Леводопа отзывы пациентов принимавших препарат

Введение в практику леводопы более 40 лет назад произвело революцию в лечении болезни Паркинсона (БП), позволив в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов и на годы увеличить продолжительность их жизни. Рано или поздно леводопу назначают всем больным БП. Однако рациональному использованию терапевтического потенциала леводопы во многом препятствуют многочисленные заблуждения и мифы, связанные с данным препаратом, которые рассматриваются в данной статье. Разбираются современные представления о тактике применения леводопы, критериях адекватной дозы препарата. Предложена концепция ограниченного во времени терапевтического окна для начала лечения леводопой, позволяющего получить оптимальный эффект в течение максимально длительного времени. Описан феномен леводопофобии, представляющей собой иррациональные убеждения как пациентов, так и некоторых врачей в особой вредности или токсичности препаратов леводопы, рассмотрены источники ее развития и пути преодоления. Рассмотрены пути снижения риска флуктуаций и дискинезий при длительной терапии леводопой.

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. БП — одно из наиболее частых неврологических заболеваний пожилого возраста: его распространенность среди лиц старше 65 лет достигает 2%. Согласно результатам популяционных исследований, распространенность БП составляет от 120 до 180 на 100 000 населения, заболеваемость — от 12 до 20 случаев на 100 000 населения в год [1, 7, 20]. В проведенном нами в Солнечногорском районе Московской области популяционном исследовании расчетная распространенность БП составила 139,9 случая на 100 000 населения, а заболеваемость — 16,3 случая на 100 000 населения в год [2].

До настоящего времени мы не располагаем препаратом, который бы доказательно замедлял дегенеративный процесс, лежащий в основе заболевания, т. е. тормозил бы гибель клеток. Тем не менее введение в практику препаратов леводопы более 40 лет назад произвело революцию в лечении этого заболевания, позволив в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов и за счет этого на годы увеличить продолжительность их жизни. Однако многие практические вопросы, связанные с применением этих препаратов, остаются не до конца ясными. Более того, пожалуй, нет другого такого препарата, в отношении которого существовало бы столь много мифов, предрассудков и заблуждений, как в отношении леводопы, что, безусловно, препятствует ее рациональному применению [1, 3, 9].

Как действует леводопа?

Леводопа (L-ДОФА) — аминокислота, непосредственный метаболический предшественник дофамина, которая в отличие от него способна с помощью переносчика проникать через гематоэнцефалический барьер и компенсировать дефицит дофамина в мозге, лежащий в основе многих клинических проявлений БП. Леводопа всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки, и ее поступление в кровь зависит от скорости опорожнения желудка. Леводопа захватывается окончаниями сохранившихся дофаминергических нигростриарных нейронов, подвергаясь в них декарбоксилированию, превращается в дофамин, который выделяется в синаптическую щель, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела и других базальных ганглиев [1, 11, 12]. Ошибочны представления, будто бы леводопа тормозит выработку в мозге эндогенного дофамина — действие леводопы как раз связано с усилением его продукции.

Даже спустя несколько десятилетий после своего появления препараты леводопы остаются самым эффективным противопаркинсоническим средством, в сравнении с которым оценивается активность всех других средств [1, 11, 12]. Леводопа эффективна в отношении всех трех основных симптомов БП: гипокинезии, тремора, ригидности [1, 12, 15]. Поскольку препараты леводопы остаются наиболее эффективным лечебным средством на всех стадиях БП, их рано или поздно назначают практически всем больным с этим заболеванием. Важное значение имеют еще две особенности леводопы.

Во-первых, она обеспечивает наиболее гарантированный эффект при БП: оказывает лечебное действие более чем у 95% пациентов [20]. Соответственно положительная реакция на препараты леводопы — важный критерий диагностики этого заболевания: при резистентности к адекватным дозам леводопы надо думать об иной нозологической форме паркинсонизма. Более того, если не принимать во внимание казуистические случаи, можно утверждать, что если леводопа в адекватной дозе у больного с паркинсонизмом оказалась неэффективной, то и другие противопаркинсонические средства окажутся неэффективными [7].

Во-вторых, вопреки распространенному заблуждению о том, что леводопа действует лишь несколько лет после начала ее применения, при БП она дает положительный эффект в течение всего срока ее назначения: от самых ранних до финальных стадий болезни. Более того, величина лечебного эффекта в течение всех лет применения леводопы остается почти неизменной [20]. Другое дело, что степень функционального улучшения, которое вызывает леводопа, по мере прогрессирования заболевания может снижаться.

Почему по мере прогрессирования заболевания снижается полезность леводопы?

По мере прогрессирования БП способность леводопы улучшать состояние пациентов снижается по двум причинам. Во-первых, хотя гипокинезия, ригидность и тремор в конечностях под влиянием леводопы на поздней стадии уменьшаются почти в той же степени, что и на ранней, по мере эволюции БП появляются и нарастают симптомы, которые с самого начала лишь частично реагируют на леводопу и могут быть связаны с дисфункцией недофаминергических систем, в том числе аксиальные двигательные нарушения (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), а также психические и вегетативные нарушения. На поздних стадиях заболевания именно они во многом определяют тяжесть состояния пациентов. Во-вторых, через несколько лет после начала приема леводопы у подавляющего большинства больных БП меняется реакция на леводопу: появляются колебания двигательной активности (моторные флюктуации) и насильственные движения (дискинезии), которые существенно ограничивают терапевтический ресурс препаратов леводопы [5, 11, 25].

Двигательные флюктуации и дискинезии

Первоначально, несмотря на короткий период Т1/2 леводопы в крови (около 60 мин), ее эффект при трехкратном приеме остается в течение суток стабильным (период “медового месяца”). Этому способствует феномен долговременной реакции на леводопу, который нарастает на протяжении нескольких дней или недель и сохраняется как минимум в течение 1 нед. после прекращения ее приема. Однако через несколько лет, а иногда и несколько месяцев долговременная реакция ослабевает и появляются колебания эффекта леводопы в течение дня, которые обозначаются как двигательные флюктуации и отражают наличие лишь кратковременной реакции, сохраняющейся в течение лишь нескольких часов. В среднем распространенность двигательных флюктуаций среди больных БП повышается с каждым годом приема препарата леводопы примерно на 10% [6, 25].

По мере прогрессирования заболевания размах колебаний увеличивается хотя бы потому, что снижается базисный уровень двигательного дефекта, определяющий тяжесть состояния при глубоком “выключении”. Помимо двигательных функций, происходят колебания и недвигательных (вегетативных, психических или сенсорных). По нашим данным, почти 1/3 пациентов утверждают, что недвигательные флюктуации оказывают на их состояние более неблагоприятное влияние, чем колебания двигательных симптомов. Изменение реакции на леводопу проявляется и в снижении порога развития дискинезий. Таким образом, на фоне длительного приема леводопы, которую приходится назначать всем больным БП, почти неизбежно возникают флюктуации и дискинезии, которые не только ограничивают полезность препарата, но и у части пациентов перерастают в самостоятельную, иногда главную проблему [6, 9, 11].

Оказывает ли леводопа токсическое действие?

Весьма распространены представления о том, что флюктуации и дискинезии отражают токсическое действие леводопы. Такие предположения появились вскоре после начала широкого применения препарата. Но только в конце 1970-х годов они получили экспериментальное обоснование: in vitro было показано, что леводопа действительно оказывает токсическое действие на культуру дофаминергических нейронов. Оно объясняется тем, что при окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, перекись водорода, хиноны, другие активные формы кислорода, которые могут спровоцировать перекисное окисление липидов, нарушать функционирование дыхательной цепи митохондрий и тем самым способствовать гибели нейронов [1, 11, 22]. Однако доказательств того, что данный эффект имеет место in vivo, получить не удалось. В условиях целостного организма с его мощными антиоксидантными системами (в том числе связанными с глиальными клетками) нейротоксическое действие леводопы, по-видимому, не проявляется. Кроме того, в экспериментах, выявивших токсическое действие препарата на культуру клеток, применялись сверхвысокие дозы. В последующем же было показано, что длительное назначение препаратов леводопы крысам, у которых повреждена черная субстанция, в дозах, эквивалентных тем, что назначают пациентам с БП, не только не замедляло, а, напротив, даже ускоряло восстановление и приводило к повышению количества функционирующих нейронов и увеличению продукции нейротрофических факторов. В связи с этим скорее можно говорить о нейротрофическом эффекте терапевтических доз леводопы, хотя и это предположение пока не доказано клинически [18].

Предположению о токсичности препарата противоречит и тот факт, что леводопа повышает продолжительность жизни больных. Не были получены доказательства токсичности препарата и в масштабном исследовании ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA), которое проводилось в 35 центрах США и Канады, с тем чтобы оценить влияние леводопы на прогрессирование БП. В ходе исследования около 360 пациентов, ранее не лечившихся, принимали плацебо или разные дозы лекарственного средства (150, 300, 600 мг/сут) в течение 40 нед. По завершении двухнедельного “отмывочного” периода выяснилось, что степень прироста двигательного дефекта в группах, принимавших леводопу, оказалась ниже, чем в контрольной группе, принимавшей плацебо [15]. Это могло быть связано с тем, что двухнедельный “отмывочный” период был недостаточен, для того чтобы нивелировать симптоматический эффект леводопы. Хотя по данным однофотонной эмиссионной томографии с p-CIT (препарат, связывающийся с нигростриарными окончаниями) накопление изотопа у больных, принимавших более высокие дозы леводопы, было меньше, чем у тех, кому назначили более низкие дозы, это могло быть связано не с реальной убылью нигростриарных окончаний, а с фармакодинамическим эффектом препарата. В любом случае как клинические, так и экспериментальные данные свидетельствуют против токсичности леводопы, возможность которой не может служить основанием для откладывания момента ее назначения [15, 18].

Почему развиваются флюктуации и дискинезии?

В ряде исследований показано, что риск флюктуаций и дискинезий увеличивается с повышением давности лечения, принимаемой на данный момент пациентом дозы, а также с кумулятивной (суммарной) дозой леводопы, которую тот принял в течение заболевания. Именно это послужило основанием для введения практики откладывания начала лечения леводопой до того момента, когда без нее уже невозможно будет компенсировать состояние пациента. До этого предлагалось ограничиваться назначением иных препаратов: агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), ингибиторов МАО-В, амантадина, холинолитиков, в определенной степени жертвуя эффективностью терапии [20]. Но в какой мере откладывание назначения леводопы позволяет отсрочить момент развития флюктуаций?

Результаты недавних контролируемых исследований, сравнивавших вероятность развития флюктуаций и дискинезий при лечении, начатом с АДР и препаратом леводопы, казалось бы, дали ответ на этот вопрос. Если лечение было начато с леводопы, частота флюктуаций через 2-6 лет было достоверно выше, чем при начале лечения с АДР с последующим подключением препарата леводопы для поддержания необходимого противопаркинсонического эффекта [24, 27]. Однако в исследования были включены преимущественно больные с ранними стадиями БП. Позволяет ли этот подход отсрочить момент развития флюктуаций при более продвинутой стадии заболевания, осталось неясным. Для того чтобы это определить, мы исследовали продолжительность периода от момента начала терапии леводопой до появления двигательных флюктуаций и дискинезий. Оказалось, что длительность этого периода в решающей степени зависит от тяжести заболевания: если пациенты начинали принимать препарат леводопы на III или IV стадии (по Хен-Яру), флюктуации в среднем развивались через 2,4 года, а если на I или II стадии — через 4,1 года. Особенно впечатляла быстрота развития флюктуаций у больных с IV стадией — в среднем через год, а иногда уже через 3 мес [4, 5].

Таким образом, чем позже назначался препарат леводопы пациенту с БП, тем быстрее у него развивались двигательные флюктуации. Эти результаты подтверждают мнение о том, что именно прогрессирование заболевания с неуклонной дегенерацией нигростриарных нейронов является решающим фактором развития флюктуаций. В результате уменьшения нигростриарных терминалей в стриатуме утрачивается их “буферная” функция — способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, образуемый из экзогенной леводопы. В сохранившихся нейронах ускоряется кругооборот дофамина — клетки быстрее высвобождают, а не накапливают дофамин в везикулах. Леводопа все в большей степени перерабатывается в дофамин в соседних глиальных и недофаминергических (например, серотонинергических) нейронах, в которых содержится ДОФА-декарбоксилаза, но отсутствует механизм, регулирующий выброс и обратный захват дофамина, что приводит к массивному неконтролируемому высвобождению дофамина вскоре после приема очередной дозы. Вновь синтезированный дофамин проникает в межклеточное пространство и диффундирует в синаптиче- ские щели. В результате концентрация дофамина в синапсе попадает в зависимость от колебаний уровня леводопы в крови и резко меняется в широких пределах. Вскоре после приема очередной дозы она резко повышается, а затем быстро падает. В результате стимуляция дофаминовых рецепторов из тонической превращается в пульсирующую, нефизиологическую, что в свою очередь изменяет функциональное состояние рецепторного аппарата и стриарных нейронов [22, 25].

В эксперименте показано, что перемежающаяся стимуляция дофаминовых рецепторов является самостоятельным фактором, определяющим неуклонное снижение длительности действия дозы леводопы. В то же время ее повторное назначение сопровождается укорочением длительности действия только тогда, когда погибло более 90% нигростри- арных нейронов. Таким образом, можно выделить пресинаптические механизмы развития флюктуаций (критическое снижение количества нигро- стриарных терминалей) и постсинаптические механизмы, инициируемые пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов. Постсинаптические механизмы могут быть связаны с изменением чувствительности дофаминовых рецепторов или опосредованы внутриклеточными сигнальными системами, контролирующими состояние генов и продукцию белков в проекционных нейронах стриатума [22]. Поскольку неуклонно идущая гибель нейронов компактной части черной субстанции и их окончаний в полосатом теле — основной фактор развития двигательных флюктуаций, наиболее продуктивной стратегией предотвращения двигательных флюктуаций могла бы быть нейропротекторная терапия, но, как уже упоминалось, мы пока не располагаем средствами, которые бы доказательно приостанавливали или хотя бы замедляли прогрессирование БП.

“Терапевтическое окно” для леводопы

С учетом несомненной зависимости развития флюктуаций от длительности приема и дозы леводопы стратегия ее отсроченного назначения представляется резонной, особенно у лиц молодого возраста. В этом возрастном периоде в силу особенностей развития заболевания флюктуации и дискинезии развиваются намного быстрее и бывают особенно тяжелыми. Кроме того, из-за высокой предстоящей продолжительности жизни пациенты как молодого, так и среднего возраста рано или поздно столкнутся с проблемой флюктуаций и дискинезий. Поэтому в данной возрастной категории лечение целесообразно начинать с ингибиторов МАО-В (при легком двигательном дефекте) или АДР (при умеренном двигательном дефекте) с последующим переходом на комбинацию указанных средств друг с другом и амантадином [8]. Только при наличии выраженного тремора покоя у молодых лиц к указанным препаратам может быть добавлен холинолитик, который, однако, не может быть препаратом первого ряда при БП, так как способен оказывать долгосрочное неблагоприятное действие на когнитивные функции. Препараты леводопы в минимальной эффективной дозе следует присоединять по мере необходимости — для поддержания активной жизнедеятельности больных [8].

Однако на какой срок целесообразно откладывать назначение препаратов леводопы? Во-первых, следует учитывать, что более редкое (позднее) развитие флюктуаций и дискинезий при лечении, начатом с АДР, достигалось ценой более низкой эффективности противопаркинсонической терапии и более частых побочных эффектов (галлюцинации, сонливость, тошнота, отеки нижних конечностей). Во-вторых, откладывая момент назначения препаратов леводопы, мы рискуем не получить пользу, которую они могут принести данному пациенту. Период оптимального действия препаратов леводопы (“медовый месяц”) может сокращаться за счет как более быстрого развития флюктуаций, так и нарастания симптомов, относительно резистентных к препаратам леводопы (нарушения равновесия и ходьбы, деменция, вегетативная дисфункция и т. д.). Кроме того, наши наблюдения показывают, что, впервые назначая препарат леводопы больному с поздней стадией заболевания, для получения нужного эффекта часто приходится назначать уже не малые дозы, эффективные на ранних стадиях заболевания (150—300 мг/сут), а те, что близки к верхнему пределу при БП (около 800— 1000 мг/сут) [6].

Более того, анализируя результаты крупнейшего 14-летнего сравнительного исследования, в котором одна из групп пациентов начинала лечение с леводопы, а другая — с бромокриптина, R. Katzenschlager и соавт. пришли к следующему выводу: хотя у больных, первоначально принимавших бромокриптин, частота дискинезий и в меньшей степени флюктуаций была ниже, чем у пациентов, сразу же начинавших лечение с леводопы, между ними не было достоверного различия в частоте умеренных и тяжелых дискинезий и флюктуаций, вызывающих трудности при терапии [16]. Не приводило начало лечения бромокриптином и к уменьшению смертности. При этом, как и в других исследованиях, некоторое снижение частоты моторных осложнений достигалось ценой более выраженных двигательных нарушений, особенно в первые годы болезни, и более быстрого возвращения к исходному уровню двигательных функций. К тому же, как показали С. Marras и соавт., умеренные двигательные флюктуации и дискинезии, по крайней мере при ранних стадиях БП, могут не оказывать отрицательного влияния на качество жизни [21]. Планируя лечение на длительный срок, нужно принимать во внимание и то, что терапия ингибитором МАО-В или АДР способна обеспечить достаточную компенсацию двигательного дефекта в течение ограниченного времени. Но если на ранней стадии по эффективности АДР приближаются клеводопе, что, возможно, объясняется относительно высоким остаточным уровнем эндогенного дофамина или денервационной гиперчувствительностью 02-рецепторов, то по мере прогрессирования БП эффективность АДР падает, и лишь 20% пациентов могут оставаться на монотерапии АДР через 5 лет от начала лечения [6]. Остальным больным к АДР для поддержания адекватного эффекта необходимо подключать препарат леводопы. Как только к АДР добавляется препарат леводопы, вероятность развития флюктуаций быстро увеличивается, и в итоге они могут становиться столь же тяжелыми, какими бы они были, если бы АДР никогда не назначали [16].

Учитывая сказанное, можно предположить, что существует своего рода ограниченное во времени “терапевтическое окно” для начала лечения леводопой — назначая леводопу в пределах этого “окна”, мы можем рассчитывать на получение оптимального эффекта препарата в течение максимально длительного времени. Однако излишне раннее или слишком позднее назначение леводопы бывает нерациональным [28]. В подтверждение этого положения можно привести данные A. Rajput, согласно которым увеличение продолжительности жизни на фоне терапии препаратами леводопы достигается только при относительно раннем ее назначении (на стадии 2,5) [26]. При сопоставлении времени достижения той или иной стадии БП до появления леводопы и после начала ее широкого применения оказалось, что главное изменение заключается в более чем трехкратном удлинении III стадии (и, соответственно, латентного периода наступления IV стадии), в то же время длительность I и II, а также IV и V стадий существенно не изменилась. Таким образом, момент открытия “терапевтического окна” можно соотнести именно с началом III стадии. Об этом же свидетельствуют и данные М. Schoenfeld и соавт., которые отметили, что у больных с I-2,5 стадией независимо от возраста монотерапии АДР способна обеспечить как минимум не менее значимый противопаркинсонический эффект, чем препараты леводопы, тогда как, начиная с III стадии заболевания, на фоне лечения препаратами леводопы (в комбинации с АДР или в виде монотерапии) достигается более существенное уменьшение двигательного дефекта, чем на фоне терапии АДР [29]. По данным A. Lees и соавт., у большинства больных с БП леводопа назначается в первые 3 года от начала заболевания [20].

Тем не менее полагаем, что основным регулятором времени назначения леводопы должны быть не формальная оценка стадии болезни и не длительность заболевания, а степень функционального дефекта и индивидуальная восприимчивость у данного конкретного больного. Если с помощью иных противопаркинсонических средств не удается поддерживать его на адекватном уровне, необходимом, например, для продолжения профессиональной деятельности или сохранения бытовой независимости, следует назначить наиболее эффективный препарат — леводопу. Следует подчеркнуть, что поддержание оптимальной мобильности пациента само по себе является фактором стабилизации дальнейшего течения заболевания: в эксперименте показано, что двигательная активность оказывает нейропротекторное действие в отношении клеток черной субстанции [18].

Когда леводопа должна быть препаратом первого выбора?

В некоторых ситуациях лечение БП следует начинать с препаратов леводопы. Прежде всего это относится к тем случаям, когда БП развивается в пожилом возрасте (как правило, старше 70-75 лет): в этой возрастной категории тяжелые флюктуации и дискинезии развиваются реже, а продолжительность предстоящей жизни более коротка. С препаратов леводопы следует начинать терапию у пациентов любого возраста, страдающих деменцией: леводопа более “бережно” относится к дефектным психическим функциям, тогда как все другие противопаркинсонические препараты гораздо чаще вызывают у этой категории больных состояния спутанности сознания, делирий, другие психические расстройства [8]. Наконец, препарат леводопы может быть назначен первым (либо в комбинации с АДР или ингибитором МАО-В), если у пациента среднего возраста успел развиться выраженный двигательный дефект, затрудняющий его передвижения или лишающий его трудоспособности, которую в силу социальных причин он стремится сохранить [6]. По нашим данным, у больных с более быстрым нарастанием аксиальных двигательных расстройств и когнитивных нарушений в виду более низкой вероятности развития флюктуаций и дискинезий и более благоприятного соотношения эффективности и побочных эффектов целесообразно более раннее начало терапии препаратами леводопы. Следует также отметить, что леводопа является препаратом первого выбора при всех других нозологических формах паркинсонизма, за исключением лекарственного паркинсонизма [5].

Леводопофобия

На практике часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда врачи, догматично восприняв принцип отставленного начала терапии леводопой, долго пытаются назначать другие противопаркинсонические препараты, несмотря на явную неэффективность такого лечения и все более нарастающую обездвиженность больного. Иногда это бывает проявлением особого феномена, который мы в 2001 г. предложили называть леводопофобией [3]. В 2005 г. аналогичный феномен был описан американским неврологом R. Kurlan [19]. Леводопофобия — иррациональное убеждение в особой вредности или токсичности препаратов леводопы, которых, по мнению пациента или врача, следует как можно дольше избегать. Можно выделить два варианта данного синдрома — леводопофобию у врачей и пациентов. В обоих случаях леводопофобия питается неправильно воспринятой научной информацией (эффект “испорченного телефона”), сознательно искаженными или ложными сведениями, а зачастую просто невежеством. Кроме того, наши наблюдения показали, что леводопофобия у больных чаще формируется на фоне выраженных аффективных нарушений. Некоторые пациенты с леводопофобией имеют отрицательный опыт приема леводопы, которую они, как правило, принимали в неадекватных дозах и/или слишком короткое время. Нередко стойкая леводопофобия развивается у больных, страдающих, помимо БП, другими формами паркинсонизма, например мультисистемной атрофией или деменцией с тельцами Леви, поскольку они могут не чувствовать позитивный лечебный импульс леводопы и чаще сталкиваются с ее побочным эффектом. Тем не менее и у этой категории пациентов леводопа является наиболее эффективным противопаркинсоническим средством [10]. Леводопофобия (как у врача, так и у больного) обрекает пациента на быстрое нарастание двигательного дефекта и инвалидизацию, которые можно было значительно отсрочить при своевременном назначении адекватных доз леводопы. Главный путь преодоления леводопофобии — настойчивая планомерная разъяснительная работа, опирающаяся на примеры значительного улучшения БП у конкретных пациентов.

Как и в какой дозе начинать лечение леводопой?

Лечение лучше начинать со стандартного препарата леводопы, который содержит также ингибитор ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): с карбидопы (наком) или бенсеразида (мадопар). Эффективность обоих ингибиторов ДДК сопоставима, однако разные препараты содержат леводопу и ингибитор ДДК в разных соотношениях (4:1 или 10:1), что важно учитывать при выборе терапии у конкретного больного. Поскольку вероятность побочных эффектов (прежде всего тошнота и рвота, в меньшей степени снижение артериального давления и др.), возможных в начале лечения, зависит от дозы ингибитора ДДК (более полное блокирование ДДК происходит лишь при приеме не менее 75 мг ингибитора), начинать терапию целесообразно с приема препаратов с более высоким содержанием ингибитора ДДК (с соотношением леводопы и ингибитора ДДК 4:1). При применении среднихдоз препаратов леводопы необходимая доза ингибитора ДДК достигается при использовании средств с разным соотношением леводопы и ингибитора ДДК, а при применении больших доз препаратов леводопы на поздних стадиях БП, по мнению J. Nutt, препараты с более низким содержанием ингибитора ДДК (например, наком), возможно, имеют некоторые преимущества, поскольку, как показывают экспериментальные данные, в больших дозах ингибиторы ДДК все же могут проникать через гематоэнцефалический барьер (неполноценный при БП) и тормозить образование дофамина из леводопы в головном мозге [23]. Кроме того, существует индивидуальная чувствительность к различным ингибиторам ДДК. В частности, известно, что у некоторой части пациентов, вероятно, в силу фармакогенетических факторов активность бенсеразида оказывается относительно низкой, что не обеспечивает адекватного блокирования ДДК и приводит к низкой переносимости препарата. Возможна и обратная ситуация, когда недостаточно активной оказывается карбидопа. С учетом этого при плохой переносимости препарата леводопы есть смысл заменить его на препарат с другим ингибитором ДДК. Вместе с тем нужно избегать смены препарата леводопы в тех случаях, когда он оказывает оптимальное лечебное действие. Первоначально леводопу назначают в дозе 50 мг 1-2 раза в день, через 2-3 дня переходят на прием 50 мг 3 раза в день (любой препарат леводопы должен приниматься не менее 3 раз в день) [1, 11]. Если эта доза не дает достаточного эффекта, ее постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день.

При анализе нескольких длительных плацебо-контролируемых исследований АДР установлено, что больные, первоначально лечившиеся АДР, имели более высокий уровень двигательных нарушений в течение всего исследования, несмотря на то, что была возможность титровать дозу АДР до максимально переносимой и добавлять необходимую дозу леводопы. Это можно объяснить тем, что в результате менее эффективной начальной терапии у пациентов формируется более низкий уровень ожиданий, не требующий столь же быстрой эскалации дозы леводопы, как у тех, кто первоначально принимал данный препарат. Не исключено, что того же эффекта можно добиться, ограничивая на ранних стадиях БП назначаемую дозу леводопы. Повышению эффективности небольших доз леводопы может способствовать ее комбинация с АДР, ингибитором МАО-В или амантадином.

Представления о том, что леводопу следует применять как можно в более низкой дозе, оспариваются в последние годы некоторыми специалистами, считающими, что поддержание стабильной концентрации дофамина в стриатуме и, что еще важнее, отсутствие ее падения ниже некой критической черты имеют более существенное значение для предупреждения флюктуаций [30]. Тем не менее, учитывая выявленную связь флюктуаций с дозой препарата, большинство специалистов рекомендуют назначать препарат в минимальной эффективной дозе, обеспечивающей достаточный в данном конкретном случае уровень двигательной активности, а не в максимально переносимой дозе.

В то же время доза леводопы не должна быть чрезмерно низкой. Во-первых, дозу леводопы невозможно “запасти” на будущее: далеко не всегда повышение дозы при дальнейшем ухудшении состояния приведет к восстановлению status quo. Во-вторых, неадекватность терапии не только ограничивает активную жизнедеятельность больного в данное время, но и, по-видимому, имеет отдаленные неблагоприятные последствия в связи с социальной и семейной дезадаптацией, повышенным риском осложнений, обусловленных ограниченной подвижностью (например, падения), а также патофизиологическими факторами — повышенной активностью субталамического ядра и усиленным выделением возбуждающих аминокислот, как предполагают, способствующих дальнейшему про- грессированию дегенерации с поражением не только дофаминергической, но и недофаминергических систем. В целом ряде исследований показано, что только при условии своевременной адекватной компенсации двигательного дефекта можно обеспечить длительную стабилизацию состояния пациента.

Подбор эффективной дозы проводят, ориентируясь не только на состояние гипокинезии, ригидности и тремора, выявляемое при осмотре, но и, что главное, на тот уровень двигательной активности, который позволяет данному конкретному больному сохранить трудовую активность, бытовую независимость или избежать риска падений (по крайней мере, в той степени, в которой позволяет заболевание). О недостаточности противопар- кинсонической терапии могут свидетельствовать такие явления, как болевой синдром на стороне более выраженной ригидности или никгурия.

Способна ли постоянная дофаминергическая стимуляция предупредить развития флюктуаций и дискинезий?

Развитие флюктуаций во многом объясняется пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов, которая в свою очередь возникает из-за того, что после снижения количества нигростриарных окончаний до критического уровня концентрация дофамина в стриатуме начинает повторять колебания леводопы в крови. Хотя даже в физиологических условиях содержание дофамина в стриатуме далеко от некой постоянной величины, ее перепады, возникающие на фоне применения леводопы у пациентов с продвинутой стадией БП, явно превышают размах физиологических колебаний. В связи с этим поддержание стабильно высокой концентрации леводопы в крови, что обеспечивает близкую к физиологической тоническую стимуляцию дофаминовых рецепторов в стриатуме, может способствовать нормализации функционального состояния постсинаптических нейронов стриатума и тем самым позволит добиться необходимого противопаркинсонического эффекта при более низком риске развития флюктуаций и дискинезий, а также, если они уже развились, их регресса [13, 27].

В пользу этой гипотезы свидетельствуют как экспериментальные данные, так и клинические наблюдения, например возможность обратного развития флюктуаций и дискинезий после постоянной внутривенной и интрадуоденальной инфузии леводопы, а также длительной инфузии АДР короткого действия (например, апоморфин или лизурид).

Применение препаратов леводопы с замедленным (контролируемым) высвобождением (например, мадопар ГСС или синемет CR) обеспечивает более равномерную концентрацию леводопы в крови, чем стандартные препараты леводопы. Тем не менее в двух крупных 5-летних контролируемых исследованиях при сравнении частоты развития двигательных флюктуаций и дискинезий на фоне применения препаратов леводопы с замедленным высвобождением и стандартного препарата не выявлено существенных различий [14, 17]. Однако в указанных исследованиях препарат с замедленным высвобождением назначался 2 раза в день, что может быть недостаточным для поддержания стабильной концентрации леводопы в крови. Препараты с замедленным высвобождением в настоящее время применяются для коррекции двигательных флюктуаций, особенно на их ранней стадии, однако в связи с более низкой биодоступностью они, по-видимому, не позволяют избежать критического снижения уровня леводопы в течение дня, особенно у пациентов с нарушением моторики желудочно-кишечного тракта [12]. Следует предостеречь и от практики назначения частых минимальных доз стандартных препаратов леводопы, которые не только не обеспечивают стабильного уровня леводопы в крови, но и не дают предсказуемого лечебного эффекта.

Предполагалось, что стабильную концентрацию леводопы в крови может обеспечить комбинация препарата леводопы и ингибитора ДДК с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы энтакапоном [27]. В связи с этим было инициировано исследование STRIDE-PD, в рамках которого данную комбинацию (в составе единого препарата – сталево) с самого начала назначали пациентам, требовавшим применения леводопы. Изначально планировалось, что раннее применение комбинации леводопы с карбидопой и энтакапоном, назначаемой 4 раза в день, позволив обеспечить более стабильную концентрацию леводопы в крови, приведет к снижению частоты дискинезий. При наблюдении в течение нескольких лет тем не менее оказалось, что у больных, принимавших леводопу с энтакапоном, дискинезии развивались чаще и быстрее, чем у тех, кому назначили леводопу с ингибитором ДДК. Отрицательные результаты исследования STRIDE-PD заставляют усомниться либо в справедливости гипотезы постоянной дофаминергической стимуляции, либо в способности комбинации леводопы с энтакапоном поддерживать достаточно стабильную концентрацию препарата в крови. Более того, добавление к леводопе энтакапона, что продиктовано не потребностями конкретного пациента, а дизайном исследования, по-видимому, создавало избыточно высокую концентрацию леводопы в крови, что могло способствовать более значительным перепадам уровня дофамина в стриатуме, сенситизации дофаминовых рецепторов и более раннему развитию дискинезий. Сама по себе гипотеза постоянной дофаминергической стимуляции, подкрепляемая рядом экспериментальных и клинических данных, сохраняет эвристическую привлекательность, тем не менее следует продолжать поиск новых возможностей создания стабильной концентрации леводопы в крови, например тех, что связаны с трансдермальным введением препарата. Таким образом, обнаружение противопаркинсониче- ского эффекта леводопы можно признать одним из наиболее значительных открытий в неврологии, однако дело будущего – разработка ее оптимальной лекарственной формы, которая бы минимизировала риск развития флюктуаций и дискинезий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Голубев В. Л., Левин Я. И., Вейн А. М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. — М.: Медпресс, 1999.
2. Докадина Л. В. Паркинсонизм: эпидемиологические аспекты: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2005.
3. Левин О. С. Лечение болезни Паркинсона на ранней стадии // В мире лекарств. — 2001. — № 1. — С. 41—47.
4. Левин О. С., Наймушина Т. В., Смоленцева И. Г. Психотические расстройства при болезни Паркинсона. Клинико- нейропсихологическое исследование // Неврол. журн. — 2002. – № 5. – С. 21-28.
5. Левин О. С. Клинико-нейропсихологические и нейрови- зуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: Дис. … д-ра мед. наук. — М., 2003.
6. Левин О. С. Развитие моторных флюктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервн. бол. – 2005. – № 1. – С. 10-16.
7. Левин О. С., Федорова Н. В. Болезнь Паркинсона. — М., 2006.
8. Левин О. С. Стандарты лечения болезни Паркинсона //Лечащий врач. — 2007. – № 8. — С. 36-38; № 9. – С. 78-80.
9. Левин О. С., Смоленцева И. Г. Особенности лечения болезни Паркинсона в поздней стадии // Врач. — 2007. — № 4. -С. 12-16.
10. Левин О. С. Как лечить паркинсонизм не при болезни Паркинсона // Трудный пациент. — 2008. — № 5. — С. 3—10.
11. Шток В. Н., Федорова Н. В. Болезнь Паркинсона // Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В. Н. Штока и др. — М.: Медпресс- информ, 2002. — С. 87-124.
12. Яхно Н. Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клин, фармакол. и тер. — 1994. – № 3-4. – С. 92-97.
13. Chase Т. N., Engber Т. М., Mouradian М. М. Palliative and prophylactic benefits of continuously administered dopamino- mimetics in Parkinson’s disease // Neurology. — 1994. — Vol. 44, Suppl. 1. – P. 15-18.
14. Dupont E., Andersen A., Boas J. et al. Sustained-release Madopar HBS compared with standard Madopar in the long-term treatment of de novo parkinsonian patients // Acta Neurol. Scand. -1996. – Vol. 93. – P. 14-20.
15. Fahn S. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of Parkinson disease? // J. Neurol. — 2005. — Vol. 252, Suppl. 4. – P. S37-S42.
16. Katzenschlager R., Head J., SchragA. et al. Foourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD // Neurology. — 2008. — Vol. 71. — P. 474-480.
17. Koller W. C., Hutton J. Т., Tolosa E. et al. Immediate-release and controlled-release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease // Neurology. – 1999. – Vol. 53. – P. 1012-1019.
18. Kondo T. Levodopa therapy from the neuroprotection viewpoint // J. Neurol. – 2005. – Vol. 252, Suppl. 4. – P. S32-S36.
19. Kurlan R. “Levodopa phobia”: a new iatrogenic cause of disability in Parkinson disease // Neurology. — 2005. — Vol. 64. — P. 923-924.
20. Lees A., Hardy J., Revecz T. Parkinson disease // Lancet. — 2009. – Vol. 373. – P. 2055-2066.
21. Marras C., Lang A., Krahn M. et al. Quality of life in early Parkinson’s disease: impact of dyskinesias and motor fluctuations // Mov. Disord. – 2004. – Vol. 19. – P. 22-28.
22. Metman L. V., Mouradian M. M. Levodopa therapy of Parkinson’s disease and associated long-term motor response complications // Parkinson’s Disease. The Treatment Options / Eds P. LeWitt, W. Oertel. — London: Martin Dunitz, 1999. — P. 117-140.
23. Nutt J. G. Mechanisms of action of dopaminergic drugs in the normal and diseased state // 13-th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. — Paris, 2009.
24. Parkinson Study Group. Pramipexole vs. levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease // J. A. M. A. — 2000. — Vol. 284. – P. 1931-1938.
25. Quinn N. P. Classification of fluctuations in patients with Parkinson’s disease // Neurology. – 1998. – Vol. 51. – P. S25- S29.
26. Rajput A. H. Levodopa prolongs life expectancy and is non-toxic to substantia nigra // Parkinson. Relat. Disord. — 2001. — Vol. 8. – P. 95-100.
27. Rascol O., Brooks D. J., Korczyn A. D. et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 1484-1491.
28. Rinne U. K., Rinne J. O. New Developments in Therapy of Parkinson’s Disease / Eds A. Agnoli, G. Campanella. — Roma, 1991. – P. 17-21.
29. Schoenfeld M., Pantelie С. M., Schwartz B. Clinical criteria for the switch of treatment strategies in Parkinson’s disease // Clin. Surg. Neurosurg. – 2003. – Vol. 105. – P. 241-244.
30. Stocchi F., Olanow C. W. Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson’s disease // Neurology. — 2004. – Vol. 62. – P. 23-27.

Автор: Левин О.С.

В очередном выпуске нашего подкаста «Одиссея Исцеления» ответы на вопросы о леводопе и лечении болезни Паркинсона от невролога-паркинсолога, кандидата медицинских наук Ахмадеевой Гульнары Наильевны.

Не воспринимайте эти ответы как медицинскую рекомендацию для Вашего случая и не занимайтесь самолечением! Каждый случай индивидуален и требует консультации специалиста, Вы можете легко получить консультацию паркинсонолога онлайн здесь. Ответы на частые вопросы даны с образовательной целью.

Коротко о том, что в очередном выпуске подкаста:

Что такое леводопа и как она используется для лечения болезни Паркинсона?

Леводопа – это пролекарство, которое является предшественником дофамина – вещества, недостаток которого наблюдается в головном мозге при болезни Паркинсона. Леводопа используется для заместительной терапии, восполняя этот дефицит. Она считается самым эффективным препаратом для лечения симптомов болезни Паркинсона.

Почему до появления леводопы продолжительность жизни пациентов с болезнью Паркинсона была короткой?

До внедрения леводопы в медицинскую практику пациенты с болезнью Паркинсона жили недолго – в среднем от 5 до 7 лет после появления первых симптомов. Это объясняется отсутствием эффективных методов лечения, которые могли бы замедлить прогрессирование заболевания и облегчить его симптомы.

Как леводопа связана с дофамином в головном мозге?

Леводопа является предшественником дофамина. При её введении в организм она преобразуется в дофамин, компенсируя его недостаток в головном мозге, что помогает улучшить состояние пациентов и уменьшить симптомы болезни Паркинсона.

Почему леводопу сравнивают с инсулином при лечении сахарного диабета?

Сравнение основано на схожем принципе действия: как инсулин восполняет недостаток этого гормона у пациентов с сахарным диабетом, так и леводопа восполняет недостаток дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона. Оба препарата помогают нормализовать состояние организма и улучшить качество жизни пациентов.

Какие мифы и страхи связаны с использованием леводопы?

Существует миф, что леводопа токсична и вызывает множество побочных эффектов. Однако многочисленные исследования, проведённые за последние 50 лет, доказали, что леводопа не оказывает токсического воздействия на нейроны головного мозга и не способствует прогрессированию болезни Паркинсона.

Правда ли, что леводопа токсична для нейронов головного мозга?

Нет, это заблуждение. Исследования показали, что леводопа не разрушает нейроны головного мозга и не ускоряет прогрессирование болезни. Она безопасна при правильном назначении и использовании под контролем врача.

Почему болезнь Паркинсона вызывает увеличенную потребность в леводопе по мере её прогрессирования?

Со временем у пациентов уменьшается накопительная способность нейронов. Это означает, что нейроны теряют способность удерживать леводопу на длительное время, что приводит к необходимости увеличения доз препарата для поддержания эффекта.

Что такое «уменьшение накопительной способности нейронов» и как это влияет на действие леводопы?

Уменьшение накопительной способности нейронов – это процесс, при котором нейроны утрачивают способность удерживать дофамин, синтезируемый из леводопы. Это приводит к тому, что действие препарата становится менее продолжительным, и пациентам требуется принимать его чаще или в больших дозах.

Что такое феномен «истощения дозы» и как он проявляется у пациентов?

Феномен «истощения дозы» возникает, когда действие одной дозы леводопы становится недостаточным, и симптомы болезни возвращаются до следующего приёма препарата. Это связано с прогрессированием болезни и уменьшением способности нейронов удерживать леводопу.

Почему важно назначать леводопу в нужный момент, а не слишком рано или слишком поздно?

Назначение леводопы слишком рано может привести к более быстрому развитию побочных эффектов, таких как феномен «истощения дозы». Поэтому врачи используют стратегию «отложенного старта», назначая менее эффективные препараты на ранних стадиях болезни, чтобы отсрочить начало применения леводопы.

На каких стадиях болезни Паркинсона обычно начинают лечение леводопой?

Леводопу назначают на более поздних стадиях болезни, например, при нарушении равновесия, падениях или других серьёзных проявлениях, характерных для третьей стадии болезни Паркинсона.

Почему леводопа не всегда назначается на ранних стадиях болезни Паркинсона?

На ранних стадиях чаще применяются противопаркинсонические препараты других групп. Это позволяет отсрочить необходимость в леводопе и избежать побочных эффектов, связанных с её длительным применением.

Какие симптомы болезни Паркинсона требуют быстрого назначения леводопы?

Леводопу назначают при таких симптомах, как скованность, замедленность движений, нарушения равновесия и частые падения, которые характерны для третьей стадии болезни.

Какие альтернативные препараты используются на ранних стадиях болезни Паркинсона?

На ранних стадиях применяются противопаркинсонические препараты других групп, которые менее эффективны, но позволяют отсрочить начало лечения леводопой.

Что такое стратегия «отложенного старта» и как она помогает в лечении болезни Паркинсона?

Стратегия «отложенного старта» предполагает использование менее эффективных препаратов на ранних стадиях болезни, чтобы отсрочить начало применения леводопы. Это помогает избежать быстрого развития побочных эффектов и продлить эффективность лечения.

Какие группы пациентов чаще всего нуждаются в леводопе в пожилом возрасте?

Пациенты старше 70 лет с рисками деменции, галлюцинаций и соматических заболеваний чаще всего нуждаются в леводопе, так как она является более безопасным вариантом по сравнению с другими препаратами.

Как леводопа помогает пациентам старше 70 лет с рисками деменции и другими заболеваниями?

Леводопа вызывает меньше побочных эффектов, чем другие противопаркинсонические препараты, и может применяться в меньших дозах, что снижает риски для пожилых пациентов.

Какие хирургические методы лечения используются в дополнение к леводопе?

К хирургическим методам относятся установка стимуляторов головного мозга и фокусированный ультразвук под контролем МРТ. Эти методы помогают уменьшить дозы леводопы и улучшить качество жизни пациентов.

Как установка стимуляторов головного мозга помогает улучшить качество жизни пациентов?

Эта операция позволяет уменьшить дозы принимаемой леводопы, продлить хороший эффект от лечения и улучшить общее качество жизни пациентов.

Какие преимущества имеет фокусированный ультразвук под контролем МРТ для лечения болезни Паркинсона?

Фокусированный ультразвук – это неинвазивный метод, который подходит для пациентов старше 70-80 лет. Он помогает улучшить качество жизни без рисков, связанных с хирургическим вмешательством.

Как долго пациенты могут принимать леводопу?

Пациенты могут принимать леводопу более 20 лет. При этом их состояние поддерживается благодаря комбинированным методам лечения, включая современные хирургические технологии.

Транскрипт видео

Дамир Лукманов: Напротив меня — врач-невролог-паркинсонолог Международного медицинского центра имени Вячеслава Степановича Бузаева, специалист по расстройствам движений, кандидат медицинских наук Гульнара Наилевна Ахмадеева. Здравствуйте!

Гульнара Ахмадеева: Здравствуйте, Дамир, очень приятно!

Дамир Лукманов: Очень приятно, да. Чего не скажешь о людях, которые столкнулись с какими-то проблемами и в данный момент стоят перед выбором: какие методы лечения выбрать? Мы говорим как раз об этом с точки зрения современной медицины. И у Вас хочется расспросить о Леводопе. Склоняется же, да, это слово?

Гульнара Ахмадеева: Склоняется, да.

Дамир Лукманов: Я надеюсь, да. В беседах с врачами-бузаевцами вообще узнаю для себя очень-очень много нового, и наш подкаст посвящен как раз не врачам, а тем, кто в данный момент как раз решает эти вопросы. Мы уже выяснили, что болезнь Паркинсона — не приговор. Давайте в нескольких словах: что это такое, а самое главное — почему так боятся препаратов Леводопы?

Гульнара Ахмадеева: Препараты Леводопы были открыты и допущены к применению у пациентов с болезнью Паркинсона лет 50 назад или даже больше. До применения этих препаратов пациенты с болезнью Паркинсона жили достаточно ограниченное количество времени, продолжительность жизни была очень-очень короткой. От момента заболевания, первых признаков они могли жить примерно 5-7 лет. Почему Леводопа активно используется, активно применима? Всё дело в том, что она является пролекарством — предшественником того самого дофамина, которого не хватает при болезни Паркинсона в головном мозге. И, соответственно, тут можно привести такой простой пример — сахарный диабет и инсулин. При сахарном диабете уменьшается количество инсулина и возникают, собственно, все проблемы. И пациенты с сахарным диабетом могут подкалывать инсулин и приводить себя, условно, в порядок, нормализовывать свой углеводный обмен. Здесь происходит то же самое. Мы используем самый эффективный препарат — вещество, которого не хватает в головном мозге, мы вводим его, даём пациентам, и, соответственно, им становится лучше. По сути, это заместительная терапия. Поэтому она так эффективна.

Дамир Лукманов: Мы поняли, что она эффективна. Но почему Леводопа вызывает какой-то страх? Может быть, это какая-то дезинформация, может быть, небольшое количество качественной информации в свободном доступе?

Гульнара Ахмадеева: В чем страх у пациентов? Страх в том, что Леводопа считается токсической, обладает огромным количеством побочных эффектов. На самом деле, это не так, забегая вперед. За эти 50 лет было доказано, проведено многое количество исследований на многих тысячах пациентов, что никакого токсического воздействия она не оказывает на нейроны головного мозга, и, соответственно, она не способствует их разрушению, не способствует прогрессированию болезни Паркинсона. А что касается такого мифа, как усиление или появление побочных эффектов — они, конечно, есть, но это не связано с самой Леводопой. Это связано с тем, что болезнь Паркинсона естественным образом прогрессирует, уменьшается количество клеток, которые в начале заболевания оставались, причём это прогрессия идёт по нарастающей. И, соответственно, проявляется такое свойство головного мозга, как увеличенная потребность в Леводопе.

Дамир Лукманов: Это что, привыкание?

Гульнара Ахмадеева: Вот это не привыкание, а уменьшение накопительной способности, буферной способности нейронов. Если в начале заболевания мы даём определённое количество Леводопы пациенту, и нейроны могут схватить и удержать сутки-двое ту самую одну таблеточку, в принципе, вот эти сутки-двое пациент может быть в хорошем состоянии, то со временем вот эти нейроны становятся как будто бы «дырявыми», через определённое количество «дырочек» количество Леводопы потихонечку уменьшается, она «просачивается». И со временем, в силу прогрессирования заболевания, количество «дырочек» просто увеличивается. И возникает та самая потребность в Леводопе, та самая потребность в применении больших кратных доз в течение дня. То есть уже требуется не один приём Леводопы, потому что возникает то самое истощение дозы. Пациенты, не зная, что это вызывается прогрессированием заболевания и думая, что это происходит из-за самой Леводопы, конечно, ошибаются. Наша задача, задача врачей, специалистов-паркинсонологов — объяснить, что Леводопа не токсична, она не сокращает продолжительность жизни, она не обладает выраженными побочными эффектами. Есть ограничения к её применению, конечно, но опять-таки, тут дело всё за врачами, которые могут, скорректировав схему приёма, улучшить состояние пациента и, самое главное, добавить Леводопу тогда, когда данному конкретному пациенту это необходимо, потому что существуют определенные показания. И важно не пропустить ту самую точку у конкретного пациента, когда нужна Леводопа. Это задача врача.

Дамир Лукманов: То есть, Леводопа – не панацея, не всем ее прописывают, я правильно понимаю?

Гульнара Ахмадеева: На самом деле, к Леводопе приходят все пациенты с болезнью Паркинсона, так или иначе. Просто каждый — на своем этапе, каждый — в зависимости от того, на каком этапе он попадает к врачу и как развивается его заболевание.

Дамир Лукманов: Но тем не менее, этот препарат не всегда обязателен, правда?

Гульнара Ахмадеева: Леводопа не всегда обязательна. Пациенту с ранними стадиями заболевания, например, если дрожит одна рука, если преимущественно на одной стороне проявления — чаще всего мы с Леводопы не начинаем. Я могу рассказать, когда мы начинаем с Леводопы. Например, пациент приходит к врачу, у него есть дрожание рук, у него есть скованность, замедленность, например, он жалуется на неустойчивость при ходьбе, нарушения равновесия, которые приводят его к падениям. Вот эти проявления уже характерны для третьей стадии заболевания, напомню, их всего пять. Проявление третьей стадии заболевания в виде падений уже диктует нам необходимость как можно более быстрого назначения самых эффективных препаратов. И тогда, конечно, во благо пациента, чтобы у пациента состояние улучшилось, снизились риски падения и травматизации, мы, конечно, такому пациенту назначим сразу препараты Леводопы. Но это не единственный пример. На самом деле, есть пул пациентов, которые входят в так называемую возрастную группу пациентов, 70+, когда, особенно у тех пациентов, у которых есть большие риски деменции, уже есть возможные галлюцинации, есть риски соматических заболеваний — те пациенты, которым мы не можем назначить препараты из других противопаркинсонических групп, потому что вот как раз у них есть большие риски по другим побочным эффектам. Как раз другие препараты, по сравнению с Леводопой, могут вызывать больше галлюцинаций, больше снижать давление, больше отёков. И, конечно, у таких пациентов «70+» с большими рисками более безопасным будет назначение Леводопы. А так как Леводопа, по идее, более эффективна, чем остальные противопаркинсонические препараты, соответственно, мы ее можем назначить в меньших дозах, тем самым уменьшая и снижая риски побочных эффектов. Это нужно обязательно понимать. Ну и все, пожалуй, то есть это вот возрастная группа с большим количеством возможных побочных эффектов и пациенты на третьей стадии.

Дамир Лукманов: Если Леводопа так эффективна, то зачем в принципе упоминать какие-то альтернативные медикаментозные варианты?

Гульнара Ахмадеева: Как раз в силу того, что с возрастом и по мере течения заболевания возникает большая потребность в Леводопе, а это, к сожалению, зависит ещё и от дозы. Нередко на приём приходят пациенты, которым с ранней стадии была назначена Леводопа, когда она ещё не была показана. Она была назначена, пациенты принимают препарат, условно, 7 лет, только Леводопу. И за это время они пришли уже к большей дозе Леводопы и, конечно, у них развился те самые феномен «истощения дозы», феномен «включения-выключения» — та самая «побочка», которую мы боимся. И вот всего этого можно было избежать, если бы с самого начала мы использовали стратегию «отложенного старта». Что это такое? Это значит, что на первой стадии мы обычно используем (для среднего возраста пациентов, молодых, тем более) противопаркинсонические препараты других групп, не Леводопу. Они, конечно, немножечко менее эффективны. Но их применение в течение некоторого времени, например, 2-5 лет, мы можем достичь улучшения качества жизни у данного пациента и отодвигая применение Леводопы. Конечно, мы к Леводопе придём у данного пациента, но это будет уже чуть попозже. Поэтому тут у пациентов есть разные стратегии, нужно понимать, что не всегда нужно начинать с Леводопы в силу большего риска «побочек», нам они тоже не нужны. Леводопа нужна вовремя: не поздно и не рано.

Дамир Лукманов: Мне кажется, ничто так не пугает человека, как отсутствие альтернативы. Мы говорим о том, что рано или поздно пациент, столкнувшийся с болезнью Паркинсона, к Леводопе придет. Но при этом нужно всего лишь рассказать, что это безопасно. И все, что происходит относительно побочных эффектов — к сожалению, так устроен наш организм. Верно?

Гульнара Ахмадеева: На самом деле, организм настолько интересная штука. Например, если взять двух пациентов, сопоставимых по возрасту, полу, по уровню образования, по количеству заболеваний сопутствующих…Кому-то мы дадим Леводопу, кому-то мы не дадим, а получим совершенно разный эффект. И даже если мы дадим одинаковое количество препаратов — мы всё равно получим разный эффект, скорее всего, потому что у каждого пациента есть свое общение, свой уровень физической активности, свои привычки, хобби, уровень общения — все это тоже влияет на то, как пациент в итоге живет со своей болезнью Паркинсона. Все очень индивидуально, конечно.

Дамир Лукманов: Расскажите на опыте Вашей работы в Международном медицинском центре им. Вячеслава Степановича Бузаева, как долго Вы наблюдаете пациента, которому прописывали Леводопу, сколько это лет длится?

Гульнара Ахмадеева: Вы имеете в виду от начала приема Леводопы или вообще?

Дамир Лукманов: Мне интересно на протяжении всей «дистанции», сколько это? 5 лет, 10 лет, 15 лет?

Гульнара Ахмадеева: Нет, безусловно, это больше. Я работаю с такими пациентами, наверное, почти 20 лет. Поэтому все это время я наблюдаю пациентов, которым я когда-то назначила Леводопу, они до сих пор живут с этим заболеванием, применяя Леводопу. Естественно, что прогресс не стоит на месте. Наряду с Леводопой мы обязательно прибегаем к более прогрессивным методикам лечения, имею в виду нейрохирургические операции. Надо понимать, что когда пациент в какой-то момент начинает принимать Леводопу, мы так или иначе готовим его к тому, что побочный эффект рано или поздно возникнет. Но это особенность заболевания. Просто важно быть готовым к тому, что к моменту возникновения побочных эффектов у нас возникнет та самая альтернатива, про которую Вы сказали. Альтернатива дополнительного лечения, кардинального лечения с помощью нейрохирургии. И там уже в зависимости от того, в каком возрасте, в каком состоянии пациент подойдёт к этому моменту, когда возникнет потребность в той же нейрохирургии. Если пациент «сохранный», если пациенту нет 70 лет, например, если у него нет галлюцинаций, серьёзных заболеваний, таких как сахарный диабет, проблемы с сердцем, ишемическая болезнь сердца и т.д. — мы можем его порекомендовать на установку стимуляторов головного мозга. Да, эта операция кровавая, да, эта операция с трепанацией черепа, с установкой электродов. Но эта методика позволяет уменьшить количество принимаемых препаратов Леводопы, продлить ему хорошее качество жизни, то есть не только продолжительность жизни, но еще и качество. Если же мы имеем в виду, что пациент все-таки в какой-то степени «не смог сохраниться» до этого возраста, либо он перешагнул через порог 70 лет, например, и у него потом возникла потребность в каком-то более таком прогрессивном методе лечения — тогда мы можем порекомендовать ему неинвазивную методику. Например, операции, которые проводятся у нас в центре — это фокусированный ультразвук под контролем МРТ, и тогда мы не ограничены возрастом пациентов. Мы имеем пациента, например, 75+ или 80+, когда мы исчерпали все возможности медикаментозной терапии, мы берем его на нашу операцию, которая называется операцией, но по факту она не кровавая, и мы точно так же улучшаем его качество жизни и продляем жизнь именно в хорошем качестве.

Дамир Лукманов: Я хотел коснуться вашего сотрудничества, вашего партнерства, вашего взаимодействия в рамках медицинского центра. Все врачи работают как единый слаженный организм, и если к вам попадает пациент, вы сообща решаете все задачи. Расскажите, каким образом происходит взаимодействие? С врачами какого направления еще Вы проводите консилиумы?

Гульнара Ахмадеева: На самом деле, у нас в центре очень классное коллегиальное принятие решений, мне это всегда нравилось и нравится. В первую очередь, мы сотрудничаем, конечно, с нейрохирургом – Резидой Маратовной Галимовой, которая принимает решения на правах нейрохирурга. Решение брать или не брать на операцию каждого конкретного пациента мы принимаем исходя из всех имеющихся данных, исходя из МРТ вместе с нейрохирургом. Обязательно мы взаимодействуем с нашим МРТ-специалистом — Дмитрием Константиновичем Крекотиным, потому что принять решение на такую операцию нейрохирургическую невозможно без сопоставления рисков, возможных противопоказаний. Для этого нужно знание и МРТ, знание и компьютерной томографии, поэтому без МРТ-врача никак. Но мы еще обязательно работаем и со специалистами терапевтических профилей. У меня есть три «самых лучших друга» — это психиатр, который помогает разобраться с возрастными пациентами, с наличием галлюцинаций или деменций, которые, к слову, при наличии того или иного, соответственно, являются противопоказанием к нашей операции, и мы дальше ведем таких пациентов совместно. Второй очень классный доктор, который помогает разобраться во всех «перипетиях» пациента, всех симптомах, сопутствующих патологиях — это, конечно, наш терапевт-кардиолог-нефролог. С ней мы принимаем решение: брать или не брать пациента? Скорее всего брать, конечно, но после того, как мы изменим, скорректируем дозы принимаемых препаратов, откорректируем гипотензивные и всё прочее, я имею в виду мероприятия по предоперационной подготовке. И третий специалист, который обычно входит в наши консилиумы — это, конечно, наш нейроуролог Иван Алексеевич Кувин, который помогает мужчинам в плане нарушения либидо, мужских и женских проблем, последние чаще всего обращаются с частыми позывами на мочеиспускание, с недержанием — та самая проблема, которая называется гиперактивный мочевой пузырь. Это три «друга», без которых я, как невролог-паркинсонолог, не вижу самого эффективного лечения своих пациентов. Мы работаем всегда вчетвером там, где это необходимо. Ну, плюс еще два врача, как я уже сказала, когда мы принимаем решение в плане «идти или не идти на операцию».

Дамир Лукманов: Я, насколько знаю, медицинский центр проводит еще и научную, и образовательную деятельность. Вы имеете отношение к просветительской работе?

Гульнара Ахмадеева: У нас проводятся клинические исследования, проводятся наблюдения за пациентами, у нас пишутся работы. Защитилась Резида Маратовна как доктор медицинских наук, у нас пишутся работы кандидатские, в том числе по нескольким направлениям. У нас постоянно проводятся образовательные мероприятия для врачей. Мы занимаемся не только научной работой, но и клинической. Среди тех моментов, которыми мы можем гордиться — это то, что мы осенью провели второй поток нашего очного образовательного курса для врачей, когда к нам приезжают врачи даже из других стран посмотреть, внедриться в наш обучающий процесс, в наш клинический процесс, в том числе посмотреть на то, как мы проводим наши операции.

Дамир Лукманов: Нас смотрят не только пациенты, не только их родственники, но и врачи. Я знаю, что вы открыты к сотрудничеству и к вам часто обращаются медики, которые сталкиваются с какими-то нестандартными ситуациями, с которыми вы уже в свое время столкнулись, проработали их и готовы этими знаниями делиться. Да, вот о чем конкретно вы можете поведать профессиональному миру?

Гульнара Ахмадеева: Ну, все, что у меня есть — мой клинический опыт в течение многих лет. Я работаю с такими пациентами и среди них, конечно, встречаются не только пациенты с типичными классическими вариантами болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера, это и интересные деменции, это и интересный Паркинсонизм, это Паркинсонизм плюс. Это интересные пациенты с функциональными нарушениями, которые, вроде бы, кажется, приходят с дрожанием или подозрением на другое заболевание, а там оказывается даже какое-то психиатрическое заболевание. И тут у нас большой плюс —  мы решаем проблемы с пациентами коллегиально. И поэтому мы зачастую приходим к правильному решению, к нам сейчас приезжают пациенты реально сложные, как раз для того, чтобы мы смогли им помочь выставить диагноз и назначить лечение. Таких случаев набирается все больше и больше. Я подтверждаю Ваши слова, что наш центр открыт к сотрудничеству, открыт к обучению, к обмену опытом, потому что такие интересные пациенты, сложные пациенты, конечно, встречаются в жизни каждого врача, безусловно, такими интересными пациентами нужно обязательно обмениваться. Мы готовы к этому и очень рады.

Дамир Лукманов: Вот я смотрю на Вас, и Вы несколько раз произнесли такое прилагательное, как «интересный». Я вижу перед собой врача с горящими глазами, которому интересно то, что он делает. Это здорово, это замечательно. Это, кстати, отличительная черта всех бузаевцев. Я желаю Вам удачи в Вашем деле!

Гульнара Ахмадеева: Спасибо огромное, Дамир! С Вами очень было приятно поработать.

Дополнительные ресурсы:

Для получения дополнительной информации, почитайте другие статьи о лечении болезни Паркинсона:

• Стратегия и тактика как победить болезнь Паркинсона
• О лечении тремора и скованности фокусированным ультразвуком
• Наши миссия и видение
• Безопасный и удобный дом при болезни Паркинсона
• Новые и будущие методы лечения

Подписаться на подкаст:

• Apple Podcasts
• CastBox
• Overcast
• RSS
• Vkontakte
• Yandex
• Youtube

Продюсер подкаста

Рецензент:

Гульнара Ахмадеева

Лечение болезни Паркинсона (решённые и нерешённые вопросы)

Статьи

В.Л.Голубев

Лечение болезни Паркинсона в настоящее время требует от врача умения хорошо ориентироваться в тех разнообразных клинических ситуациях, большинство из которых носит ятрогенный характер и закономерно развивается при лечении современными антипаркинсоническими препаратами. Подавляющая часть пациентов с болезнью Паркинсона находится сейчас на этапе постоянного лечения дофаминергическими средствами, которые не только  существенно меняют привычную клиническую картину паркинсонизма, но и служат причиной целого ряда побочных эффектов, требующих дифференцированного терапевтического подхода. Эти явления и служат одной из причин так называемого патоморфоза болезни Паркинсона, развивающегося при длительном лечении препаратами леводопы.

Сегодня остаются в силе те принципы дофаминергической терапии, которые были разработаны более четверти века назад: 1) повышение синтеза дофамина (ДА) в мозге;   2) стимуляция процесса выброса (высвобождения) дофамина из пресинаптической терминали; 3) стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину; 4) торможение процесса обратного поглощения (обратного захвата или реуптейка) дофамина пресинаптическими структурами и 5) торможение катаболизма (распада) дофамина. Как видно из сказанного, эти принципы терапии направлены на разные звенья функционирования  синапса, но в итоге обеспечивают достижение разными путями одной и той же цели: повышение функциональной активности дофаминергического синапса, скомпрометированного при болезни Паркинсона.

Реализация первого принципа терапии достигается использованием предшественника дофамина – леводопы (сам дофамин не проникает через гемато-энцефалический барьер и поэтому не может быть пригодным для лечения). Но в последние годы леводопа в чистом виде практически не применяется: она назначается в комбинации с ингибиторами дофадекарбоксилазы в виде таких препаратов как мадопар или наком (существует около 30 аналогов этих базовых препаратов, содержащих леводопу). Благодаря последним значительно уменьшаются побочные эффекты леводопы со стороны висцеральных органов и усиливается её церебральное действие.

Второй принцип лечения обеспечивается мидантаном и его аналогами (их около 20); кроме мидантана (аматандина) используют вирегит, симметрел и др.

Третий принцип терапии в настоящее время привлекает всё более пристальное внимание и обеспечивается  агонистами (или стимуляторами) дофаминовых рецепторов (бромкриптин или парлодел, прамипексол или мирапекс, пирибедил или проноран, ропинирол, апоморфин и другие агонисты ДА-рецепторов). Ведутся работы по созданию пролонгированных агонистов ДА-рецепторов, которые обладают способностью  реже вызывать лекарственные дискинезии.

Реализация четвёртого принципа достигается назначением трициклических антидепрессантов: блокируя обратный захват дофамина, трициклические антидепрессанты потенцируют дофаминергическую трансмиссию и могут, следовательно, привлекаться для лечения болезни Паркинсона даже при отсутствии депрессии.

Последний (пятый) принцип терапии получает всё большее  распространение. Особую популярность приобрели ингибиторы МАО (депренил, юмекс, селегилин, эльдеприл и др.), так как им приписывают, помимо основного эффекта, продлевающего жизнь дофамина в мозге, ещё и  нейропротекторное действие. Менее широко применяют ингибиторы КОМТ (катехолметилтрансферазы): тасмар (он обнаруживает изредка гепатотоксичесий эффект) и комтан. Последний препарат лишён гепатотоксических свойств и набирает силу на мировом рынке антипаркинсонических средств.

Складывается впечатление, что наком постепенно вытесняется на российском (и на мировом) рынке лекарственных средств мадопаром, так как последний сейчас представлен в более разнообразных формах (стандартный в нескольких формах, быстродействующий (Ds), пролонгированный (Madopar HBS), комбинированный).

По мере прогрессирования заболевания больной, как правило, расширяет арсенал используемых антипаркинсонических средств из числа вышеуказанных препаратов, так как при появлении необходимости повышения дозы дофасодержащего препарата  выгоднее не повышать дозу последнего (мадопар, наком и т.п.), а включать в схему лечения другие дофаминергические средства, не содержащие леводопу, что позволяет усилить активность дофаминергического синапса и тем самым оптимизировать процесс лечения паркинсонизма. Благодаря этому удаётся частично избежать неприятных побочных эффектов, связанных с относительной избыточностью дофамина, точнее  — с гиперчувствительностью к нему или добиться улучшения состояния больного без усиления уже существующих побочных эффектов. Все упомянутые выше типы антипаркинсонических средств имеют разную «точку приложения» в синапсе, хорошо сочетаются и даже предполагают совместное использование, так как, потенцируя эффект друг друга, позволяют оптимальным образом получить терапевтический эффект при минимальной дозе базового препарата.

Однако было бы неправильно всегда начинать лечение болезни Паркинсона с дофасодержащего препарата: поздние побочные эффекты рано или поздно неминуемо дадут о себе знать и попытки их преодоления далеко не всегда увенчаются успехом. В последнем случае пациент попадает в весьма неприятное, если не сказать трагическое, положение: он не может отказаться от леводопы, так как самым мучительным для него состоянием является паркинсоническая обездвиженность (акинезия) и он готов постоянно терпеть любые гиперкинезы (дискинезии), лишь бы избавиться от акинезии. Для такого больного вся жизнь превращается в непрерывную череду акинеза, сменяющегося гиперкинезом при отсутствии нормального состояния и самочувствия. Поэтому общим правилом терапии болезни Паркинсона стало стремление лечить начальные стадии болезни Паркинсона не леводопой, а другими препаратами из класса агонистов ДА, мидантана, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО и т.д., а саму леводопу (мадопар, наком или их аналоги) по возможности резервировать до тех пор, пока без этих базовых препаратов уже становится невозможным удовлетворительно поддерживать функциональные возможности больного. Начало лечения  леводопой должно в первую очередь подчиняться принципу «чем позже, тем лучше»; правда такая стратегия должна быть разумной: пациенту старше 60 – 70 лет рекомендуется сразу начинать лечение дофасодержащими препаратами (время предполагаемой оставшейся жизни не так уж велико), чтобы по возможности избавить оставшуюся часть жизни пациента от столь тягостного существования.

По тем же соображениям не рекомендуют форсировать дозу леводопы (мадопара, накома). Чем меньше кумулятивная доза базового препарата, тем лучшие перспективы ожидают данного больного, тем позже наступают поздние побочные эффекты. Но в этой стратегии также должен присутствовать здравый смысл: слишком осторожная терапия неоправданно малыми дозами не позволит достигнуть главную цель лечения – облегчить состояние больного, и, что не менее важно, не сможет в полной мере избавить больного от поздних побочных эффектов. Следовательно, решение вопроса о сроках начала лечения леводопой, стартовой дозе препарата и последующего наращивания последней решается строго индивидуально с учётом возраста больного, характера его профессиональной деятельности и, что иногда очень важно, отношения самого пациента к своей физической несостоятельности, его психологической реакции на заболевание и действия врача. Больной должен понимать смысл всех предписаний и советов врача и мнение больного в этой ситуации должно обязательно учитываться и обсуждаться совместно с пациентом. У больного не должно быть нерешённых вопросов, тогда даже труднокурабельные ситуации он будет переносить достойно и продолжать сотрудничать с врачом.

Пациент должен принимать только те препараты, которые приносят ему реальное объективное или хотя бы субъективное улучшение. Как известно, откликаемость на леводопу относится к одному из важных критериев, подтверждающих диагноз болезни Паркинсона. Отсутствие ожидаемого эффекта   того или иного препарата (например, юмекса) и настоятельные рекомендации врача по продолжению его применения должны быть обязательно аргументированы, быть понятными прежде всего самому лечащему врачу и  поняты пациентом. Отсутствие ожидаемого эффекта леводопы должно вызывать у врача сомнение в правильной диагностике, что должно повлечь за собой дообследование больного с целью уточнения истинной природы заболевания. Для того, чтобы убедиться в неэффективности лечения необходима отмена леводопы с последующим повторным осмотром пациента через несколько дней на фоне отсутствия специфического лечения, иногда значительно маскирующего основные проявления болезни. Современная терапия паркинсонизма способна настолько трансформировать неврологические проявления заболевания, что может вызвать у врача, впервые увидевшего такого больного, сомнения в правильности диагностики или существенно затруднить (либо сделать просто невозможной) оценку формы паркинсонического синдрома и его стадии. Поэтому отмена препарата иногда необходима и для решения сугубо диагностических вопросов.

Приведенные выше стратегические принципы терапии распространяются на все случаи болезни Паркинсона, независимо от её формы. Выбор конкретного препарата и способа его дозирования определяются, в первую очередь, стадией  заболевания и наличием или отсутствием ятрогенных побочных эффектов, характером последних, а также  типом новых симптомов, связанных с прогрессированием самого заболевания (деменция, депрессия, постуральные нарушения, дизартрия, периферическая вегетативная недостаточность, нарушения поведения, связанные с быстрым сном и др.). Терапия болезни Паркинсона сегодня существенно усложнилась и нередко вызывает затруднения у практического врача, особенно поликлинического профиля, так как предполагает хорошее знание современной клинической феноменологии чрезвычайно разнообразных ятрогенных осложнений. Кроме того такой пациент на приёме у врача требует относительно больше времени для беседы и осмотра, так как резко возрос объём тех вопросов, без решения которых при непосредственном участии больного невозможно осуществить успешную коррекцию неприятных побочных явлений и дать советы по оптимизации терапии. Пациент с болезнью Паркинсона, несмотря на весь прогресс в понимании её сущности, однозначно стал относиться к категории «трудных» для врача  и основная тяжесть по диагностике и ведению такого рода больных ложится на плечи поликлинических врачей, а не стационаров. Кроме того сегодня ни у кого не возникает сомнений по поводу того, что дофаминергическая терапия не является патогенетическим лечением, это – классический образец симптоматической терапии, способной влиять только на симптом, но не на болезнь, которая лежит в его основе и имеет прогрессирующее течение.

Начальная стадия заболевания сопровождается обычно слабо-  или умеренно выраженными клиническими проявлениями, которые вполне успешно можно контролировать не леводопой, а менее сильнодействующими препаратами. К сожалению для жителя России выбор этих препаратов лимитирован их чрезмерно высокой стоимостью. Мидантан (и его аналоги) вполне пригоден для этой цели. Он, как и селективные ингибиторы МАО-В, улучшает отдалённый прогноз этих пациентов, обеспечивая отсрочку появления лекарственных дискинезий. Относительно низкая стоимость и хорошая переносимость делают его почти обязательным элементом в схеме лечения начальных (и не только начальных) стадиях заболевания. Наш опыт лечения позволяет рекомендовать его в индивидуально подобранных дозах (1 или 2 либо 3 таблетки в день в зависимости от выраженности симптомов заболевания и наличия других антипаркинсонических средств в схеме лечения данного больного) в виде повторных курсов лечения длительностью по 2 – 3 месяца с перерывами между ними в 2 – 4 недели. Процесс лечения индивидуален и допускает вариации в предложенной схеме.

Если у больного существует возможность пренебречь стоимостью препарата или каким то способом преодолеть это препятствие, то по мнению большинства специалистов начальные стадии болезни Паркинсона предпочтительнее лечить агонистами ДА-рецепторов, список которых постоянно пополняется всё новыми и новыми формами. Наиболее популярны: бромкриптин (парлодел), перголид (пермакс), прамипексол (мирапекс), ропинирол (реквип), допергин (лисенил, лизурид), пирибедил (проноран), каберголин и другие препараты. Иногда используется и апоморфин.

 В эксперименте исследуются агонисты ДА-рецепторов пролонгированного типа. Агонистам ДА-рецепторов приписывают кроме того антиоксидативный эффект, для них характерна меньшая способность индуцировать дискинезии; они хорошо сочетаются с такими препаратами как мидантан и юмекс. Именно этот комплекс препаратов рекомендуется для лечения начальных стадий болезни Паркинсона или для пациентов моложе 60 – 70 лет. Достаточны те минимальные дозы, которые способные обеспечить адаптацию больного. Лечение начальных стадий болезни Паркинсона возможно с помощью монотерапии агонистами ДА-рецепторов.

 При выраженных формах болезни Паркинсона агонисты ДА-рецепторов  способны иногда заметно снизить ежедневную дозу (примерно на 25 %) леводопы. Таким образом, главные достоинства ДА-агонистов определяются тем, что они позволяют отсрочить назначение дофасодержащих препаратов (на ранних этапах заболевания) или уменьшить их дозу (на более поздних стадиях болезни).  Не следует ставить задачу полного восстановления самочувствия, чего никогда не бывает даже при очень высоких дозах антипаркинсонических препаратов. Самая частая жалоба больных (даже при хорошем эффекте препаратов) – общая слабость, «отсутствие сил». В лучшем случае удаётся лишь уменьшить эти ощущения.

При ухудшении состояния, которое рано или поздно наступает при таком лечении, рекомендуется увеличение дозы тех же препаратов. Если этот резерв ещё не исчерпан, то он обычно обеспечивает улучшение состояния, заметно повышает адаптацию больного и его качество жизни. И лишь при последующем ухудшении, которое к сожалению миновать никому не удаётся, ставится вопрос о назначении дофасодержащего препарата.

Основным ориентиром в выборе дозы дофасодержащего препарата служит откликаемость больного на предложенную минимальную дозу мадопара (накома). При выраженной клинической картине слишком низкая доза (например,  четверть таблетки мадопара-250) может оказаться настолько недостаточной для данного пациента, что её эффект может остаться просто незамеченным как пациентом, так и врачом. Как правило первая (стартовая) доза мадопара составляет 125 мг в день (одна капсула или половина таблетки мадопара-250). Иногда эта доза вполне достаточна, чтобы удовлетворительно компенсировать больного или вернуть ему состояние более или менее приемлемой адаптации. Главный и достаточный повод для любого увеличения дозы дофасодержащего препарата всегда заключается только в ухудшении адаптированности больного (на работе и в быту).

Ингибиторы КОМТ (толкапон и энтакапон), в связи со всё ещё недостаточным опытом их применения, назначают преимущественно на последующих стадиях прогрессирования болезни Паркинсона, а падение эффективности последних свидетельствует таким образом о том, что фармакотерапевтические подходы вообще исчерпали свои потенциальные возможности и становится обоснованным вопрос о хирургическом лечении заболевания. Используют методы стереотаксической деструкции и электростимуляции (особенно при дрожательных формах) ядер таламуса, бледного шара, субталамического ядра и других структур мозга. Метод трансплантации эмбриональной ткани в перспективе, по-видимому, получит более широкое распространение.

У пожилых пациентов (старше 70 лет) такая последовательность терапевтических мероприятий может не соблюдаться. Здесь лечение сразу может начинаться с мадопара в виде тех же минимальных эффективных доз, которые в дальнейшем также приходится повышать и при необходимости добавлять в схему лечения агонисты ДА-рецепторов, мидантан, юмекс или их аналоги.

Указанная базовая стратегия терапии болезни Паркинсона при длительном течении последней вынуждена подвергаться той или иной коррекции в связи с развитием поздних побочных эффектов и появлением новых труднокурабельных ситуаций, требующих компромиссного подхода к их разрешению.

Вообще побочные эффекты лечения паркинсонизма дофасодержащими препаратами принято разделять на ранние и поздние. Ранние побочные явления (снижение аппетита, тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия и др.) обычно появляются в первые дни или недели лечения дофаминомиметиками. Поздние побочные эффекты наступают спустя 3 – 9 лет от начала терапии этими препаратами. Адаптация больного к ранним побочным эффектам в большинстве случаев достигается снижением дозы препарата без назначения дополнительных лекарственных средств. Поздние побочные явления труднее поддаются коррекции и требуют дифференцированного терапевтического подхода. В связи с этим весь процесс лечения паркинсонизма можно разделить на два этапа: период начального улучшения, который, как правило, сопровождается не очень серьёзными осложнениями, и более поздний этап с появлением новых симптомов и ятрогенных осложнений.

Основные терапевтические проблемы на втором этапе лечения состоят в том, что снижается порог чувствительности к некоторым побочным явлениям, падает эффективность терапии, ухудшаются интеллектуальные способности и могут появиться другие психические расстройства, возникают так называемые флюктуации двигательного дефекта и дискинезии, а также колебания «немоторных» симптомов (сенсорных, вегетативных, психических).

Снижение порога чувствительности к некоторым побочным эффектам проявляется, в частности в том, что при длительном лечении нередко возникает тенденция к появлению оральных гиперкинезов при всё меньшей дозе препарата. При этом у больного в клинической картине парадоксальным образом могут присутствовать как симптомы дефицита дофамина (нарастающая гипокинезия), так и его относительной избыточности (оральные гиперкинезы), связанные с развитием гиперчувствительности рецепторов. Это – одна из многочисленных тупиковых ситуаций, так как оба эти синдрома (акинезия и гиперкинезы) нуждаются в лечении прямо противоположными средствами.

Падение эффективности терапии также развивается весьма характерным образом. Если в начале лечения больной ощущает равномерное улучшение своего состояния в течение дня, то с течением времени он начинает понимать что каждая отдельная доза препарата имеет ограниченный срок действия и что время действия каждой принятой дозы постепенно укорачивается. В связи с этим больному как бы «не хватает» действия препарата: перед каждым следующим приёмом он ощущает «провал» в своём самочувствии, во время которого возвращаются симптомы паркинсонизма. Если в начале лечения эффект препаратов достаточно ровный в течение всего дня, то в дальнейшем он становится фрагментарным, флюктуирующим и, чтобы избежать этих колебаний самочувствия больной начинает сокращать интервалы между приёмами препарата, что в конце концов вынуждает его повышать суточную дозу препарата. Но это запускает порочный круг, порождающий новые проблемы, многие из которых становятся труднопреодолимыми или в буквальном смысле тупиковыми.

К наиболее трудным в терапевтическом отношении проблемам длительного лечения паркинсонизма относятся ортостатическая гипотензия, психические нарушения и колебания симптомов с дискинезиями.

Ортостатическая (постуральная) гипотензия обычно проявляется более или менее острым снижением артериального давления вскоре после приёма дофасодержащего препарата (наком, мадопар, парлодел и другие). Липотимические состояния и обмороки развиваются при смене горизонтального или сидячего положения тела на вертикальное (вставание или просто длительное стояние). Поскольку паркинсонизмом болеют в основном люди зрелого и пожилого возраста, часто страдающие атеросклерозом, такие падения артериального давления пациенты переносят довольно тяжело и эпизоды гипотензии могут даже представлять определённую опасность. Врач в таких случаях вынужден полностью отказываться от этих лекарств. Необходимо также помнить, что ортостатическая гипотензия часто сопутствует паркинсонизму и известны такие его формы, при которых на первый план в клинической картине выступают постуральная гипотензия и ортостатические обмороки, опасные для жизни и способные иногда приводить к летальному исходу (так называемый паркинсонизм с прогрессирующей вегетативной недостаточностью и, особенно, синдром Шая-Дрейджера (вариант так называемой мультисистемной атрофии). Однако это особые формы паркинсонизма, которые сейчас мы не рассматриваем. Здесь речь идёт о лекарственно индуцированной форме ортостатической гипотензии, основным принципом лечения которой является отмена «виновного» препарата. Однако отмена основного лекарственного средства чревата для больного возвратом мучительных симптомов паркинсонизма и заставляет врача искать компромиссные способы преодоления этой трудной ситуации.

Поскольку ортостатическую гипотензию способны вызывать все дофасодержащие препараты и стимуляторы дофаминовых рецепторов, первый вопрос, который необходимо в таких случаях выяснить, какое именно лекарственное средство вызывает ортостатическую гипотензию у данного больного.

Получить ответ на этот вопрос довольно легко, последовательно отменяя (и повторно назначая, если в этом есть необходимость) каждый из препаратов. После выявления искомого медикамента не обязательно отменять его полностью. Нередко для преодоления ортостатической гипотензии достаточно постепенно уменьшить разовую дозу до подпорогового уровня, который обычно весьма индивидуален. В случае необходимости можно дополнительно назначить a-адреномиметики (эфедрин), ингибиторы МАО и другие вазотонические препараты. Можно посоветовать больному после каждого приёма мадопара (парлодела и т.д.) полежать в течение 1 – 2 часов. Реже приходится прибегать к тугому бинтованию нижних конечностей и тазового пояса (при синдроме Шая-Дрейджера). За рубежом с успехом применяют блокатор периферических ДА-рецепторов – домперидон (мотилиум). Последний препарат купирует также тошноту и рвоту, вызванную дофаминергическими средствами. Короче говоря, при появлении побочных эффектов стратегически правильнее начинать свои действия следует не с отмены препарата, а с попыток адаптировать больного к нему. Реализация данного принципа на практике даётся нелегко как больному, так и врачу и требует терпения и сотрудничества. Этот принцип продиктован жизненной необходимостью, безвыходностью положения, в котором оказался больной, и применим также к некоторым другим трудным ситуациям, часто возникающим в процессе длительного лечения больного паркинсонизмом, о которых речь пойдёт ниже.

Психические нарушения при паркинсонизме могут проявляться выраженной тревогой, ажитацией, галлюцинациями (чаще зрительными), спутанностью, а также бредом и другими психотическими расстройствами. Большинство грубых психических нарушений (кроме деменции) при болезни Паркинсона, как правило, индуцируется лекарствами, то есть являются ятрогенными по своему генезу.

Известно, что антипаркинсонические препараты всех типов способны вызывать психические нарушения, но особенно агрессивны в этом отношении дофаминомиметики (и агонисты ДА-рецепторов в том числе) и холинолитики. Дело в том, что дофаминомиметики усиливают дофаминергическую трансмиссию не только в нигро-стриарной системе, но и во всём мозге, в том числе в лимбических и некоторых корковых структурах, содержащих ДА-рецепторы. Избыточная стимуляция дофаминовых рецепторов в этих зонах мозга (особенно при их гиперчувствительности) способна спровоцировать грубые психотические расстройства. Первым признаком такой дофаминергической гиперстимуляции становится тревожный аффект, который в той или иной мере наблюдается практически у всех больных, длительно принимающих дофаминомиметики. В дальнейшем у отдельных больных появляются зрительные галлюцинации, которые в типичных случаях сначала возникают по ночам, точнее, во время спонтанных ночных пробуждений. При этом зрительные галлюцинации возникают только в момент перехода от сна к бодрствованию и поэтому бывают весьма кратковременными.

Каждый здоровый человек в норме просыпается несколько раз за ночь. Эти короткие пробуждения часто не фиксируются в памяти, так как быстро сменяются засыпанием. У больных паркинсонизмом во время таких пробуждений могут возникать зрительные галлюцинации (больной, например, может увидеть у своей постели незнакомых людей, животных и т.д.), которые обычно пугают больного и вызывают тем самым окончательное пробуждение, при котором галлюцинации прекращаются. Эти расстройства имеют и определённое прогностическое значение. При их появлении увеличивается вероятность развития психотических эпизодов в состоянии бодрствования.

Не менее типично для этих больных учащение ярких, запоминающихся сновидений. Все указанные нарушения склонны со временем нарастать. Рано или поздно к ним присоединяются психические нарушения в состоянии бодрствования, что является неблагоприятным прогностическим признаком, особенно когда они сопровождаются деменцией. Такие больные вообще плохо поддаются какому бы то ни было лечению. Выраженные и постоянные психические нарушения отражают, по-видимому, распространение атрофически-дегенеративного процесса в мозге, то есть ту стадию заболевания, когда потенциальные возможности терапии становятся небольшими.

Терапия указанных психических расстройств требует компетенции и психиатра, и невролога. К сожалению, психиатры часто подходят к лечению этих больных точно так же, как и к любым другим психотическим нарушениям и назначают антипсихотические препараты (нейролептики), не задумываясь о последствиях. Основной механизм действия нейролептиков состоит в блокаде дофаминовых рецепторов в мозге. Эти рецепторы обладают определённоё спецификой в разных отделах мозга. Классические нейролептики, не обладая такой спецификой, блокируют дофаминовые рецепторы в разных отделах мозга.

 При блокаде дофаминовых рецепторов в лимбических структурах (с их гиперчувствительностью связывают в настоящее время патогенез некоторых психозов) галоперидол купирует психотические проявления; блокада дофаминовых рецепторов в нигро-стриарной системе одновременно приводит к возникновению лекарственного паркинсонизма. В связи с этим всем классическим нейролептикам (галоперидолу, аминазину и другим) приписывают два кардинальных свойства: антипсихотическое и паркинсоногенное.

Таким образом, больной паркинсонизмом, имеющий психические нарушения, попадает в своеобразную ситуацию «ножниц», когда он одновременно нуждается в лечении прямо противоположными средствами, а любое из этих средств, взятое в отдельности, устраняя одно нарушение, неизбежно усугубляет другое. Назначая, например, галоперидол такому больному, врач действительно может купировать психотические проявления болезни, но достигает этого ценой тяжелейшего акинеза, приводящего пациента в состояние обездвиженности, из которого его часто нелегко вывести.

Выход из этой тупиковой ситуации иногда возможен опять же на путях компромиссного её разрешения. Если без нейролептиков обойтись не удаётся, то чрезвычайно важны выбор конкретного нейролептика и способ его дозирования.

В настоящее время психофармакология располагает большим набором нейролептиков. Все они различаются не только особенностями психотропного действия, но и способностью вызывать побочные экстрапирамидные симптомы. Существуют нейролептики с выраженной способностью к соответствующим нейролептическим осложнениям (галоперидол, аминазин и др.); у других же нейролептиков эта способность  минимально выражена или вовсе отсутствует. К последним относят такие нейролептики как хлорпротиксен, а также атипичные нейролептики типа тиапридала, клозепина (лепонекс, азалептин), оланзепина (зипрекса). Эти препараты являются средствами выбора при лечении больных болезнью Паркинсона с психическими нарушениями.

Однако не следует сразу начинать лечение с этих препаратов. Скомпрометированность дофаминергических систем мозга при данном заболевании в идеале требует справиться с психическими расстройствами без применения нейролептиков вообще. В связи с этим сначала надлежит выяснить, какое из вводимых больному средств для лечения паркинсонизма «виновно» в провоцировании психических нарушений.

Как обычно этот вопрос решается последовательной отменой (а иногда и повторным назначением) всех лекарств, потенциально способных вызвать такие нарушения. После выяснения этого вопроса опять же необязательно полностью отменять соответствующее антипаркинсоническое средство. Нередко можно ограничиться снижением его дозы, чтобы добиться полного регресса психических нарушений.

Если снижение дозы не устраняет эти нарушения, то рекомендуется полностью отменить его (или даже все антипаркинсонические препараты) на срок от 3 до 7 дней (так называемые лекарственные каникулы). Если же и эта мера не даёт ожидаемого эффекта, то остаётся последняя возможность – назначение нейролептиков, о которых говорилось выше. Основным принципом назначения нейролептиков остаётся стремление ограничиться минимальной дозой (разовой, суточной и общей кумулятивной), достаточной для купирования психических расстройств и поддержания их ремиссии. Необходимо постоянно помнить что любая «лишняя» доза нейролептика крайне нежелательна для таких больных. Иногда достаточно воздействовать на тревогу и страх, провоцирующие более грубые психические нарушения. Применение с этой целью транквилизаторов и антидепрессантов может предотвратить более серьёзные психические расстройства у отдельных больных.  Бензодиазепины приносят также облегчение некоторым больным в связи с заметным миорелаксирюющим эффектом этих препаратов.

Трудную терапевтическую проблему представляют лекарственные дискинезии и так называемые флюктуации двигательного дефекта. (синдром «включения-выключения»). Флюктуации двигательного дефекта и дискинезии часто не просто сосуществуют у одного и того же больного, но и определённым образом совпадают во времени. Этот феномен возникает в связи с тем, что дискинезии как бы накладываются на лечебный эффект дофасодержащего препарата. Поскольку лечебный эффект леводопы при длительном применении становится укороченным, повторное введение препарата в течение суток сопровождается фрагментарным лечебным действием с весьма сложной клинической картиной, в которой лекарственные дискинезии могут совпадать с началом действия препарата, либо проявляться на высоте его действия или даже в конце лечебного эффекта, когда концентрация препарата в крови начинает падать.

Насильственные движения могут быть хореическими, дистоническими, баллистическими, миоклоническими и смешанными, а также стереотипиями. Флюктуации двигательного дефекта могут также приобретать гипокинетическую окраску. В целом клинический спектр колебаний двигательного дефекта при длительном лечении леводопой изучен достаточно хорошо. Для их обозначения предложен ряд названий, довольно точно отражающих суть наблюдаемого феномена («хорея на пике дозы», «дискинезия на пике дозы», «дистония в конце дозы», «дистония раннего утра» и т.д.).

Непроизвольные движения, вызванные леводопой, встречаются у 30 – 80 % больных паркинсонизмом, длительно получающих дофасодержащие препараты. Иногда дискинезии причиняют лишь косметическое неудобство больному, но нередко они становятся настолько выраженными, что дезадаптируют больного в большей степени, чем проявления паркинсонизма.

Существует несколько классификаций лекарственных дискинезий при паркинсонизме, построенных на разных принципах. С клинической точки зрения удобна классификация предусматривающая три основных варианта дискинезий.

«Дискинезии на пике дозы» (дискинезии периода включения, дискинезии on-периода). Этот вид дискинезий появляется, когда влияние отдельной дозы леводопы на симптомы паркинсонизма становится максимальным. «Дискинезия на пике дозы» — самый типичный вариант лекарственных дискинезий при паркинсонизме. Она уменьшается в состоянии покоя и релаксации и нарастает в ситуации стресса или при произвольных движениях.

Двухфазная дискинезия проявляется также хореическими, дистоническими или баллистическими движениями, а также гиперкинезами смешанного происхождения, возникающими в начале и в конце клинического эффекта леводопы. Они минимально выражены или отсутствуют тогда, когда у больного в наилучшем состоянии моторные функции. Дискинезия этого типа может становиться крайне мучительной. К тому же она иногда сопровождается вегетативными расстройствами вплоть до сердечной аритмии (описан даже смертельный исход при двухфазной дискинезии).

«Дистония off-периода» (дистония периода «выключения») проявляется статичными дистоническими позами, формирующимися, как правило, в ногах, реже в мышцах туловища и рук. «Дистония периода выключения» появляется тогда, когда действие отдельной дозы дофасодержащего препарата начинает снижаться («дистония на конце дозы») или полностью исчерпало себя, что часто бывает ночью и проявляется «дистонией раннего утра». Последний феномен наблюдается при утреннем пробуждении, когда больной либо ещё в постели, либо проснулся, но не успел принять первую дозу препарата. «Дистония раннего утра» проявляется только в ногах, легко провоцируется ходьбой и, как правило, сопровождается болью. Дистония периода «выключения» обычно более выражена на той стороне тела, где симптомы паркинсонизма преобладают, и иногда може сопровождаться миоклоническими подёргиваниями, хореическими движениями или тремором.

Нечасто в качестве побочного эффекта длительного лечения леводопой встречается миоклонус. Иногда этот феномен заключается в усилении физиологических миоклоний во время сна. При этом пациент может просыпаться от сильного вздрагивания. Эти вздрагивания в ногах нередко приближаются по своей клинической феноменологии к синдрому «беспокойных ног» в его классическом варианте, который также описан в качестве побочного эффекта леводопы. Акатизия у больных болезнью Паркинсона может предшествовать дофатерапии, но чаще появляется в процессе такого лечения и иногда усиливается в ответ на каждую отдельную дозу леводопы. Стереотипии (например,  кивательные движения головой) представляют редкое осложнение заместительной терапии и двигательным рисунком мало отличаются от стереотипий при психических заболеваниях или вызванных нейролептиками.

Флюктуации двигательного дефекта в процессе длительной заместительной терапии паркинсонизма иногда, как уже говорилось, приобретают гипокинетическую окраску. К этой группе симптомов относят «акинезию раннего утра», двухфазную акинезию, «акинезию на пике дозы», а также нарастание гипокинезии при ослаблении лечебного эффекта отдельной дозы леводопы («wearing-off»). Клинические проявления гипокинетических состояний ничем не отличаются от гипокинезии, не связанной с лечением, и могут затрагивать любые моторные функции, включая разнообразные движения в процессе самообслуживания, а также ходьбу, речь и письмо.

Перечисленные выше флюктуации двигательного дефекта относят к так называемым предсказуемым побочным явлениям, так как они связаны с временем введения препарата и поэтому могут быть скорригированы путём изменения этого времени. Однако у некоторых больных развиваются непредсказуемые колебания вне очередной связи с временем введения препарата, которые невозможно прогнозировать. К таким двигательным симптомам относят определённый (классический) вариант синдрома «включения-выключения», когда внезапно наступают и повторяются в случайном порядке состояния акинеза, резко сменяющиеся дискинезиями, а также феномен «jo-jo-ing». В последнем случае у больного появляются эпизоды ярко выраженного генерализованного гиперкинеза, напоминающего движения «чёртика на ниточке»; они абсолютно непредсказуемы во времени и не зависят от режима введения лекарственных препаратов.

В настоящее время накапливаются клинические наблюдения, в которых, кроме двигательных колебаний, описывают и другие («не моторные») флюктуации. Это сенсорные (боли, парестезии, гипестезии), вегетативные (сосудистые, кардиальные, дыхательные, терморегуляционные, зрачковые, мочепузырные, желудочно-кишечные и др.), а также эмоционально-когнитивные (галлюцинации,, тревога, паника, страх, депрессия, маниакальное состояние, гиперсексуальность и др.) нарушения. Особняком стоит состояние, похожее на нейролептический злокачественный синдром, развивающееся при внезапной отмене дофасодержащих препаратов. Перечисленные выше нарушения обычно нарастают во время ослабления действия отдельной дозы препарата (немоторные синдромы«off-периода») и иногда могут достигать трудно переносимой для больного выраженности; они уменьшаются или исчезают после введения очередной дозы препарата. Особенно эффективны препараты пролонгированного действия, из которых в настоящее время на российском рынке присутствует Madopar HBS (Мадопар ГСС – мадопар с гидродинамически сбалансированной системой).

Лечебная коррекция указанных флюктуаций зависит от их типа. Большинство лекарственных дискинезий возникают на высоте действия препарата, что объясняется избыточной стимуляцией гиперчувствительных дофаминовых рецепторов. Для преодоления «дискинезий на пике дозы» самым надёжным считается уменьшение разовой дозы. Чтобы избежать при этом нарастания гипокинезии, необходимо сохранить суточную дозу на прежнем уровне. Таким образом, дробный приём малых доз является одним из простых способов предотвращения флюктуаций и дискинезий. Для купирования «дискинезий на пике дозы» используют также ГАМК-ергические препараты типа клоназепама (антелепсина), баклофена, реже привлекают для этой цели вальпроат натрия в обычных среднесуточных дозах. Хороший лечебный эффект может дать тиаприд (нейролептик, применяемый для лечения различных дискинезий и редко дающий побочные эффекты). Возможно также применение клозепина (лепонекс, азалептин), который способен устранять или уменьшать дискинезии, не усугубляя симптомы паркинсонизма. Реже применяют в настоящее время допегит, а также витимин В6. Последний препарат иногда используют для лечения оральных гиперкинезов, вызываемых леводопой. В этих случаях удаётся добиться клинического улучшения лишь предельно большими дозами витамина В6 (до 1000 мг/сут и больше) при приёме внутрь. Однако применение гигантских доз витамина В6  может быть сопряжено с риском его токсического действия (особенно на периферическую нервную систему) и требует большой осторожности.

Другая лечебная тактика рекомендуется для уменьшения синдромов «off-периода». Последние весьма разнообразны: дистония «off-периода», гипокинезия «off-периода», боль«off-периода», императивные позывы к мочеиспусканию «off-периода», депрессия «off-периода», и др. Все эти побочные эффекты появляются в связи со снижением концентрации леводопы в плазме и основным принципом их коррекции становится пролонгирование лечебного эффекта дофасодержащего препарата. Для достижения указанной цели применяют агонисты ДА-рецепторов (так как период их полужизни больше, чем у леводопы), селективные ингибиторы МАО (юмекс) и, наконец, пролонгированные препараты, содержащие леводопу. Речь идёт в данном случае о мадопаре ГСС (Madopar HBS). Как вспомогательные средства можно использовать холинолитики, бензодиазепины и другие препараты, применяемые для лечения различных форм дискинезий (в том числе и упомянутые выше атипичные нейролептики).

«Дистония раннего утра» как крайний вариант дистонии «off-периода»   труднее поддаётся коррекции. Этот синдром, как и «акинезия раннего утра», развивается на фоне минимальной концентрации леводопы (перед первым утренним приёмом препарата), поэтому их коррекция часто достигается введением  дополнительной (вечерней или ночной)   дозы или перераспределением прежней суточной дозы таким образом, чтобы последний приём препарата был максимально приближен к ночному сну или осуществлялся ночью при спонтанных пробуждениях больного. Здесь также показаны холинолитические препараты в малых или средних дозах, литий, баклофен, а также дофасодержащие препараты пролонгированного действия (Madopar HBS).

Некоторые формы флюктуаций, протекающие с гипокинезией (утренняя гипокинезия, послеобеденная гипокинезия, внезапно наступившая дисфагия и т.п.) неплохо поддаются коррекции быстродействующим мадопаром.

В отдельных труднокурабельных случаях, когда дискинезии становятся главной проблемой для пациента и врача, возможно обсуждение показаний к нейрохирургическому вмешательству. Давно замечено, что лекарственные дискинезии, появившиеся у больных, ранее подвергшихся стереотаксической таламотомии, не распространяются на конечности, контралатеральные оперированному полушарию. В отличие от обычных операций при паркинсонизме здесь рекомендуют выбирать в качестве мишени не вентролатеральное, а вентрооральное ядро таламуса.

Основная проблема терапии в поздних стадиях болезни Паркинсона заключается в том, что даже при соблюдении упомянутых принципов терапии успех лечения далеко не гарантирован. Во многом это связано с тем, что разнообразные проявления поздних стадий болезни Паркинсона обусловлены различными, как ятрогенными, так и неятрогенными механизмами. Важно при этом подчеркнуть, что при гемипаркинсонизме (через эту стадию проходят все больные) длительное введение дофаминомиметиков снижает чувствительность рецепторов не только в поражённом, но и в интактном полушарии, что может неблагоприятно сказаться на клинических проявлениях этого прогрессирующего заболевания.

С другой стороны, появление таких симптомов, как «on-off», дискинезии, болезненные спазмы стопы (до лечения леводопой этих симптомов не бывает), имеет совершенно другой генез – относительная избыточность дофамина (гиперчувствительность ДА-рецепторов). При этом симптомы дефицита дофамина и его относительной избыточности могут, как мы уже говорили, присутствовать в клнической картине одновременно.

Приступы застывания, пропульсии и падения нередко выходят в клинической картине болезни на первый план и почти не поддаются терапии. Дело в том, что эти симптомы, согласно современным представлениям, находятся не под дофаминергическим контролем (изменение доз дофаминомиметиков  не влияет на их выраженность), а под контролем норадрегнергических механизмов мозга.

Некоторые психические нарушения, особенно деменция, и вегетативные расстройства могут быть связаны в большей степени с продолжающимся прогрессированием заболевания и вовлечением всё новых нейрональных систем головного и спинного мозга. Напомним, что патогенез болезни Паркинсона связан не только с дефицитом дофамина в мозге. Показано, что в реализации отдельных симптомов болезни Паркинсона могут также участвовать серотонинергические, норадренергические, ГАМК-ергические, холинергические и пептидергические биохимические системы, для коррекции которых пока ещё мало терапевтических возможностей.

Заслуживают отдельного упоминания некоторые препараты нового поколения, созданные швейцарской фирмой Хофман Ля Рош. Речь идёт прежде всего о быстрорастворимом  (Madopar dispersible) и пролонгированном (Madopar HBS) мадопаре. Оба препарата содержат по 125 мг мадопара. Основные преимущества первой формы (Madopar Ds) заключаются в его способности уменьшать латентное время «on-периода», не снижая длительность «on». Быстрорастворимый мадопар действует примерно в два раза быстрее обычного (стандартного) мадопара за счёт ускоренного всасывания; при этом длительность его клинического эффекта остаётся такой же, как у стандартного мадопара. Поэтому основными показаниями к назначению быстродействующего мадопара являются:

• ситуации, при которых имеет место задержка по каким то причинам наступления фазы «on» (например, утренняя акинезия или послеобеденная акинезия)
• дисфагия в «on»- периоде
• необходимость быстрого купирования неожиданно наступившего «off»-периода
• в качестве фармакологического нагрузочного теста.

Необходимо отметить, что Madopar Ds хорошо сочетается с пролонгированным мадопаром Madopar HBS (если возникают показания для их совместного применения).

Преимущества другой (пролонгированной) формы связаны с тем, что Мадопар ГСС (Madopar HBS):

• увеличивает тотальное время «on» за день
• уменьшает число фаз «off» за день
• обладает менее вариабельными и более предсказуемыми эффектами
• ему свойственна лучшая переносимость и мягкое действие.

Основными показаниями для назначения пролонгированного мадопара являются:

• акинезия «конца дозы» («wearing – off»)
• двухфазная дискинезия
• дискинезия «пика дозы»
• дистония «off»-периода
• частые флюктуации двигательного дефекта
• ночные проблемы (повороты в постели, вставания для мочеиспускания и т.п.)

Относительным недостатком мадопара ГСС является более низкая биодоступность препарата в организме. Поэтому для достижения равнозначного с леводопой эффекта рекомендуют назначать мадопар ГСС в дозе на 40 – 50 % более высокой, чем изолированной леводопы.

Все упомянутые препараты нового поколения могут хорошо сочетаться друг с другом.  Наиболее популярная схема лечения заключается в назначении быстродействующего мадопара утром, стандартного мадопара – днём и пролонгированного – на ночь. Однако любое изменение в схеме лечения больного должно быть осуществлено по возможности с минимальным повышением суточной дозы леводопы. Любое повышение суточной дозы леводопы должно быть мотивировано клиническими проявлениями и допустимо лишь при отсутствии других возможностей оказания помощи.

Определённые перспективы в лечении болезни Паркинсона связаны также с созданием препаратов, в которых соотношение дозы леводопы и ингибитора дофадекарбоксилаза может вариировать (например, препарат дуэллин фирмы Эгис, Венгрия).

Мировой опыт использования дофаминергических антипаркинсонических средств, накопленный за более чем 30-летний период, к сожалению говорит о том, что эта симптоматическая терапия не в состоянии кардинальным образом решить проблему лечения болезни Паркинсона и для многих пациентов и врачей паркинсонизм вновь превращается в тупиковую проблему, решение которой требует принципиально новых подходов к пониманию клеточных механизмов дегенеративного процесса при данном заболевании. Поэтому столь актуальной становится проблема качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона. Разрабатывается система реабилитации, направленная на обеспечение больному максимальных удобств в его повседневной бытовой деятельности, в которой важное место отводится также психологической и социальной поддержке. Широко используются также нефармакологические подходы к терапии болезни Паркинсона.

Причины постепенного снижения эффективности дофатерапии окончательно не выяснены. Высказано несколько предположений. Известно, что формирование стриарной дофаминовой недостаточности обычно сопровождается компенсаторными изменениями. Оставшиеся пресинаптические  нигро-стриарные нейроны образуют и высвобождают повышенное количество дофамина. Постсинаптические рецепторы становятся гиперчувствительными к дофамину. Благодаря этим изменениям поддерживается функциональная активность синапса. Постоянное введение леводопы может нарушать указанные компенсаторные механизмы и является одной из возможных причин снижения эффективности лечения. Показано, что у больных паркинсонизмом, не получающих леводопу, количество соответствующих дофаминовых рецепторов становится больше, чем у здоровых (формирование феномена денервационной гиперчувствительности). Постоянное введение леводопы приводит к снижению количества рецепторов (феномен десенситизации рецепторов). Причина падения эффективности лечения заключается, кроме того, не только в уменьшении количества рецепторов, но и в   снижении способности оставшихся нигральных нейронов к синтезированию  дофамина. Количество дофамина в мозге становится недостаточным ещё и потому, что включаются конкурирующие механизмы леводопы и других аминокислот (лейцин, изолейцин, валин) за интестинальный транспорт леводопы и за вход в мозг, Таким образом снижение клинических эффектов леводопы объясняется не только изменениями реактивности  рецепторов, но и изменениям в кинетике доставляемого дофамина к рецепторам. Наконец, предполагается, что длительное введение леводопы может вести к образованию 6-гидроксидофамина в мозге — токсического продукта вторично поражающего дофаминергические и норадренергические нейроны. Накладываясь на нигростриарную дегенерацию, вызванную самим паркинсонизмом, этот процесс ведёт к ускорению прогрессирования заболевания и снижению эффективности лечения. Кроме 6-гидроксидофамина обсуждается и возможная роль других метаболитов леводопы, которые действуют как конкуренты дофамина за овладение рецептором либо как фальшмедиаторы. Здесь мы упомянули лишь основные предполагаемые причины падения эффективности (wearing-off) специфической  терапии паркинсонизма.

Перспективы в лечении болезни Паркинсона в настоящее время связывают с созданием и применением антиэксайтотоксических препаратов, новых и более эффективных антиоксидантов, нейротрофических факторов (нейротрофинов) и антиапоптозных средств.  Сегодня уже существуют реальные предпосылки для привлечения методов и средств генной инженерии, а также иммуномодуляторов.

Как уже говорилось выше, получены первые данные, свидетельствующие о наличии у юмекса (селегилина) антиапоптозных свойств, которые не связаны с его способностью ингибировать МАО-В. В настоящее время экспериментально изучаются другой ингибитор МАО (препарат TVP-1012), который в 5 раз более эффективно предотвращает развитие экспериментального паркинсонизма. Уже созданы и проходят испытания первые антиэксайтотоксические (антиглутаматные) препараты. Антагонисты NMDA-рецепторов обнаруживают нейропротективные свойства. Антиконвульсант ремасемид (remacemide) обладает анти-NMDA эффектом и считается потенциально пригодным для лечения болезни Паркинсона и хореи Гентингтона. Уточняются похожие свойства мидантана. Предполагается использование рилузола (riluzole)  не только для лечения БАС, но и для терапии болезни Паркинсона. Считается, что возможным нейропротективным свойством при болезни Паркинсона будет обладать коэнзим Q10, защищающий митохондриальный комплекс от возможных токсических повреждений.

Ведутся активные разработки нейротрофических факторов, пригодных для использования не только в эксперименте, но и в клинике. В частности удовлетворительные результаты получены при лечении ганглиозидом Gm1.

Уже давно обсуждается возможная роль иммунологических механизмов в механизмах гибели нейронов при болезни Паркинсона и нейромодулирующие факторы достаточно активно изучаются в экспериментальных условиях. В настоящее время ведётся подготовка условий для клинического испытания соответствующих иммуномодуляторов.

Вопрос о применении холинолитиков при паркинсонизме мы не случайно обсуждаем в последнюю очередь. Наметилась чёткая тенденция к ограниченному их использованию. Известно, что в нигро-стриарном комплексе при болезни Паркинсона действительно имеется холинергическая гиперактивность, оправдывающая применение холинолитиков (циклодол, паркопан, акинетон и др.). Однако в других областях мозга, в частности в лобной коре и гиппокампе одновременно наблюдается гибель холинергических нейронов с вторичным увеличением плотности холинергических рецепторов. Холинолитики, блокирующие холинергические рецепторы, усугубляют холинергический дефицит в указанных областях мозга и увеличивают тем самым риск психических, особенно мнестических, расстройств. Мы не рекомендуем применять холинолитики в зрелом возрасте. Они противопоказаны у больных с признаками или угрозой развития деменции. Применение этих препаратов уместно лишь у молодых пациентов и лишь в том случае, когда они приносят реальное, хотя бы субъективное, улучшение. Лучше обходиться вообще без препаратов такого рода.

Наконец, витаминные комплексы (особенно полезны при болезни Паркинсона витамин Е и витамин С), ноотропы, средства, улучшающие мозговое кровообращение (противопоказан, однако, циннаризин), реополиглюкин (особенно при выраженных формах болезни Паркинсона) и другие вазоактивные, метаболические и общеукрепляющие средства традиционно привлекаются в качестве вспомогательных средств лечения этого тяжёлого заболевания. Противопоказаны препараты с нейролептическими свойствами (за некоторыми исключениями, о которых говорилось выше), не рекомендуются блокаторы кальциевых каналов.

У отдельных пациентов главной мишенью симптоматической терапии могут стать и такие симптомы, как деменция, депрессия, дизартрия, дисфагия, запоры, апатия, слюнотечение, дневная сонливость, инсомния,, нарушения поведения в быстром сне, синдром беспокойных ног, сонные апноэ, симптомы периферической вегетативной недостаточности, нарушения ходьбы и падения.

Поздние стадии этого заболевания становятся тяжёлым бременем не только для самого пациента, но и для его ближайших родственников, у которых нередко появляются те или иные симптомы дезадаптации, требующие терапевтической помощи, что необходимо учитывать при проведении реабилитационных мероприятий в семье такого больного.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 07.06.2025

Поскольку ингибиторы MAO-B оказывают достоверное, но незначительное симптоматическое действие, при развитии функционально значимых нарушений, рекомендуется начало лечения дофаминергическими препаратами — агонистами дофамина или препаратами леводопы.

Не рекомендуется назначение ингибиторов МАО-В, когда болезнь-модифицирующее действие является единственным показанием к их назначению. При небольшой ожидаемой продолжительности жизни, когда развитие осложнений длительной терапии маловероятно, лечение целесообразно начинать с наиболее эффективных препаратов — леводопы.

Монотерапия леводопой предпочтительна у большинства пациентов на поздних стадиях БП, виду более высокой вероятности развития галлюцинаций и поведенческих нарушений при приёме противопаркинсонических препаратов других групп.

В настоящее время нейропротективное действие противопаркинсонических препаратов (ДА и ингибиторы МАО-В) или препаратов иных групп (витамин Е и коэнзим Q) не доказано, поэтому, данная стратегия сохраняет только экспериментальное значение.

Группы противопаркинсонических препаратов

Агонисты дофамина (Уровень доказательности A)

Механизм действия

Стимуляция D2-рецепторов сопровождается симптоматическим противопаркинсоническим действием. Этот D2 эффект также объясняет периферические (гастроинтестинальные — тошнота и рвота), кардиоваскулярные (ортостатическая гипотензия), нейропсихиатрические (повышенная сонливость, психоз и галлюциноз) побочные эффекты.

За исключением с апоморфина и ротиготина, у которых существуют подкожная (инъекции или введение при помощи насоса) или трансдермальная (пластыря) лекарственная форма соответственно, все агонисты дофамина используются перорально. У большинства препаратов есть пролонгированные формы, позволяющие принимать их один раз в день.

Представления о повреждающем действии на дофаминергические нейроны свободных радикалов, образующихся при окислении дофамина, привели к тому, что ДА стали основой лечения первичных пациентов с БП в рамках стратегии отсроченного назначения леводопы.

В рандомизированных контролируемых исследованиях I Класса в которых изучались каберголин, прамипексол, перголид, бромкриптин и ропинирол, было показано, что раннее назначение ДА может уменьшить частоту развития моторных осложнений по сравнению с терапией леводопой при кратковременном наблюдении. Однако, частота развития функционально значимых дискинезий — в противоположность к дискинезиям, не имеющим функциональной значимости — не отличалась от установленной по результатам исследований Класса I, c участием пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона, в которых проводилось прямое сравнение первоначального назначения леводопы в виде монотерапии и назначения агонистов дофамина на время до развития дискинезий и частоту развития дискинезий в течение 2–6 лет.

При этом, у большинства пациентов, агонисты дофамина в течение 3–5 лет приёма теряют способность контролировать симптомы паркинсонизма, даже если проводить повышение дозы препаратов.

Комбинированная терапия ДА + леводопа позволяет обеспечить постоянный характер дофаминергической стимуляции, что важно для пациентов непредсказуемыми «выключениями».

ДА являются одной из приемлемых альтернатив для начала лечения пациентов в возрасте до 65 лет.

На российском рынке есть следующие препараты:

● Бромкриптин 2,5 — 100 мг/сут ( эрголиновое производное, практически не используется для лечения БП)

● Прамипексол (Мирапекс, Прамипексол-Тева, Прамипексол и пролонгированная лекарственная форма — Мирапекс ПД), 0,375 — 4,5 мг/сут

● Ропинирол (пролонгированные лекарственные формы — Реквип Модутаб®, Сидранол)2–8 мг/сут

● Ротиготин (Ньюпро) — трансдермальная лекарственная форма, 2–8 мг/сут

Существует препарат ДА для инфузионного введения — апоморфин — в настоящее время недоступный в России.

Возможна замена одного агониста на другой из соображений эффективности и безопасности. Большинство доступных данных основано на исследованиях Класса IV, в которых оценивался переход с одного препарата на другой без титрации. 1:6 бромкриптин — пирибедил, 10:6 бромкриптин — ропинирол, 10:1 — 10:1.5 бромкриптин — прамипексол.

Безопасность

К распространённым нежелательным явлениям ДА относятся сонливость, головокружение, тошнота, сухость во рту, отёчность ног и ортостатическая гипотензия. Препараты этой группы могут провоцировать галлюцинации и психотические нарушения. У отдельных пациентов — вызвать расстройства контроля импульсивного поведения — склонность к азартным играм, рискованным поступкам, нарушения контроля пищевого и полового поведения.

Резкое прекращение приёма ДА в отдельных случаях сопровождается развитием «синдрома отмены»: тревога, панические атаки, подавленность, повышенное потоотделение, тошнота, боль различной локализации, головокружение, желание принять очередную дозу препарата. Проявления синдрома резистентны к действию противопаркинсонических препаратов других групп, проходят только при возобновлении приёма ДА.

ДА уступают препаратам леводопы по эффективности контроля симптомов БП, однако, при медленном прогрессировании заболевания, монотерапия ДА может использоваться в течение нескольких лет. Кокрейновский сравнительный обзор использования леводопы и ДА указывает на большую частоту нежелательных явлений при приёме ДА.

Препараты леводопы (Уровень доказательности A)

Наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов при БП. Препараты леводопы действуют прежде всего на проявления гипокинезии, они назначаются после развития у пациента дискомфорта и/или функциональных ограничений, связанных с замедленностью движений. Тремор и ригидность отвечают на лечение в меньшей степени, а постуральная неустойчивость на фоне лечения, как правило, не уменьшается.

Со временем, эффективность препаратов леводопы снижается ввиду прогрессирования симптомов, не связанных с поражением дофаминергических нейронов (постуральной неустойчивости, нарушений глотания, когнитивных нарушений и апатии), а также в связи с развитием моторных флуктуаций (колебания двигательной активности) и дискинезий (насильственных движений).

Механизм действия

Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессивным снижением количества дофаминергических нейронов в черном веществе с последующим снижением поступления эндогенного дофамина к постсинаптическим D₁, D₂ дофаминовым рецепторам полосатого тела. Усиление биосинтеза дофамина при назначении леводопы, является в настоящее время одним из наиболее важных подходов к лекарственной терапии БП.

После назначения внутрь, леводопа полностью всасывается из проксимальных отделов тонкой кишки, но подвергается выраженному периферическому декарбоксилированию до дофамина. Современные препараты Леводопы включают в состав ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): карбидопу или бенсеразид, которые предотвращают разрушение дофамина, происходящее преимущественно в кишечнике и, в меньшей степени, в эндотелии мозговых капилляров. Ингибиторы ДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер. Их использование позволяет уменьшить побочные эффекты леводопы — тошноту, сонливость в дневное время, ортостатическую гипотензию.

Период полувыведения препарата из плазмы составляет около 2 часов. При одновременном назначении ингибитора периферического декарбоксилирования, главным путем метаболизма леводопы становится разрушение до 3-О-метилдофы при помощи катехоламин-о-метилтрансферазы (КОМТ).

Леводопа достигает места физиологического эффекта, пересекая гематоэнцефалический барьер. В ткани головного мозга леводопа декарбоксилируется до дофамина, который в норме накапливается в пресинаптических терминалях сохранившихся дофаминергических нейронов, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела.

Леводопа — наиболее предпочтительный препарат начале лечения пациентов старше 65 лет. Однако, эта рекомендация не универсальна. Выбор препарата должен учитывать набор сопутствующих заболеваний, эффективность и переносимость лечения. Потребность в наиболее эффективной коррекции симптомов в ущерб безопасности в отдалённом периоде может возникнуть у людей, работа которых требует тонкой координации движений.

У пациентов с нарушениями поведения, галлюцинозом или деменцией (болезнь Паркинсона или болезнь диффузных телец Леви) проводится монотерапия препаратами Леводопы.

Наиболее часто в начале используется схема с трёхкратным приёмом препаратов Леводопы. Начальная доза составляет ¼ таблетки Леводопы/Бенсеразида 200 мг + 50 мг или Леводопы/Карбидопы 250 мг + 50 мг, доза повышается на ¼ таблетки каждые 3–7 дней, при развитии нежелательных явлений, возможен более медленный темп повышения дозы.

Для титрации дозы препарата может потребоваться более месяца. В начале лечения пациента предупреждают, что стартовая доза не окажет существенного влияния на симптомы. Задача стартового лечения — минимизировать нежелательные явления при их возникновении. В последствии, доза повышается до удовлетворительного контроля моторных симптомов БП или до достижения максимальной (как правило, не более 1000–1200 мг леводопы в сутки).

Рекомендуется приём препаратов строго за час до еды, не раньше чем через 2 часа после приёма пищи. При развитии тошноты, разрешается приём вместе с кашей, киселём, кусочком яблока. Эти меры позволят уменьшить конкуренцию леводопы за активный транспорт через гематоэнцефалический барьер с аминокислот, образующимися при расщеплении белков пищи. Тошнота выражена меньше при приёме высоких доз препарата за счёт большего количества ДДК.

На поздних стадиях доза препаратов, вызывающая нежелательные явления может быть ниже эффективной, что потребует мириться либо с осложнениями лечения, либо с его неудовлетворительной эффективностью. Развитие лекарственных дискинезий пика дозы после длительного лечения корректируется увеличением кратности приёмов с уменьшением разовой дозы.

При развитии периодов «выключения» — увеличивается суточная доза препарата, а при возможности — в схему добавляются противопаркинсонические препараты других групп или пролонгированная лекарственная форма леводопы — Мадопар ГСС (приём препарата на ночь улучшает ночной сон и уменьшает утреннюю скованность у пациентов).

На российском рынке есть следующие препараты:

Препараты леводопы и бенсеразида:

● Мадопар 250 и Леводопа/Бенсеразид-Тева 200мг+50мг

● Мадопар 125 (капсулы) 100мг+25мг

●Мадопар ГСС (препарат пролонгированного действия) 100мг+25мг

● Мадопар D (диспергируемые таблетки) 100мг+25мг

Препараты леводопы и карбидопы:

● Тидомет форте 250мг+25мг

Леводопа и карбидопа вместе с ингибитором КОМТ, энтакапоном, входят в состав комбинированного препарата Сталево (50мг+12,5мг+200мг, 100мг+25мг+200мг, 150мг+37,5мг+200мг).

Существует гель для интестинального введения — Дуодопа (2,0 г леводопы и 0,5 г карбидопы на 100 мл). Препарат подаётся при помощи переносной помпы.

Дуодопа уменьшает продолжительность периодов «выключения» не оказывая существенного влияния на продолжительность периодов «включения» без дискинезий. Пациенты, получающие Дуодопу, не отличаются от тех, кто принимает таблетированные препараты леводопы при оценке по шкалам UPDRS и Хен-Яра и оценкам качества жизни по шкале PDQ-39.

В настоящее время Дуодопа отсутствует в продаже в Российской аптечной сети.

Ингибиторы КОМТ

Препараты этой группы — энтакапон и толкапон — не используются в качестве монотерапии. В России доступен только энтакапон, который входит в состав препаратов леводопы (на рынке в России доступен препарат Сталево).

На основании нескольких исследований I уровня доказательности, энтакапон признан эффективным для улучшения двигательной функции во время «включения» у пациентов с флуктуирующим течением болезни Паркинсона. Не получено данных, для выводов об эффективности препарата при его использовании в качестве дополнительной терапии с препаратами леводопы у пациентов без моторных флуктуаций (со стабильным ответом).

На основании трех исследований I уровня доказательности, энтакапон эффективен для коррекции моторных флуктуаций, при назначении препарата в дозе 200 мг, одновременно с каждым приемом леводопы. Наибольшая продолжительность исследования составляла 6 месяцев, длительный эффект препарата не оценивался.

Механизм действия

Энтакапон — селективный, обратимый ингибитор КОМТ — в терапевтических дозах действует только в периферических тканях (кишечнике, печени, эритроцитах), и не влияет на активность КОМТ в головном мозге

При одновременном назначении с леводопой энтакапона, селективного обратимого ингибитора фермента катехоламин-орто-метил-

трансферазы (КОМТ), повышается биодоступность и эффективность леводопы, поступление дофамина в головной мозг (см. раздел «Препараты леводопы»). Как следствие, кратность приема и дозы леводопы могут быть снижены, клинический ответ на леводопу становится более выраженным и постоянным.

Одновременный прием энтакапона с каждой дозой леводопы показал клиническую эффективность у больных БП с моторными флуктуациями. Болезнь-модифицирующее действие энтакапона и способность препарата предотвращать двигательные осложнения не доказаны.

Безопасность

Лечение больных с БП и моторными флуктуациями с использованием энтакапона сопровождается допустимым риском без необходимости специального мониторинга. Среди нежелательных явлений наиболее часто встречаются тошнота, обесцвечивание мочи, дискинезии. У 3% пациентов лечение сопровождалось диареей. Тяжёлых нежелательных реакций не отмечено. Наблюдения после поступления препарата в продажу не выявили случаев гепатотоксичности, однако время наблюдений было ограничено.

Ингибиторы МАО-В (Уровень доказательности A)

Препараты этой группы оказывают незначительное симптоматическое действие. Их использование в качестве монотерапии объяснялось предполагаемым нейропротективным действием, которое впоследствии не удалось подтвердить.

В настоящее время рекомендуется их назначение в качестве монотерапии при небольшой выраженности моторных симптомов на ранней стадии, а также — в составе комбинированной терапии.

Механизм действия

Ингибирование МАО-В блокирует метаболизм дофамина, и, увеличивает таким образом, количество как эндогенного дофамина, так и дофамина, которые поступает при приеме препаратов леводопы.

Безопасность

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме препаратов этой группы являются ортостатическая гипотензия, головная боль и тошнота.

В настоящее время в России доступны два препарата

Селегилин (Юмекс) 5–10 мг х 2 раза в день (редко встречается в продаже),

Разагилин (Азилект) 1 мг/сут (однократно).

В сравнительных исследованиях была показана сходная эффективность обоих препаратов.

Таблица 3. Сравнительные характеристики препаратов леводопы, агонистов дофамина и ингибиторов МАО-В

ЛЕВОДОПА (LEVODOPA) ОПИСАНИЕ

Противопаркинсоническое средство. Является левовращающим изомером диоксифенилаланина — предшественника допамина, в который леводопа превращается под влиянием фермента допа-декарбоксилазы. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено ее превращением в допамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению дефицита допамина в ЦНС. Однако большая часть поступившей в организм леводопы превращается в допамин в периферических тканях. Образовавшийся в периферических тканях допамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы, т.к. не проникает в ЦНС, кроме того, он вызывает большинство периферических побочных эффектов леводопы. В связи с этим леводопу целесообразно комбинировать с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), что позволяет существенно снизить дозу леводопы и выраженность побочных эффектов.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от pH в нем. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. Некоторые аминокислоты пищи могут конкурировать с леводопой за абсорбцию из кишечника и транспорт через ГЭБ. C max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь.

Только 1-3% активного вещества проникает в мозг, остальная часть метаболизируется экстрацеребрально, в основном путем декарбоксилирования с образованием допамина, который не проникает через ГЭБ.

Около 75% выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 ч.

Показания активного вещества ЛЕВОДОПА

Режим дозирования

Индивидуальный. Лечение начинают с малой дозы, постепенно повышая ее до оптимальной для каждого больного. В начале лечения доза составляет 0.5-1 г/сут, средние терапевтические дозы — 4-5 г/сут. При лечении препаратами, содержащими леводопу с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы, в пересчете на леводопу применяют значительно меньшие суточные дозы.

Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 8 г.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия, аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии, дисфагия, ульцерогенное действие (у предрасположенных пациентов).

Со стороны ЦНС: часто — самопроизвольные движения, нарушения сна, ажитация, головокружение; редко — депрессии.

Со стороны системы кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения.

При лечении препаратами, содержащими леводопу с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы, указанные побочные эффекты встречаются реже.

Противопоказания к применению

Выраженные нарушения функции печени, почек, сердечно-сосудистой и/или эндокринной систем, тяжелые психозы, закрытоугольная глаукома, меланома, повышенная чувствительность к леводопе, детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не рекомендуется применение леводопы при беременности, за исключением наличия строгих показаний.

При необходимости применения леводопы в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Леводопа противопоказана при выраженных нарушениях функции печени. С осторожностью применять при заболеваниях печени.

Применение при нарушениях функции почек

Леводопа противопоказана при выраженных нарушениях функции почек. С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями почек.

Применение у детей

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями почек, легких, эндокринной системы, сердечно-сосудистой системы, особенно при указаниях в анамнезе на инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма; при психических нарушениях, заболеваниях печени, пептической язве, остеомаляции; у пациентов с заболеваниями, при которых может потребоваться применение симпатомиметических средств (в т.ч. при бронхиальной астме), антигипертензивных средств.

Следует избегать внезапного прекращения приема леводопы.

При переводе пациента с лечения леводопой на лечение леводопой с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы прием леводопы следует прекратить за 12 ч до назначения комбинированного препарата.

Одновременное применение леводопы с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) не рекомендуется, т.к. возможны нарушения кровообращения, в т.ч. артериальная гипертензия, возбуждение, сердцебиение, покраснение лица, головокружение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения леводопы следует избегать деятельности, при которой требуются высокая концентрация внимания и быстрота психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антацидами повышается риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками) производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина, пиридоксина возможно угнетение противопаркинсонического действия.

При одновременном применении с бета-адреномиметиками возможны нарушения сердечного ритма.

При одновременном применении с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) возможны нарушения кровообращения. Это связано с накоплением под влиянием леводопы допамина и норадреналина, инактивация которых замедляется под влиянием ингибиторов МАО.

При одновременном применении с м-холиноблокаторами возможно уменьшение противопаркинсонического действия; со средствами для наркоза — риск развития аритмии.

Имеются данные об уменьшении биодоступности леводопы при одновременном применении трициклических антидепрессантов.

При одновременном применении с диазепамом, клозепином, метионином, клонидином, фенитоином возможно уменьшение противопаркинсонического действия.

При одновременном применении с солями лития возможно повышение риска развития дискинезий и галлюцинаций.

При одновременном применении с папаверина гидрохлоридом, резерпином возможно значительное уменьшение противопаркинсонического действия; с суксаметонием — возможны аритмии; с тубокурарином — повышение риска развития артериальной гипотензии.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.

Применение леводопы в лечении болезни Паркинсона

Препараты леводопы применяются для лечения болезни Паркинсона (БП) с конца 1960 -х годов. Трудно найти в истории неврологии препараты, которые совершили бы такой кардинальный переворот в лечении заболевания, как дофасодержащие препараты. После их внедрения тысячи больных болезнью Паркинсона, прикованных к постели, получили возможность передвигаться, длительное время вести активный образ жизни. Сегодня препараты леводопы называют «золотым стандартом» лечения БП, поскольку до сегодняшнего дня они являются наиболее эффективными в отношении всех основных симптомов паркинсонизма.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Паркинсон, тошнота, рвота, декарбоксилаз, дофамин, бенсеразид, Синдопа

Препараты леводопы применяются для лечения болезни Паркинсона (БП) с конца 1960 -х годов. Трудно найти в истории неврологии препараты, которые совершили бы такой кардинальный переворот в лечении заболевания, как дофасодержащие препараты. После их внедрения тысячи больных болезнью Паркинсона, прикованных к постели, получили возможность передвигаться, длительное время вести активный образ жизни. Сегодня препараты леводопы называют «золотым стандартом» лечения БП, поскольку до сегодняшнего дня они являются наиболее эффективными в отношении всех основных симптомов паркинсонизма.

Таблица 2. Распределение больных, получавших синдопу (I группа) и наком (II группа) по полу, возрасту, клинической форме и стадии заболевания

Таблица 3. Оценка эффективности терапии препаратами синдопа и наком по шкале УШОБП, III часть (двигательная активность)

Рисунок 1. Изменение показателей качества жизни по шкале PDQ-39 (общий балл) у пациентов в группе синдопы и накома

Рисунок 2. Изменение показателей качества жизни по шкале PDQ-39 (общий балл) у пациентов в группе синдопы и накома

Таблица 4. Побочных эффекты при применении препаратов синдопа и наком у пациентов с болезнью Паркинсона

Однако применение «чистой» леводопы сопровождалось большим количеством побочных эффектов в виде тошноты, рвоты, колебаний артериального давления, нарушением сердечного ритма. Решение этого вопроса было найдено W. Birkmayer, который впервые использовал леводопу в комбинации с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (ДДК). Совместное применение ДДК ингибитора и леводопы повышало терапевтическую эффективность леводопы и улучшало переносимость. Механизм, повышающий биодоступность леводопы на фоне ингибитора ДДК, был открыт гораздо позже A. Pletscher и M. DaPrada (1993) (35). Ингибиторы ДДК – карбидопа и бенсеразид – не проникают через гематоэнцефалический барьер, но блокируют трансформацию леводопы в дофамин на периферии, в результате чего число побочных желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов уменьшается, а доза леводопы понижается на 60-80% (8, 30). В производство комбинация леводопы и ингибитора ДДК была запущена в 1975 году (43). Первым препаратом, выпущенным в Европе, стал мадопар (леводопа в комбинации с бенсеразидом). Практически параллельно мадопару в США был выпущен синемет (леводопа/карбидопа).

Принятая внутрь леводопа (ароматическая кислота) почти полностью всасывается в тонком кишечнике через систему аминокислотных переносчиков. Аминокислоты, содержащиеся в пище, могут конкурировать с леводопой за транспорт через стенку кишечника. Поэтому леводопа должна приниматься до или после еды с интервалом 45-60 мин. Возможен прием леводопы на пустой желудок. В этом случае эффект препарата наступает быстрее. Если же это невозможно, то лучше принимать леводопу с небольшим количеством углеводной пищи (25). Вместе с тем, больным с моторными флюктуациями, чаще всего «пика дозы», лучше рекомендовать прием леводопы с белковой пищей, что замедляет всасывание препарата и способствует достижению его пиковой концентрации. Часть леводопы, несмотря на применение ингибиторов ДДК, метаболизируется на периферии в желудочно-кишечном тракте, эндотелии капилляров, паренхиматозных органах с образованием дофамина (24). В кровяном русле создается избыточная концентрация дофамина, который оказывает воздействие на рецепторы сердечно-сосудистой системы, вызывая аритмии, колебания АД, тахикардию, ортостатическую гипотензию, стенокардию, а также стимулирует незащищенные гематоэнцефалическим барьером рецепторы рвотного центра продолговатого мозга, что проявляется тошнотой, рвотой, потерей аппетита. Постепенная титрация дозы препаратов леводопы в течение 2 недель дает возможность снизить количество побочных эффектов. Можно также рекомендовать прием домперидона (Мотилиум) 10 мг за 20-25 мин. до приема леводопы. Сердечные аритмии контролируют назначением бета-блокаторов. Для коррекции ортостатической гипотензии рекомендуют увеличить потребление жидкости и соли, а также назначение синтетического кортикостероида флудрокортизона.

Леводопа, преодолевшая гематоэнцефалический барьер, подвергается захвату нигростриарными нейронами и под действием церебральной ДДК метаболизируется в дофамин. Леводопа имеет короткий период полужизни – в среднем 30-60 мин. Вместе с тем, нейроны черной субстанции способны захватывать поступающую извне леводопу, накапливать и постепенно ее высвобождать, т.е. обладают буферной емкостью. Экзогенная леводопа не компенсирует полностью дефицит дофамина. Фармакотерапевтический эффект леводопы объясняется гиперчувствительностью денервированных постсинаптических дофаминовых рецепторов стриатума. Часть леводопы захватывается недофамиминергическими нейронами (серотонинергические нейроны, глиальные клетки), также содержащими ДОФА-декарбоксилазу. Выделение дофамина из этих клеток происходит хаотично. Прогрессирование болезни приводит к критическому снижению количества нигростриарных нейронов. Все большее количество поступающей извне леводопы перерабатывается в глиальных клетках. Сохранившиеся дофаминергические нейроны теряют буферную способность, в результате чего процесс высвобождения дофамина пассивно следует за колебаниями леводопы в крови (9, 10, 43). Пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов в сочетании с их денервационной гиперчувствительностью являются важнейшими причинами развития моторных флуктуаций и дискинезий. Кроме того, активация дофаминовых рецепторов в лимбической системе и коре способствуют развитию зрительных галлюцинаций, возбуждению, нарушениям сна, депрессии, так называемых центральных побочных явлений леводопы, на которые не влияет периферический ингибитор ДДК. Чаще всего эти явления являются результатом передозировки, но могут наблюдаться на фоне стабильной дозы, особенно у пожилых пациентов, а также на фоне обострившегося соматического заболевания или инфекции.

Сроки назначения леводопы широко обсуждаются среди специалистов. С одной стороны имеется элемент леводопафобии, связанной с опасениями нейротоксичности, а также с повышением риска развития моторных флуктуаций и дискинезий. Сторонники этой тактики рекомендуют отложить начало терапии леводопой у молодых пациентов до значимых двигательных нарушений, которые не контролируются приемом недофасодержащих средств. Чаще всего среди препаратов старт-терапии БП называют агонисты дофаминовых рецепторов, амантадины, ингибиторы МАО-В, что обусловлено их возможным нейропротективным эффектом (12, 19, 28, 33, 36, 38, 41, 42). Больным старше 70 лет рекомендуют начинать лечение БП с препаратов леводопы, так как их эффективность выше, а побочные эффекты леводопы не успевают развиться. Подобная тактика соответствует рекомендациям EFNS/MDS-Европейской секции. В то же время ряд других специалистов считает, что отсроченное начало леводопатерапии не позволяет извлечь максимальную пользу из препарата и уровень качества жизни таких пациентов ниже (26).

Опасения по поводу нейротоксичности леводопы основываются на том, что в процессе ферментного окисления дофамина образуются потенциально нейротоксичные вещества – перекись водорода, хиноны, семихиноны, соединения леводопа-нейромеланин, поэтому леводопа, потенциально увеличивая содержания дофамина в мозге, теоретически может активировать механизмы оксидантного стресса, т.е. проявлять нейротоксичность (32). В эксперименте in vitro с культурой допаминергических нейронов действительно показано, что леводопа вызывает гибель нейронов, однако в питательной среде, используемой в этих исследованиях, было либо уменьшенное количество, либо полное отсутствие потенциально нейропротективных глиальных клеток (45). В экспериментах на животных с МФТП (1-метил-4фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) и 6-ОHDA (6-гидроксидофамин)-индуци-рованным паркинсонизмом получены противоречивые результаты. Ряд исследователей, S.B. Blunt (1993), T. Fukuda (1996) показали, что хроническое применение леводопы вызывало потерю нигростриарных нейронов по сравнению с контрольной группой животных, не получавших леводопу (6, 18). С другой стороны, 6-месячное применение леводопы с 6-ОHDA-индуцированным паркинсонизмом на крысах фактически способствовало восстановлению стриарной иннервации (29). С этим мнением согласен целый ряд других исследователей – F. Hefti (1981), T.L. Perry (1984), K.P. Datla (2001) (13, 23, 34). H. Okazawa и коллеги (1992) показали, что леводопа способна увеличивать содержание мозгового нейротрофического фактора mRNA в стриатуме мышей (31). В другом исследовании было выявлено, что применение леводопы может приводить к активации естественного антиоксиданта глутатиона (22). Возможно, что противоречивые результаты исследований являются следствием различного возраста животных, включаемых в эксперимент. У молодых животных велики возможности нейрональных детоксицирующих механизмов. Так, для моделирования паркинсонизма у старых крыс доза МФТП требуется в 2 раза меньшая, чем у молодых животных (1, 2). Кроме того, нам до конца неизвестны потенциальные возможности естественных защитных систем в условиях in vivo. В клинических исследованиях прием высоких доз леводопы пациентами без БП не приводил к развитию паркинсонизма (3, 37). Сравнение выживаемости больных с аутосомно-доминантной формой БП до 1969 г. (до внедрения леводопы) и на фоне леводопатерапии показало, что члены семей, получавшие леводопу, имели в 2 раза большую продолжительность жизни (15 лет против 7 лет) (20).

В 35 центрах Северной Америки было проведено большое мультицентровое плацебо-контроли-руемое исследование ELLDOPA. Главная цель этого исследования – оценить влияние разных дозировок леводопы и плацебо на темпы прогрессирования БП у 360 нелеченых пациентов с ранним началом заболевания. Пациенты получали одну из трех дозировок леводопа/карбидопа (150/32.5; 300/75; 600/150 мг/день в трех разделенных дозах) или плацебо в течение 40 недель. Оценка результатов исследования проводилась спустя 2 недели после отмены препарата. В подгруппе плацебо степень нарастания двигательных нарушений была достоверно больше, чем у пациентов, получавших леводопу (17).

Препараты леводопы можно разделить на 2 группы в зависимости от содержащегося в них ингибитора периферической ДОФА-декарбоксилазы – карбидопы и бенсеразида (таблица 1). К препаратам, содержащим карбидопу, относят наком, синемет, тидомет, дуэллин, синдопа. Бенсеразид входит в состав единственного препарата мадопар. Как правило, лечение препаратами леводопы начинают с минимальной дозы, постепенно повышая дозировку до эффективной. Обычно средняя доза дофасодержащих препаратов колеблется от 300 до 750 мг/сут. Кратность приема на начальных этапах составляет 3-4 раза в день. Результаты клинических исследований показывают, что риск развития моторных флуктуаций и дискинезий зависит от принимаемой дозы леводопы, поэтому суточная дозировка обычно не должна превышать 1000 мг/сут.

Наряду со стандартными препаратами леводопы используются препараты пролонгированного действия и быстродействующие препараты. К числу препаратов пролонгированного действия относят мадопар HBS и синемет CR. Особенностью действия этих препаратов является отсроченное по сравнению со стандартными препаратами время начала действия и постепенное высвобождение действующего вещества. Если при приеме обычных форм препаратов леводопы пик концентрации наблюдается через 30-60 мин. после приема, то всасывание пролонгированных форм растягивается на несколько часов. Вместе с тем, биодоступность пролонгированных форм ниже, что требует повышения разовой дозы на 25-30% процентов. Обычно пролонгированные формы назначают на ночь с целью облегчения ночной скованности, а также в случае возникновения моторных флуктуаций по типу «истощения» дозы (27, 16, 21, 39). Для обеспечения более быстрого включения, особенно в утренние часы, к пролонгированной форме добавляется стандартная форма препарата.

Быстродействующий диспергируемый мадопар обеспечивает более быстрое включение – в среднем через 15-20 мин. (стандартная форма – через 30-45 мин.). Препарат предназначен для применения в случаях, когда необходимо обеспечить быстрое включение пациента – утренняя или ночная акинезия, акинезия в период «выключения» и т.д. Препарат может быть незаменим у больных с нарушением глотания (27).

В клинической практике нередко возникает потребность перевода больных с одного дофасодержащего препарата на другой в связи с плохой переносимостью препарата или экономической необходимостью. При смене препарата следует учитывать, что в дофасодержащих препаратах может быть различное содержание леводопы, поэтому при переходе с препарата с большим содержанием леводопы на препарат с меньшим ее содержанием нужно несколько повышать дозировку. Переход осуществляют на следующий день после ночного перерыва. Кратность приема препаратов остается прежней. Сегодня на российском рынке наряду с европейскими препаратами, длительно использующимися в нашей клинической практике, появляются новые препараты других производителей (генерические препараты, т.е. лекарственные средства, выпускаемые различными фармацевтическими компаниями после прекращения срока действия патента на оригинальный препарат). При переходе с одного дофасодержащегося препарата на аналогичный другой нужно быть уверенным в сопоставимости их клинического эффекта.

В рамках сравнительного открытого исследования нами была проведена оценка сопоставимости клинических эффектов и переносимости препаратов синдопа и наком. Синдопа и наком в своем составе содержат одинаковый ингибитор ДДК – карбидопу, соотношение леводопы/карбидопы в этих препаратах также одинаковое (10 к 1).

Пациенты были разделены на две группы. Больные I группы (25 пациентов) получали синдопу, пациенты II группы (20 пациентов) – наком. Распределение пациентов по группам было случайным. Пациенты I и II групп были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести заболевания.

Критериями включения больных в исследование были наличие у них установленного диагноза БП при неэффективности проводимой ранее терапии агонистами допаминовых рецепторов в возрасте 50-60 лет; непереносимости первично назначенных других препаратов содержащих леводопу; тяжелые проявления паркинсонизма в возрасте 50-70 лет и возраст более 70 лет при первичном назначении препаратов леводопы.

Критериями исключения являлись: выраженные когнитивные нарушения (балл по шкале MMSE менее 18); декомпенсация по сопутствующим соматическим заболеваниям (ИБС, гипертоническая болезнь, обострение язвенной болезни желудка/двенадцатиперстной кишки). Для пациентов, не получавших ранее препаратов леводопы, дополнительным критерием исключения была ортостатическая гипотензия (снижение систолического АД ≥ 20 мм рт. ст. через 2-3 мин. после принятия положения стоя). Для пациентов, уже получающих препараты леводопы, дополнительным критерием исключения явился неадекватный по дозе (не соответствующий индивидуальной оптимальной дозе) прием препаратов леводопы перед включением пациента в исследование и неэффективность предшествующей леводопатерапии при индивидуальной оптимальной однократной и соответственно суточной дозы (не более 400 мг в сутки), т.е. при дозе, прием которой в наибольшей степени снижает симптомы паркинсонизма и не вызывает побочных эффектов или повышенного риска их развития.

Стадия заболевания определялась по модифицированной шкале Hoehn &Yahr. Оценка эффективности и переносимости терапии проводилась на основе субшкалы (двигательная активность) унифицированной шкалы оценки тяжести проявлений БП (УШОБП), шкалы общего клинического впечатления (CGI, подшкал тяжесть, улучшение, степень выраженности побочного эффекта), показателя качества жизни по опроснику PDQ – 39. Безопасность терапии контролировалась результатами ЭКГ, лабораторных анализов крови и мочи (до и после исследования).

Средний возраст больных составил 70,07 ± 4,32. Средний возраст начала заболевания – 66,21 ± 5,38 лет. Среди пациентов 55% (25 пациента) составляли женщины, 45% (20 пациентов) – мужчины. Продолжительность заболевания колебалась от 1 года до 6 лет. По форме заболевания 23 пациента (51%) имели преимущественно дрожательно ригидную форму, и 22 пациента (49%) – акинетико-ригидную форму заболевания. Стадия болезни соответствовала 1-2,5 стадии по шкале Hoehn &Yahr (таблица 2).

Из 45 пациентов с БП 29 больных (64,4%) получали противопаркинсоническую терапию. 23 пациента – агонисты дофаминовых рецепторов, амантадины, 6 – препараты леводопы, 16 (35,6%) не получали предшествующей терапии.

Адекватная суточная доза препаратов синдопы и накома подбиралась индивидуально методом титрования. Исследование включало скрининговый визит с отбором пациентов в группу и назначением препарата, визит через 2 недели на фоне приема препарата с определением индивидуальной оптимальной однократной и суточной дозы препарата, визит через 4 недели и контрольный визит в конце исследования. Продолжительность исследования составила 8 недель. Прием других противопаркинсонических препаратов во время этапа подбора дозы и в течение всего периода не менялся.

Результаты исследования показали, что средняя суточная доза синдопы составила 334,68 ± 53,58 мг, накома 320,79 ± 57,47мг. Сравнительная динамика основных симптомов БП до и после лечения пациентов обеих групп представлена в таблице 3.

Эффективность леводопы. Побочные эффекты леводопы

Эффективность леводопы. Побочные эффекты леводопы

При первом применении леводопы симптомы паркинсонизма (ригидность, дискинезия и тремор, а также отсутствующее выражение лица, речь и почерк) обычно улучшаются. Однако после нескольких лет лечения возможно уменьшение эффективности из-за прогрессирующей потери дофаминергических нейронов со временем.

Полезные эффекты леводопы могут варьировать во время терапии и приводить к ухудшению симптомов (например, ригидности и дискинезии). Это явление, названное «релейный эффект», приводит к затруднению инициации движения даже при ходьбе или попытке встать со стула. Механизм этого явления непонятен, но «релейный эффект» происходит, когда падает концентрация леводопы в плазме. Более частые, но меньшие дозы леводопы, а также дополнение бромокриптина более низкими дозами леводопы могут уменьшить частоту возникновения этого эффекта.

Полезные эффекты леводопы реализуются главным образом через D2-рецепторы. D2-рецепторы распределены постсинаптически на ГАМКергических нейронах, которые формируют часть косвенного пути от базального ганглия, регулирующего таламическую обратную связь к двигательной зоне коры. На клеточном уровне активация D2-рецепторов ингибирует аденилилциклазу, и, как следствие, происходит уменьшение продукции вторичного посредника цАМФ. Уменьшение цАМФ противостоит возбуждающим эффектам холинергических межнейронов на ГАМКергических нейронах (косвенный путь).

Следовательно, ГАМКергические нейроны выступают противовесом таламической обратной связи к двигательной зоне коры. Есть доказательство, что D1-рецепторы распределены постсинаптически на другой группе ГАМКергических нейронов таламуса, которые формируют часть прямого пути базального ганглия, облегчающего обратную связь от таламуса к двигательной зоне коры. Активация D1-рецепторов ведет к возбуждению аденилилциклазы и увеличению цАМФ, что активизирует прямой базально-ганглиевый путь и, как следствие, облегчает обратную связь от таламуса к двигательной коре.

В результате этих действий дофамин восстанавливает регулирующий контроль за нейрональным высвобождением от базального ганглия до таламуса, который посылает соответствующие нервные импульсы к двигательной коре для плавного выполнения движений и облегчения симптомов болезни Паркинсона.

Картинка с сайта: mz-don.com

Побочные эффекты леводопы:
• тошнота, рвота и анорексия;
• гипотензия и сердечные аритмии;
• непроизвольные движения (дискинезы);
• эффект «on-off»;
• изменения поведения.

Тошнота, рвота и анорексия — результат возбуждения дофаминергических рецепторов в хеморе-цепторной триггерной зоне области рвотного центра. Эффекты уменьшаются или домперидоном, или ингибитором дофа-декарбоксилазы (например, карбидопой), назначенным с леводопой.

Эффекты леводопы на сердце (обычно тахикардия или экстрасистолия) возникают из-за увеличенного катехоламинового возбуждения после чрезмерного периферического метаболизма леводопы. Хотя такое объяснение гипотензии сомнительно, но есть свидетельства, что возможно центральное воздействие с симпатической активностью. Однако у многих пациентов гипотензия уменьшается при длительном лечении леводопой.

После длительного лечения леводопой развиваются дискинезии, которые вовлекают главным образом мышцы лица и конечностей, особенно когда леводопу используют в комбинации с ингибитором дофа-декарбоксилазы или когда предприняты другие меры к увеличению центрального дофамина. Нарушения движения можно уменьшить путем понижения дозы леводопы, таким образом сокращая центральную дофаминовую концентрацию, но ригидность может появляться вновь.

Эффект «on-off» — это быстрые колебания клинических проявлений: от увеличенной подвижности и общего улучшения к увеличенной ригидности и общему ухудшению способностей пациента выполнять произвольные движения. Эффект возникает внезапно и продолжается от нескольких минут до нескольких часов. В настоящее время нет убедительного объяснения этого эффекта, но подобное ухудшение может происходить, когда падает концентрация леводопы в плазме крови.

Психические изменения включают бессонницу, расстройство и другие нарушения, которые обычно отмечают при шизофрении. При шизофрении увеличивается дофаминергическая активность в мезолимбической области мозга, что можно контролировать нейролептиком типа клозапин.
Другой дофаминовый агонист, мелевдопа, и орально активный агонист D3-рецептора прамипексол также используют для лечения болезни Паркинсона.

— Вернуться в оглавление раздела «фармакология»

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Медикаментозное лечение болезни Паркинсона: стандарты и перспективы

Картинка с сайта: mz-don.com

БП — частный случай паркинсонизма, неврологического синдрома, для которого характерны тремор, мышечная ригидность, постуральная неустойчивость и брадикинезия. Он может развиваться по разным причинам, например, как следствие приема некоторых ЛС, в этом случае говорят о вторичном паркинсонизме [1].

БП — единственный первичный вариант этого синдрома с неизвестной пока что этиологией. Клиническая картина БП связана с массированной прогрессирующей деструкцией нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин. Это второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера [2].

Факторы риска БП:

• пожилой возраст (заболевание обнаруживается у 1% людей в возрасте 60 лет и у 4% — в возрасте 80 лет) [3];
• семейный анамнез (в 15% случаев БП обнаруживалась также у родственников первой ступени) [3];
• употребление морепродуктов или питьевой воды, зараженной цианобактериями (эти микроорганизмы вырабатывают бета-метиламино-L-аланин, аминокислоту, нарушающую работу нейронов, вырабатывающих дофамин) [4];
• химикаты, применяющиеся в сельском хозяйстве (пестициды и гербициды, содержащие хлорорганические соединения или 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП));
• проживание вблизи промышленных предприятий и карьеров [5].

Стандартная медикаментозная терапия

БП до сих пор остается неизлечимым заболеванием, предотвращение или прекращение патологического процесса невозможно. Поэтому все имеющиеся методы лечения направлены на смягчение эффектов нейродегенерации.

Большинство разработанных к настоящему времени препаратов, применяемых при БП, действуют на дофаминовую систему с целью облегчения моторных симптомов, которые являются причиной обращения пациентов за медпомощью.

Золотым стандартом терапии таких симптомов, с момента внедрения в практику в 1960-х гг., является леводопа — прекурсор дофамина. К сожалению, при длительном (5—10 лет) применении и у пациентов с ранним началом БП отмечается снижение ее эффективности и инвалидизирующие моторные осложнения. С тех пор был разработан ряд новых ЛС, которые обеспечивают умеренный контроль моторных симптомов при сниженной частоте моторных осложнений [6]. Таким образом, большинство современных руководств рекомендуют назначать эти препараты на ранних стадиях заболевания [1, 7, 22]. Тем не менее с прогрессированием БП до поздней стадии для достаточного контроля моторных симптомов необходимо присоединение леводопы как наиболее эффективного средства. Лечение болезни на этой стадии, как правило, включает назначение леводопы в сочетании с другими лекарствами.

Леводопа, или L-ДОФА, является прекурсором нейромедиатора дофамина. В отличие от последнего она проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает ее идеальным средством от недостатка дофамина при БП. Однако конвертация леводопы в дофамин происходит и в периферических тканях еще до того, как препарат достигнет места действия. Поэтому леводопу обычно назначают в сочетании с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (ИДДК) с целью избежать ее преждевременного метаболизма. Леводопа не рекомендована в качестве терапии первой линии на ранних стадиях БП, кроме случаев изначально тяжелых моторных проявлений и некоторых других особых случаев [1, 7]. Этот препарат в комбинации с ИДДК обычно используется в развернутых стадиях БП. К наиболее частым побочным эффектам такого лечения относятся моторные осложнения. Когда эти осложнения становятся тяжелыми и инвалидизирующими, для их контроля могут применяться другие препараты.

Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы (ИДДК)

ИДДК подавляют действие декарбоксилазы ароматических L-аминокислот – фермента, обеспечивающего синтез дофамина из L-ДОФА. ИДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому метаболизм L-ДОФА ингибируется ими только в периферических тканях. ИДДК назначаются вместе с леводопой, что позволяет снизить ее дозу. Сами эти препараты не связаны с развитием каких-либо побочных эффектов.

Ингибиторы катехолортометилтрансферазы (ИКОМТ)

ИКОМТ подавляют действие катехолортометилтрансферазы — фермента, утилизирующего ряд нейромедиаторов, включая дофамин. ИКОМТ всегда назначаются в комбинации с леводопой/ИДДК для продления периода их полувыведения. Поскольку эти препараты эффективно устраняют моторные осложнения терапии леводопой, их рекомендуют в качестве дополнения к ней на поздних стадиях БП [1, 7]. Побочные эффекты включают окрашивание мочи в темный цвет и усиление нежелательных эффектов леводопы.

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР)

АДР представляют собой относительно небольшие молекулы, которые напрямую активируют дофаминовые рецепторы, компенсируя низкий уровень этого медиатора при БП. По химической структуре они делятся на две группы: эрголиновые и неэрголиновые соединения. Эрголиновые АДР (производные спорыньи) были разработаны первыми и имеют широкий профиль рецепторного действия, приводящий к большому числу значимых нежелательных эффектов. Неэрголиновые соединения, разработанные позднее, более селективны и вызывают меньше побочных эффектов. АДР обеспечивают умеренный контроль моторных симптомов при небольшой частоте двигательных осложнений [6]. На ранних стадиях БП ответ на эти препараты в качестве монотерапии может быть вполне удовлетворительным. В силу этого АДР рекомендованы в качестве терапии первой линии в начале заболевания и в качестве дополнительной терапии к леводопе в развернутых стадиях. Их побочные эффекты включают тошноту, отеки, ортостатическую гипотензию, сонливость, расстройства контроля побуждений и галлюцинации [8].

Ингибиторы моноаминоксидазы-В (ИМАО-В)

ИМАО-В подавляют действие семейства ферментов моноаминоксидаз типа В, которые отвечают за распад дофамина. Согласно большинству руководств, улучшение моторных симптомов под действием этих лекарств умеренно или ограниченно, хотя иногда их можно применять в качестве монотерапии в начале заболевания и в качестве дополнительной терапии к леводопе/ИДДК на поздних стадиях БП [1, 7, 9]. Побочными эффектами ИМАО-В могут быть головная боль, депрессия, психостимуляция, спутанность сознания и усиление нежелательных эффектов леводопы.

Амантадин — «переквалифицировавшийся» противовирусный препарат, антагонист глутаматных NMDA-рецепторов. Хорошо зарекомендовал себя как средство ранней терапии БП с преобладанием ригидности, гипо- и акинезии, в связи с чем включен в стандарты лечения БП [22, 23]. В настоящее время на российском рынке, по данным IMS Health, представлено всего 2 препарата с этим МНН, при этом основная доля рынка как в стоимостном, так и в натуральном выражении принадлежит препарату ПК-Мерц (рис.).

Картинка с сайта: mz-don.com

Отличительная особенность ПК-Мерц — плавная фармакокинетика. Более пологое достижение максимальной концентрации и длительное удержание плато обеспечивает меньшее проявление побочных эффектов. Кроме того, из-за этих особенностей к препарату не развивается привыкание [24].

Амантадин может использоваться в качестве монотерапии первой линии на ранних стадиях БП, если остальные препараты по какой-либо причине не показаны [1, 7]. Он также может принести пользу в качестве дополнения к лечению леводопой/ИДДК, особенно при развитии дискинезий [22]. Инфузионные формы ПК-Мерц также могут быть рекомендованы для купирования в условиях стационара акинетического криза, т. е. острого стойкого усиления гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности и нарушением бульбарных функций [23].

Холиноблокаторы

Холиноблокаторы представляют собой небольшие молекулы, которые подавляют ацетилхолиновую импульсацию. Исторически они были первыми препаратами для лечения БП. Для адекватной оценки эффективности холиноблокаторов на любой стадии БП было проведено недостаточно исследований; на практике чаще всего их назначают лишь при наличии выраженного тремора у пациентов относительно молодого возраста [10].

Перспективные направления терапии

Исследования последнего десятилетия позволили определить целый ряд генов, вовлеченных в патогенез БП. После удачных доклинических исследований в 2003 г. стартовала фаза I клинического исследования на людях. Им вводился вектор, содержащий копию гена, отвечающего за синтез глутаматдекарбоксилазы. Следствием подобного вмешательства стало устойчивое снижение активности субталамического ядра и улучшение состояние пациентов [11]. К 2010 г. таких исследований шло уже 4, однако, несмотря на обнадеживающие результаты, полученные к 2011 г. [12], в 2012 г. компания обанкротилась и исследования были прекращены [13].

Впечатляюще выглядят результаты применения стволовых клеток. Первые результаты были опубликованы еще в 2009 г., тогда положительная динамика была отмечена у 80% пациентов через 36 нед. после введения стволовых клеток, однако до клинической практики методика так и не дошла [11]. В настоящее время наиболее перспективным считается предварительное создание дофаминпродуцирующих нейронов in vitro с последующим вживлением их в головной мозг. Впервые создать такие нервные клетки удалось итальянским ученым из Института Сан-Рафаэль в 2011 г. [14], а в 2015 г. биоинженеры Гарвардского университета полностью излечили обезьян от смоделированной БП, пересадив в их головной мозг выращенные in vitro нейроны, перепрограммированные из фибробластов [15]. Ожидается, что методика перейдет на стадию клинических исследований в ближайшие 3 года.

После подтверждения диагноза БП лечебное вмешательство ограничено контролем симптомов. Стимуляция дофаминовых рецепторов как дофамином, так и АДР остается главным методом воздействия на моторные проявления БП. Лечение леводопой/ИДДК неизбежно, поскольку в основе заболевания лежит прогрессирующая нейродегенерация. К сожалению, этот вид терапии хотя и весьма эффективен в отношении двигательных симптомов, тем не менее приводит к тяжелым моторным осложнениям спустя 5—10 лет применения. Поэтому большинство руководств, включая российские, рекомендуют применение других групп препаратов на ранних стадиях БП, например амантадина, чтобы максимально отсрочить назначение леводопы/ИДДК [22]. В настоящее время собрано достаточно клинических данных, чтобы рекомендовать АДР, ИМАО-В и амантадин в качестве начальной монотерапии и на поздних стадиях болезни в качестве адъювантной терапии [23]. Холиноблокаторы используются для ограниченного контроля симптомов, однако из-за недостатка данных большинство руководств не дает четких рекомендаций по их применению.

Читайте также:

  

• Шинирование зубов. Депульпация зубов при парадонтозе.

  

• Пролапс матки и свода влагалища

  

• Пероксисомные болезни

  

• Перфорация носовой перегородки

  

• Выделения из соска

Картинка с сайта: medelement.com

06 марта 2023 г. в журнале Parkinsonism & Related Disorders врачи из клиники Майо опубликовали обзор «Леводопа, гомоцистеин и болезнь Паркинсона: где проблема?» 

Почему пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие леводопу, должны также принимать витамины В12, В6 и фолиевую кислоту:
— Леводопа, принимаемая пациентами с болезнью Паркинсона, повышает уровень циркулирующего гомоцистеина. Это происходит по причине метаболизма леводопы через катехол-О-метилтрансферазу (COMT). Витамины В12, В6 и фолиевая кислота являются ко-факторами COMT, и уровень этих витаминов имеет тенденцию к снижению в данной ситуации. Заместительная терапия витаминами В12, В6 и фолиевой кислотой снижает уровень гомоцистеина:

 

Картинка с сайта: medelement.com

 — Повышенный уровень гомоцистеина и истощение витаминов группы В связаны с повышенным риском когнитивного ухудшения пациента. Повышение гомоцистеина также связано с повышенным риском церебро- и кардиоваскулярных болезней.
— У пациентов, принимающих леводопу, пожизненный мониторинг за уровнем витаминов группы В может решить данную проблему. Однако, нет уверенности что это практически выполнимо.
— Более надежной стратегией поддержания приемлемого уровня витаминов группы В и нормального уровня гомоцистеина является назначение пероральной заместительной терапии витаминами В12, В6 и фолиевой кислотой пациентам, получающим лечение леводопой.
— У пациентов с болезнью Паркинсона, принимающие леводопу, и у которых имеется почечная недостаточность, пероральный витамин В12 должен быть в виде метилкобаламина, в идеале аденозилкобаламин, нежели чем цианокобаламин.

Подробнее смотрите в прикрепленном файле

Автор обзоров мировой медицинской периодики на портале MedElement — врач общей практики, хирург Талант Иманалиевич Кадыров.