Кеппра побочные эффекты у детей отзывы родителей

Кеппра в рациональной политерапии эпилепсии у детей

Статьи

Опубликовано в журнале:
Русский медицинский журнал. Том 16, № 4, 2008

Профессор Е.Д. Белоусова
НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, Москва

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в медикаментозном лечении эпилепсии, до сих пор остаются пациенты с эпилепсией, которым требуется назначение не одного, а двух (очень редко — трех) антиэпилептических препаратов. Конечно, «золотым стандартом» лечения пациента с эпилепсией является ведение его на одном антиэпилептическом препарате (АЭП), так называемая монотерапия. При впервые выявленной эпилепсии применение первой монотерапии антиэпилептическим препаратом позволяет достичь ремиссии примерно у 60% всех пациентов с эпилепсией. Если мы убедились в неэффективности первого антиэпилептического препарата, то стандартным решением является переход к альтернативной антиконвульсантной монотерапии. Альтернативная антиконвульсантная монотерапия заключается в применении противосудорожного препарата второй очереди выбора в максимально переносимой пациентом дозировке. К сожалению, если первая монотерапия не была эффективной, то возможность достижения ремиссии при применении альтернативной монотерапии имеется только у 10% пациентов. Переход на альтернативную монотерапию должен быть постепенным. Когда достигнуты средние терапевтические дозировки второго антиконвульсанта, можно начинать постепенное снижение дозировок первого антиконвульсанта. Всегда при переходе на альтернативную монотерапию есть некоторый период, когда реально существует политерапия (комбинация двух препаратов), и мы тестируем ее эффективность. Мы стремимся к тому, чтобы второй антиконвульсант полностью вытеснил первый. Но довольно распространенной является следующая терапевтическая ситуация: достижение терапевтического эффекта на комбинации двух препаратов. Решение в данной ситуации принимается индивидуально, возможен и переход на один препарат, и сохранение комбинации двух препаратов, если они хорошо переносятся.

Если не эффективны две последующие монотерапии, то применяется рациональная политерапия. Рациональная политерапия заключается в применении нескольких антиконвульсантов (чаще всего двух) с учетом их фармакодинамических взаимодействий. В политерапии применяются, как правило, препараты широкого спектра действия.

Таким образом, неврологу или психиатру довольно часто приходится задумываться о том, какой именно АЭП он назначит пациенту при отсутствии эффекта от первой монотерапии. Причем значительная часть пациентов с эпилепсией (25-30%) будут вынуждены достаточно длительно принимать одновременно два АЭП.

Считается, что в основу политерапии должны быть положены следующие рациональные принципы:

• преимуществами обладают комбинации антиконвульсантов с различными механизмами действия;
• доза первого из назначенных препаратов должна быть адаптирована с учетом возможных лекарственных взаимодействий при комбинации со вторым препаратом;
• взаимодействия ферментоиндуцирующих препаратов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) с точки зрения влияния на концентрацию в крови, в значительной степени непредсказуемы;
• следует избегать сочетания антиконвульсантов с выраженным седативным эффектом.

В последние несколько лет в нашей практике все чаще для альтернативной монотерапии или политерапии эпилепсии у детей применяется новый антиэпилептический препарат леветирацетам (торговое название — Кеппра. Производитель — ЮСБ С.А., Бельгия). Следует сразу сказать о довольно сложном вопросе возрастных ограничений в применении данного препарата. В международной практике леветирацетам разрешен к применению в качестве средства дополнительной терапии при лечении парциальных эпилептических припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей 4-х лет и старше; в качестве средства монотерапии препарат разрешен для применения в Европе с 16 лет. В России оба эти показания к применению пока находятся в процессе регистрации, и формально мы можем применять этот препарат только после 16 лет. Но, учитывая большой международный опыт применения, хорошую переносимость и высокую эффективность препарата, в Отделе психоневрологии и эпилептологии МНИИ педиатрии в течение нескольких лет препарат назначается детям с эпилепсией моложе 16 лет. Как правило, это пациенты, у которых первая монотерапия оказалась неэффективной или плохо переносимой. Обязательным условием назначения препарата является информирование родителей пациента о «временных» (связанных с особенностями регистрации препарата в России) возрастных ограничениях.

Мы не случайно отдаем предпочтение этому препарату перед другими «новыми» антиэпилептическими препаратами. Ниже приводятся причины, по которым уже в течение нескольких лет мы с энтузиазмом используем Кеппру в лечении эпилепсии у детей.

1. Кеппра обладает широким спектром терапевтической активности и может применяться практически при всех фокальных или генерализованных (как идиопатических, так и симптоматических) эпилептических синдромах [1]. По широте спектра терапевтической активности уступает только вальпроату, так как не оказалась столь же эффективной при абсансах [2]. Доказана эффективность Кеппры в лечении миоклоний и генерализованных тонико-клонических приступов [2]. Поэтому препарат с успехом применяется за рубежом в качестве монотерапии для лечения юношеской миоклонической эпилепсии [3]. При фокальной эпилепсии Кеппра по эффективности сравнима с карбамазепином [4]. Кеппра достаточно активно используется в лечении энцефалопатии, таких как инфантильные спазмы, синдром Леннокса-Гасто, электрический эпилептический статус в фазу медленного сна и др. [5-7]. Доказана эффективность применения Кеппры в лечении прогрессирующих миоклонус-эпилепсий, в частности, при болезни Унферрихта-Лундборга [1]. С другой стороны, Кеппра может быть успешно применена не только при тяжелых эпилептических синдромах, но и при доброкачественной фокальной эпилепсии с центро-темпоральными спайками в качестве первой монотерапии и в политерапии при резистентном ее течении [8].
   Кеппра эффективна в лечении эпилепсии, резистентной по отношению к другим АЭП. Существуют многочисленные открытые и двойные слепые исследования, доказывающие эффективность препарата в лечении резистентной фокальной эпилепсии у детей [9-13]. Сошлемся лишь на одно из них, проведенное Franzoni Е. et al. в 2006 году [13]. В этом исследовании, приближенном к клинической практике, у пациентов, получавших Кеппру в суточной дозе от 8,3 до 56,6 мг на кг веса, уровень ремиссий по эпилептическим приступам составил 24,4%. У 11% отмечалось уменьшение частоты приступов на 50 % и больше. Некоторые пациенты были переведены на монотерапию Кеппрой после достижения ремиссии. Естественно, что в двойных слепых исследованиях уровень ремиссий ниже, чем в тех, которые максимально приближены к клинической практике. Так, исследование Glauser Т. et al. (2006) продемонстрировало, что уровень ремиссий при резистентной парциальной эпилепсии у детей при добавлении в терапию Кеппры, составил 7% (1% при добавлении плацебо). У 40,6% пациентов число приступов сократилось на 50 и более процентов при добавлении Кеппры (при добавлении плацебо — соответственно у 19,6%) [12].
   Кеппра может быть эффективна там, где не работают другие АЭП за счет присущего ей уникального механизма действия. Уникальный механизм действия Кеппры заключается в том, что она связывается с гликопротеином SV2A синаптических везикул (этот белок необходим для нормальной нейротрансмиссии), регулируя выброс нейротрансмиттеров и снижая эпилептическую активность нейрона [1]. Кроме того, у Кеппры доказаны и другие дополнительные механизмы действия. К ним относятся усиление ГАМК- и глицинергического торможения и стабилизация мембраны нейронов, блокирование эпилептических разрядов, вызванных активацией NMDA-рецепоров, торможение высоковольтных Са²⁺ и К⁺ каналов (подавление пароксизмальных поляризационных сдвигов), блокирование эпилептической генной экспрессии в нейронах (антиэпилептогенный эффект на генном уровне) и ограничение эксайтотоксического действия активации NMDA-рецепторов (нейропротективный эффект).
   Еще одна причина эффективности Кеппры в преодолении резистентности эпилепсии может заключаться в базисных механизмах формирования резистентности. В настоящее время одной из популярных гипотез формирования резистентности эпилепсии является гипотеза нарушения функционирования транспортных систем, обеспечивающих перенос и всасывание препаратов в стенке кишечника и перенос их через гематоэнцефалический барьер (так называемая «множественная лекарственная резистентность»). Белки-переносчики аффинны к многим антиэпилептическим препаратам, они «связывают» эти препараты и не пропускают их дальше. В экспериментальных исследованиях показано, что Р-гликопротеин и другие белки-переносчики имеют аффинность к фенитоину, фенобарбиталу, карбамазепину, вальпроату, окскарбазепину, ламотриджину, топирамату. Кеппра оказалась первым антиэпилептическим препаратом, который не являлся субстратом для белков-переносчиков [14].
   Может быть, именно в силу всего вышеперечисленного выдающийся английский эпилептолог С.Р. Раnayiotopoulos считает Кеппру препаратом первой очереди выбора в лечении резистентных фокальных эпилепсии [1].
2. Кеппра хорошо комбинируется с другими АЭП. Большой проблемой рациональной политерапии являются фармакокинетические взаимодействия препаратов. Хорошо известно, что некоторые АЭП (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) являются довольно мощными индукторами ферментов печени. Если мы к таким ферментоиндуцирующим АЭП добавим другой препарат, то при хроническом совместном применении концентрация второго препарата будет снижаться, причем иногда довольно значительно. Классическими примерами такого взаимодействия является совместное применение карбамазепина и топирамата (первый может вызывать снижение концентрации второго примерно в два раза). То же самое относится и к комбинации карбамазепина и вальпроата (концентрация вальпроата может значительно уменьшаться). Иногда возникает и обратная ситуация, например, при совместном применении вальпроата и ламотриджина. Вальпроат ингибирует метаболизм ламотриджина и повышает его концентрацию в крови, именно поэтому у детей до 12 лет показано применение половинных суточных дозировок ламотриджина в данной комбинации. Колебания концентрации АЭП в сыворотке крови как в сторону повышения концентрации, так и в сторону ее снижения опасны для пациента с эпилепсией. Снижение концентрации может обусловливать низкий эффект антиэпилептической терапии, повышение — приводить к развитию побочных эффектов.
   В отличие от некоторых других АЭП Кеппра не влияет на концентрацию других препаратов. И добавление к Кеппре других АЭП не вызывает клинически значимых колебаний концентрации препарата в крови [15]. Данная положительная фармакокинетическая характеристика связана с тем, что метаболизм Кеппры не зависит от печеночного цитохрома Р450. Таким образом, с Кеппрой возможно комбинировать любые антиэпилептические препараты. Эти же особенности метаболизма Кеппры приводят к тому, что она не влияет на концентрацию дигоксина и варфарина и не снижает активность антибиотиков при совместном применении у пациента [15].
3. Кеппра оказывает быстрый, а иногда и очень быстрый терапевтический эффект. Это антиэпилептический препарат с быстрым темпом введения. Известно, что стартовая доза Кеппры по 500 мг два раза в сутки эффективна уже в первый день приема у большинства взрослых пациентов [16]. Рекомендуемый режим дозирования и титрования дозы Кеппры у детей несколько отличается от такового у взрослых. Так, если ребенок весит от 20 до 40 кг, то одномоментно назначается Кеппра по 250 мг 2 раза в сутки, затем в течение 3-4-й недели — по 500 мг 2 раза в сутки и если необходимо — далее по 750 мг 2 раза в сутки. Уже на первой терапевтической дозе 500 мг мы часто видим клинический эффект в виде уменьшения частоты приступов, то есть стартовая доза препарата может оказаться терапевтической. У детей весом от 40 до 60 кг Кеппра назначается сразу по 500 мг 2 раза в сутки, затем две недели по 1000 мг 2 раза в сутки. Конечно, точная доза определяется конкретной клинической ситуацией и колеблется от 20 до 60 мг на кг веса в сутки. На основании нашего клинического опыта мы можем подтвердить распространенную точку зрения, что Кеппра часто начинает действовать с первого дня лечения. Наверное, излишне доказывать, какие преимущества предоставляет и пациенту и врачу такой быстрый терапевтический эффект.
4. Кеппра — один из наиболее хорошо переносимых антиэпилептических препаратов. Как правило, частота побочных эффектов при применении Кеппры незначительно превышает таковую при применении плацебо [16]. За достаточно длительный период применения в лечении эпилепсии не описаны жизнеугрожающие побочные эффекты. При применении Кеппры могут отмечаться такие побочные эффекты, как сонливость, астения, тошнота, головная боль (они носят дозозависимый и обратимый характер). Zaccara G. et al. в 2006 г. провели оценку результатов двойных слепых исследований, которая позволила сравнить переносимость новых антиэпилептических препаратов (были обобщены данные 31 исследования). Сравнивалась частота 4-х побочных эффектов: сонливости, тремора, негативного влияния на познавательные функции и вестибулоцеребеллярных нарушений при применении у пациентов с эпилепсией леветирацетама (Кеппры), окскарбазепина и топирамата. Реже всего (с частотой чуть более 5%) эти побочные эффекты отмечались при приеме Кеппры. Только достаточно высокие суточные дозы Кеппры (2000 мг и более) более часто сопровождались развитием побочных эффектов со стороны центральной нервной системы [18].

Необходимо также отметить чрезвычайно важное свойство леветирацетама длительно сохранять свою эффективность. По данным ряда авторов, показатель удержания на Кеппре спустя более чем 12 месяцев терапии резистентных форм эпилепсии составил 49%, что сопоставимо и даже выше, чем у других современных АЭП [10,21].

Чрезвычайно привлекательными и значимыми для практического врача являются два аспекта хорошей переносимости Кеппры: она не нарушает функции печени и не оказывает негативного влияния на когнитивные функции пациентов с эпилепсией (в частности, на память и внимание). Так, исследование Mari F. et аl. (2006) по применению Кеппры у пациентов с эпилепсией и заболеваниями печени (гепатит С и острый токсический гепатит) показало как высокую эффективность препарата в отношении эпилептических приступов, так и улучшение состояния функции печени у пациентов. Больные переводились на монотерапию Кеппрой с других АЭП, суточная доза Кеппры колебалась от 1000 до 3000 мг.

Существует несколько исследований по позитивному влиянию Кеппры на познавательные функции пациентов с эпилепсией [18-21]. Так, в одном из них оценивались внимание и скорость речи у пациентов с парциальной эпилепсией до терапии Кеппрой (как дополнительной терапии) и через 7 недель после ее назначения. Также обследовались пациенты контрольной группы, получавшие другие АЭП (кроме Кеппры), проходившие нейропсихологическое тестирование с тем же временным интервалом. Результаты продемонстрировали значительное улучшение внимания и скорости речи в основной группе по сравнению с группой контроля.

Данная статья больше посвящена применению Кеппры в комбинированной терапии резистентной эпилепсии. Конечно, Кеппра представляется очень перспективным АЭП, который может широко использоваться и в монотерапии эпилепсии. Поэтому мы с нетерпением ждем регистрации данного показания в России и снятия возрастных ограничений по применению этого препарата.

Литература

1. Panayiotopoulos С.Р. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management; 2005; Bladon Medical Publishing; Oxfordshire; UK; P. 506-508.
2. Labate A., Colosimo E., Gambardella A. et al. Levetiracetam in patients with generalized epilepsy and myoclonic seizures: an open label study. Seizure; 2006; V. 15(3); P. 214-8.
3. Specchio L.M., Gambardella A., Giallonardo A.T. et al. Open label, long-term, pragmatic study on levetiracetam in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy Res.; 2006; V.71(1); P.32-9.
4. BrodieM.J., Perucca E., Ryvlin P. et al. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology; 2007; V. 68(6); P. 402-8.
5. Lawlor K.M., Devlin A.M. Levetiracetam in the treatment of infantile spasms. Eur. J. Paediatr. Neurol.; 2005; V9(1); P. 19-22.
6. De los Reyes E.C., Sharp G.B., Williams J.P., Hale S.E. Levetiracetam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Pediatr. Neurol; 2004; V.30; P. 254-256.
7. Kossoff E.H., Boatman D., Freeman J.M. Landau-Kleffner syndrome responsive to levetiracetam. Epilepsy Behav.; 2003; V.4(5); P. 571-5.
8. Verrotti A., Coppola G., Manco R. et al. Levetiracetam monotherapy for children and adolescents with benign rolandic seizures. Seizure; 2007; V. 16; P. 271-275.
9. Grosso S., Franzoni E, Coppola G. et al. Efficacy and safety of levetiracetam: an addon trial in children with refractory epilepsy. Seizure; 2005; V. 14(4); P. 248-53.
10. Mandelbaum D.E., Bunch M., Kugler S.L., Venkatasubramanian A., Wollack J.B. Efficacy of levetiracetam at 12 months in children classified by seizure type, cognitive status, and previous anticonvulsant drug use. Child Neurol 2005;20(July (7)): 590-4.
11. Opp J., Tuxhornl., May T. et al. Levetiracetam in children with refractory epilepsy: a multicenter open label study in Germany. Seizure; 2005; V. 14(7); P.476-84.
12. Glauser Т.А., Ayala R., Elterman R.D. Double-blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures. Neurology; 2006; V. 66( 11); P. 1654-60.
13. Franzoni E., Sarajlija J., Carone C. et al. Levetiracetam: Two Years Experience with Children. Abstracts from the 7th European Congress on Epileptology. Helsinki; 2006; P. 184
14. Sisodiya S.M., Lin W.R., Harding B.N., Squier M.V., Thorn M. Drug Resistance in Epilepsy: Expression of Drug-resistance Proteins in Common Causes of Refractory Epilepsy. Brain; 2002; V.125;P.22-31.
15. Otoul C., De Smedt H., Stockis A. Lack of Pharmacokinetic Interaction of Levetiracetam on Carbamazepine, Valproic Acid, Topiramate, and Lamotrigine in Children with Epilepsy. Epilepsia; 2007; V. 48(11); P. 2111-2115.
16. French J., Eldrich P., Cramer J.A. A systematic review of the safety profile of levetiracetam: a new antiepileptic drug. Epilepsy Res.; 2001; V.47; P.77-90
17. Zaccara G., Messori A., Cincofta M., Burchini G. Comparison of the efficacy and tolerability of new antiepileptic drugs: what can we learn from long-term studies? Acta Neurol. Scand.;2006; V. 114(3); P. 157-68.
18. Mari F., Di Bonaventura C., Egeo G. et al. Long-term effectiveness of Levetiracetam in the Treatment of Epilepsy associated with Liver Diseases. Abstracts from the 7th European Congress on Epileptology Helsinki; 2006; P. 132.
19. Gomer B., Wagner K., Frings L. et al. The influence of antiepileptic drugs on cognition: A comparison of levetiracetam with topiramate. Epilepsy & Behavior; 2007; V. 10; P. 486-494.
20. Kossoff E.H., Los J.G., Boatman D.F. A pilot study transitioning children onto levetiracetam monotherapy to improve language dysfunction associated with benign rolandic epilepsy. Epilepsy Behav; 2007; Oct 11; [Epub ahead of print]
21. Peacke D., Mordekar S., Gosalakkal J. et al. Retention rate of levetiracetam in children with intractable epilepsy at 1 year. Seizure; 2007; 16; P. 185-189
22. Piazzini A., Chifari R., Canevini M.P. et al. Levetiracetam: an improvement of attention and of oral fluency in patients with partial epilepsy. Epilepsy Res.; 2006; V.68(3); P. 181-8.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Общая информация

Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития эпилептических приступов путем длительного применения противоэпилептических препаратов (ПЭП). Безусловно, многолетний прием ПЭП в первую очередь предполагает минимальное количество побочных эффектов и хорошую переносимость препаратов даже в случае применения высоких дозировок, особенно в детском возрасте.

Эффективных и в то же время антиконвульсантов c хорошей переносимостью немного даже среди «новых» ПЭП. К этой немногочисленной группе относится противоэпилептический препарат леветирацетам (кеппра, (S)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide), антиконвульсант широкого спектра действия, который благодаря своим эффективности, хорошей переносимости и благоприятным фармакокинетическим свойствам является оптимальным для применения в детском возрасте. Леветирацетам является производным пирролидона и по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия других антиконвульсантов. Предполагается, что действие леветирацетама прежде всего основано на взаимодействии с белком 2A синаптического пузырька [12], который контролирует слияние синаптического пузырька с мембраной нейрона, регулируя таким образом экзоцитоз и высвобождение нейромедиаторов [4]. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагается, что леветирацетам не изменяет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Фармакокинетические свойства леветирацетама изучены достаточно хорошо и выгодно отличают его от большинства других антиконвульсантов [2, 3, 5, 8]. Биодоступность леветирацетама очень высока и составляет 90-100%. Время достижения пиковой концентрации значительно меньше, чем у многих других ПЭП, что позволяет рассчитывать на быстрый клинический эффект. Связывание леветирацетама с белками плазмы составляет менее 10%. Препарат быстро и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения составляет всего 5-8 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема, в результате чего токсические эффекты практически не наблюдаются, а стабильная (равновесная) концентрация достигается очень быстро, уже на 3-4-е сутки, что позволяет добиваться быстрого клинического эффекта. Препарат имеет линейную фармакокинетику, и это значительно облегчает тактику подбора адекватной и безопасной дозы. В отличие от некоторых современных антиконвульсантов назначение леветирацетама не требует длительного титрования дозы в начале лечения, что особенно важно у пациентов с частыми эпилептическими приступами.

Очень важная позитивная особенность леветирацетама — отсутствие каких-либо клинически значимых взаимодействий с другими антиконвульсантами. Препарат элиминируется исключительно через почки в неизмененном виде. Этот факт необходимо учитывать в периоде новорожденности, когда почечная экскреция снижена и ПЭП, элиминирующиеся через почки, имеют, соответственно, больший период полувыведения. В то же время леветирацетам совершенно не взаимодействует с такими классами печеночных ферментов, как цитохром Р450 (CYP) и уридин-дифосфат-глюкуронилтрансфераза (UGT). Большинство ПЭП выводятся из организма почти исключительно в результате печеночного метаболизма. У новорожденных, в особенности родившихся незрелыми, ферментативная активность CYP недостаточна (около 50-70% от уровня взрослого), и, следовательно, ПЭП, которые подвергаются метаболизму в печени перед выведением из организма, элиминируются очень медленно. В течение постнатального развития активность печеночных ферментов быстро возрастает и обнаруживает пик к 6 мес жизни, в 2-6 раз превышающий уровень взрослого человека. Впоследствии активность печеночного метаболизма постепенно снижается к 6 годам, тем не менее превышая показатели взрослого приблизительно в 2 раза, только к моменту пубертата активность печеночных ферментов понижается до уровня взрослого. Метаболические процессы, которые включают глюкуронидацию, достигают относительной зрелости к 3-4 годам жизни, что имеет значение для ПЭП, элиминирующихся подобным образом (например, ламотриджина и вальпроевой кислоты) [16]. Все перечисленные физиологические особенности эволюции ферментативных систем печени должны учитываться при назначении подавляющего большинства антиконвульсантов. Что же касается леветирацетама, то учитывать возрастную специфику его элиминации у здоровых детей, как указывалось выше, следует только в периоде новорожденности, когда почечная экскреция снижена, и препарат имеет больший период полувыведения. Благодаря указанным особенностям метаболизма леветирацетам обладает уникальным свойством не оказывать никакого влияния на другие ПЭП и при этом не подвергаться этому влиянию со стороны других антиконвульсантов при комбинированном лечении (табл. 1).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Открытые проспективные и ретроспективные исследования у детей с рефрактерными парциальными и/или генерализованными приступами свидетельствуют о высокой эффективности и переносимости леветирацетама при его использовании в качестве дополнительного препарата и/или в монотерапии [6, 17].

Цель настоящего исследования — ретроспективное изучение эффективности и переносимости леветирацетама (кеппры) в качестве дополнительной терапии у детей с фармакорезистентными формами эпилепсии.

Были проанализированы истории болезни 192 детей, 98 мальчиков и 94 девочек, в возрасте от 6 мес до 19 лет (средний — 5,7 года), с фармакорезистентной эпилепсией, поступивших в неврологический стационар Научно-практического центра медицинской помощи детям за 3 года — с 2008 по 2010 г.

Все пациенты, вошедшие в исследование, когда-либо получали леветирацетам в различных комбинациях с другими ПЭП, из них в настоящее время леветирацетам продолжают принимать 106 пациентов.

Оценивались следующие показатели: форма эпилепсии; характер приступов; степень поражения головного мозга при нейровизуализации; эффективность лечения леветирацетамом; побочные эффекты леветирацетама; наличие аггравации приступов при назначении леветирацетама; показатель «удержания» на препарате; антиконвульсант, с которым комбинировался леветирацетам; зависимость эффективности леветирацетама от очередности его назначения.

Эпилептические приступы классифицировались в соответствии с семиологической классификацией, предложенной Н. Luders и S. Noachtar [11]. Критериями фармакологической резистентности являлись неэффективность 2 и более базовых антиконвульсантов в максимально переносимых дозах и персистирование эпилептических приступов более 2 лет, за исключением случаев эпилептической энцефалопатии. Так называемыми базовыми антиконвульсантами являлись вальпроаты, карбамазепин и фенобарбитал.

Эффективность противоэпилептической терапии оценивалась по общепринятой методике в процентах: редукция приступов <50, >50, >75 и 100%. Ремиссия констатировалась в случае стойкого отсутствия приступов в течение 6 мес и более.

В качестве методов обследования применялись исследование неврологического статуса, видео-ЭЭГ-мониторинг, МРТ головного мозга. Результаты МРТ головного мозга интерпретировались следующим образом: норма; негрубое поражение — негрубые диффузные или унилатеральные повреждения (атрофия, глиоз и т.д.): грубое поражение — грубые диффузные или унилатеральные повреждения (атрофия, глиоз, энцефаломаляция и т.д.); пороки развития.

Формы эпилепсии в исследуемой группе распределились следующим образом: симтоматическая фокальная и мультифокальная эпилепсия (СФЭ) — 125 пациентов, криптогенная фокальная эпилепсия (КФЭ) — 51, симптоматическая генерализованная эпилепсия (синдром Веста) — 1, идиопатическая фокальная эпилепсия (ИФЭ) — 6, идиопатическая генерализованная эпилепсия (ИГЭ) — 9 больных. В группу с ИФЭ вошли пациенты с атипичным течением роландической эпилепсии. Среди больных ИГЭ были: 1 пациент — с эпилепсией с миоклоническими абсансами (синдром Тассинари), 1 — с тяжелой миоклонической эпилепсией раннего детского возраста (синдром Драве), 1 — с миоклонико-астатической эпилепсией (синдром Дозе), 2 — с абсансами с миоклониями век (синдром Дживонса), 2 — с детской абсанс-эпилепсией с резистентным течением, 1 — с генерализованными судорожными приступами пробуждения (с резистентностью к фенобарбиталу и вальпроату), 1 — с доброкачественной миоклонической эпилепсией раннего детского возраста (с резистентностью к вальпроатам, ламотриджину, суксилепу).

У всех пациентов леветирацетам мог быть назначен как последним, так и предшествующим последнему препарату в комбинации. Дозы леветирацетама колебались в диапазоне от 12,5 до 100 мг/кг в сутки (средняя доза соответствовала 39,2 мг/кг в сутки), при этом максимальная рекомендуемая доза препарата у детей составляет 60 мг/кг в сутки, у подростков от 12 до 17 лет с массой тела 50 кг и более — 3000 мг в сутки максимально.

Полная редукция приступов (эффективность — 100%) наблюдалась у 39 (20,3%) больных. Среди пациентов этой группы формы эпилепсии распределились следующим образом: СФЭ — 20 (51,3%) пациентов, КФЭ — 13 (33,3%), ИФЭ (атипичная роландическая) — 3 (7,7%), ИГЭ (изолированные генерализованные судорожные приступы, синдром Дозе, доброкачественная миоклоническая эпилепсия раннего детского возраста) — 3 (7,7%). По данным нейровизуализации у 5 (12,8%) пациентов этой группы отмечались пороки развития головного мозга, а именно фокальная корковая дисплазия — у 2, регионарная пахигирия — у 1, билатеральная перисильвиарная полимикрогирия — у 1 и субэпендимальная гетеротопия — у 1. Грубое поражение головного мозга наблюдалось у 3 (7,7%) больных, негрубые изменения выявлялись у 12 (30,8%), норма — у 19 (48,7%).

Эффективность >75% отмечена у 13 (6,8%) пациентов. Среди них СФЭ была у 8 детей, в том числе с пороками развития головного мозга — синдромом Айкарди и билатеральной перисильвиарной полимикрогирией. КФЭ была у 4 пациентов, а ИФЭ (атипичная роландическая) — у 1.

Эффективность >50% отмечена у 79 (41,1%) пациентов. Из них СФЭ была у 57 (72,2%) детей, КФЭ — у 16, ИФЭ (атипичная роландическая) — у 2, ИГЭ (синдром Дживонса, синдром Тассинари, синдром Драве и детская абсанс-эпилепсия) — у 4. Доля грубых повреждений головного мозга по данным нейровизуализации у пациентов этой группы составила 35,4% (28 человек), в отличие от 7,7% в группе со 100% эффективностью. Число пациентов с пороками развития мозга составило 11 (13,9%), а у 1 диагностирован энцефалит Расмуссена.

Недостаточная эффективность препарата (<50%) отмечена у 61 (31,5%) пациента. Формы эпилепсии в этой группе распределились следующим образом: СФЭ — у 40 (65,6%) больных, КФЭ — у 20 (32,8%), ИГЭ (синдром Дживонса и детская абсанс-эпилепсия) — у 2. Примечательно, что у 40,5% пациентов этой группы на МРТ обнаруживались признаки негрубого поражения головного мозга или норма.

Эффективность леветирацетама в зависимости от типа приступа представлена в табл. 2.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Наблюдались следующие виды приступов: эпилептические спазмы — 53 пациента, тонико-клонические — 23, миоклонические — 22, версивные и аутомоторные — по 18, гипомоторные — 16, тонические — 15, диалептические 10 и клонические — 8. Остальные типы припадков отмечались в незначительном количестве и не анализировались.

Суммарная высокая эффективность леветирацетама, включающая полную ремиссию и редукцию припадков более чем на 75%, в зависимости от типа приступа распределилась следующим образом: при гипомоторных приступах — у 50% пациентов, при тонических приступах — у 46,6%, при тонико-клонических — у 39%, при клонических — у 37,5%, при аутомоторных — у 33,4%, при диалептических — у 30%, при миоклонических — у 27,1%, при версивных — у 22,3% и при эпилептических спазмах — у 7%. Таким образом, максимальный эффект наблюдался в случае гипомоторных и тонических приступов, минимальная эффективность леветирацетама обнаруживалась в случае эпилептических спазмов.

Среди 192 исследуемых побочные эффекты наблюдались у 12 пациентов, что составило 6,2%. Среди них отмечались сонливость — у 5 больных, рвота — у 2, сыпь — у 2, заторможенность/вялость — у 2 и возбуждение — у 1 пациента, при этом дозы не превышали 60 мг/кг в сутки, а средняя доза у пациентов этой группы составляла 34,7 мг/кг (диапазон от 25 мг/кг до 60 мг/кг). Ни в одном случае не наблюдалось серьезных побочных эффектов, угрожающих жизни пациента.

Аггравация приступов наблюдалась у 11 (5,7%) пациентов. Среди них учащение приступов отмечалось у 10 детей, а изолированное ухудшение электроэнцефалограммы в виде значительного нарастания представленности и амплитуды эпилептифомной активности с феноменом вторичной билатеральной синхронизации — у 1 пациента. Какой-либо зависимости аггравации от типа приступов не выявлено. Все пациенты этой группы страдали СФЭ или КФЭ. У 9 больных с выявленной аггравацией приступов леветирацетам применялся в комбинации с вальпроатом, у 2 — с вальпроатом и бензодиазепинами, а у 1 — с вальпроатом и топираматом. Средняя суточная доза препарата соответствовала 37,4 мг/кг (диапазон от 16 до 100 мг/кг).

При анализе длительности приема леветирацетама при отсутствии снижения его эффективности у пациентов с уровнем редукции приступов 75% и выше выяснилось, что удержание на препарате более 12 мес после его назначения отмечалось у 40 пациентов из 53, что составляет 75,5%.

Всем включенным в исследование пациентам леветирацетам назначался в качестве дополнительной терапии. Эффективность констатировалась в случае, если отмечалась редукция приступов более чем на 50%.

Первым антиконвульсантом леветирацетам был назначен 5 пациентам, но в дальнейшем он комбинировался с другими ПЭП, минимум поочередно с двумя. Во всех этих случаях был получен положительный эффект (2 пациента — эффект 100%, 1 — >75%, 2 — >50%). Вторым антиконвульсантом леветирацетам был назначен 14 больным. В этой группе его эффективность 50% и выше отмечалась у 10 (71,4%). В указанной группе, так же как и в первой, противоэпилептическое действие леветирацетама было значимым, но не полным, что требовало назначения комбинированной терапии минимум еще с одним антиконвульсантом. Таким образом, обе перечисленные группы пациентов соответствовали критериям фармакорезистентности. Леветирацетам был назначен третьим ПЭП 43 пациентам; эффективность более 50% в этой группе отмечена у 29 (67,4%) человек. Далее очередность назначения леветирацетама складывалась следующим образом: у 47 пациентов — леветирацетам четвертый по счету препарат, эффективность выше 50% — у 33 (70,2%); у 35 пациентов — леветирацетам пятый антиконвульсант, эффективность выше 50% — у 25 (71,4%); у 21 пациента леветирацетам назначен шестым антиконвульсантом, эффективность выше 50% — у 18 (90%); у 15 пациентов — леветирацетам седьмой по счету назначенный антиконвульсант, эффективность выше 50% наблюдалась у 6 (40%); у 8 пациентов — леветирацетам восьмой ПЭП, эффективность выше 50% — у 4 (50%) и, наконец, у 3 пациентов леветирацетам был назначен девятым антиконвульсантом, эффективность выше 50% была констатирована у 2 (см. рисунок).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Анализируя результаты исследования, мы столкнулись с несколькими интересными и неожиданными фактами.

Во-первых, не было обнаружено снижения эффективности леветирацетама в случае, если он назначался не первым и не вторым антиконвульсантом. В эпилептологии считается аксиомой, что первый ПЭП, назначенный пациенту с эпилепсией в самом начале лечения, является наиболее эффективным при условии его уместности, а у всех последующих эффективность прогрессивно снижается. В известной работе Р. Kwan и М. Brodie [10] анализируется эффективность ПЭП в зависимости от порядкового номера назначения. Авторами показано, что первый антиконвульсант вызывает ремиссию в 47% случаев, второй или третий — всего лишь у 14% пациентов, комбинация ПЭП позволяет добиться полного контроля над приступами у 3% пациентов. Мы проанализировали эффективность леветирацетама (редукция приступов более 50%), применяемого в комбинированном лечении, при этом леветирацетам назначался вплоть до девятого по счету антиконвульсанта. У подавляющего большинства пациентов (90,1%) он не являлся препаратом первой и второй очереди выбора, однако эффективность его не снижалась даже в случае назначения четвертым, пятым, шестым по счету. При назначении леветирацетама седьмым и восьмым антиконвульсантом редукция припадков на уровне 50% и выше тем не менее достигалась у половины пациентов (см. рисунок).

Во-вторых, необходимо отметить достаточно высокую эффективность леветирацетама в качестве дополнительной терапии при симптоматической эпилепсии, вызванной пороками развития коры головного мозга. В настоящее исследование были включены 27 пациентов с различными пороками развития мозга. При анализе эффективности леветирацетама у этих пациентов выяснилось, что у 18,5% из них отмечалась полная редукция приступов, а в целом эффективность леветирацетама на уровне 50% и выше наблюдалась у 66,7% больных этой группы. С учетом того, что эпилепсия у данных пациентов была вызвана различными мальформациями головного мозга, полученные результаты свидетельствуют о высоком противоэпилептическом потенциале леветирацетама.

В-третьих, леветирацетам продемонстрировал достаточно высокую эффективность при атипичной роландической эпилепсии, которая отличается крайней степенью резистентности к антиконвульсантам. В настоящем исследовании принимали участие 6 пациентов с данной формой эпилепсии. У всех указанных пациентов до назначения леветирацетама применялись вальпроаты, этосуксимид и бензодиазепины без значимого эффекта, 2 получали терапию кортикостероидами с временным эффектом. При назначении леветирацетама у 50% пациентов данной группы была достигнута полная ремиссия, а положительный эффект в виде снижения частоты припадков более чем на 50% был достигнут во всех случаях. Публикаций на эту тему в мировой литературе недостаточно. С. Von Stulpnagel и соавт. [18] также указывают на высокую эффективность леветирацетама при лечении атипичных вариантов доброкачественной ИФЭ, синдрома Ландау-Клеффнера и синдрома CSWS у детей. Среди 32 обследованных данными авторами пациентов положительный эффект отмечался у 20 (62,5%). У 12 из 24 пациентов с припадками была достигнута редукция приступов >50%, а у 2 (8,3%) отмечалась ремиссия.

Сохранение достаточно высокой эффективности леветирацетама вне зависимости от очередности его назначения, хороший противоэпилептический эффект при лечении крайне резистентных припадков, вызванных пороками развития коры головного мозга, а также атипичных вариантов роландической эпилепсии связаны, вероятно, с уникальным механизмом действия препарата, отличающимся от механизма действия остальных существующих в настоящее время антиконвульсантов.

При анализе суммарной эффективности леветирацетама в качестве дополнительной терапии у 192 пациентов с резистентными, преимущественно симптоматическими и криптогенными формами фокальной эпилепсии, нами отмечено снижение частоты приступов более чем на 50% у 68,2% больных при средней дозе препарата 39,2 мг/кг. Полная редукция приступов отмечалась у 20,3% больных. У 78,6% пациентов с эффективностью выше 50% леветирацетам комбинировался с вальпроатами.

Эффективность леветирацетама в нашем исследовании оказалась несколько выше, чем в наблюдениях других авторов. Так, Y. Нu и соавт. [9] в открытом исследовании, посвященном анализу эффективности и безопасности леветирацетама в качестве дополнительной терапии у детей младше 4 лет с рефрактерной эпилепсией, свидетельствуют о его эффективности на уровне >50% у 38,4% пациентов, а полный контроль над приступами был достигнут у 12,5%. В немецком открытом мультицентровом исследовании по применению леветирацетама при резистентной эпилепсии у детей [13] эффективность выше 50% наблюдалась у 24,9% пациентов, а полная ремиссия — у 6,2%. Более низкие показатели эффективности в последнем случае, возможно, связаны с различными сроками наблюдения. Так, нами констатировалась ремиссия в случае отсутствия приступов в течение 6 мес, а в работе немецких авторов этот период соответствовал 12 мес.

Крайне важной позитивной характеристикой леветирацетама, помимо его эффективности, является хороший профиль переносимости и низкий уровень серьезных побочных эффектов, что позволяет обоснованно рекомендовать его назначение у детей, в том числе в младенческом возрасте. На это указывают два плацебо-контролируемых исследования, проведенные в когортах детей в возрасте от 4 до 16 лет и от 1 мес жизни до 4 лет [7, 15]. В нашем исследовании отмечалась хорошая переносимость леветирацетама и высокая степень «удержания» на терапии. Побочные эффекты наблюдались лишь у 6,2% пациентов, наиболее частыми из которых были сонливость, вялость и заторможенность. Ни в одном случае не наблюдалось серьезных побочных явлений. Показатель «удержания» на леветирацетаме, напрямую зависящий от безопасности, переносимости и устойчивости эффекта, в группе с эффективностью выше 75% соответствовал 75,5%. Таким образом, 75% пациентов из группы с высокой эффективностью продолжали прием леветирацетама более 1 года. Это очень высокая степень «удержания» на препарате при сравнении с большинством других современных ПЭП [14].

Аггравация приступов в настоящем исследовании констатирована нами у 5,7% пациентов. При этом учащение приступов и ухудшение показателей ЭЭГ не зависели от формы эпилепсии, типа приступа, дозы препарата или антиконвульсантов в комбинации. Все случаи аггравации потребовали отмены леветирацетама. Уровень аггравации, полученный в настоящем исследовании, оказался достаточно низким по сравнению с другими антиконвульсантами и приблизительно совпадал с наблюдениями других авторов [1].

Таким образом, леветирацетам обладает высокой эффективностью при использовании в качестве дополнительного препарата в лечении фармакорезистентной эпилепсии в детском возрасте, в том числе при приступах, вызванных пороками развития головного мозга, и атипичной роландической эпилепсии. Леветирацетам является хорошо переносимым антиконвульсантом, в том числе детьми.

Статья опубликована при поддержке компании «ЮСБ Фарма»

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Картинка с сайта: megapteka.ru

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.

Все авторы

Содержание

• Кеппра: действующее вещество
• Кеппра: состав
• Кеппра РЛС
• Кеппра: дозировка
• Кеппра: побочные эффекты
• Кеппра: передозировка
• Кеппра: совместимость с алкоголем
• Кеппра: противопоказания
• Краткое содержание

Картинка с сайта: megapteka.ru

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/мл флакон темного стекла; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг упаковка контурная ячейковая, 1000 мг упаковка контурная ячейковая —
При температуре не выше 25 °C.

раствор для приема внутрь 100 мг/мл флакон темного стекла —
В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет