin excretion a predictor of risk of cardiovascular disease. A prospective 10-year follow-up of middle-aged nondiabetic normal and hypertensive men. Am. J. Hypertens. 1996; 9, 8: 770-8.
10. Meredith P.A., Perloff D., Mancia G. et al. Blood pressure variability and its implica-tions for antihypertensive therapy. Blood Press. 1 995; 4: 5-11.
11. Palatini P., Pessina A.C., Graniero G.R. et al. The relationship between overweight, life style and casual and 24-hour pressures in a population of male subjects with mild hypertension. The results of the harvest study. G. Ital. Cardiol. 1 995; 25, 8: 977-89.
12. Staessen J., Fagard R., Lijnen P. Reference values for ambulatory blood pressure: a metaanalysis. Ibit. 1990; 8, 6: 67-9.
13. 2003 European Society of hypertension — European Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2003; 21: 1011 — 53.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Лозап инструкция по применению
Асанова Наталья Геннадьевна
26 апреля 2023
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Автор статьи
Асанова Наталья Геннадьевна
,
Профессия: провизор
Название вуза: Иркутский государственный медицинский университет
Специальность: фармация
Стаж работы: 30 лет
Диплом о фармацевтическом образовании: 587802
Места работы: контрольно-аналитическая лаборатория, фарминспектор аптек и ЛПУ, компания «ПРОТЕК», провизор сервиса Мегаптека
Все авторы
Содержание
- Состав
- РЛС
- От чего
- Противопоказания
- Дозировка
- Побочные действия
- Лозартан или Лозап: что лучше?
- Лозап или Лориста: что лучше?
- Краткое содержание
По данным ВОЗ с 1990 года число гипертоников увеличилось вдвое и выросло до 1,28 миллиардов. В первую очередь, это связывают со старением населения, так как сердечно-сосудистые заболевания усугубляются с возрастом. Доля пожилых людей в численности населения увеличивается почти во всех странах мира.
Артериальная гипертония входит в список основных причин заболеваемости и смертности в мире. В то же время она легко диагностируется и, как правило, хорошо поддается медикаментозному лечению.
Провизор рассказывает о препарате. Это представитель группы сартанов — самой современной среди гипотензивных средств. Узнаем, какое в Лозапе действующее вещество, как оно «работает» в организме, при каких показаниях назначают препарат, какие у него побочные эффекты и противопоказания. Сравним с Лозартаном и Лористой.
Состав
Лозап содержит активное вещество лозартан калия. Лекарственная форма — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеющие три дозировки: 12,5 мг, 50 мг и 100 мг. Также выпускают препараты, содержащие лозартан в комбинации с другими действующими веществами:
- Лозап плюс: гидрохлоротиазид+лозартан;
- Лозап АМ: амлодипин+лозартан.
РЛС
Согласно Регистру лекарственных средств России, Лозап входит в список ЖНВЛП — жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Он относится к фармакологической группе антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Механизм действия препарата связан с гормоном ангиотензином II. Это «главный виновник» высокого давления: он сужает сосуды и стимулирует выброс альдостерона, задерживающего натрий в организме, тем самым повышая давление. Лозап блокирует чувствительные к ангиотензину рецепторы в стенках сосудов и не дает гормону реализовать свои эффекты.
От чего
Лозап назначают для лечения повышенного давления пациентам, имеющим заболевания:
- артериальная гипертензия (АГ, гипертония);
- хроническая болезнь почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и АГ (для снижения давления в комплексном лечении);
- хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у тех пациентов, которым не могут помочь другие гипотензивные средства из группы ингибиторов АПФ.
Еще его применяют для снижения риска смертности от инсульта и инфаркта миокарда у гипертоников с гипертрофией левого желудочка.
Противопоказания
Препарат нельзя назначать и принимать при:
- гиперчувствительности к лозартану и вспомогательным веществам таблеток;
- при одновременном приеме лекарств с алискиреном у пациентов с болезнями почек и СД;
- при одновременном приеме ингибиторов АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
- тяжелой печеночной недостаточности;
- беременности и грудном вскармливании;
- возрасте до 18 лет.
Дозировка
Таблетки принимают вне зависимости от приема пищи один раз в сутки. Его можно сочетать с другими гипотензивными препаратами, исключая противопоказания.
Стандартная начальная и поддерживающая доза препарата 50 мг в сутки. В зависимости от степени снижения давления ее можно увеличивать до максимальной суточной дозы 100 мг. Либо уменьшить, например при комбинации с высокими дозами диуретиков.
Исключение составляет лечение ХСН: в этом случае начальная доза равна 12,5 мг один раз в сутки, затем она повышается в зависимости от индивидуальной реакции каждую неделю (25 мг, 50 мг, 100 мг) до максимальной 150 мг (только для этого показания).
Побочные действия
Безопасность лозартана была подтверждена многочисленными клиническими испытаниями. Контролируемые исследования показали, что частота побочных эффектов сравнима с плацебо. Чаще других регистрировались такие негативные реакции, как:
- головокружение;
- головная боль;
- повышение уровня калия в крови;
- ортостатическая гипотензия;
- вертиго;
- астения и утомляемость;
- гипогликемия у больных сахарным диабетом;
- анемия, нарушения функции почек, почечная недостаточность у больных с ХСН.
Лозартан или Лозап: что лучше?
Оба препарата являются дженериками оригинального запатентованного средства Козаар. У них одинаковые действующие вещества, показания, противопоказания и побочные эффекты.
Отличия:
- Лозартан выпускают многие фармпредприятия, Лозап — торговая марка компании Санофи;
- Лозартан представлен в четырех дозировках: 12,5 мг, 25 мг, 50 мг и 100 мг;
- стоимость Лозапа выше средней цены Лозартана;
- у аналогов разный состав вспомогательных компонентов в таблетках.
Лозартан и Лозап можно заменять друг на друга, учитывая выписанную врачом дозировку. Пациент может сам выбрать, какой препарат приобрести: Лозап или Лозартан.
Лозап или Лориста: что лучше?
Лориста содержит в качестве действующего вещества тот же лозартан. Это лекарство компании KRKA из Словении, которая использует субстанцию собственного производства. Лозап производится из субстанции китайских фармзаводов.
Лориста выпускается в четырех дозировках, что упрощает подбор схемы лечения. У Лозапа нет таблеток по 25 мг. В состав вспомогательных веществ Лористы входит молочный сахар лактоза, поэтому препарат нельзя принимать пациентам с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Для них подходит только Лозап.
В остальных случаях Лозап и Лориста взаимозаменяемы. Но практика показывает, что есть пациенты, которые предпочитают только Лористу или Лозап. По их отзывам, другой аналог хуже снижает и поддерживает в норме давление.
Краткое содержание
- Лозап содержит активное вещество лозартан калия.
- Согласно Регистру лекарственных средств России, препарат входит в список ЖНВЛП — жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Он относится к фармакологической группе антагонистов рецепторов ангиотензина II.
- Его назначают для лечения повышенного давления при различных сопутствующих заболеваниях, а также для снижения риска смертности от инсульта и инфаркта миокарда у гипертоников с гипертрофией левого желудочка.
- Противопоказан при беременности, лактации и детям до 18 лет.
- Контролируемые клинические исследования показали, что частота побочных эффектов сравнима с плацебо.
- Оба препарата являются дженериками оригинального запатентованного средства Козаар. У них одинаковые действующие вещества, показания, противопоказания и побочные эффекты.
- Лозап и Лориста взаимозаменяемы. Но практика показывает, что есть пациенты, которые предпочитают только Лористу или Лозап. По их отзывам, другой аналог хуже снижает и поддерживает в норме давление.
Задайте вопрос эксперту по теме статьи
Остались вопросы? Задайте их в комментариях ниже – наши эксперты ответят вам. Там же вы можете поделиться своим опытом с другими читателями Мегасоветов.
Описание препарата Лозап® Плюс (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12.5 мг+50 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2023 году
Дата согласования: 17.10.2023
Особые отметки:
Содержание
- Фотографии упаковок
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Аналоги (синонимы) препарата Лозап® Плюс
- Заказ в аптеках Москвы
Фотографии упаковок
17.10.2023
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующие вещества: | |
| гидрохлоротиазид | 12,5 мг |
| лозартан калия | 50 мг |
| вспомогательные вещества | |
| вспомогательные вещества, наличие которых необходимо учитывать: краситель пунцовый (Понсо 4R) — 0,0005 мг | |
| ядро (полный перечень): маннитол; МКЦ; кроскармеллоза натрия; повидон; магния стеарат | |
| оболочка пленочная (полный перечень): гипромеллоза 2910/5; макрогол 6000; тальк; эмульсия симетикона; титана диоксид; краситель хинолиновый желтый (Quinolin Yellow) (E104); краситель пунцовый (Понсо 4R) (Pounceau 4R)(E124) |
Описание лекарственной формы
Таблетки, 50+12,5 мг: продолговатые, светло-желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с разделяющей пополам риской на обеих сторонах.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Комбинированный препарат, оказывает антигипертензивное действие. Содержит гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик и лозартан калия — АРА II (подтип АТ1).
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид относится к тиазидным диуретикам. Является диуретиком и гипотензивным средством. Механизм гипотензивного действия тиазидов до конца не установлен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальный уровень АД.
Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым повышая экскрецию натрия и хлоридов приблизительно в эквивалентных количествах. В результате мочегонного действия гидрохлортиазида уменьшается объем плазмы, повышается активность ренина плазмы крови и усиливается секреция альдостерона с последующим повышением концентрации калия в моче и потерей бикарбоната, а также снижением содержания калия в сыворотке крови. В связи с тем, что ренин-альдостероновая связь опосредована действием ангиотензина II, то одновременное назначение АРА II способствует восполнению потери калия, вызванной приемом тиазидных диуретиков.
После приема внутрь диуретический эффект развивается в течение 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.
Лозартан
Лозартан является селективным АРА II (тип AT1). Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ2-рецепторы — второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.
Лозартан является селективным антагонистом АТ1-рецепторов ангиотензина II высокоэффективным при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo, блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.
Лозартан избирательно связывается с АТ-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1-рецепторов, такие как усиление брадикининопосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан — 1,7%, плацебо — 1,9%), не имеют отношения к действию лозартана. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокирует ответные реакции на ангиотензин I и повышает выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.
Частота развития кашля сопоставима у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, и значительно ниже, чем при применении ингибиторов АПФ.
Лозартан подавляет повышение сАД и дАД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения Cmax лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов — на 26–39%.
При применении лозартана устранение отрицательной обратной реакции ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности последнего в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с АГ лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2–3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Cmax лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 нед). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивное действие и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 нед терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После прекращения применения лозартана показатели активности ренина в плазме крови и содержания ангиотензина II в течение 3 дней возвращаются к исходным значениям.
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивное действие лозартана возрастают с увеличением дозы препарата и лозартан, и его основной активный метаболит обладают бóльшим сродством к AT1-рецепторам, чем к AT2-рецепторам.
В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на СКФ, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим действием, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с АГ, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 нед в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузном периоде с АГ, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 нед, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень ПГ.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.
У пациентов с АГ лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего Хс и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.
В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с АГ случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано.
В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II–IV функциональные классы по классификации NYНА), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивались эффекты лозартана в дозах 2,5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут лозартан проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.
Препарат Лозап® Плюс
Компоненты препарата Лозап® Плюс оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Считается, что этот эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона может способствовать снижению потери калия, связанной с приемом диуретика. Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.
Антигипертензивное действие комбинации лозартан + гидрохлоротиазид сохраняется в течение 24 ч.
В клинических исследованиях длительностью не менее одного года антигипертензивный эффект сохранялся в течение продолжающейся терапии.
Несмотря на значительное снижение АД, прием комбинации гидрохлоротиазид + лозартан не оказывает существенное клиническое влияние на ЧСС. В клинических исследованиях было показано, что после 12-недельной терапии комбинацией гидрохлоротиазид 12,5 мг + лозартан 50 мг минимальное дАД (измерение в положении сидя) снижалось в среднем на 13,2 мм рт.ст.
Комбинация гидрохлоротиазид + лозартан эффективно снижает АД у мужчин и женщин, пациентов негроидной, а также других рас, у молодых (<65 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов и при любой степени АГ.
Препарат Лозап® Плюс является комбинированным препаратом лозартана и гидрохлоротиазида. У пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития инсульта и инфаркта миокарда, а также показателя сердечно-сосудистой смертности у данной категории пациентов.
Фармакокинетика
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму, но быстро выводится почками. При поддержании концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение как минимум 24 ч T1/2 варьировал от 5,6 до 14,8 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через ГЭБ.
Лозартан
Абсорбция
Лозартан хорошо всасывается после приема внутрь и подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет приблизительно 33%. Средние Сmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и 3–4 ч соответственно. При приеме лозартана одновременно с обычным приемом пищи не наблюдалось клинически значимого влияния на профиль концентрации препарата в плазме крови.
Распределение
Лозартан и его активный метаболит более чем на 99% связываются с белками плазмы крови, главным образом, с альбуминами. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация
Около 14% дозы лозартана, введенной в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После в/в применения и приема внутрь 14С-меченого лозартана калия радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена главным образом лозартаном и его активным метаболитом. Минимальное превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно у 1% участников исследований. Кроме активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, включая два основных метаболита, которые образуются путем гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один неосновной метаболит — N-2-тетразолглюкуронид.
Элиминация
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 и 26 мл/мин соответственно. При приеме внутрь около 4% дозы лозартана выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг/сут лозартана.
После приема внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т1/2 около 2 и 6–9 ч соответственно. При применении дозы 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.
Лозартан и его активный метаболит выводятся через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь 14С-меченого лозартана у мужчин приблизительно 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% — в кале. После в/в введения 14С-меченого лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% — в кале.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Комбинация гидрохлоротиазид + лозартан
Пожилой возраст. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также всасывание гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с АГ значимо не отличаются от показателей, наблюдаемых у пациентов молодого возраста с АГ.
Лозартан
Пол. Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие тем не менее не имеет клинического значения.
Нарушение функции печени. При приеме внутрь лозартана пациентами с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови были соответственно в 5 и 1,7 раза больше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.
Нарушение функции почек. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с Cl креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.
Показания
- артериальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия);
- снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты инсульта, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности,
Противопоказания
- гиперчувствительность к лозартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
- рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия;
- рефрактерная гипонатриемия;
- тяжелое нарушение функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
- тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
- одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) (см. «Взаимодействие»);
- одновременное применение с ингибиторами АПФ (иАПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. «Взаимодействие»);
- анурия;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия; состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность с сопутствующим тяжелым нарушением функции почек; тяжелая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA); хроническая сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; артериальная гипотензия; нарушения функции печени; нарушения функции почек, нарушения водно-электролитного баланса; пациенты со сниженным ОЦК (например, получающие лечение большими дозами диуретиков) в связи с возможностью возникновения симптоматической артериальной гипотензии; гипокалиемия; гиперкалиемия; гипонатриемия; гиперкальциемия; увеличение интервала QT на ЭКГ; одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ; одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов; аллергические реакции на пенициллин в анамнезе; гиперпаратиреоз; гиперурикемия; подагра; немеланомный рак кожи в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Применение препарата Лозап® Плюс во время беременности противопоказано.
Лекарственные препараты, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтотому при диагностировании беременности препарат Лозап® Плюс должен быть сразу отменен.
Хотя нет опыта применения препарата Лозап® Плюс у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.
Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Лозап® Плюс применяется во II или III триместрах беременности.
Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких, деформациями скелета, задержкой оссификации черепа, нарушениями функции почек у плода. Возможные нежелательные реакции у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, гиперкалиемию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.
Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.
В случае, если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических УЗИ с целью оценки интраамниотического пространства, а также функции почек и черепа плода. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозап® Плюс, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от сроков беременности необходимо проведение соответствующих тестов для оценки состояния плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Лозап® Плюс во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Применение диуретиков во II и III триместрах беременности не рекомендуется, поскольку может нарушить фетоплацентарную перфузию и привести к развитию у плода или новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушение водно-электролитного баланса, тромбоцитопения и другие возможные нежелательные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов. Диуретики не предупреждают развитие токсикоза беременных, и нет достоверных доказательств, что они эффективны при лечении токсикоза беременных. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестационных отеков, АГ или преэклампсии в связи с риском снижения объема плазмы и гипоперфузии плаценты при отсутствии благоприятного влияния на течение указанных осложнений.
Лактация
Применение препарата Лозап® Плюс в период грудного вскармливания противопоказано.
Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Тиазиды выделяются с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.
Способ применения и дозы
Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запивая стаканом воды.
Препарат можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.
АГ. Обычно начальная и поддерживающая доза — 1 табл. препарата 1 раз в сутки.
У пациентов без адекватного терапевтического ответа на прием 1 табл. препарата (содержит 50 мг лозартана + 12,5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз в сутки в течение 2–4 нед доза препарата может быть увеличена до 2 табл. препарата 1 раз в сутки.
Максимальная доза — 2 табл. препарата (50+12,5 мг) 1 раз в сутки. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3 нед после начала терапии.
Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка. Обычно начальная доза лозартана — 50 мг 1 раз в сутки. Пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне приема лозартана 50 мг/сут, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12,5 мг). В случае необходимости нужно увеличить дозу лозартана до 100 мг/сут в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сут (1 табл. препарата 1 раз в сутки), в дальнейшем — увеличить дозу до 2 табл. препарата (50 + 12,5 мг) (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз в сутки.
Применение у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Не требуется подбор начальной дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина 30–50 мл/мин). Препарат не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на гемодиализе. Препарат не должен применяться у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин) (см. «Противопоказания»).
Применение у пациентов со сниженным ОЦК. Перед началом терапии препаратом необходимо восстановить ОЦК и/или содержание натрия в крови.
Применение у пациентов с нарушением функции печени. Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. «Противопоказания»).
Применение у пожилых пациентов. Не требуется подбор начальной дозы препарата для пожилых пациентов.
Дети. Применение препарата Лозап® Плюс у пациентов младше 18 лет противопоказано из-за отсутствия достаточного количества данных по безопасности и эффективности применения препарата в данной возрастной группе (см. «Противопоказания»).
Побочные действия
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277
Резюме профиля безопасности
В клинических исследованиях с гидрохлоротиазидом/лозартаном, развития нежелательных реакций, связанных с применением комбинации этих лекарственных средств, не наблюдалось. Нежелательные реакции ограничиваются ранее наблюдавшимися при применении гидрохлоротиазида и/или лозартана в отдельности. Суммарная частота нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении данной комбинации, была сопоставима с таковой при применении плацебо. Частота отмены терапии была также сопоставима с таковой у пациентов, принимавших плацебо.
В целом лечение комбинацией гидрохлоротиазид + лозартан переносилось хорошо. В большинстве случаев нежелательные реакции были легкими, носили преходящий характер и не требовали отмены терапии.
В контролируемых клинических исследованиях при лечении АГ у пациентов, получавших гидрохлоротиазид + лозартан, единственной нежелательной реакцией, проявлявшейся с частотой 1% и более в сравнении с плацебо, являлось головокружение.
Как было показано в контролируемых клинических исследованиях, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом в целом хорошо переносится у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями были системное и несистемное головокружение, слабость/повышенная утомляемость.
Табличное резюме нежелательных реакций
Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).
Ниже перечислены нежелательные реакции, о которых сообщалось в процессе применения комбинации гидрохлоротиазид + лозартан в ходе пострегистрационного применения препарата, проведенных клинических исследований и/или пострегистрационного применения отдельных действующих веществ препарата.
Гидрохлоротиазид
| Системно-органный класс | Частота | Гидрохлоротиазид |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Частота неизвестна | Немеланомный рак кожи и губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи) |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Нечасто | Агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения |
| Со стороны иммунной системы | Редко | Анафилактические реакции |
| Со стороны обмена веществ и питания | Нечасто | Анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия |
| Нарушения психики | Нечасто | Бессонница |
| Со стороны нервной системы | Часто | Головная боль |
| Со стороны органа зрения | Нечасто | Ксантопсия, временное снижение остроты зрения |
| Частота неизвестна | Острая вторичная закрытоугольная глаукома, миопия, нечеткое зрение, нарушение зрения, хориоидальный выпот | |
| Cо стороны сосудов | Нечасто | Некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит) |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Нечасто | Респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и некардиогенный отек легких |
| Очень редко | Острый респираторный дистресс-синдром | |
| Со стороны ЖКТ | Нечасто | Сиалоаденит, спазмы, гастрит, тошнота, рвота, диарея, запор, панкреатит |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Нечасто | Желтуха (внутрипеченочный холестаз) |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто | Фоточувствительность, крапивница, токсический эпидермальный некролиз |
| Частота неизвестна | Волчаночноподобный синдром | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Нечасто | Мышечные судороги |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Нечасто | Глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Нечасто | Лихорадка, головокружение |
Лозартан
| Системно-органный класс | Частота | Лозартан |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Нечасто | Анемия, болезнь Шенлейн-Геноха, экхимоз, гемолиз |
| Частота неизвестна | Тромбоцитопения | |
| Со стороны иммунной системы | Редко | Реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки, и/или языка, у некоторых из этих пациентов имело место развитие ангионевротического отека в анамнезе на фоне применения других препаратов, включая ингибиторы АПФ) |
| Со стороны обмена веществ и питания | Нечасто | Подагра, анорексия |
| Нарушения психики | Часто | Бессонница |
| Нечасто | Тревога, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушение сна, сонливость, нарушение памяти | |
| Со стороны нервной системы | Часто | Головгая боль, головокружение |
| Нечасто | Нервозность, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок | |
| Частота неизвестна | Дисгевзия | |
| Со стороны органа зрения | Нечасто | Преходящая нечеткость зрения, ощущение жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Нечасто | Вертиго, звон в ушах |
| Со стороны сердца | Нечасто | Выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, боль в области грудины, стенокардия, AV-блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков) |
| Cо стороны сосудов | Нечасто | Васкулит |
| Частота неизвестна | Дозозависимые ортостатические эффекты | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, нарушения со стороны носовых пазух |
| Нечасто | Ощущение дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовые кровотечения, ринит, заложенность дыхательных путей | |
| Со стороны ЖКТ | Часто | Боль в области живота, тошнота, диарея, диспепсия |
| Нечасто | Запор (включая стойкий запор), зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота | |
| Частота неизвестна | Панкреатит | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Частота неизвестна | Нарушение функции печени |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто | Алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, гиперемия, фоточувствительность, кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, повышенное потоотделение, эритродермия |
| Частота неизвестна | Псориаз и обострение псориаза (пострегистрационные данные) | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Часто | Мышечные судороги, боль в спине, боль в нижних конечностях, миалгия |
| Нечасто | Боль в верхних конечностях, отечность суставов боль в области коленных суставов, боль в области плечевых суставов, боль в мышцах и костях, ригидность суставов, артралгия, артрит, боль в тазобедренном суставе, фибромиалгия, мышечная слабость | |
| Частота неизвестна | Рабдомиолиз | |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Нарушения функции почек, почечная недостаточность |
| Нечасто | Никтурия, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей | |
| Со стороны половых органов и молочной железы | Нечасто | Снижение либидо, эректильная дисфункция |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Часто | Астения, повышенная утомляемость, боль в груди |
| Нечасто | Отечность лица, периферические отеки, лихорадка | |
| Частота неизвестна | Гриппоподобные симптомы, слабость | |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто | Гиперкалиемия, снижение гематокрита и Hb, гипогликемия |
| Нечасто | Повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови | |
| Очень редко | Повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина в плазме крови | |
| Частота неизвестна | Гипонатриемия |
Гидрохлоротиазид + лозартан
Помимо вышеперечисленных нежелательных реакций, при пострегистрационном применении комбинации гидрохлоротиазида и лозартана калия и были зарегистрированы следующие нежелательные реакции:
| Системно-органный класс | Частота | Нежелательные реакции |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Редко | Гепатит |
| Лабораторные и инструментальные данные | Редко | Гиперкалиемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) |
Описание отдельных нежелательных реакций
Немеланомный рак кожи и губы. На основании данных эпидеомиологических исследований наблюдалась дозозависимая взаимосвязь между кумулятивной дозой гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи и губы (см. «Особые указания»).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.
Федеральная Служба по надзору в cфере здравоохранения. РФ, 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел.: (800) 550-99-03.
e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
https://www.roszdravnadzor.gov.ru
Взаимодействие
Гидрохлоротиазид
При одновременном применении следующие препараты могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками.
Этанол, барбитураты и наркотические анальгетики. Может повышаться риск развития ортостатической гипотензии.
Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин). Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью ввиду риска возникновения лактат-ацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью на фоне приема гидрохлоротиазида.
Другие гипотензивные препараты. Аддитивный эффект.
Колестирамин и колестиполовые смолы. Всасывание гидрохлортиазида уменьшается в присутствии анионообменных смол. Прием разовой дозы колестирамина или колестипола приводит к связыванию гидрохлортиазида и снижению его всасывания из желудочно-кишечного тракта на 85 и 43% соответственно.
Кортикостероиды, АКТГ или глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки). Выраженное снижение концентрации электролитов, в частности повышен риск развития гипокалиемии.
Прессорные амины (например, адреналин). Возможно снижение эффекта прессорных аминов, однако это не исключает возможности их одновременного применения.
Недеполяризирующие миорелаксанты (например, тубокурарин). Возможно усиление действия миорелаксантов.
Литий. Диуретики снижают почечный клиренс лития и значительно повышают риск его токсического действия; одновременный прием не рекомендуется.
НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать диуретическое, натрийуретическое и антигипертензивное действие гидрохлоротиазида. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получавших НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2), одновременное применение AРА II или ингибитора АПФ может быть причиной повышенного риска ухудшения функции почек, в т.ч. острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно носят обратимый характер. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию пациентов и контролировать функцию почек после начала комбинированного лечения и периодически в процессе лечения.
Салицилаты. В случае применения высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать токсический эффект салицилатов на центральную нервную систему.
Лекарственные средства для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение с тиазидами может повысить частоту возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.
Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Увеличение биодоступности тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.
Метилдопа. Описаны случаи развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.
Циклоспорин. При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина повышается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.
Карбамазепин. Риск развития симптоматической гипонатриемии. Необходимо наблюдение за состоянием пациента и клиническими показателями крови пациента.
Препараты кальция. Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения выведения выведения ионов кальция почками. При необходимости одновременного назначения кальцийсодержащих лекарственных средств следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и корректировать дозу препаратов кальция соответствующим образом.
Йодосодержащие контрастные вещества. Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодосодержащих препаратов. Перед применением йодосодержащих препаратов необходимо компенсировать потерю жидкости.
Сердечные гликозиды. Гипокалиемия, обусловленная приемом тиазидных диуретиков, может способствовать началу развития аритмии сердца, обусловленной действием сердечных гликозидов.
Цитотоксические лекарственные средства (например, циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут снижать выведение почками цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивное действие.
Влияние на результаты лабораторных исследований. Так как тиазиды оказывают влияние на метаболизм кальция, их прием может повлиять на результаты исследований функции паращитовидных желез (см. «Особые указания»).
Амфотерицин В (парентеральный), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника. Гидрохлоротиазид может увеличить потерю калия и/или магния.
Лекарственные препараты, на которые влияют изменения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в плазме человека и проводить ЭКГ при одновременном назначении лозартана/гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, влияющими на изменение содержания калия в плазме крови (например, препараты на основе гликозидов наперстянки или противоаритмические препараты), и при одновременном назначении со следующими лекарственными препаратами (в т.ч. антиаритмическими), которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», поскольку гипокалиемия является фактором, предрасполагающим к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»:
— антиаритмические лекарственные препараты IA класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
— антиаритмические лекарственные препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
— антипсихотические препараты (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
— другие лекарственные препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин в/в).
Лозартан
В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств не было отмечено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом.
Рифампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови.
В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента цитохрома Р450 3А4: кетоконазола и эритромицина.
Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана.
Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь.
Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента цитохрома Р450 2С9 не изучена.
Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента цитохрома Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом цитохрома Р450 2С9, а не изоферментом цитохрома Р450 3А4.
Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащие пищевые добавки, препараты калия или калийсодержащие заменители пищевой соли. Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирующих рецепторы ангиотензина II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими пищевыми добавками, препаратами калия или другими препаратами, которые могут увеличить концентрацию калия в крови (например, препараты, содержащие триметоприм), калийсодержащими заменителями пищевой соли может привести к повышению содержания калия в плазме крови. Одновременное применение данных препаратов не рекомендуется.
Литий. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития. Поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови.
НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получавших НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2), одновременное применение AРА II или ингибитора АПФ может быть причиной повышенного риска ухудшения функции почек, в т.ч. острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно носят обратимый характер. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию пациентов и контролировать функцию почек после начала комбинированного лечения и периодически в процессе лечения.
Алискирен, ингибиторы АПФ. Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Лозап® Плюс и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Препарат Лозап® Плюс не должен применяться одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2).
Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией (см. «Противопоказания»).
Другие препараты, вызывающие снижение АД, такие как трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин. Одновременное применение лозартана с этими препаратами может повышать риск развития артериальной гипотензии.
Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок содержит вещества, которые ингибируют ферменты СYР450 и могут снижать концентрацию активного метаболита лозартана, что может снизить терапевтический эффект препарата Лозап® Плюс. Во время приема препарата Лозап® Плюс следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Передозировка
Симптомы
Гидрохлоротиазид. Наиболее частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации в результате чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугубить течение аритмий сердца.
Лозартан. Сведения о передозировке лозартана ограничены. Наиболее вероятным проявлением передозировки является выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть в результате парасимпатической (вагусной) стимуляции.
Лечение
Нет данных о специфическом лечении передозировки препарата Лозап® Плюс. Лечение является симптоматическим и поддерживающим. Прием препарата Лозап® Плюс должен быть прекращен, а пациент подлежит наблюдению. В случае если препарат принят недавно, рекомендуется провокация рвоты, а также устранение обезвоживания, водноэлектролитных нарушений, печеночной комы и снижение АД стандартными методами. Степень выведения гидрохлоротиазида путем гемодиализа не установлена. Лозартан и активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.
Особые указания
Гидрохлоротиазид
Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса. При применении гипотензивных средств у некоторых пациентов может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Пациенты должны наблюдаться с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиваться на фоне сопутствующей диареи или рвоты. У таких пациентов необходим регулярный контроль содержания электролитов в сыворотке крови. В жаркую погоду у пациентов с отеками может развиваться дилюционная гипонатриемия.
Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидными диуретиками может нарушить толерантность к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в т.ч. инсулина (см. «Взаимодействие»).
Тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция почками и вызывать кратковременное и незначительное повышение концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез, поэтому перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидный диуретик должен быть отменен.
Лечение тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением концентраций Хс и триглицеридов в крови.
У некоторых пациентов прием тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан снижает концентрацию мочевой кислоты, его одновременное применение с гидрохлоротиазидом может замедлять развитие гиперурикемии, обусловленной действием диуретика.
Нарушение функции печени. Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку это может привести к развитию внутрипеченочного холестаза, а незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому.
Препарат Лозап® Плюс противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Хориоидальный выпот/острая миопия/вторичная закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид (является сульфонамидом) может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основным способом лечения является как можно более быстрое прекращение приема лекарственного препарата. Если ВГД остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.
Немеланомный рак кожи и рак губы. В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании было зафиксировано повышение риска развития немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид обладает фотосенсибилизирующим действием, что может являться причиной развития немеланомного рака кожи и губы.
Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске развития немеланомного рака кожи и губы и необходимости регулярного осмотра кожи на предмет появления новых изменений, а также изменений уже существующих. При обнаружении любых подозрительных поражений кожи пациент должен немедленно обратиться к врачу. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых имеются известные факторы риска развития рака кожи, включая фототипы кожи I и II (бледная и светлая кожа); наличие рака кожи в семейном анамнезе, наличие в анамнезе повреждений кожи, вызванных солнечным или УФ-излучением и лучевой терапией, курение и прием препаратов с фотосенсибилизирующим действием. Пациентам следует рекомендовать применять меры по профилактике развития рака кожи, такие как ограничение времени пребывания на солнце и под воздействием УФ-лучей, а также применять соответствующие солнцезащитные средства при пребывании на солнце. Любые подозрительные повреждения кожи должны быть незамедлительно исследованы, включая гистологическое исследование материала, полученного путем биопсии ткани в месте повреждения. Также может возникнуть необходимость пересмотра решения об обоснованности применения гидрохлоротиазида у пациентов, ранее имевших немеланомный рак кожи и рак губы.
Данные эпидемиологических исследований. В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании выявлена зависимость между приемом гидрохлоротиазида и риском развития немеланомного рака кожи и губы (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома). В одном исследовании применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (кумулятивная доза ≥50000 мг) было связано с развитием базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. В другом исследовании наблюдалась возможная связь между риском развития рака губы и применением гидрохлоротиазида. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и развитием реакции для пациентов, получивших хотя бы одну дозу, для пациентов, получивших высокую дозу (≥25000 мг), и для пациентов, получивших максимальную кумулятивную дозу (≥100000 мг).
Острая респираторная токсичность. После приема гидрохлоротиазида были зарегистрированы тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на острый респираторный дистресс-синдром следует отменить препарат Лозап® Плюс и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид нельзя назначать пациентам, у которых ранее наблюдался острый респираторный дистресс-синдром после приема гидрохлоротиазида или другого тиазидного диуретика.
Другие эффекты. У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут развиваться независимо от наличия или отсутствия в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.
Были описаны случаи обострения или усугубления тяжести течения СКВ у пациентов, принимавших тиазидные диуретики.
Лозартан
Ангионевротический отек. Пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе (включая отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) необходим тщательный контроль применения препарата.
Артериальная гипотензия и снижение ОЦК. У пациентов со сниженным ОЦК или сниженным содержанием натрия в плазме крови, возникшими в результате интенсивного применения диуретиков, ограничения потребления поваренной соли с пищей, диареи или рвоты, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии (особенно после приема первой дозы). Необходимо провести коррекцию подобных состояний до начала применения лозартана.
Нарушения водно-электролитного баланса. Нарушения водно-электролитного баланса часто возникают у пациентов с нарушениями функции почек (с сахарным диабетом или без), поэтому концентрация калия в плазме крови и Cl креатинина подлежат тщательному контролю, особенно тщательно следует контролировать состояние пациентов с сердечной недостаточностью и Cl креатинина 30–50 мл/мин. Не рекомендуется одновременное применение лозартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и калийсодержащими заменителями соли.
Аортальный или митральный стеноз, ГОКМП. Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозом или ГОКМП.
ИБС и цереброваскулярные заболевания. Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с ИБС или цереброваскулярной болезнью, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или ишемического инсульта.
ХСН. Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН с нарушением функции почек или без нее существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острой почечной недостаточности.
Первичный гиперальдостеронизм. Так как у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение препарата Лозап® Плюс у данной группы пациентов не рекомендуется.
Нарушение функции печени. Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с легким или умеренным нарушениями функции печени в анамнезе препарат Лозап® Плюс следует назначать с осторожностью. Отсутствует опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому препарат Лозап®Плюс не должен применяться у данной группы пациентов (см. «Противопоказания»).
Нарушение функции почек. Сообщалось о нарушении функции почек вследствие угнетения РААС, в т.ч. о почечной недостаточности (в частности, у пациентов, функция почек у которых зависит от РААС, например, при тяжелой сердечной недостаточности или имеющихся нарушениях функции почек). Данные изменения почечной функции могут возвращаться к норме после прекращения лечения.
Как и в случае применения других препаратов, влияющих на РААС, были описаны случаи повышения концентрации мочевины и креатинина в плазме крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий либо со стенозом почечной артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. Данные изменения функции почек могут носить обратимый характер и уменьшаться после отмены лечения. Лозартан следует с осторожностью применять у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом почечной артерии единственной почки.
Трансплантация почки. Опыт применения лозартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почек, отсутствует, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Одновременное применение других препаратов, которые способны увеличивать содержание калия в сыворотке крови, может привести к развитию гиперкалиемии (см. «Взаимодействие»).
Раса. Анализ данных всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению влияния лозартана на снижение частоты развития первичной конечной точки упациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (n=9193), показал, что способность лозартана по сравнению с атенололом снижать на 13,0% риск развития сердечнососудистых осложнений (р=0,021) не распространяется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эффективно снижали уровень АД у данных пациентов. Однако в данном исследовании пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность, инсульт и инфаркт миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавшими лозартан (р=0,03). По аналогии с другими ингибиторами АПФ, лозартан и другие AРА II заметно менее эффективны в снижении АД у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это связано с более частыми случаями низкой концентрации ренина у представителей негроидной расы с АГ.
Эмбриотоксичность. Применение АРА II противопоказано во время беременности. Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные реакции у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. Если продолжение терапии АРА II считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение с установленным профилем безопасности. При диагностировании беременности, необходимо немедленно прекратить терапию АРА II и начать альтернативное лечение (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Лозартан + гидрохлоротиазид
Дети. Эффективность и безопасность применения препарата Лозап® Плюс у детей и подростков до 18 лет не установлены. Препарат противопоказан у данной категории пациентов (см. «Противопоказания»).
Если у новорожденных, чьи матери принимали препарат — комбинацию гидрохлоротиазид + лозартан во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.
Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности препарата Лозап® Плюс у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
Нарушение функции печени и почек. Препарат Лозап® Плюс противопоказан для применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина менеее 30 мл/мин) (см. «Противопоказания»).
Вспомогательные вещества. Препарат содержит краситель Пунцовый (Понсо 4R), который может вызывать аллергические реакции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению воздействия комбинации гидрохлоротиазид + лозартан на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами не проводились. Однако необходимо учитывать, что на фоне лечения гипотензивными препаратами при вождении или работе с механизмами может возникать головокружение или сонливость, особенно в начале лечения или при повышении дозировки препарата.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 + 12,5 мг. По 10, 14 или 15 табл. в блистере из Al/ПВХ. По 1, 3, 6 или 9 блистеров (10 табл.), или по 2 блистера (14 табл.), или по 2, 4 или 6 блистеров (15 табл.) в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Производитель
Владелец регистрационного удостоверения: АО «Санофи Россия», 125009, Россия, Москва, ул. Тверская, 22.
Претензии по качеству препарата направлять по адресу: АО «Санофи Россия», 125009, Россия, Москва, ул. Тверская, 22.
Тел.: (495) 721-14-00.
e-mail: Sanofi.Russia@sanofi.com
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Описание проверено
-
Крылов Юрий Федорович
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
Опыт работы: более 34 лет
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Лозап Плюс
МНН: Лозартан
Производитель: Зентива к.с.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Лозартан в комбинации с диуретиками
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№018191
Информация о регистрации в РК:
13.12.2021 — 13.12.2031
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
31.21 KZT
- русский
- қазақша
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Лозап Плюс
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: лозартана калия 50 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг,
вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон 30, магния стеарат,
Состав пленочной оболочки:
гипромеллоза 2910/5, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), хинолиновый желтый алюминиевый лак (Е104), понсо 4R алюминиевый лак (E124), cиметиконовая эмульсия SE4 (водa очищенная, полидиметилсилоксан, метилцеллюлоза, кислота сорбиновая).
Описание
Таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской для разлома с обеих сторон таблетки. Длина таблетки около 14 мм, ширина – около 7 мм.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. Ангиотензина II антагонисты в комбинации с другими препаратами. Ангиотензин II антагонисты в комбинации с диуретиками. Лозартан в комбинации с диуретиками.
Код АТХ С09DА01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
Лозартан
После приема внутрь, лозартан хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и подвергается метаболизму с образованием карбоксильного метаболита и других неактивных метаболитов. Системная биологическая доступность составляет около 33%. Максимальная концентрация лозартана в плазме крови достигается в течение 1 часа после приема, а его активного метаболита — через 3-4 часа. Прием пищи не вызывает клинически значимых изменений в профиле плазменной концентрации лозартана.
Гидрохлортиазид
После приема внутрь 60-80% абсорбируется из ЖКТ. Время достижения максимальной концентрации в плазме – 1,5-3 часа.
Распределение
Лозартан
Более 99% лозартана и его активного метаболита связывается с протеинами плазмы, прежде всего, с альбуминами. Объем распределения лозартана составляет 34 литра. Исследование на крысах показало, что лозартан очень плохо, если вообще, проникает через гематоэнцефалический барьер.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид проходит через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Биотрансформация
Лозартан
Лозартан подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Около 14% оральной или внутривенной дозы лозартана превращается в активный метаболит.
Также образуются неактивные метаболиты, из которых два основных образуются путем гидроксилирования боковой бутиловой цепи и менее значимый метаболит — N-2 тетразол глюкуронид.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не метаболизируется.
Элиминация
Лозартан
Плазменный клиренс лозартана составляет около 600 мл/мин, плазменный клиренс активного метаболита — около 50 мл/мин. Почечный клиренс лозартана составляет около 74 мл/мин, активного метаболита — 26 мл/мин. Фармакокинетики лозартана и его активного метаболита остаются линейными, в интервале оральной дозы лозартана калия до 200 мг.
После приема внутрь плазменная концентрация лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально, Т1/2 лозартана — около 2 часов, активного метаболита — 6-9 часов. При дозе лозартана 100 мг 1 раз в день, ни лозартан, ни его активный метаболит не накапливаются в плазме.
Приблизительно 4% оральной дозы лозартана выделяется в неизмененном виде с мочой, около 6% — в виде активного метаболита. Лозартан и его метаболиты выводятся и с желчью и с мочой. После введения радиоактивно 14С- меченного лозартана, 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в фекалиях.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не метаболизируется, быстро элиминируется через почки. Установлено, что на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после приема препарата, Т1/2 составляет 5,6-14,8 часов. Как минимум, 61% оральной дозы гидрохлоротиазида выделяется в неизмененном виде в течение 24 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов:
Пациенты пожилого возраста
Лозартан – Гидрохлоротиазид
Плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита и абсорбция гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией достоверно не отличались от таковых у пациентов молодого возраста с гипертензией.
Нарушения функции печени
Лозартан
После приема внутрь у пациентов с легкой и средней степенью тяжести цирроза печени алкогольного происхождения, плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита были в 5 раз и 1,7 раз выше, соответственно, чем у молодых мужчин–добровольцев.
Лозартан и его активные метаболиты не удаляются посредством гемодиализа.
Фармакодинамика
Лозап Плюс – комбинированный препарат, содержащий лозартан калия и гидрохлоротиазид. Оказывает гипотензивный эффект, выраженный в большей степени, чем каждый компонент в отдельности. Лозап Плюс обладает диуретическим эффектом, входящий в его состав гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме, увеличивает секрецию альдостерона, уменьшает концентрацию калия в сыворотке и повышает уровень ангиотензина II.
Применение лозартана блокирует все физиологически важные эффекты ангиотензина II и через подавление альдостерона может уменьшить потерю калия, связанную с диуретиком. Лозартан обладает умеренным и транзиторным урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид, как было показано, может умеренно повышать концентрацию мочевой кислоты в крови, лозартан уменьшает гиперурикемию, индуцированную диуретиками.
Антигипертензивный эффект Лозап Плюс сохраняется на протяжении 24 часов. В клинических исследованиях продолжительностью, по меньшей мере, 1 год, антигипертензивный эффект сохранялся поддерживающей терапией. Несмотря на достоверное снижение артериального давления (АД), прием Лозап Плюс не оказывал достоверного клинического влияния на частоту сердечных сокращений. В клинических исследованиях, после 12 недель, лечение комбинацией лозартан 50 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг приводило к снижению диастолического АД в положении сидя, в среднем на 13,2 мм. рт. ст.
Комбинация лозартан 50 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг эффективна в снижении АД у мужчин и женщин, безотносительно к этнической принадлежности, у молодых (младше 65 лет) и пожилых (65 лет и старше) пациентов; препарат эффективен на всех стадиях гипертензии.
Лозартан
Лозартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип АТ1). Ангиотензин II связывается с АТ1 рецепторами, находящимися в гладких мышцах сосудистой стенки, надпочечниках, почках и сердце и индуцирует несколько важных биологических реакций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит угольной кислоты (Е-3174) блокируют in vitro и in vivo все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, безотносительно к его происхождению и пути синтеза.
Антигипертензивный эффект лозартана и уменьшение плазменной концентрации альдостерона сохраняется даже при возрастании уровня ангиотензина II, что указывает на эффективность блокады рецептора ангиотензина II. После отмены лозартана показатели плазменной активности ренина и ангиотензина II возвращаются к исходным значениям в течение 3 дней.
Связывание лозартана с АТ1 рецептором является селективным, при этом отсутствуют связывание или блокада других рецепторов гормонов или ионных каналов, которые являются важными в регуляции сердечно-сосудистой системы. Лозартан не подавляет АПФ (киназу II) – фермента, отвечающего за разрушение брадикинина. Таким образом, не увеличивает нежелательные эффекты, опосредованные брадикинином.
В исследовании, проведенном специально для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, лечившихся лозартаном, по сравнению с пациентами, лечившихся ингибиторами АПФ, частота возникновения кашля при лечении лозартаном или гидрохлоротиазидом была сходной, но существенно ниже, чем у пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ. При анализе 16 двойных слепых клинических исследований, в которых принимали участие 4131 пациента, частота спонтанных сообщений о кашле от пациентов, лечившихся лозартаном (3,1%), была близка к таковой от пациентов, лечившихся плацебо (2,6%) и гидрохлоротиазидом (4,1%), в то время как частота сообщений о кашле от пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ, составила 8,8%.
У пациентов с артериальной гипертензией с протеинурией без сахарного диабета, применение лозартана калия приводило к существенному уменьшению протеинурии, выведения фракций альбумина и иммуноглобулина G. При лечении лозартаном сохраняется скорость клубочковой фильтрации и снижается фильтрационная фракция.
В целом, лозартан вызывает уменьшение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (обычно менее 0,4 мг/100 дл), сохраняющееся в течение долговременной терапии.
Лозартан не действует на автономные рефлексы и не воздействует постоянно на уровень норадреналина в плазме.
У больных с левожелудочковой недостаточностью, положительная гемодинамика и нейрогормональные эффекты индуцируются дозами 25 мг и 50 мг лозартана, эти эффекты характеризуются повышением сердечного индекса, снижением легочного капиллярного давления (заклинивающего давления), системного сосудистого сопротивления, среднего системного артериального давления и частоты сердечных сокращений, и, соответственно, снижением циркулирующих уровней альдостерона и норадреналина. Частота возникновения гипотензии была дозозависимой у пациентов с сердечной недостаточностью.
В контролируемых клинических исследованиях, ежедневный прием лозартана 1 раз в день пациентами с легкой и умеренной эссенциальной гипертензией приводил к статистически достоверному снижению систолического и диастолического артериального давления. Измерение АД через 24 часа после приема относительно к измерению через 5-6 часов после приема показало снижение АД на протяжении 24 часов, естественный суточный ритм сохранялся. Снижение АД к концу действия дозы составляло 70-80% от эффекта, развившегося через 5-6 часов после введения препарата. Прекращение приема лозартана пациентами с гипертензией не приводило к резкому подъему АД (рикошет) и не оказывало клинически значимого действия на частоту сердечных сокращений. Лозартан обладает одинаковой эффективностью у мужчин и женщин, молодых (младше 65 лет) и пожилых (65 лет и старше) пациентов с артериальной гипертензией.
Результаты исследования LIFE «The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension» (LIFE) показали, что лечение лозартаном снизило сердечно-сосудистый риск (смертность, инсульт и инфаркта миокарда, как первичную комбинированную точку) на 13,0% (p=0,021, 95 % доверительный интервал 0,77-0,98) в сравнении с показателями группы пациентов, принимавших атенолол. В большей степени это относилось к снижению частоты развития инсульта. Риск развития инсульта снижался на 25% в сравнении с приемом атенолола (p=0,001, 95% доверительного интервала 0,63-0,89). Исследование LIFE – рандомизированное тройное слепое контролируемое исследование с участием 9193 пациентов с гипертензией, в возрасте от 55 до 80 лет с признаками гипертрофии левого желудочка, выявленной на основании стандартной ЭКГ. Больные были рандомизированы в 2 группы: 1) прием лозартана 50 мг 1 раз в сутки 2) прием атенолол 50 мг 1 раз в сутки. Если не удавалось достигнуть целевого АД (140/90 мм рт. ст.), лечение дополнялось приемом гидрохлоротиазида (12,5 мг в сутки), а суточная доза лозартана и атенолола увеличивалась до 100 мг. Средняя продолжительность наблюдения составляла 4,8 лет.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Точный механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков неизвестен. Он воздействует на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцах, напрямую увеличивает выведение натрия и хлорида в приблизительно одинаковых количествах. Диуретический эффект гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, увеличивает плазменную активность ренина и усиливает выработку альдостерона, с последующим увеличением потери калия и бикарбонатов, снижением уровня калия в сыворотке. Ренин-альдостероновая связь опосредована ангиотензином II, и поэтому, одновременный прием антагониста рецепторов ангиотензина II компенсирует потерю калия, вызванную тиазидным диуретиком.
После приема внутрь, диурез начинается в течение 2 часов, достигает пика, примерно через 4 часа и сохраняется на протяжении 6-12 часов, антигипертензивный эффект сохраняется до 24 часов.
Показания к применению
— лечение эссенциальной артериальной гипертензии у пациентов, чье артериальное давление адекватно не контролируется монотерапией лозартаном или гидрохлортиазидом.
Способ применения и дозы
Таблетки Лозап плюс следует проглатывать, запивая стаканом воды.
Лозап плюс принимается внутрь независимо от приема пищи.
Данная фиксированная комбинация не применяется для начальной терапии артериальной гипертензии. Лозап Плюс может применяться с другими антигипертензивными препаратами.
Рекомендуется подбирать дозу для отдельных компонентов (лозартан и гидрохлортиазид) в тех случаях, когда рассматривается клинически приемлемая необходимость перехода с монотерапии на лечение комбинированным препаратом у пациентов, чье артериальное давление (АД) не удается адекватно контролировать.
Поддерживающая доза Лозап плюс составляет 1 таблетка в сутки. Для тех пациентов, у которых при этой дозировке не удается добиться адекватного контроля АД, доза Лозап плюс может быть увеличена до 2 таблеток 1 раз в сутки. Максимальная доза Лозап плюс составляет 2 таблетки 1 раз в сутки.
В целом, гипотензивный эффект достигается в течение 3-4-х недель после начала лечения.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов на гемодиализе
Не требуется регулировать начальную дозу у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). Таблетки лозартана и гидрохлоротиазида не рекомендуется принимать пациентам на гемодиализе. Лозап плюс таблетки нельзя принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел противопоказания).
Применение у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК)
ОЦК и/или электролитные нарушения необходимо откорректировать до начала приема Лозап плюс.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Лозап плюс противопоказан к применению у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел противопоказания).
Применение у пациентов пожилого возраста
Нет необходимости в специальном подборе дозы пациентам пожилого возраста.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата Лозап Плюс у детей 0-18 лет не установлены, поэтому Лозап Плюс не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет.
Побочные действия
Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: «очень часто» (> 1/10), «часто» (от ≥ 1/100 до < 1/10), «нечасто» (от > 1/1000 до < 1/100), «редко» (от > 1/10000 до < 1/1000), «очень редко» (< 1/10000), «частота не известна» (нельзя установить исходя из имеющихся данных).
В клинических исследованиях с лозартаном калия и гидрохлоротиазидом, побочных реакций, связанных с комбинацией лекарственных средств, не наблюдалось. Побочные реакции ограничиваются ранее наблюдавшимися при применении лозартана калия и/или гидрохлоротиазида в отдельности. В контролируемых клинических испытаниях у пациентов с эссенциальной гипертензией, головокружение было единственной побочной реакцией, связанной с приемом лекарства, которое возникало чаще, чем при назначении плацебо и возникало у 1% или более пациентов, получавших лечение лозартаном калия и гидрохлортиазидом. О следующих побочных реакциях было сообщено после выхода лозартана калия/гидрохлортиазида на рынок:
Редкие
— гепатит
— гиперкалиемия, подъем АЛТ
Частота неизвестна
— дисгевзия (извращение вкуса)
— ортостатический эффекты, зависящие от дозы
— кожная форма красной волчанки
Кроме того, при применении лозартана калия/гидрохлоротиазида возможны следующие побочные реакции, наблюдавшиеся при применении каждого из компонентов.
Лозартан
В клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте были зарегистрированы следующие побочные реакции:
Часто
— бессоница, головная боль, головокружение
-кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, патологии синуса;
— боль в животе, тошнота, диарея, диспепсия
— мышечные судороги, боли в спине, боли в ногах, миалгия
— нарушение фунции почек, почечная недостаточность
— астения, утомляемость, боли в груди
— гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина, гипогликемия
Нечасто
— анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимоз, гемолиз
— анорексия, подагра
— беспокойство, тревога, панические расстройства, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушение сна, сонливость, нарушение памяти
— повышенная возбудимость, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок
— нечеткость зрения, чувство жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения
— вертиго, звон в ушах
— гипотензия, ортостатическая гипотензия, боль в области грудины, стенокардия, AV-блокада II степени, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, сердцебиение, аритмии (мерцание предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков)
— васкулит
— фарингеальный дискомфорт, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовые кровотечения, ринит, заложенность дыхательных путей
— запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, непроходимость кишечника
— алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, гиперемия, фоточувствительность, зуд, сыпь, крапивница, потливость
— боль в руке, отечность суставов, боль в коленях, костно-мышечные боли, боли в плечах, ригидность суставов, артралгия, артрит, коксалгия, фибромиалгия, мышечная слабость
— никтурия, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекции мочевыводящих путей
— снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция
— отечность лица, отек, лихорадка
— незначительно повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке
Редко
— анафилактические реакции, ангионевротический отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, ведущее к обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, у некоторых из этих пациентов были описаны случаи отека Квинке, возникшего при приеме других лекарств, включая ингибиторов АПФ
Очень редко
— повышение печеночных ферментов и билирубина
Частота не известна
— тромбоцитопения
— панкреатит
— нарушения функции печени
— рабдомиолиз
— гриппоподобный симптом, недомогание
— гипонатриемия
Гидрохлоротиазид
Часто
— головная боль
Нечасто
— агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения
— анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия
— бессонница
— временное снижение остроты зрения, ксантопсия
— некротический ангиит (некротический васкулит, кожный васкулит)
— респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и некардиогенный отек легких
— сиаладенит, спазмы, гастрит, тошнота, рвота, диарея, запор
— желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит
— фоточувствительность, крапивница, токсический эпидермальный некролиз
— мышечные судороги
— глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность
— лихорадка, головокружение
Редко
— анафилактические реакции
Противопоказания
— повышенная чувствительность к активным и вспомогательным компонентам препарата
— повышенная чувствительность к другим препаратам – производным сульфонамидов
— устойчивая к терапии гипокалиемия, гиперкальциемия
— рефрактерная гипонатриемия
— тяжелые нарушения функции печени, холестаз, обструкции желчевыводящих путей
— симптоматическая гиперурикемия / подагра
— тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ниже 30мл/мин)
— анурия
-
беременность и период лактации
-
детский и подростковый возраст до 18 лет
— применение в комбинации с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2)
Лекарственные взаимодействия
Лозартан
Были описаны случаи снижения концентрации активного метаболита при совместном применении рифампицина и флуконазола. Оценка клинических данных таких взаимодействий не проводилась.
При лечении препаратами, блокирующими ангиотензин II или его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок калия или калийсодержащих заменителей соли может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови. Совместное применение данных препаратов не рекомендуется. Как и при лечении другими препаратами, влияющими на выведение натрия, препарат может замедлять выведение лития. Поэтому при одновременном назначении солей лития и АРА II необходимо тщательно контролировать уровень солей лития в сыворотке крови.
При одновременном применении АРА II и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (например, селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в дозах, применяемых для противовоспалительного эффекта), и неселективных НПВС, может отмечаться снижение антигипертензивного действия. Одновременное применение АРА II или диуретиков и НПВС может быть причиной повышенного риска ухудшения функции почек, в том числе острой почечной недостаточности и повышения уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходными нарушениями функции почек. Комбинированное лечение следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Следует обеспечивать адекватную гидратацию пациентов и контролировать функцию почек после начала комбинированного лечения и периодически в процессе лечения.
Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II у некоторых пациентов с нарушениями функции почек, получающих лечение НПВС, в т.ч. селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, может усугубить нарушение функции почек. Эти эффекты обычно носят обратимый характер.
Двойная блокада (например, путем добавления ингибитора АПФ или алискирена к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна быть ограничена в каждом отдельном случае, при этом требуется тщательный контроль артериального давления, функции почек и электролитов. Некоторые исследования показали, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью, или с диабетом с поражением органов-мишеней, двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ассоциируется с более высокой частотой гипотензии, обмороков, гиперкалиемии, а также изменением почечной функции (в том числе острой почечной недостаточностью), по сравнению с использованием одного ренин-ангиотензин-альдостеронового агента. Запрещается одновременное применение алискирена с лозартаном у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл / мин).
Одновременное применение с препаратами, снижающими АД, вызывающими гипотензию, такими как, трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты, баклофен, амифостин: может повышать риск развития артериальной гипотензии.
Гидрохлоротиазид
Следующие лекарственные средства могут взаимодействать, при одновременном приеме с тиазидными диуретиками:
-
Алкоголь, барбитураты или антидепрессанты – могут усиливать существующую ортостатическую гипотензию.
-
Антидиабетические препараты (оральные или инсулин) – может возникнуть необходимость в регулировке дозы антидиабетических препаратов. Лечение тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Метформин должен использоваться с осторожностью, т.к возникает риск лактацидоза, связанный с возможной функциональной почечной недостаточностью вызванной гилрохлортиазидом
-
Другие антигипертензивные средства – могут дать дополнительный антигипертензивный эффект.
-
Смолы холестирамина и колестипола – ослабление абсорбции гидрохлоротиазида в присутствии ионообменной смолы. Однократная доза холестирамина или колестипола способна связывать гидрохлоротиазид, и в результате, уменьшать абсорбцию в желудочно-кишечном тракте до 85% и 43%, соответственно.
-
Кортикостероиды, АКТГ – повышают дефицит электролитов, особенно, гипокалиемия.
-
Прессорные амины (например, адреналин) – эффект прессорных аминов может уменьшаться, однако, не в такой степени, чтобы потребовалась их отмена.
-
Недеполяризующие мышечные релаксанты (например, тубокурарин) — потенциальное повышение чувствительности к миорелаксантам.
-
Литий-диуретические препараты снижают почечный клиренс лития, что ведет к повышению риска интоксикации литием. Совместное введение этих препаратов не рекомендуется.
-
Препараты для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) потребуется корреция дозы антиподагрических препаратов, т.к. гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение с тиазидами может повысить частоту возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.
-
Антихолинергические препараты (атропин, биперидин) повышают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.
-
Цитотоксические препараты (циклофосфамид, метотрексат): тиазидные диуретики могут ингибировать выведение цитотоксических препаратов через почки и усиливать их миелосупрессивный эффект.
-
В случае применения высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.
-
Описаны единичные случаи развития гемолитической анемии у пациентов, одновременно получавших гидрохлортиазид и метилдопу.
-
Сопутствующее лечение циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и осложнений подагры.
-
Дигиталисные гликозиды: гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидными диуретиками, может способствовать развитию аритмий, индуцированных препаратами дигиталиса.
-
Лекарственные препараты, на эффект которых влияют изменения уровней калия в сыворотке: при одновременном назначении лозартана/гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, на эффект которых влияют изменения уровня калия (например, гликозиды дигиталиса и противоаритмические препараты), рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-мониторинг. Эти меры также рекомендуется проводить при одновременном применении со следующими препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт»(в т.ч. противоаритмическими), поскольку гипокалиемия выступает фактором, предрасполагающим к развитию пируэтной тахикардии:
— антиаритмические средства класса IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
— антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
— антипсихотические препараты (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульприд, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
— другие (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин в/в).
-
Соли кальция: тиазидные диуретики могут повышать концентрацию кальция в сыворотке, вследствие уменьшения его выведения. При необходимости назначения кальциевых добавок, следует постоянно контролировать сывороточную концентрацию кальция и, соответственно, регулировать дозу кальция.
Влияние на лабораторные показатели.
-
Соли кальция – тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в крови за счет уменьшения его выведения. Если должны быть назначены добавки с кальцием, то необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке с последующей коррекцией дозы кальция.
-
Тиазиды могут влиять на результаты анализа функции паратиреоидных желез, вследствие их воздействия на метаболизм кальция.
-
Карбамазепин: существует риск развития симптоматической гипонатриемии. Необходимо проведение клинического и лабораторного мониторинга.
-
Йодсодержащие контрастные вещества: в случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при приеме высоких доз препаратов йода. Перед началом их введения следует провести регидратацию пациентов.
-
Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероидные гормоны, АКТГ, стимулирующие слабительные или глицирризин (содержится в солодке): гидрохлоротиазид может усилить дисбаланс электролитов, в особенности гипокалемию.
Особые указания
Лозартан
Отек Квинке
Требуется наблюдение за пациентами с отеком Квинке в анамнезе (отек лица, губ, горла, и/или языка)
Гипотензия и уменьшение объема циркулирующей крови.
У пациентов с уменьшением ОЦК и/или гипонатриемией, в связи с усиленной терапией диуретиками, ограничениями в приеме пищевой соли, наличием диареи или рвоты, могут проявиться сиптомы гипотензии, особенно после приема первой дозы. Такие состояния необходимо корректировать перед приемом Лозап Плюс.
Электролитный дисбаланс
Электролитный дисбаланс является частым явлением у пациентов с нарушениями функции почек, с или без диабета, и следует его учитывать. Следовательно, нужно тщательно наблюдать за плазменными концентрациями калия и клиренсом креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина между 30 и 50 мл/ мин.
Единовременное применение калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок и калий – содержащих заменителей соли с Лозап Плюс не рекомендуется.
Функциональные расстройства печени
На основании фармакокинетических сведений, показывающих значительное повышение плазменных концентраций лозартана у пациентов с циррозом печени, для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени в анамнезе Лозап Плюс следует назначать с осторожностью. По пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени терапевтического опыта нет. Следовательно, Лозап Плюс не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Функциональные расстройства почек
Нарушение функции почек может возникать, как следствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и существующим нарушением почечной функции). Эти нарушения могут быть обратимыми после прекращения лечения. Лозартан, как и другие препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, может повышать концентрации мочевины и креатинина в сыворотке у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Эти изменения нарушения функции почек могут быть обратимыми после прекращения приема препарата. У таких пациентов лозартан должен назначаться с осторожностью.
Трансплантация почек
Не существует данных по пациентам с трансплантированной почкой.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом в основном не отвечают на антигипертензивные лекарственные препараты, действующие на основе ингибирования РААС. Следовательно, применение Лозап Плюс не рекомендуется.
Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярная болезнь
Как и с прочими антигипертензивными препаратами, избыточное снижение артериального давления при таких патологиях приводит к инфаркту миокарда или инсультам.
Сердечная недостаточность
У пациентов с сердечной недостаточностью при наличии или отсутствии нарушения почечной функции существует риск тяжелой артериальной гипотензии и нарушения почечных функций (зачастую – острого).
Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и с прочими сосудорасширяющими средствами, следует быть особо осторожными при данных патологиях.
Этнические различия
Как и ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента, лозартан и прочие антагонисты ангиотензина менее эффективны в снижении артериального давления у афро-американской расы, чем у не афро-американской, вероятно ввиду большей встречаемости низких уровней ренина у афро-американской расы с артериальной гипертензией.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Сообщались случаи гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и изменения почечной функции (включая острую почечную недостаточность) у чувствительных пациентов, особенно при комбинированном приеме лекарственных препаратов, которые влияют на эту систему. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем комбинированного приема блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или алискиреном не рекомендуется. Противопоказан комбинированный прием препарата с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). Применение при беременности
Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) при беременности противопоказано. Если прием АРА II является необходимым, пациенткам, которые планируют беременность, следует перейти на лечение альтернативными гипотензивными препаратами с установленным профилем безопасности. В случае диагностики беременности во время лечения AРА II, терапию следует немедленно прекратить и начать альтернативное лечение.
Гидрохлоротиазид
Гипотензия и водно-солевой дисбаланс
Как и при любой антигипертензивной терапии, у некоторых пациентов может возникать симптоматическая гипотензия. Гидрохлортиазид может усилить нарушения со стороны водно-солевого баланса, например, симптомы гиповолемии, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться при сопутствующей диарее или рвоте. Каждый пациент, принимающий диуретики, нуждается в регулярном мониторинге концентраций электролитов в сыворотке крови, через соответствующие временные интервалы. Может возникнуть гипонатриемия у отченых пациентов в жаркую погоду.
Метаболические и эндокринные эффекты
Лечение тиазидами может приводить к снижению толерантности к глюкозе и, следовательно, приводить к необходимости регулировки дозы антидиабетических лекарств, включая инсулин. Возможна манифестация латентного диабета.
Тиазиды могут понижать элиминацию кальция с мочой, тем самым, несколько повышая содержание кальция в сыворотке. Достоверная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза . Прием тиазидов должен быть прекращен перед проведением тестов на оценку функции паращитовидных желез.
Тиазидные диуретики могут повышать уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.
У некоторых пациентов, лечение тиазидами может приводить к внезапной гиперурикемии и/или подагре. Поскольку, лозартан уменьшает урикемию, комбинация гидрохлоротиазида с лозартаном уменьшает гиперурикемию, индуцированную диуретиками.
Нарушение функции печени
Тиазиды должны применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени.
Разное
У пациентов, получающих лечение тиазидами, реакции гиперчувстви-тельности, могут возникать и при положительном, и при отрицательном анамнезе аллергии или бронхиальной астмы. Известны случаи обострения или возникновения системной красной волчанки после введения тиазидов.
Препарат содержит краситель Ponceau 4R, который может вызывать аллергическую реакцию.
Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат может оказывать небольшое или умеренное влияние на деятельность, требующую повышенного внимания, координации движений и срочных действий, например, при вождении авто- и мотосредств, управлении механизмами, высотных работах и т.д.
Передозировка
Симптомы: гипотензия, тахикардия или брадикардия, гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия, дегидратация, сердечные аритмии.
Лечение: симптоматическое и адъювантное.
Введение Лозап Плюс должно быть прекращено, и пациент должен находиться под пристальным наблюдением. Возможные терапевтические меры включают стимуляцию рвоты, промывание желудка, если препарат принят недавно, коррекция дегидратации и восстановление электролитного баланса, лечение печеночной комы и гипотензии, применяя установленные методы.
Лозартан
Имеются лишь ограниченные данные по передозировке лозартана у человека. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются гипотензия и тахикардия, однако, также может возникнуть брадикардия, вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции. При возникновении симптоматической гипотензии следует начинать адъювантную терапию.
Лозартан и его активный метаболит не удаляются посредством гемодиализа.
Гидрохлоротиазид
Наиболее распространенные субъективные и объективные симптомы были вызваны дефицитом электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией, вызванными избыточным диурезом. При введении дигоксина, гипокалиемия может усилить имеющуюся сердечную аритмию. Повышение выведения гидрохлоротиазида посредством диализа не доказано.
Форма выпуска и упаковка
По 15 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/поливинилдихлоридной и фольги алюминиевой.
По 2 и 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Зентива к.с., Прага, Чешская Республика.
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
Зентива к.с., Прага, Чешская Республика.
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
ТОО «Санофи-авентис Казахстан»
Республика Казахстан
050013 г. Алматы, ул. Фурманова 187Б
телефон: +7(727) 244-50-96
факс: +7 (727) 258-25-96
e-mail: quality.info@sanofi.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «Санофи-авентис Казахстан»
Республика Казахстан, 050013, Алматы, ул. Фурманова 187 Б
телефон: +7(727) 244-50-96
факс: +7 (727) 258-25-96
e-mail: Kazakhstan.Pharmacovigilance@sanofi.com
| Лозап_Плюс_рус.doc | 0.14 кб |
| Лозап_Плюс_каз.doc | 0.16 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники