Колхицин отзывы пациентов принимавших препарат от подагры

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-10-148-153 Обзорная статья / Review article

Применение колхицина при подагре

М.С. Елисеев®, ORCID: 0000-0003-1191-5831, [email protected] М.Н. Чикина, ORCID: 0000-0002-8777-7597, [email protected] А.М. Новикова, ORCID: 0000-0002-3667-722X, [email protected]

Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой; 115522, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 34А Резюме

Колхицин — препарат, известный на протяжении нескольких тысячелетий, еще со времен Древнего Египта, но успешно используется для лечения подагры до настоящего времени. В основе действия колхицина лежит повреждение микротрубочек, подавление митоза, а также способность ингибировать активацию кристаллами моноурата натрия NLRP3 инфламмасомы и блокировать тем самым высвобождение интерлейкина (ИЛ)-1р, ключевого цитокина в развитии подагрического воспаления. Тем не менее механизм действия колхицина до сих пор не до конца изучен.

Колхицин следует рассматривать не только как оптимальное лекарственное средство для купирования острого приступа артрита при подагре, но и как наилучший метод профилактики приступов подагрического артрита при подборе уратснижаю-щей терапии. Последние исследования подтвердили хороший профиль эффективности и безопасности препарата при его правильном применении у пациентов с подагрой. В настоящее время рекомендовано применять низкие дозы препарата (1-1,5 мг/сут для купирования острого приступа артрита и 0,5-1,0 мг с целью профилактики приступов при инициации урат-снижающей терапии). При этом, по результатам последних исследований, по эффективности низкие дозы не уступают высоким, но при использовании низких доз частота развития нежелательных эффектов намного меньше. В отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидов препарат не оказывает негативного влияния на сердечнососудистую систему и может применяться у пациентов с сахарным диабетом. Это позволяет использовать препарат длительно, что особенно важно, так как рекомендуется проводить профилактику приступов артрита на протяжении как минимум 6 мес. от начала приема уратснижающих препаратов. Это позволяет избежать обострения артрита у большинства пациентов и многократно снизить их частоту. Кроме того, в свете накапливающихся данных о влиянии препарата на сердечно-сосудистую систему, а также благодаря высокому профилю безопасности следует рассматривать и другие точки приложения, где могут быть использованы как противовоспалительные, так и кардиопротективные свойства колхицина.

Ключевые слова: колхицин, подагра, профилактика, острый приступ артрита, воспаление

Для цитирования: Елисеев М.С., Чикина М.Н., Новикова А.М. Применение колхицина при подагре. Медицинский совет. 2021;(10):148-153. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-10-148-153.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Colchicine for gout

Maxim S. Eliseev®, ORCID: 0000-0003-1191-5831, [email protected] Mariya N. Chikina, ORCID: 0000-0002-8777-7597, [email protected] Aleksandra M. Novikova, ORCID: 0000-0002-3667-722X, [email protected] Nasonova Research Institute of Rheumatology; 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522, Russia

Abstract

Colchicine is a drug that has been known for several millennia, since the days of Ancient Egypt, but has been successfully used to treat gout to this day. The action of colchicine is based on microtubule damage, mitosis suppression, as well as the ability to inhibit the activation of NLRP3 inflammasoma by monosodium urate crystals and block the release of interleu-kina (IL)-ip — key cytokine in the development of gout inflammation. However, the mechanism of action of colchicine is still not fully understood.

Colchicine should be considered as the optimal drug not only for relieving an acute attack of arthritis in gout, but also as the best method for preventing attacks of gouty arthritis when choosing urate-lowering therapy. Recent studies have confirmed the good efficacy and safety profile of the drug when used correctly in patients with gout. Currently, it is recommended to use low doses of the drug (1-1.5 mg per day to relieve an acute attack of arthritis and 0.5-1.0 mg to prevent attacks when initiating urate-lowering therapy). At the same time, according to the results of recent studies on the effectiveness, low doses are not inferior to high doses, but when low doses are used, the frequency of undesirable effects is much less. Unlike non-steroidal antiinflammatory drugs and glucocorticoids, the drug does not have a negative effect on the cardiovascular system and can be used in patients with diabetes mellitus. This allows the drug to be used for a long time, which is especially important, since it is recommended to prevent arthritis attacks for at least 6 months from the start of taking urate-lowering drugs. This avoids the exacerbation of arthritis in most patients and significantly reduces their frequency. In addition, in the light of the accumulating data on the effect of the drug on the cardiovascular system of the drug, in conjunction with the high safety profile, other points of application should be considered where both anti-inflammatory and cardioprotective properties of colchicine can be used.

148 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(10):148-153

© Елисеев М.С., Чикина М.Н., Новикова А.М., 2021

Keywords: colchicine, gout, prevention, acute attack of arthritis, inflammation

For citation: Eliseev M.S., Chikina M.N., Novikova A.M. Colchicine for gout. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(10):148-153. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-10-148-153.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Срок жизни любого рецепта, лекарственного средства конечен, и препаратов, длительность применения которых исчисляется тысячелетиями, единицы. Одним из немногих препаратов, остающихся в арсенале врача и сегодня, является колхицин, первые упоминания о котором относятся к середине 2-го тысячелетия до нашей эры, в самом древнем дошедшем до нас медицинском печатном документе, египетском папирусе (папирус Эберса) (рис. 1).

Растение, из луковицы которого приготовляли средство для лечения болей и отека суставов, именуется Colchicum autumnale (лат.) и своим названием обязано месту произрастания Колхиде, древнему государству на территории современной Грузии. Современное название растения, безвременник осенний, имеет множество используемых в прошлом синонимов: «палец Гермеса» (HermodactyLus), «гибрид шафрана», «ложный шафран», «луговой шафран», «осенний крокус», «плавающий

свет» (рис. 2) [1]. Активный ингредиент, колхицин (рис. 3), был выделен в еще начале 1800-х гг. и до сих пор используется в качестве действующего вещества для создания на его основе лекарственных препаратов.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Несмотря на успешное применение колхицина на протяжении нескольких тысяч лет, точный механизм действия его пока не выяснен. В середине ХХ в. была идентифицирована основная клеточная мишень колхицина — микротрубочка, служащая основной частью нашего цитоскелета, включая внутриклеточные органеллы и везикулы, и необходимая для осуществления процесса митоза [2, 3].

Эффективность препарата при микрокристаллических артритах, как предполагается, обусловлена сразу несколькими причинами, в основе которых мультифак-торное влияние на кристаллиндуцированное воспаление (табл. 1) [3].

Рисунок 1. Папирус Эберса Figure 1. Ebers papyrus

Рисунок2. Безвременник осенний Figure 2. Colchicum autumnale

Рисунок 3. Химическая формула колхицина Figure 3. Chemical formula of colchicine

2021;(10):148-153 MEDITSINSKIY SOVET

149

1 Таблица 1. Мультимодальные эффекты ингибирования полимеризации микротрубочек колхицином 1 Table 1. Multimodal effects of inhibition of microtubule polymerization by colchicine

Эффекты колхицина Исследования

Ингибирование кристаллиндуцированной активации М1_|}Р3 инфламмасомы F. Martinon et al. (2006) [4]

Подавляет экспрессию ИР-кВ R.W. Jackman et al. (2009) [5]

Уменьшает количество ФНО-а рецепторов на поверхности макрофагов и эндотелиальных клеток A.H. Ding et al. (1990) [6]

Уменьшает экспрессию 1_-селектина на нейтрофилах B.N. Cronstein et al. (1995) [7]

Изменяет распределение Е-селектина на поверхности эндотелиальных клеток B.N. Cronstein et al. (1995) [7]

Ингибирует продукцию супероксидного аниона в ответ на кристаллы МУН C.J. Roberge et al. (1996) [8]; E.W. Chia et al. (2008) [9]

Прерывает процесс дегрануляции тучных клеток T. Oka et al. (2005) [10]

Увеличивает уровеньТвР-р1 D.R. Yagnik et al. (2004) [11]; H. Sayarlioglu et al. (2006) [12]

Примечание: МУН — моноурат натрия; NF — нуклеарный фактор; NLR — нуклеотид-связывающий домен; TGF-P1 — трансформирующий ростовой фактор р1; ФНО — фактор некроза опухоли.

В частности, колхицин in vitro ингибирует активацию кристаллами моноурата натрия NLRP3 инфламмасому, блокируя тем самым высвобождение интерлейкина (ИЛ)-1р, ключевого цитокина в генезе подагрического воспаления, а также подавляя экспрессию генов, участвующих в регуляции его синтеза [4-6, 13]. Колхицин также ингибирует ИЛ-1-индуцированную экспрессию L-селек-тина на нейтрофилах, модулирует созревание и высвобождение цитокинов, подавляет хемотаксис нейтрофи-лов [14, 15]. Путем повреждения микротрубочек колхицин уменьшает экспрессию рецепторов ФНО-а на макрофагах и эндотелиальных клетках (предотвращая их активацию), тем самым ингибируя передачу сигнала по пути ФНО-а — NF-kB [5].

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КОЛХИЦИНА

Ограничение применения колхицина в большинстве случаев обусловлено развитием его побочных эффектов или нарушением функции печени и почек. Побочное действие колхицина чаще проявляется симптомами, имитирующими гастроэнтерит (диарея, тошнота, рвота), которые и являются первыми маркерами отравления, интоксикация колхицином может привести к фатальным последствиям, таким как панцитопения, энцефалопатия, миопатия, а также почечная, печеночная или сердечная недостаточность [16]. В случае связанной с приемом колхицина диареи — первым признаком побочного

эффекта — дозу следует уменьшить либо прекратить лечение.

Особенности назначения колхицина у пациентов с нарушением функции печени и почек непосредственно связаны с его метаболизмом. Фармакокинетика препарата включает два основных фермента: Р-гликопротеин, отвечающий за его клиренс через пищеварительный тракт и почки; и СУР3Л4, ответственный за метаболизм колхицина в печени. Именно в связи с этим дозировка колхицина должна быть исходно меньшей у пациентов с нарушением функции почек (табл. 2) [17], тем не менее в низких дозах и с увеличенными интервалами дозирования его возможно применять даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При сниженной функции печени препарат применять не рекомендовано, хотя соответствующие исследования на пациентах со сниженной функции печени не проводились [18, 19].

Противопоказано применение колхицина и в случае одновременного назначения препаратов, влияющих на его метаболизм1 [16]. Так, несколько часто назначаемых ингибиторов Р-гликопротеина/СУР3Л4, таких как циклоспорин, кларитромицин, верапамил или кетокона-зол, повышают концентрацию колхицина в плазме и существенно повышают риск серьезных побочных эффектов.

Среди других нежелательных реакций, связанных с побочным действием колхицина, следует выделить ней-ропатию [20], цитопению (тромбо-, лейко-, панцитопения, апластическая анемия) [21] и синдром диссеминирован-ного внутрисосудистого свертывания [22].

К счастью, вероятность развития тяжелых нежелательных реакций невелика, но, тем не менее, при длительном приеме препарата необходимы динамические исследования крови, уровня креатинфосфокиназы, трансаминаз, что особенно важно у пожилых пациентов, особенно при совместном приеме нескольких вышеуказанных препаратов.

КОЛХИЦИН ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ОСТРОГО ПРИСТУПА АРТРИТА ПРИ ПОДАГРЕ

При отсутствии противопоказаний колхицин является одним из основных препаратов для купирования острого артрита при подагре [23]. Применение препарата макси-

1 Colchicine. Available at: https://www.drugbank.ca/drugs/DB01394.

1 Таблица 2. Оптимальные дозы колхицина при сниженной СКФ 1 Table 2. Optimal doses of colchicine in reduced GFR

Значение рСКФ Оптимальный режим

дозирования колхицина

¿50 мл/мин 0,5 мг 2 раза в сутки

35-50 мл/мин 0,5 мг 1 раз в сутки

10-24 мл/мин 0,5 мг 1 раз в 2-3 дня

10 мл/мин и/или диализ Следует избегать

мально эффективно при инициации терапии как можно раньше, в идеале в течение первых 12 ч, в следующем режиме дозирования: 1 мг в начале обострения, затем 0,5 мг через час и в последующие дни по 0,5 мг 2-3 раза в день в зависимости от тяжести артрита [24-26].

Эффективность колхицина при лечении острых приступов подагрического артрита была продемонстрирована в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

В исследовании AGREE сравнивались высокие (4,8 мг) и низкие (1,8 мг) дозы колхицина, назначенного в течение первых 12 ч от начала обострения артрита, при этом эффективность низких и высоких доз была сопоставимой и превышала таковую плацебо, тогда как частота нежелательных явлений при применении низкой дозы была меньшей, чем при применении высокой [25].

Результаты многоцентрового исследования CONTACT продемонстрировали, что эффективность приема колхицина в дозе, не превышающей 1,5 мг/сут, полностью сопоставима с низкими дозами напроксена (750 мг/сут) для купирования острого приступа артрита [27].

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ КОЛХИЦИНА У ПАЦИЕНТОВ С ПОДАГРОЙ

Помимо краткосрочного применения колхицина для купирования острых приступов артрита препарат рекомендован к использованию в качестве профилактики обострений у пациентов с подагрой, особенное в период подбора уратснижающей терапии.

Одной из первых работ, где была продемонстрирована эффективность колхицина как средства для профилактики приступов артрита, было плацебо-контролируемое исследование H.E. Paulus et aL. [28]. В наблюдение был включен 51 пациент с подагрой, с типичными приступами острого артрита и содержанием мочевой кислоты >7,5 мг/дл. Пациенты рандомизированы в 2 группы -в первой назначался пробенецид 500 мг и колхицин по 0,5 мг 3 раза в день, во второй — пробенецид 500 мг и плацебо 3 раза в день. Согласно полученным результатам обострения артрита случались достоверно реже у пациентов, которые принимали колхицин, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

По аналогии с острым приступом артрита есть данные о высокой эффективности и безопасности применения колхицина с целью профилактики приступов подагрического артрита. В 2004 г. G.C. Borstad et al. [29] провели первое исследование для оценки эффективности низких доз колхицина при инициации уратснижающей терапии. Включены 43 пациента с достоверным диагнозом подагры, которым был назначен аллопуринол. Для профилактики приступов артрита пациенты получали, в зависимости от рандомизации, колхицин 0,6 мг 2 раза в сутки или плацебо. Обе группы были схожи по базовым характеристикам и дозам аллопуринола, необходимым для достижения целевого уровня мочевой кислоты. Период наблюдения составил 6 мес. Пациенты, получавшие колхицин, гораздо реже отмечали появление острых

приступов артрита, чем те, кто принимал плацебо (в среднем 0,52 и 2,91 в месяц соответственно, р = 0,008), в случае же развития приступа интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на фоне лечения колхицином была меньшей, чем в контроле (в среднем 3,64 и 5,08 см в месяц соответственно, р = 0,018). Была отмечена хорошая переносимость препарата, однако при использовании колхицина частота развития диареи была выше, чем у пациентов, принимающих плацебо (38,0 и 4,5% соответственно), снижение дозы колхицина до 0,6 мг 1 раз в сутки эти различия почти полностью нивелировало.

Н. Karimzadeh et а1. [30] оценивали оптимальную продолжительность профилактической терапии колхицином у больных подагрой. 229 пациентов, получающих аллопуринол и колхицин по 1 мг/сут, были рандомизированы на 3 группы: первая получала колхицин в течение 3-6 мес., вторая — 7-9 мес. и третья — 10-12 мес. После 1 года наблюдения 54% пациентов 1-й, 27,5% пациентов 2-й и 23% пациентов 3-й группы перенесли по крайней мере один приступ. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что оптимальная продолжительность профилактического приема колхицина составляет 7-9 мес. Однако это исследование имело ряд ограничений: оно не было плацебо-контролируемым, больные сообщали не количество обострений артрита, а только промежуток времени до наступления обострения. Кроме того, авторы не сообщают, на основании каких критериев был установлен диагноз подагры. Еще одним важным ограничением данного, как и многих других исследований, следует признать отсутствие четкого определения обострения артрита для самостоятельной оценки пациентом. Недавно были опубликованы результаты многоцентровой работы, в которой было проведено сравнение нескольких простых способов самооценки, которые, как предполагается, могут уменьшить вероятность ошибки результатов исследований [31].

Доказано, что биодоступность колхицина у пожилых и молодых людей одинакова, однако объем распределения колхицина может снижаться, что приводит к более высокой концентрации в плазме и значительно большему риску побочных эффектов. Для противодействия этому эффекту некоторые эксперты рекомендуют уменьшить дозу колхицина в 2 раза у пациентов старше 70 лет [32].

Переносимость колхицина при профилактическом приеме также дозозависима, как и при купировании острого артрита, и назначение препарата для профилактики артрита по 0,6 мг 1 или 2 раза в день, как правило, лучше переносится, чем более высокие дозы, используемые ранее для лечения острого приступа подагрического артрита (1,2 мг при остром приступе, затем по 0,6 мг каждый час) [33]. Самые частые нежелательные реакции, связанные с приемом колхицина, наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта. Это тошнота и диарея, которая возникает у 5-10% пациентов даже при использовании низких доз [34]. Гастротоксичность зависит от дозы и может уменьшаться при ее снижении.

2021;(10):148-153 I МЕРП^^КГ/ SOVET I 151

Целесообразность профилактического приема колхицина обусловлена не только его противовоспалительными свойствами, но и потенциально благоприятным влиянием на состояние сердечно-сосудистой системы [35]. Так, по данным D.B. Crittenden et al. [36], при сравнении риска развития инфаркта миокарда у пациентов с подагрой его распространенность была достоверно ниже среди пациентов, получающих колхицин, в сравнении с теми, кто колхицин не принимал, и составила соответственно 1,2 и 2,6% (p = 0,03).

По данным другой работы было продемонстрировано, что прием колхицина по 0,5 мг ежедневно в дополнение к терапии статинами и другими препаратами, применяемыми для вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф, привел к достоверному сокращению случаев развития острого коронарного синдрома, остановки сердца и развития ишемических инсультов (отношение рисков 0,33; 95% доверительный интервал 0,18-0,59; p < 0,001) [37].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом колхицин, являясь препаратом с более чем тысячелетней историей, остается препаратом выбора для пациентов с подагрой не только в период обострения заболевания, но и для профилактического применения. Это связано как с мультифакторностью его влияния на микрокристаллическое воспаление, а вследствие этого и с высокой эффективностью препарата, так и с хорошим профилем безопасности, а также кардиопротективным влиянием. Последнее особенно актуально при длительном применении препарата, в том числе у пожилых пациентов. Однако, несмотря на все проведенные исследования, механизм действия колхицина до сих пор известен не до конца, и его изучение может быть перспективным для открытия новых точек приложения для использования препарата.

Поступила / Received 30.04.2021 Поступила после рецензирования / Revised 23.05.2021 Принята в печать / Accepted 31.05.2021

Список литературы / References

1. Terkeltaub R.A. Colchicine Update: 2008. Semin Arthritis Rheum. 2009;38(6):411-419. https://doi.Org/10.1016/j.semarthrit.2008.08.006.

2. Komlodi-Pasztor E., Sackett D.L., Fojo A.T. Inhibitors targeting mitosis: tales of how great drugs against a promising target were brought down by a flawed rationale. Clin Cancer Res. 2012;18(1):51-63. https://doi.org/ 10.1158/1078-0432.ccr-11-0999.

3. Dalbeth N., Lauterio TJ.,Wolfe H.R. Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout. Clin Ther. 2014;36(10):1465-1479. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2014.07.017.

4. Martinon F., Petrilli V., Mayor A., Tardivel A., Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature. 2006;440(7081):237-241. https://doi.org/10.1038/nature04516.

5. Jackman R.W., Rhoads M.G., Cornwell E., Kandarian S.C. Microtubule-mediated NF-kappaB activation in the TNF-alpha signaling pathway. Exp Cell Res. 2009;315(19):3242-3249. https//doi.org/10.1016/j.yexcr.2009.08.020.

6. Ding A.H., Porteu F., Sanchez E., Nathan C.F. Downregulation of tumor necrosis factor receptors on macrophages and endothelial cells by microtubule depolymerizing agents. J Exp Med. 1990;171(3):715-727. https://doi.org/10.1084/jem.171.3.715.

7. Cronstein B.N., Molad Y., Reibman J., Balakhane E., Levin R.I., Weissmann G. Colchicine alters the quantitative and qualitative display of selectins on endothelial cells and neutrophils. J Clin Invest. 1995;96(2):994-1002. https://doi.org/10.1172/jci118147.

8. Roberge CJ., Gaudry M., Gilbert C., Malawista S.E., de Medicis R., Lussier A. et al. Paradoxical effects of colchicine on the activation of human neu-trophilis by chemotactic factors and inflammatory microcrystal. J Leukoc Biol. 1996;59(6):864-871. https://doi.org/10.1002/jlb.59.6.864.

9. Chia E.W., Grainger R., Harper J.L. Colchicine suppresses neutrophil superoxide production in a murine model of gouty arthritis: a rationale for use of low-dose colchicine. Br J Pharmacol. 2008;153(6):1288-1295. https://doi.org/10.1038/bjp.2008.20.

10. Oka T., Hori M., Ozaki H. Microtubule disruption suppresses allergic response through the inhibition of calcium influx in the mast cell degranulation pathway. J Immunol. 2005;174(8):4584-4589. https://doi.org/ 10.4049/jimmunol.174.8.4584.

11. Yagnik D.R., Evans BJ., Florey O., Mason J.C., Landis R.C., Haskard D.O. Macrophage release of transforming growth factor beta1 during resolution of monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation. Arthritis Rheum. 2004;50(7):2273-2280. https://doi.org/10.1002/art.20317.

12. Sayarlioglu H., Dogan E., Erkoc R., Ozbek H., Bayram I., Sayarlioglu M. et al. The effect of colchicine on the peritoneal membrane. Ren Fail. 2006;28(1): 69-75. https://doi.org/10.1080/08860220500461286.

13. Misawa T., Takahama M., Kozaki T., Lee H., Zou J., Saitoh T., Akira S. Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome. Nat Immunol. 2013;14(5):454-460. https://doi.org/10.1038/ni.2550.

14. Kuijpers T.W.. Raleigh M.. Kavanagh T.. Janssen H.. Calafat J., Roos D.. Harlan J.M. Cytokine-activated endothelial cells internalize E-selectin into a lysosomal compartment of vesiculotubular shape. A tubulin-driven process.J Immunol. 1994;152(10): 5060-5069. Available at. https//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7513727/

15. Paschke S., Weidner A.F., Paust T., Marti O., Bell M., Ben-Chetrit E. Technical advance: Inhibition of neutrophil chemotaxis by colchicine is modulated through viscoelastic properties of subcellular compartments. J Leukoc Biol. 2013;94(5):1091-1096. https://doi.org/10.1189/jlb.1012510.

16. Finkelstein Y., Aks S.E., Hutson J.R., Juurlink D.N., Nguyen P., Dubnov-Raz G. et al. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clin Toxicol (Phila). 2010;48(5):407-414. https://doi.org/10.3109/15563650.2010.495348.

17. Wason S., Mount D., Faulkner R. Single-dose, open-label study of the differences in pharmacokinetics of colchicine in subjects with renal impairment, including end-stage renal disease. Clin Drug Investig. 2014;34(12):845-855. https://doi.org/10.1007/s40261-014-0238-6.

18. Slobodnick A., Shah B., Krasnokutsky S., Pillinger M.H. Update on colchicine, 2017. Rheumatology (Oxford). 2018;57(1 suppl.):i4-i11. https://doi.org/ 10.1093/rheumatology/kex453.

19. Terkeltaub R.A., Furst D.E., Digiacinto J.L., Kook K.A., Davis M.W. Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3A4/P-glycoprotein inhibitors. Arthritis Rheum. 2011;63(8):2226-2237. https://doi.org/10.1002/ art.30389.

20. Kuritzky L., Panchal R. Gout: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and colchicine to prevent painful flares during early uratelowering therapy. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2010;24(4):397-401. https://doi.org/ 10.3109/15360288.2010.526689.

21. Singh J., Yang S., Foster J. The risk of aplastic anemia and pancytopenia with colchicine: a retrospective study of integrated health system database. Arthritis Rheum. 2014;66(11):20. Available at: https://www.researchgate.net/publica-tion/293133294_The_Risk_of_Aplastic_Anemia_and_Pancytopenia_with_ Colchicine_A_Retrospective_Study_of_Integrated_Health_System_Database.

22. Stanley M.W., Taurog J.D., Snover D.C. Fatal colchicine toxicity: report of a case. Clin Exp Rheumatol. 1984;2(2):167-171. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6532621/

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

23. FitzGerald J.D., Dalbeth N., Mikuls T., Brignardello-Petersen R., Guyatt G., Abeles A.M. et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(6): 744-760. https://doi.org/10.1002/acr.24180.

24. Ahern MJ., Reid C., Gordon T.P., McCredie M., Brooks P.M., Jones M. Does colchicine work? The results of the first controlled study in acute gout. Aust NZJ Med. 1987;17(3):301-304. https://doi.org/10.1111/j.1445-5994. 1987.tb01232.x.

25. Terkeltaub RA., Furst D.E., Bennett K., Kook K.A., Crockett R.S., Davis M.W. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study. Arthritis Rheum. 2010;62(4):1060-1068. https://doi.org/10.1002/art.27327.

26. Rozenberg S., Lang T., Laatar A., Koeger A.C., Orcel P., Bourgerois P. Diversity of opinions on the management of gout in France. A survey of 750 rheumatologists. RevRhum Engl Ed. 1996;63(4):255-261. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8738444/

27. Roddy E., Clarkson K., Blagojevic-Bucknall M., Mehta R., Oppong R., Avery A. et al. Open-label randomised pragmatic trial (CONTACT) comparing

naproxen and low-dose colchicine for the treatment of gout flares

in primary care. Ann Rheum Dis. 2020;79(2):276-284. https://doi.org/10.1136/

annrheumdis-2019-216154.

28. Paulus H.E., Schlosstein L.H., Godfrey R.G., Klinenberg J.R., Bluestone R. Prophylactic colchicine therapy of intercritical gout. A placebo-controlled study of probenecid-treated patients. Arthritis Rheum. 1974;17(5):609-614. https://doi.org/10.1002/art.1780170517.

29. Borstad G.C., Bryant L.R., Abel M.P., Scroggie D.A., Harris M.D., Alloway J.A. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol. 2004;31(12):2429-2432. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15570646/

30. Karimzadeh H., Nazari J., Mottaghi P., Kabiri P. Different duration

of Colchicine for preventing recurrence of gouty arthritis. J Res Med Sci. 2006;11(2):104-107. Available at: https://www.sid.ir/FileServer/JE/ 91720060206.

31. Gaffo A.L., Dalbeth N., Saag K.G., Singh J.A., Rahn EJ., Mudano A.S. et al. Brief Report: Validation of a Definition of Flare in Patients With Established Gout. Arthritis Rheumatol. 2018;70(3):462-467. https://doi.org/ 10.1002/art.40381.

32. Rochdi M., Sabouraud A., Girre C., Venet R., Scherrmann J.M. Pharmacokinetics and absolute bioavailability of colchicine after i.v. and oral administration in healthy human volunteers and elderly subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1994;46(4):351-354. https://doi.org/10.1007/bf00194404.

33. Yang L.P. Oral colchicine (Colcrys®) in the treatment and prophylaxis

of gout: Profile report. Drugs Aging. 2010;27(10):855-857. https://doi.org/ 10.2165/11206330-000000000-00000.

34. Angelidis C., Kotsialou Z., Kossyvakis C., Vrettou A.R., Zacharoulis A., Kolokathis F. et al. Colchicine Pharmacokinetics and Mechanism of Action. Curr Pharm Des. 2018;24(6):659-663. https://doi.org/10.2174/1381612824666180123110042.

35. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352(16):1685-1695. https://doi.org/10.1056/nejmra043430.

36. Crittenden D.B., Lehmann R.A., Schneck L., Keenan R.T., Shah B., Greenberg J.D. et al. Colchicine use is associated with decreased prevalence of myocardial infarction in patients with gout. J Rheumatol. 2012;39(7):1458-1464. https://doi.org/10.3899/jrheum.111533.

37. Nidorf S.M., Eikelboom J.W., Budgeon C.A., Thompson P.L. Low-dose colchi-cine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):404-410. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.10.027.

Информация об авторах:

Елисеев Максим Сергеевич, к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории микрокристаллических артритов, Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой; 115522, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 34А; [email protected] Чикина Мария Николаевна, младший научный сотрудник, Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой; 115522, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 34А; [email protected]

Новикова Александра Михайловна, младший научный сотрудник, Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой; 115522, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 34А; [email protected]

Information about the authors:

Maxim S. Eliseev, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher of the Laboratory of Microcrystalline Arthritis, Nasonova Research Institute of Rheumatology; 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522, Russia; [email protected]

Mariya N. Chikina, Junior Researcher, Nasonova Research Institute of Rheumatology; 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522, Russia; [email protected]

Aleksandra M. Novikova, Junior Researcher, Nasonova Research Institute of Rheumatology; 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522, Russia; [email protected]

2021;(10):148-153 MEDITSINSKIY SOVET 153

• Колхицин является цитотаксическим препаратом, используемом при остром приступе подагры. Результаты исследований не демонстрируют выраженного преимущества над нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или кортикостероидами. Но используются при наличии противопоказаний к этим группам препаратов. 
• Применять колхицин следует с осторожностью, учитывая узкое терапевтическое окно, то есть эффективная доза и токсическая доза находятся очень близко. Помимо этого колхицин ассоциирован с серьёзными дозозависимыми побочными эффектами, в частности, диареей.
• Учитывая риск интоксикации, колхицин следует применять в минимально эффективной дозе, особенно у пожилых пациентов, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. 

При острой подагре используется следующая схема колхицина: 

• 1 мг в течение первых 12 часов после начала приступа, 0,5 мг час спустя (эта доза ранее составляла 1 мг, но была снижена, чтобы избежать потенциального токсического эффекта) 
• 0,5 мг 2-3 раза в день в последующие дни. 

Заключение

У пациентов с острым приступом подагры колхицин следует использовать при неэффективности или противопоказаниях к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) или кортикостероидам. Колхицин следует назначать в минимально эффективной дозы во избежание токсичности.

Источник: Colchicine et crise de goutte : posologie encore diminuée dans les RCP, en raison des dangers en cas de surdose» Rev Prescrire 2023 ; 43 (475) : 347.

Подагра

Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (повышенным уровнем мочевой кислоты), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами.

Определение уровня МК также не помогает определиться с диагнозом: гиперурикемия – частый признак других артритов, начало которых может быть похоже на начало подагры (пирофосфатная артропатия, остеоартроз, псориатический артрит). Сложно также использовать эти данные для дальнейшего подбора антигиперурикемической терапии, так как уровень мочевой снижается во время атаки артрита и будет сложно оценить эффективность аллопуринола в дальнейшем. В связи с этим основная задача в данный период – быстро и безопасно купировать артрит.

Лечение артрита

Важно!
1. Исключить алкоголь во время приступа (способствует увеличению продолжительности приступа, отмечается нежелательное взаимодействие с лекарствами).
2. Пить много жидкости: зеленый чай, минеральную воду, ягодные несладкие морсы.
3. Домашний режим (из–за выраженной боли может подниматься АД, имеется риск развития кардиоваскулярных катастроф).
4. Соблюдать строгую диету.
5. Не ждать саморазрешения приступа, начинать эффективную терапию.
Одним из препаратов, который отличается быстрым наступлением противовоспалительного эффекта, является нимесулид. Хорошо зарекомендовали себя в лечении подагрического артрита такие препараты, как артрозилен, аркоксия.
Применение глюкокортикоидов (ГК)при остром подагрическом артрите

Внутрисуставное введение ГК при подагрическом артрите в амбулаторном режиме – хорошо известный подход, рекомендуемый Европейской лигой ревматологов.
Колхицин
Колхицин назначают главным образом при наличии противопоказаний к приему НПВП или при их неэффективности. Высокие дозы колхицина приводят к развитию побочных эффектов, то время как низкие дозы (0,5 мг 1–3 раза/сут.) безопасны и могут назначаться ряду пациентов с острым подагрическим артритом.
К сожалению, в РФ в настоящее время колхицин не доступен. Однако больные могут привозить его из других стран.

Аллопуринол

Аллопуринол (Милурит) не обладает прямым болеутоляющим действием, поэтому при обострении подагры для снятия боли он бесполезен. НО: регулярный прием данного препарата способствует устранению болевых ощущений в будущем

Таблетки аллопуринола принимаются вовнутрь после приема пищи. Суточную дозу лекарства рассчитывает врач с учетом тяжести заболевания и концентрации мочевой кислоты в крови.

Начинают лечение обычно с минимальных доз, постепенно увеличивая их до необходимого уровня под контролем анализа крови

Если принимать Аллопуринол, строго следуя рекомендациям врача, то через полгода-год можно заметить значительный прогресс: интенсивность и частота приступов подагрического артрита становится меньше и реже, начинают рассасываться и размягчаться тофусы (ограниченные соединительной тканью узелки – отложения солей мочевой кислоты).

Лечение Аллопуринолом – это многолетний и непрерывный процесс. Можно, хотя и не желательно, сделать перерыв на 2-3 недели, но при условии нормальных показателей крови и мочи и только по разрешению врача.

Самостоятельно прерывать прием лекарства не рекомендуется, так как при отмене Аллопуринола уровень мочевой кислоты начинает возрастать уже на 3-4 день.

Нельзя начинать лечение этими препаратами в период острого приступа, лечение проводится только в межприступном периоде!!!

ДиетаПурины. Больным необходимо избегать употребления продуктов с высоким содержанием пуринов, к которым относятся море– и субпродукты (потроха). В мясе относительно высокое содержание пуринов, но это зависит от способа его приготовления. Так, больным подагрой не рекомендуется употреблять наваристые супы, а также студень, холодец, колбасные изделия и др., однако можно есть мясо, вываренное в нескольких водах.
Грибы и продукты растительного происхождения, такие как спаржа, цветная капуста, шпинат, чечевица и соя, также богаты пуринами, но, как показали последние исследования, употребление растительных пуринов не вызывает повышения уровня МК в крови и не приводит к развитию подагры.
Продукция эндогенных пуринов повышается при употреблении большого количества белка, поэтому диета больного с подагрой должна ограничивать белки животного происхождения. С другой стороны, количество белка должно составлять не менее 1,5 г на 1 кг веса для профилактики и уменьшения явлений жировой болезни печени.
В недавних крупных исследованиях показано, что употребление молочных продуктов с низкой жирностью приводит к снижению уровня МК и уменьшению заболеваемости подагрой. Это связано с тем, что содержащиеся в молочных продуктах белки казеин и лактальбумин повышают экскрецию МК с мочой.
Алкоголь. Одним из основных факторов риска развития подагры является алкоголь. Необходимо исключить употребление пива, портвейна, крепких спиртных напитков (виски,  коньяк и др.).
Как показали результаты недавних исследований, прием бокала (250 мл) вина в сутки не приводил к повышению уровня МК в крови. Однако в винограде, из которого производят сухое вино, много фруктозы, которая способствует гиперурикемии, поэтому употребление большего количества вина в сутки чревато подъемом уровня МК и обострением заболевания. Не менее трех дней в неделю должны быть безалкогольными.
Алкоголь может повышать уровень МК путем не только увеличения продукции уратов, но и снижения почечного клиренса. В частности, острый алкогольный эксцесс вызывает снижение экскреции уратов. Хроническое потребление алкоголя стимулирует продукцию пуринов. Имеет значение и характер алкоголя. Так, пуриновые составляющие пива вызывают гиперпродукцию уратов. В компоненты виски, портвейна и других крепких алкогольных напитков входит свинец, снижающий экскрецию МК. Алкоголь может влиять на метаболизм лекарств. Употребление алкоголя снижает эффект аллопуринола вследствие подавления образования его активного метаболита – оксипуринола, с чем связан низкий эффект аллопуринола у больных подагрой, продолжающих употреблять алкоголь.
Для профилактики камнеобразования пациенты с подагрой должны получать достаточное количество жидкости, чтобы выделялось не менее 2 л мочи в сутки. Разрешается употребление воды, в том числе минеральной, снятого молока, цитрусовых соков и ягодных морсов, чая и кофе. Зеленый чай обладает мощным урикозурическим действием. Также показано, что прием 5 и более чашек кофе в сутки оказывает умеренный, но значимый урикозурический эффект. Длительное употребление кофе ассоциировано со снижением риска развития подагры.
Углеводы. В настоящее время известно об отрицательном влиянии фруктозы, содержащейся в напитках и пищевых продуктах, которая, в отличие от других сахаров, повышает уровень МК. Так, было показано, что у людей, съедавших одновременно 5 яблок, уровень МК повышался на 35% (именно за счет фруктозы). Недавние исследования продемонстрировали прямую связь между приемом фруктозы и развитием подагры у мужчин. Напротив, прием витамина С приводит к снижению уровня МК в крови вследствие усиления выведения МК с мочой.
В целом, как показали исследования, снижение веса, вызванное уменьшением приема углеводов и увеличением количества белков и ненасыщенных жиров, приводит к снижению уровня МК и частоты подагрических атак