Карбамазепин при мигрени отзывы пациентов

О важных аспектах ведения пациентов с хронической мигренью и коморбидной патологией рассказала заместитель директора по научной работе РНПЦ неврологии и нейрохирургии, доктор мед. наук, доцент Татьяна Чернуха.

Распространенность

Татьяна ЧернухаСчитается, что 14–20 % взрослого населения испытывали за жизнь хотя бы несколько приступов мигренозной головной боли.

Распространенность хронической мигрени достигает 2,2 %; это форма мигрени, при которой количество дней головной боли в месяц достигает 15 и более. Считается, что мигрень является ведущей причиной утраты работоспособности среди всех неврологических заболеваний. Причем женщины болеют в 2–3 раза чаще.

Этот недуг чаще встречается у активных людей, с высоким интеллектом, отчего мигрень даже называют «болезнью великих». Известно, что мигренью страдали Юлий Цезарь, Александр Македонский, Петр Чайковский, Зигмунд Фрейд, Джон Кеннеди.

Патогенез

Мигрень — хроническое нейроваскулярное заболевание с наследственной предрасположенностью. Большинство экспертов в области изучения мигрени придерживаются тригемино-васкулярной концепции патогенеза этого заболевания. Данная теория объединяет нейрональные и сосудистые механизмы формирования мигренозного приступа. Для мигрени характерна рассогласованность взаимоотношений между тройничным нервом, церебральными артериями и отделами головного мозга, ответственными за механизмы формирования боли.

Во время приступа мигрени запускается вазоконстрикторный механизм, он сменяется вазодилатацией сосудов твердой мозговой оболочки, которые иннервируются волокнами тройничного нерва, важная роль отводится развитию асептического нейрогенного воспаления стенок сосудов. Формирование механизма ощущения боли связано с выделением из нервных терминалей болевых нейропептидов с вазодилатирующим свойством, основным из которых является пептид, связанный с геном кальцитонина (calcitonin gene-related peptide — CGRP).

Активация тригемино-васкулярной системы является триггером приступа мигрени. Наряду с повышенной периферической сенситизацией для мигрени характерны увеличение возбудимости коры головного мозга, дисфункция в работе таламокортикальных связей.

Как установить диагноз

Диагностические критерии (для мигрени с аурой и без) включают несколько разделов и определены Международной классификацией головной боли (МКГБ) 3-го пересмотра (2018 год), адаптированная русскоязычная версия данной классификации подготовлена по инициативе Российского общества по изучению головной боли, и она доступна для использования в интернете.

Врачам общей практики, терапевтам для выставления диагноза «мигрень» необходимо насчитать у пациента по меньшей мере 5 приступов, соответствующих следующим критериям.

Продолжительность приступов — 4–72 часа (без лечения или при отсутствии эффекта от лечения).

Головная боль имеет как минимум две из следующих характеристик: односторонняя локализация, пульсирующий характер — средняя или выраженная интенсивность боли, усиливается от обычной физической активности или требует прекращения обычной физической активности (например, ходьба или подъем по лестнице).

Головная боль сопровождается как минимум одним из следующих симптомов: тошнота и/или рвота, фотофобия и фонофобия.

Если пациент описывает симптомы ауры, достаточно 2 приступов головной боли с продолжительностью приступов не менее 4 часов, максимум 72 часа.

Аура представляет собой рецидивирующие эпизоды односторонних, полностью обратимых зрительных, сенсорных или других центральных состояний продолжительностью 5–60 минут. Во время ауры или сразу после развивается приступ мигрени. Встречаются зрительные (самые частые), сенсорные, речевые, двигательные, стволовые, ретинальные виды.

Может быть позитивная аура, когда изображение расплывается, появляются яркие пятна и зигзаги, а также с негативными симптомами, когда пациент видит черное пятно.

Интересна такая форма мигрени, как обезглавленная, или ацефалгическая, когда развивается аура (как правило, зрительная), но при этом не начинается мигренозный приступ. Пикового развития достигает в возрасте 30 и 60 лет. У пожилых зачастую бывает тяжело дифференцировать с транзиторными ишемическими атаками.

Основа установления диагноза ацефалгической мигрени — чередование приступов мигренозной головной боли и ауры без боли. Естественно, для такого пациента требуется детальное обследование, включая МРТ, ЭЭГ, для исключения органических заболеваний.

Диагноз «хроническая мигрень» устанавливается, если головная боль проявлялась 15 и более дней в месяц на протяжении 3 месяцев и соответствует диагностическим критериям установления боли либо мигрени с аурой и без.

Очень важно: головная боль не должна соответствовать другому диагнозу международной классификации.

Пациент на приеме, как правило, эмоционально жалуется на сильные болевые ощущения, а врач должен правильно задать вопросы, уточнить характер боли, количество дней головной боли, установить диагноз и верно назначить лечение. Зачастую бывает, что на вопрос, сколько приступов головной боли за месяц было, пациент ответит, к примеру: 6. Сколько дней болела голова в течение месяца? Скажет: 15. А сколько дней в месяц не болела голова? Ответ: 1 или 2. Поэтому все особенности головной боли нужно тщательно уточнять.

Важный вопрос: сколько и каких препаратов вы приняли в течение месяца для купирования головной боли, так как существует проблема абузусной головной боли, обусловленной избыточным приемом анальгетиков.

Лечение

Лечение мигрени можно разделить на несколько направлений:

• купирование приступов,

• профилактическая терапия,

• коррекция коморбидных расстройств,

• лечение и профилактика лекарственно-индуцированной головной боли.

С точки зрения уровня доказательной медицины (уровень доказательности А) для купирования болевого приступа пациентам вначале предлагается внутрь:

• ибупрофен 400–800 мг,

• ацетилсалициловая кислота 1 000 мг (меньшая дозировка не дает достаточного эффекта),

• напроксен 550 мг,

• диклофенак 50–100 мг,

• парацетамол 1 000 мг.

При наличии рвоты одномоментно с обезболивающими приветствуется назначение противорвотных препаратов, а если тяжелый приступ: 

• метоклопрамид 10–20 мг внутрь или 10 мг внутримышечно,

• домперидон 20–30 мг внутрь.

При неэффективности противовоспалительных препаратов и для купирования тяжелых приступов назначаются триптаны внутрь:

• суматриптан 50 (100) мг,

• золмитриптан 2,5 (5) мг,

• ризатриптан 10 мг.

Рекомендуется принимать триптаны в первые 30 минут от начала головной боли для лучшей эффективности.

Не доказан и поэтому не рекомендован прием триптанов во время ауры. Повторный прием возможен через 2 часа после первоначальной таблетки.

Не рекомендуется использование более 2 доз триптанов в сутки.

Необходимо помнить, что имеются противопоказания для назначения триптанов:

• неконтролируемая артериальная гипертензия,

• ишемическая болезнь сердца,

• мигрень со стволовой аурой (потому что возрастает риск развития инфаркта мозга),

• острые нарушения мозгового кровообращения либо транзиторные ишемические атаки в анамнезе,

• окклюзионные заболевания периферических сосудов,

• печеночная либо почечная недостаточность.

Лекарственно-индуцированная головная боль (ЛИГБ)

Это форма хронической ежедневной головной боли, которая развивается в результате чрезмерного приема лекарственных средств для острого или симптоматического лечения приступов головной боли либо головной боли напряжения.

Термин для головной боли, вызванной чрезмерным употреблением лекарств, был впервые введен во втором издании Международной классификации головных болей (МКГБ) в 2004 году. В нем четко определены подтипы ЛИГБ, ассоциированной либо с приемом простых анальгетиков, либо триптанов и опиоидов, а также комбинированных анальгетиков — самого тяжелого варианта для лечения и курации врачом-неврологом.

ЛИГБ — это актуальнейшая проблема человечества. Считается, что она является третьей по частоте формой головной боли среди пациентов врачей общей практики и в популяции составляет 1,4 %. К слову, пациенты с суставными болями, долго принимающие лекарственные препараты, таких проблем не испытывают.

Среди пациентов с хронической мигренью лекарственно-индуцированная, или, как ее еще называют, абузусная головная боль достигает 65 % и возникает у женщин в 3–5 раз чаще.

Также проведен срез в нескольких центрах по изучению головной боли среди пожилого населения. Оказалось, что 35 % пациентов старше 65 лет злоупотребляют анальгетиками. Среди этой категории выявлено наибольшее количество других коморбидных состояний.

Согласно диагностическим критериям, лекарственно-индуцированной считается:

• головная боль, возникающая 15 дней в месяц у пациентов, исходно имеющих первичную головную боль,

• появляющаяся при регулярном злоупотреблении (более 3 месяцев) одним и более препаратами для купирования головной боли,

• головная боль, не соответствующая в большей степени другому диагнозу по МКГБ.

Профилактическая терапия

Необходимо назначать:

• при эпизодической мигрени (3 и более интенсивных приступов головной боли в месяц),

• при редкой частоте приступов — для пациентов с гемиплегической формой либо плохо купирующимися тяжелыми затяжными приступами, с пролонгированной аурой,

• когда эпизодическая мигрень сочетается с ЛИГБ,

• при наличии таких коморбидных состояний, как тревога и депрессия.

Для профилактической терапии как эпизодической, так и хронической мигрени первой линией лечения являются адреноблокаторы:

• метопролол 50–200 мг внутрь в 2–3 приема ежедневно в течение 6–12 месяцев,

• пропранолол 80–240 мг внутрь в 2–3 приема ежедневно в течение 6–12 месяцев.

Уровень доказательств А имеют антиконвульсанты:

• топирамат — нужно титровать, подбирать дозу. Максимально возможная доза для лечения хронической мигрени — 200 мг внутрь в 2–3 приема ежедневно в течение 6–12 месяцев. У некоторых женщин проявляется побочный эффект в виде снижения массы тела;

• вальпроевая кислота 500–2 000 мг внутрь в 2–3 приема ежедневно в течение 6 месяцев. Достаточно эффективный, но не совсем подходящий для женщин фертильного возраста препарат.

Ко второй линии лечения относят адреноблокатор атенолол 50–200 мг. А также антидепрессанты:

• амитриптилин — много лет используется в клинической практике и не потерял своей актуальности. Применяется в дозе 50–200 мг внутрь в 2–3 приема в течение длительного периода (6–12 месяцев);

• венлафаксин — также требует титрации и постепенного увеличения дозы. У особо тревожных пациентов можно начинать с 75 мг и постепенно наращивать до 225 мг;

• у пациентов с артериальной гипертензией возможно назначение кандесартана, что достаточно удобно: одним препаратом контролировать два заболевания.

При недостаточной эффективности в клинической практике используются и другие препараты с уровнем доказательности С–D: карбамазепин, габапентин, верапамил, нимодипин, окскарбазепин, ламотриджин, рибофлавин, флуоксетин и другие антидепрессанты, которые подбираются в зависимости от психоэмоциональных нарушений у каждого конкретного пациента.

Перечень коморбидных состояний, которые встречаются при мигрени, широк:

• депрессия — достигает 47 %,

• тревожное расстройство — встречается почти у половины пациентов,

• нарушения засыпания либо раннее пробуждение, апноэ, синдром беспокойных ног — частые спутники мигрени,

• сопутствующую боль в спине, различные артралгии, фибромиалгии, миофасциальные болевые синдромы имеют более 30 % страдающих хронической мигренью,

• ожирение — частый спутник мигрени, особенно у женщин. Известно, что избыточная масса тела в 5,5 раза повышает вероятность учащения приступов имеющейся мигрени,

• синдром раздраженного кишечника встречается в 1,7 раза чаще,

• дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, ночной бруксизм — распространенная сопутствующая патология,

• биполярное аффективное расстройство встречается у этих пациентов чаще, чем у других,

• эпилептические припадки — частота встречаемости у лиц с мигренью в 2,5 раза выше.

Как правильно оценить эффект от лечения?

Нужно объяснять пациенту, что, к сожалению, полностью невозможно избавить его от мигрени, а эффективным лечением считается, если частота дней головной боли уменьшается через 3 месяца терапии на 50 %.

Актуальны контроль и опрос пациентов на предмет приема обезболивающих препаратов. Нужно все время предупреждать о необходимости избегать злоупотребления анальгетиками (не более 10 дней в месяц).

Важно ведение дневника приступов головной боли с записью в том числе и анальгетиков. Есть специализированные чаты и боты, которые активно используются пациентами.

Новые методы

Из новых препаратов показаны для назначения при мигрени моноклональные антитела к пептиду, связанному с геном кальцитонина CGRP. В свое время открытие этих антител и механизмов мигрени привело к прорыву в лечении головной боли.

Назначать такие препараты можно при эпизодической мигрени более 4 приступов в месяц. Они достаточно эффективны при хронической мигрени. Но, к сожалению, ни один из них не зарегистрирован на территории Республики Беларусь.

Ботулинотерапия хронической мигрени была одобрена в 2010 году, когда закончилось крупное клиническое мультицентровое исследование в США в рамках программы PREEMPT. 24-недельное исследование включало 1 384 пациента. Они получали инъекции онаботулотоксина либо плацебо каждые 12 недель. Позже этот метод был одобрен в странах Европы.

Ботулинотерапия рекомендована к применению, особенно при хронической мигрени. В РНПЦ неврологии и нейрохирургии накоплен положительный опыт лечения хронической мигрени препаратами ботулинического токсина типа А, пролечены 85 человек. В 2020 году сотрудниками центра была разработана инструкция по применению «Алгоритм выбора лечения пациентов с хронической мигренью и хронической головной болью напряженного типа».

Транскраниальная магнитная стимуляция

В рамках научного исследования в РНПЦ неврологии и нейрохирургии получены хорошие результаты по применению транскраниальной магнитной стимуляции в комплексном лечении пациентов с хронической мигренью с наличием сопутствующей коморбидной патологии в форме депрессии.

В РНПЦ мы назначаем транскраниальную электротерапию — этот метод положительно зарекомендовал себя у пациентов, у которых мигрень сочетается с лекарственно-индуцированной головной болью.

Нефармакологические подходы

Большое значение имеют разъяснительные беседы: о доброкачественности и природе заболевания и риска ЛИГБ, необходимости контроля за количеством приема анальгетических препаратов.

Если пациент дезадаптирован, имеет выраженные психоэмоциональные нарушения, возможно направление его к психотерапевту, использование когнитивно-поведенческой терапии.

Это специальная технология, позволяющая изменить неадаптивные эмоциональные реакции. может проводиться в форме как индивидуальных, так и групповых занятий. Возможно применение методов релаксации и стрессоуправления, иглорефлексотерапии, биологической обратной связи, мануальной терапии, массажа воротниковой зоны, кинезиотерапии.

Приветствуются лечебная гимнастика, умеренная физическая активность, нормализация образа жизни.

Необходимо исключение индивидуальных триггеров приступов мигрени из питания, а также нормализация сна.

Новое поколение противоэпилептических препаратов (ПЭП) было введено в клиническую практику в начале 1990-х годов. Как класс препаратов они имеют ряд особенностей, которые отличают их от ранее известных ПЭП. В последние десятилетия были созданы новейшие ПЭП, которые уже имеют значительные отличия от предшествующих. К примеру, перампанел и ретигабин представляют собой вновь синтезированные молекулы, однако большинство других новейших ПЭП являются химической модификацией исходной молекулы ПЭП с улучшенными свойствами: бриварацетам (производное леветирацетама), эсликарбазепин (производное карбамазепина), вальноктамид и sec-бутил-пропилацетамид (производные вальпроата) и др. Общими особенностями новейших ПЭП являются: удлинение периода полувыведения, однократный прием, отсутствие индукции ферментативных систем печени, способность проникновения через гематоэнцефалический барьер, метаболизм без токсических производных, отсутствие тератогенного влияния, эффективность при рефрактерной эпилепсии, лучшая переносимость, удобство применения, а также применение при других, неэпилептических, заболеваниях [1].

В последние десятилетия фундаментальные научные исследования обнаружили сходство некоторых патофизиологических механизмов эпилепсии, невропатической боли и мигрени [2, 3]. Клиническая взаимосвязь между эпилепсией и мигренью по мере накопления данных становится все более очевидной: медиана распространенности эпилепсии у пациентов с мигренью составляет 5,9% — по сравнению примерно с 1,0% в общей популяции. Точно так же пациенты с эпилепсией имеют более высокий процент выявляемости мигрени. Исследование наследственного фактора в семьях с эпилепсией [4] показало, что у пациентов с эпилепсией частота мигрени в 2,4 раза выше, чем у членов семьи без эпилепсии.

Как невропатическая боль, так и мигренозная головная боль в настоящее время лечатся различными новыми ПЭП. Доказанная эффективность габапентина при постгерпетической невралгии (ПГН) и диабетической невропатии (ДН), а также дивальпроекса натрия в профилактике мигрени привела к расширению клинических исследований применения новых ПЭП для лечения этих заболеваний. В то время как фундаментальные и клинические исследования расширяют базу знаний о фундаментальных механизмах невропатической боли и мигрени, растущее признание сходства в патофизиологии эпилепсии, мигрени и различных хронических болевых расстройств еще больше усилило интерес к изучению использования новых ПЭП в лечении этих состояний [3, 5]. ПЭП используются для лечения различных неэпилептических расстройств центральной нервной системы (ЦНС) как в неврологии, так и в психиатрии [6]. Выделяют следующие механизмы действия в группе новых ПЭП, которые непосредственно связаны с патофизиологией невропатической боли и мигрени: блокада натриевых каналов; блокада кальциевых каналов; усиление ГАМКергической трансмиссии; ингибирование глутаматергической трансмиссии; освобождение от свободных радикалов; ингибирование образования оксида азота; усиление серотонинергической трансмиссии [7—10].

Исследования новых ПЭП в лечении и профилактике мигрени

Клинические исследования по применению пяти новых ПЭП (GBP, LTG, OXC, TPM и ZNS) изложены в работе [9] (здесь и далее расшифровку аббревиатур см. в примечании к рисунку), в них даны сравнения дозировок, переносимости и потенциала лекарственного взаимодействия этих препаратов. Показано, что TPM имеет хорошую переносимость и надежные доказательства эффективности, поэтому является первым выбором среди ПЭП для профилактики мигрени. Новая группа препаратов топирамата с пролонгированным действием направлена на уменьшение побочных эффектов, связанных с немедленным высвобождением препарата и его пиковыми концентрациями в крови.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Сравнительная эффективность и переносимость отдельных ПЭП, используемых для профилактики мигрени: (1) TPM, (2) DS, (3) ZNS, (4) LEV, (5) GBP (цит. по [11]).

Здесь и далее обозначения: CBZ — карбамазепин, ESL-a — эсликарбазепина ацетат, OXC — окскарбазепин, GBP — габапентин, LCM — лакосамид, LEV — леветирацетам, LTG — ламотриджин, PGB — прегабалин, PMP — перампанел, RTG — ретигабин, STP — стирипентол, TGB — тиагабин, TPM — топирамат, VGB — вигабатрин, VPA — вальпроат натрия, Divalproex Sodium (DS) — дивальпроекс натрия, ZNS — зонисамид.

В работе [11] изложены механизмы действия, эффективность и переносимость TPM и дивальпроекса натрия/вальпроата натрия — наиболее широко используемых ПЭП для профилактики мигрени. Обсуждаются также новые данные об эффективности ZNS и LEV для профилактики мигрени (рисунок). Приводятся данные по исследованию GBP, PGB, CBZ, OXC и LTG — ПЭП, в отношении которых нет достаточных доказательств для использования в профилактике мигрени. Обсуждается также потенциальная роль нового препарата TPM с пролонгированным высвобождением в профилактике мигрени.

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов рандомизированных контролируемых исследований [12] приведено сравнение GBP, PGB, TPM и VPA, которые считаются общепринятыми в лечении мигрени, с ацетазоламидом, карисбаматом, клоназепамом, LTG, OXC и VGB. Имеющиеся данные не позволяют сделать надежных выводов об эффективности ПЭП, отличных от GBP, PGB, TPM и VPA, в профилактике эпизодической мигрени у взрослых. Ацетазоламид, карисбамат, клоназепам, LTG, OXC и VGB не более эффективны в снижении частоты головной боли, чем плацебо. При этом множество исследований подтвердили бóльшую эффективность CBZ и LEV по сравнению с плацебо в снижении частоты мигренозной головной боли, и не было никакой существенной разницы в доле респондентов между ZNS и сравниваемыми препаратами.

В работе [13] сделан акцент на имеющихся знаниях о механизмах мигрени. Учитывая способность габапентиноидов блокировать распространяющуюся корковую депрессию, предотвращать центральную сенситизацию и нейрогенное воспаление [13], обосновывается эффективность этих ПЭП в профилактической терапии мигрени. Авторы работы [14] рассматривают эффективность TPM, VPA, GBP, LEV, LTG, клоназепама, PGB и ZNS в лечении мигрени. В работе указано, что применение ПЭП при мигрени базируется на том, что эти препараты снижают болевую чувствительность рецепторов сосудистой стенки, подавляют проведение болевых импульсов, усиливают действие антиноцицептивных систем; ПЭП с комплексным механизмом действия наиболее эффективны в профилактике и лечении мигрени [14].

Ламотриджин (LTG). Хотя LTG не рекомендуется для профилактики мигрени в целом, но в литературных источниках сообщается, что он может быть эффективен именно для лечения мигрени с аурой [15]. Механизм действия — усиление инактивации вольтаж-зависимых каналов натрия, блокада высвобождения глутамата и аспартата. В обзоре проанализированы все оригинальные исследования, связанные с применением LTG при мигрени с аурой или без нее. Установлено, что во многих предыдущих исследованиях LTG, в которых сделан вывод о его невысокой эффективности, размер выборки был небольшим. Тем не менее накопленные данные свидетельствуют о том, что этот препарат может снижать как частоту, так и тяжесть симптомов ауры при различных состояниях и хорошо переносится [15].

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов рандомизированных контролируемых исследований в одном перекрестном исследовании LTG в дозе 50 мг значительно превосходил плацебо в снижении частоты головной боли за 28-дневный период лечения, тем не менее в другом исследовании в дозе до 200 мг он не превосходил плацебо [16]. Однако в другом исследовании использование низкой дозы LTG (50 мг) по сравнению с низкой дозой TPM (50 мг) не выявило достоверной разницы между их действием в частоте головной боли. В недавнем обзоре [17] авторы обсуждали перспективы применения ZNS и LEV в профилактике мигрени и привели данные об отсутствии достаточных доказательств для использования в профилактике мигрени GBP, PGB, CBZ, OXC и LTG. Тем не менее ПЭП с несколькими молекулярными мишенями, а не с одной высокоселективной мишенью могут быть эффективны при многофакторных расстройствах, таких как мигрень [17], но по этой же причине LTG может вызывать ряд побочных эффектов, в первую очередь кожные высыпания [16].

Следует отметить, что в РФ в качестве монотерапии эпилепсии из ПЭП третьего поколения разрешены только эсликарбазепин, лакосамид, в качестве добавочной терапии — ZNS, перампанел и бриварацетам [18], при этом отмечается факт крайне низкого числа назначений LTG (5%) беременным. В профилактике мигрени исследования ПЭП третьего поколения в отечественной литературе также пока не имеют широкого обсуждения.

Окскарбазепин (OXC). Механизм: усиление быстрой инактивации вольтаж-зависимых каналов натрия с модифицированными свойствами новых ПЭП [1, 9, 10]. В исследовании [19] в течение 6-недельного периода лечения OXC не было выявлено разницы между препаратом и плацебо в снижении числа приступов мигрени. Побочные эффекты зарегистрированы у 80% пациентов, получавших OXC, и у 65% пациентов, получавших плацебо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными явлениями были усталость (20,0%), головокружение (17,6%) и тошнота (16,5%); более чем у 15% пациентов, получавших плацебо, нежелательных явлений не наблюдалось.

Топирамат (TPM). Блокирует множество каналов, такие как вольтаж-зависимые натриевые каналы и вольтаж-зависимые кальциевые каналы L-типа [7, 8, 20]. Было также показано, что TPM ингибирует глутамат-опосредованную возбуждающую нейромедиацию и облегчает ГАМК-А-опосредованное ингибирование. TPM также ингибирует активность карбоангидразы [21]. Кроме того, было показано, что TPM может снижать секрецию кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP) из нейронов тройничного нерва [22]. В настоящее время неясно, какой из перечисленных механизмов является ключевым для эффекта TPM в профилактике мигрени. Интересно, что уровни CGRP в плазме крови не изменяются при лечении TPM в низких дозах (50 мг в день), как было показано в небольшом исследовании мигрени, это дает некоторые предварительные доказательства того, что эффект TPM может быть независимым от пути CGRP у человека [23]. TPM — препарат, обладающий мультимодальным молекулярным воздействием, и это, вероятно, является причиной того, что он более эффективен, чем другие ПЭП [17]. Однако, по данным многих исследований, TPM является «грязным препаратом» — в связи с множественными эффектами и может иметь дозозависимые когнитивные побочные эффекты, включая усталость, сонливость, изменение настроения, головокружение, проблемы с поиском слов, замедленное мышление, а также трудности с концентрацией внимания и памятью [17, 24, 25]. Ингибирующее действие TPM на карбоангидразу может способствовать возникновению парестезий, которые могут быть купированы добавлением калия [17].

Интересно, что нейрокогнитивные симптомы и парестезии вследствие приема TPM более выражены у пациентов с мигренью, чем у пациентов с эпилепсией, это указывает на особенности его применения при мигрени [26]. Препарат обладает тератогенным действием, поэтому пациентки детородного возраста должны быть предупреждены об этом [17].

Эффективность TPM в профилактическом лечении мигрени подтверждена мультицентровыми рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями [27, 28]. Метаанализ показывает, что TPM в дозе 100 мг/сут эффективен в снижении частоты головной боли и достаточно хорошо переносится взрослыми пациентами с эпизодической мигренью. Это дает весомые доказательства в поддержку его использования в рутинном клиническом ведении. Необходимы дополнительные исследования, специально разработанные для сравнения эффективности и безопасности TPM и других препаратов с доказанной эффективностью в профилактике мигрени.

Зонисамид (ZNS). Имеет несколько механизмов действия: это блокада кальциевых каналов Т-типа, блокада натриевых каналов, модулирующих ГАМКергическую и глутаматергическую нейромедиацию, слабое угнетение активности карбоангидразы, блокада свободных радикалов, усиление серотонинергической передачи, ингибирование образования оксида азота. Недавно в модельном исследовании на животных была изучена роль серотонинергических нисходящих ингибиторных болевых путей в антигипералгезирующей эффективности ZNS — в индуцированной стрептозотоцином модели на крысах диабетической невропатии [29]. ZNS также уникально снижает активность низковольтных стробированных кальциевых рецепторов Т-типа, которые находятся в тройничном ганглии и тройничном каудальном ядре и играют определенную роль в опосредовании высвобождения кальцитонин-ген родственного пептида [11]. ZNS широко применяется в Японии, США и Европе; в РФ он утвержден как препарат для дополнительной терапии эпилепсии [1, 3].

В работе [11] показано, что применение ZNS приводит к увеличению числа дней без головной боли и снижению тяжести мигрени по сравнению с плацебо, однако эти исследования выполнены на небольшом количестве пациентов. В 3-месячном двойном слепом рандомизированном клиническом контролируемом исследовании 80 пациентов проведено сравнение эффективности ZNS (титруемого от 50 до 200 мг/сут) и TPM (титруемого от 25 до 100 мг/сут). Это исследование показало равное улучшение частоты мигрени и отсутствие значимых различий между двумя группами. Эти результаты свидетельствуют о том, что ZNS может быть столь же эффективен в профилактике мигрени, как и TPM. Клинически ZNS может рассматриваться как альтернативный препарат для тех, кто не переносит или плохо переносит TPM [11, 30].

Габапентин (GBP), прегабалин (PGB). Блокируют высокопороговые кальциевые каналы [9, 10, 31]. Несмотря на доказательства имеющихся молекулярных механизмов для потенциального использования GBP в профилактике мигрени, клинические данные свидетельствуют о том, что GBP неэффективен в профилактике мигрени: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование не показало статистически значимой разницы между GBP и плацебо [31].

В исследовании [31] увеличение дозы GBP (2000 мг/сут по сравнению с 1200 мг/сут) не приводило к каким-либо статистически значимым различиям. Доказательств эффективности GBP с пролонгированным высвобождением в профилактике мигрени недостаточно, и такая терапия не показана в качестве первичной терапии. Исследования нового препарата GBP с пролонгированным высвобождением смогут дать ответ на вопрос о роли GBP в лечении мигренозной головной боли [32, 33]. GBP, как правило, хорошо переносится. Его основные побочные эффекты включают головокружение, усталость, тошноту и сонливость, которые возникают главным образом в период титрования дозы [34]. Необходимы также дополнительные исследования для оценки эффективности прегабалина (лирика), структурно аналогичного GBP, габапентиноида с линейной фармакокинетикой. Рандомизированное двойное слепое исследование 2018 г., сравнивающее эффективность PGB и VPA для профилактики мигрени, показало, что оба препарата одинаково эффективны в профилактике мигрени после первого месяца лечения [35]. Это исследование предполагает возможность использования PGB в профилактике мигрени; хотя для подтверждения эффективности препарата должны быть проведены более масштабные, плацебо-контролируемые исследования. Авторы публикации [36] рекомендуют утвержденные препараты для профилактики мигрени в РФ: это топирамат и вальпроевая кислота/вальпроат натрия (уровень А), а также габапентин (уровень С). При этом нежелательно назначать вальпроат натрия женщинам детородного возраста из-за риска его тератогенного действия.

Леветирацетам (LEV) (модификация — бриварацетам). Обладает уникальным механизмом действия по сравнению с другими ПЭП. Мишень действия LEV — гипервозбудимые нейроны, активно высвобождающие нейромедиаторы. LEV связывается с синаптическим везикулярным белком, в частности с гликопротеином синаптических везикул SV2A в сером веществе головного и спинного мозга. LEV также блокирует высоковольтные кальциевые каналы N-типа, что приводит к сокращению амплитуды и длительности пароксизмальных деполяризационных сдвигов, вызванных ионами кальция и характерных для эпилептогенных нейронов [40]. Несколько небольших исследований показали, что леветирацетам (кеппра) может быть безопасен и эффективен для профилактики мигрени [41].

Существуют противоречивые данные относительно применения LEV для профилактики мигрени [12, 41, 42]. Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2013 г. с участием 52 пациентов показало, что LEV в дозе 1000 мг в день приводит к значительно более низкой частоте головной боли по сравнению с плацебо [41]. Однако это исследование имеет недостаток в виде большого количества исключенных из исследования лиц из-за преобладания количества пациентов в группе лечения по сравнению с группой плацебо [41]. Согласно данным [43], LEV снижал частоту головной боли, однако был недостаточно эффективен при хронической мигрени по сравнению с VPA, несмотря на некоторый положительный эффект. В 2008 г. двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное групповое исследование 69 пациентов, принимавших LEV в дозе 1000 мг/сут, TPM в дозе 100 мг/сут или плацебо, показало, что пациенты почти в 13 раз чаще отмечали снижение частоты мигренозной головной боли больше чем на 50% при применении LEV по сравнению с плацебо [10, 44]. Имелась небольшая, но существенная разница в пользу эффективности TPM [12, 44]. В другом исследовании (с меньшими дозами препарата) наблюдали более чем 50%-е снижение частоты мигренозной головной боли в группе LEV по сравнению с группой плацебо, статистической разницы в улучшении между LEV и VPA не было [45].

LEV очень хорошо переносится. Общие побочные эффекты включают головокружение, сонливость и изменение настроения, в том числе раздражительность, враждебность и гиперактивность [12, 38, 45]. Двухлетнее проспективное исследование пациентов, использующих LEV и TPM для профилактики приступов мигрени, показало, что LEV обладает высокой долгосрочной переносимостью с более легкими побочными эффектами, чем TPM [46].

Публикации авторов 2020—2021 гг. [47, 48] подтверждают, что пероральный прием LEV является перспективным терапевтическим вариантом профилактики мигрени. В дополнение к благоприятному эффекту снижения частоты и тяжести мигренозной головной боли LEV обычно хорошо переносится, с минимальными побочными эффектами. Вальпроат натрия и топирамат обычно не рекомендуются во время беременности из-за повышенного риска их тератогенного действия, в этом случае может быть рекомендован LEV.

Исследование применения ПЭП для лечения невропатической боли

По данным литературы, невропатическую боль выявляют у 7—10% населения мира и у 18% всех неврологических пациентов на амбулаторном приеме [49, 50]. Невропатическая боль имеет неблагоприятные последствия для качества жизни пациентов, самочувствия и работоспособности. При этом она может быть устойчивой к текущей терапии, поэтому существует необходимость в разработке новых препаратов для лечения невропатической боли. Наиболее общей патофизиологической причиной невропатической боли считают нарушения механизмов генерации и проведения ноцицептивных импульсов в нервных волокнах и процессов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга. Невропатическая боль, по определению авторов [51, 52] вызвана поражением или заболеванием соматосенсорной системы, включая периферические волокна (волокна Аβ, Аδ и С) и центральные нейроны.

Влияние ПЭП на невропатическую боль исследуют при диабетической боли, постгерпетической невралгии, невропатической боли, боли, вызванной онкологическим заболеванием и спинальной травмой, боли, возникшей в результате их лечения, фантомной боли, радикулопатии, синдроме запястного канала, ВИЧ-ассоциированной невропатии и т.д. [51, 52]. Хотя механизмы действия ПЭП при невропатической боли до конца не изучены, предполагается, что они связаны с подавлением эпилептиформной активности в болевых путях ЦНС. Эта гипотеза, однако, не объясняет того, что одни ПЭП оказывают антиноцицептивное действие, а другие нет [52]. Изменение экспрессии натриевых каналов позволяет предположить, что механизм, лежащий в основе эпилептической гипервозбудимости, может быть сходен с механизмом, лежащим в основе невропатической боли. GBP и PGB стали основой лечения различных невропатических болевых синдромов благодаря их способности ингибировать гиперактивность нейронов по ходу проведения боли. Одним из объяснений того, как GBP и PGB облегчают невропатическую боль, является то, что они избирательно связываются с Ca²⁺-канальной субъединицей α₂δ в мышечной ткани и мозге [53, 54].

До сих пор первой линией выбора ПЭП при невропатической боли являются CBZ, GBP и PGB [55, 56]. В работе [57] проанализировано влияние нескольких ПЭП в лечении невропатической боли у пожилых и показано, что OXC, TPM, ZNS и LEV могут быть использованы при лечении широкого спектра невропатических болевых синдромов. Из этих четырех препаратов леветирацетам, по-видимому, наиболее прост в применении и лучше всего переносится, а также не обладает токсичностью, наблюдаемой при применении OXC, TPM и ZNS. Роль этих препаратов требует дальнейших исследований. Авторы считают, что эти четыре ПЭП следует использовать для лечения невропатической боли у пожилых людей только в тех случаях, когда CBZ, GBP или LTG не могут быть использованы.

В обзоре [58] авторы отмечают, что CBZ, GBP и PGB являются препаратами первой линии для лечения невропатических болевых синдромов. Они подчеркивают, что повреждение периферических нервов приводит к инициации клеточных и молекулярных изменений в нервной системе и это вызывает эктопические стреляющие хронические боли. Эпилептические припадки также характеризуются повышенной возбудимостью нейронов головного мозга. Спонтанный электрогенез при невропатической боли имеет сходство с эпилепсией. Изменение экспрессии натриевых каналов предполагает, что механизм, лежащий в основе эпилептической гипервозбудимости, может быть аналогичен механизму, лежащему в основе невропатической боли. В приведенных клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность CBZ, OXC, VPA, LTG, TPM, LEV, ZNS, TGB.

В настоящее время только GBP и PGB считаются препаратами первой линии в терапии невропатической боли [59]. Это связано как с высокой эффективностью, так и с хорошей переносимостью этих препаратов. Анальгетическая активность GBP в основном обусловлена подавлением невропатической эктопии в периферической нервной системе, поскольку она также связывается с первичными сенсорными нейронами в дорсальных ганглиях [60, 61]. Препараты GBP и PGB стали основой лечения различных невропатических болевых синдромов благодаря их способности ингибировать гиперактивность нейронов по ходу болевых путей, а также они избирательно связываются с субъединицей Ca²⁺-канала α₁δ-1 — субъединицей кальциевых каналов в мышечной ткани и мозге [62, 63].

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов рандомизированных контролируемых исследований 2017 г. приведено доказательство умеренной эффективности GBP: уменьшение боли на 50% примерно у 15% людей с постгерпетической невралгией и диабетической невропатией [64].

Эффективность габапентина при лечении невропатической боли приблизительно равна эффективности прегабалина [65—67]. В систематическом обзоре Кокрановской базы данных [68] проанализировано множество многоцентровых исследований PGB, но не обнаружено более новых данных, подтверждающих его эффективность по сравнению с предыдущими исследованиями [69]. Отмечено, что единственным преимуществом прегабалина являются его быстрое всасывание в кровь и более высокая биодоступность (90%) по сравнению с GBP.

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов 2017 г. [70] рассмотрены пять многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием в общей сложности 862 пациентов с диабетической невропатией, в одном из исследований — пациенты с радикулопатией, сопровождающейся невропатической болью, а также пациенты с невропатической болью, обусловленной полиневропатией и невропатией. Показано, что для диабетической невропатии эффективность окскарбазепина — это снижение болевого синдрома на 50% после 16-недельного лечения по сравнению с группой плацебо. Исследование пациентов с радикулопатией не показало эффекта снижения боли на 50% при лечении OXC. При лечении полиневропатии и невропатии 19,3% пациентов, получавших OXC, по сравнению с 4,8% пациентов, получавших плацебо, имели по крайней мере 50% облегчение боли. Побочные эффекты наблюдались у 8,3% пациентов в группе лечения OXC и 2,5% в группе плацебо. Авторы считают, что не приведено достаточных доказательств, подтверждающих эффективность OXC при болевых синдромах указанных нозологий [70].

Эсликарбазепина ацетат (ESL-a). Основной эффект препарата — стабилизация в инактивированном состоянии потенциалзависимых натриевых каналов, дополнительный эффект — влияние на каналы кальция. Получены положительные результаты в исследованиях эффективности ESL для лечения невропатической боли, мигренозной головной боли, невралгии тройничного нерва и глоссофарингеальной невралгии. Учитывая, что эти исследования выполнены на небольшом количестве пациентов, требуется дальнейшее, более обширное изучение препарата [71].

Лакосамид (LCM). Вызывает селективное усиление медленной инактивации вольтаж-зависимых натриевых каналов, не влияя на быструю инактивацию, что стабилизирует гипервозбудимые оболочки нейронов [9, 10]. Кокрановский обзор эффективности LCM [72] при невропатической боли и фибромиалгии включает пять исследований при диабетической невропатии и одно исследование при фибромиалгии, все исследования плацебо-контролируемые. При диабетической невропатии LCM в дозе 400 мг/сут обеспечивал статистически значимое 50%-е снижение боли от исходного уровня. Не было никакой существенной разницы между любой дозой LCM и плацебо для участников, имеющих побочные эффекты. Авторы пришли к выводу, что LCM обладает ограниченной эффективностью при лечении диабетической невропатии с некоторым положительным эффектом при более высоких дозах. Для лечения боли при диабетической невропатии авторы указывают PGB как единственный препарат уровня доказательства эффективности класса А для облегчения боли. В отличие от PGB препараты GBP, VPA, LCM, LTG и OXC не были рекомендованы для лечения диабетической невропатии.

В работе [73] рассмотрены потенциальные возможности ретигабина, активирующего калиевые каналы Kv7, в лечении невропатической боли.

Невропатия тонких волокон включает селективное поражение миелинизированных и немиелинизированных нервных волокон небольшого диаметра, часто она является идиопатической и обычно проявляется периферической болью и/или симптомами вегетативной дисфункции. В статье [74] показано, что при невропатической боли обнаруженные мутации натриевых каналов при мелковолоконной невропатии (с мутациями гена SCN9A, кодирующего Nav1.7) являются специфической мишенью для терапии лакосамидом. В исследовании у 58,3% пациентов, получавших LCM, показатель болевого синдрома уменьшился как минимум на 1 балл по сравнению с группой плацебо (21,7%). В группе пациентов, принимавших LCM, 33,3% сообщили, что их общее состояние улучшилось по сравнению с группой плацебо (4,3%). Кроме того, препарат демонстрировал значительное снижение нарушений сна и поверхностной боли, хорошо переносился и был безопасным в применении [73], это позволяет предположить, что он может быть использован для лечения боли при невропатии тонких волокон.

Только три ПЭП — CBZ, GBP и PGB одобрены в лечении невропатической боли Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) [3], эти ПЭП являются препаратами первой линии в РФ в лечении невропатической боли, однако эффективность CBZ доказана только для постгерпетической невралгии [75, 76].

Заключение

Проанализированы данные исследований последнего десятилетия о применении противоэпилептических препаратов в терапии мигрени и невропатической боли. В настоящее время из рассмотренных публикаций только габапентин (нейротин) и прегабалин считаются препаратами первой линии в терапии невропатической боли, обусловленной многими неврологическими заболеваниями. В профилактике и лечении мигренозной головной боли препаратами первой линии по-прежнему считаются вальпроат натрия и топирамат. Вальпроат натрия и топирамат не рекомендованы для применения во время беременности из-за повышенного риска их тератогенного действия. Вместо этих препаратов, по данным исследований, возможно использование леветирацетама и зонисамида.

В лечении и профилактике мигренозной головной боли наряду с традиционно назначаемыми препаратами проходят дальнейшие многоцентровые исследования леветирацетам и зонисамид; в лечении невропатической боли — окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, зонисамид и леветирацетам. Для получения убедительных доказательств использования других ПЭП третьего поколения в профилактике мигренозной головной боли и невропатической боли необходимы крупномасштабные исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Головную боль можно назвать одной из наиболее частых жалоб при обращении к врачу.

К самым распространенным первичным цефалгиям относится головная боль напряжения [G44.2]. Выделяют эпизодическую и хроническую формы головной боли напряжения [1, 6].

Диагностические критерии эпизодической головной боли напряжения следующие.

1. Как минимум 10 эпизодов головной боли в анамнезе, отвечающих пунктам 2–4. Число дней, в которые возникала подобная головная боль — менее 15 в месяц (менее 180 в год).

2. Длительность головной боли от 30 мин до 7 дней.

3. Наличие как минимум 2 из нижеперечисленных характеристик:

• давящий, непульсирующий характер боли («каска», «обруч»);
• слабая или умеренная интенсивность, не нарушающая полностью обычную деятельность пациента;
• двусторонняя диффузная боль;
• обычная физическая нагрузка не вызывает усиления боли.

4. Наличие перечисленных ниже симптомов:

• тошнота наблюдается редко, рвота отсутствует, может возникать снижение аппетита;
• фото- или фонофобия.

5. Наличие как минимум одного из перечисленных ниже факторов:

• история заболевания и данные объективного осмотра позволяют исключить другую форму головной боли;
• история заболевания и данные объективного осмотра позволяют предположить наличие другой формы головной боли, но она исключена после детального обследования;
• у пациента наблюдается другой вид головной боли, но приступы головной боли напряжения являются самостоятельными и не связаны с ним по времени возникновения.

Эпизодическая головная боль напряжения встречается у людей всех возрастов независимо от пола.

Чаще всего эпизодическая головная боль провоцируется усталостью, длительным эмоциональным напряжением, стрессом. Механизм ее возникновения связан с длительным напряжением мышц головы.

Боль отличается постоянством и монотонностью, сдавливающим или стягивающим характером. Локализуется в затылочно-шейной области, часто становится диффузной.

Эпизодическая головная боль напряжения проходит после однократного или повторного приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) — АСК «Йорк», анопирина, аспирина, упсарина упса, ацифеина (для детей старше 2 лет разовая доза составляет 10–15 мг/кг, кратность приема — до 5 раз в сутки; для взрослых разовая доза варьирует от 150 мг до 2 г, суточная — от 150 мг до 8 г, кратность применения — 2–6 раз в сутки) или ацетаминофена: панадола, парацетамола, проходола, цефекона, далерона, эффералгана (разовые дозы для детей 1–5 лет — 120–240 мг, 6–12 лет — 240–480 мг, взрослым и подросткам с массой тела более 60 кг — 500 г, кратность назначения препарата — 4 раза в сутки), а также после полноценного отдыха и релаксации.

Хроническая головная боль напряжения аналогична эпизодической головной боли, однако средняя частота эпизодов головной боли значительно выше: более 15 дней в месяц (или более 180 дней в год) при длительности заболевания не менее 6 мес.

Хроническая головная боль напряжения возникает на фоне продолжительного стресса и не проходит до тех пор, пока не будет устранена вызвавшая ее причина.

Пациенты с хронической головной болью испытывают тревогу и подавленность. Головная боль всегда двусторонняя и диффузная, но наиболее болезненная зона может мигрировать в течение дня. В основном головная боль тупая, средней степени выраженности, возникает в момент пробуждения и может длиться в течение всего дня, но не усиливается при физической нагрузке. Большинство пациентов описывают головную боль как ежедневную, непрекращающуюся в течение длительного времени с короткими интервалами ремиссий. Очаговая неврологическая симптоматика при этом заболевании не выявляется. Рвота, тошнота, фото- и фонофобия и транзиторные неврологические нарушения не характерны.

Диагноз хронической головной боли напряжения следует рассматривать в качестве диагноза исключения. В первую очередь данное заболевание стоит дифференцировать с мигренью и состоянием, вызванным отменой анальгетиков. Оба заболевания могут сосуществовать с хронической головной болью напряжения. С помощью нейрорадиологических методов исследования следует исключить такую возможную причину повышения внутричерепного давления, как опухоль мозга.

Хроническая головная боль плохо поддается лечению. Большинство пациентов еще до обращения к врачу начинают принимать большое количество обезболивающих препаратов, и поэтому сопутствующим состоянием часто является головная боль вследствие отмены анальгетиков. Использование лекарственных средств, уменьшающих мышечное напряжение, и более сильных анальгетиков не всегда приносит успех, но может привести к осложнениям со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее эффективным препаратом является амитриптилин в дозе 10–25 мг 1–3 раза в сутки. При его неэффективности целесообразен курс психотерапии.

Мигрень [G43] — это хроническое состояние с непредсказуемыми, остро возникающими приступами головной боли.

Слово «мигрень» имеет французское происхождение («migraine»), а во французский язык оно пришло из греческого. Термин «гемикрания» впервые был предложен Галеном. Первая клиническая характеристика мигрени («гетерокрании») относится ко II в. нашей эры и принадлежит Areteus из Cappadocia. Однако уже в папирусах древних египтян были обнаружены описание типичной мигренозной атаки и рецепты лекарственных средств, применяемых для устранения головной боли.

По данным разных авторов, распространенность мигрени колеблется от 4 до 20% случаев в общей популяции. Мигренью страдают 6–8% мужчин и 15–18% женщин. Она является вторым по частоте видом первичной головной боли после головной боли напряжения. Принято считать, что каждый восьмой взрослый страдает от мигрени. По данным мировой статистики, 75–80% людей хотя бы один раз в жизни испытали приступ мигрени [1, 2, 10, 19].

Мигрень — заболевание лиц молодого возраста, первый приступ отмечается до 40-летнего возраста, а пик заболеваемости приходится на 12–38 лет. До 12 лет мигрень чаще встречается у мальчиков, после пубертата — у лиц женского пола. У женщин приступы мигрени регистрируются в 2–3 раза чаще, чем у мужчин [14].

Немаловажную роль в развитии мигрени играет наследственная предрасположенность. У 50–60% больных родители страдали мигренью. У детей заболевание встречается в 60–90% случаев, если приступы мигрени отмечались у обоих родителей. В 2/3 случаев заболевание передается по линии матери, в 1/3 случаев — по линии отца [17, 23].

Патогенез мигрени чрезвычайно сложен, многие его механизмы до конца не изучены [4, 16, 20, 21, 22, 24]. Для возникновения приступа мигрени необходимо взаимодействие множества факторов: нейрональных, сосудистых, биохимических. Современные исследователи полагают, что церебральные механизмы являются ведущими в возникновении приступа мигрени.

С 1988 г. применяют классификацию и критерии диагностики мигрени, предложенные Международным обществом по изучению головной боли [15, 18]. Таким образом, в настоящий момент выделяют:

• мигрень без ауры [G43.0];
• мигрень с аурой [G43.1]: с типичной аурой, с пролонгированной аурой, семейную гемиплегическую, базиллярную мигрень,мигренозную ауру без головной боли;
• офтальмоплегическую мигрень;
• ретинальную мигрень;
• детские периодические нарушения, которые могут быть предшественниками или развиваться в сочетании с мигренью: доброкачественные пароксизмальные головокружения у детей, альтернирующую гемиплегию у детей;
• осложнения мигрени: мигренозный статус, мигренозный инсульт, мигренозные нарушения, не соответствующие полностью диагностическим критериям мигрени.

80% всех случаев мигрени приходятся на мигрень без ауры. Диагностическими критериями этой формы мигрени являются следующие.

1. Не менее 5 приступов, соответствующих перечисленным в пунктах 2–5 критериям.

2. Длительность головной боли от 4 до 72 ч (без терапии или при неэффективной терапии).

3. Головная боль соответствует не менее чем 2 из нижеперечисленных характеристик:

• односторонняя,
• пульсирующая,
• средней или сильной степени выраженности (нарушает повседневную деятельность),
• усиливается при физической нагрузке.

4. Головная боль сочетается с одним из нижеперечисленных симптомов:

• тошнотой и/или рвотой,
• свето- или шумобоязнью.

5. Как минимум один фактор из нижеперечисленных:

• история заболевания и данные объективного осмотра позволяют исключить другую форму головной боли;
• история заболевания и данные объективного осмотра позволяют предположить наличие другой формы головной боли, но она исключается после детального обследования;
• у пациента отмечается другой вид головной боли, но приступы мигрени являются самостоятельными и не связаны с ним по времени возникновения.

Мигрень с аурой встречается значительно реже (20% случаев). Диагностические критерии мигрени с аурой идентичны мигрени без ауры, но в первом случае добавляются дополнительные критерии, характеризующие ауру.

• Не менее 2 приступов, соответствующих нижеперечисленным критериям.
• Не менее 3 из нижеперечисленных 4 характеристик ауры: полная обратимость одного или более симптомов ауры, свидетельствующих о фокальной церебральной и/или стволовой дисфункции; не менее одного симптома ауры, развивающегося постепенно более чем за 4 мин, или 2 и более симптомов ауры, следующих друг за другом последовательно; ни один симптом ауры не отмечается более 60 мин; длительность «светлого» промежутка между аурой и началом головной боли не превышет 60 мин.

В зависимости от характера фокальных неврологических симптомов, возникающих во время ауры, выделяют несколько форм мигрени: наиболее часто встречающуюся — офтальмическую (ранее «классическую») и редкие (2% случаев мигрени с аурой) — гемиплегическую, базилярную, офтальмоплегическую и ретинальную.

Факторы, провоцирующие возникновение приступа мигрени, многообразны: психотравмирующая ситуация, страх, положительные или отрицательные эмоции, шум, яркий мерцающий свет, переутомление, недосыпание или избыточный сон, голод, употребление в пищу шоколада, какао, кофе, орехов, сыра, красного вина, пребывание в душном помещении, резкие запахи, определенные климатические и метеорологические условия, применение препаратов, активно влияющих на состояние сосудов (нитроглицерин, гистамин и др.), менструальный цикл [24].

Клинические проявления мигрени подразделяются на 4 фазы, большинство из которых незаметно переходят одна в другую на протяжении всей атаки. Продромальную фазу испытывают 50% больных. Симптомы ее возникают скрытно и развиваются медленно на протяжении 24 ч. Клиническая картина включает в себя изменения эмоционального состояния (обостренное или сниженное восприятие, раздражительность), снижение работоспособности, тягу к конкретной пище (особенно сладкой), чрезмерную зевоту. Часто эти симптомы удается выявить только при целенаправленном опросе пациента.

Зрительные симптомы являются наиболее часто описываемыми нарушениями мигренозного приступа с аурой.

В типичных случаях пациент видит вспышки света (фотопсии), мерцающие зигзагообразные линии. Сенсорные симптомы могут возникать в виде покалывания и онемения в руках, дисфазии и других речевых расстройств, которые вызывают сильный стресс у больного. Эти симптомы длятся не менее 4 и не более 60 мин и фаза головной боли возникает не позже, чем через 60 мин после ауры. Головная боль пульсирующего характера, чаще локализуется в одной половине головы, но может быть и двусторонней, усиливается при движении и физическом напряжении, сопровождается тошнотой и рвотой, свето- и шумобоязнью. Является наиболее стойким симптомом мигрени и длится от 4 до 72 ч. В постдромальной фазе, длительностью до 24 ч, после стихания головной боли, больные испытывают сонливость, вялость, разбитость, боль в мышцах. У некоторых пациентов возникают эмоциональная активация, эйфория.

К осложнениям мигрени относят мигренозный статус и мигренозный инсульт. Мигренозный статус — это серия тяжелых, следующих друг за другом приступов, сопровождающихся многократной рвотой, со светлыми промежутками, длящимися не более 4 ч, или 1 тяжелый и продолжительный приступ, продолжающийся более 72 ч, несмотря на проводимую терапию. Риск возникновения инсульта у пациентов, страдающих мигренью без ауры, не отличается от такового в популяции. При мигрени с аурой мозговой инсульт возникает в 10 раз чаще, чем в популяции. При мигренозном инсульте один или более симптомов ауры не исчезают полностью через 7 дней, а нейрорадиологические методы исследования выявляют картину ишемического инсульта.

В межприступном периоде в неврологическом статусе больных мигренью, как правило, отклонений не наблюдается. В 14–16% случаев, по данным О. А. Колосовой (2000), имеют место нейроэндокринные проявления гипоталамического генеза (церебральное ожирение, нарушения менструального цикла, гирсутизм и т. п.), у 11–20% больных в соматическом статусе выявляется патология желудочно-кишечного тракта.

Данные дополнительных методов исследований не информативны. С помощью исследования, проведенного нейрорадиологическими методами в межприступный период, патологических изменений обнаружить не удается. Лишь при частых и тяжелых приступах мигрени в веществе головного мозга выявляют участки пониженной плотности, расширение желудочков мозга и субарахноидальных пространств [3, 11].

При анализе характера приступа мигрени и критериев его диагноза необходимо обращать внимание на такие симптомы, как:

• наличие головной боли на одной стороне в течение нескольких лет;
• возникновение иных по характеру, необычных для пациента, постоянных головных болей;
• прогредиентно нарастающую головную боль;
• возникновение внеприступной головной боли после физического напряжения, сильного потягивания, кашля или сексуальной активности;
• появление сопутствующих симптомов в виде тошноты, рвоты, температуры, стабильной очаговой неврологической симптоматики;
• дебют мигренеподобных приступов после 50 лет.

Данные симптомы требуют детального неврологического обследования и проведения нейрорадиологических методов исследования (КТ, МРТ) для исключения текущего органического процесса.

Дифференциальный диагноз мигрени проводят: с головной болью при органическом поражении мозга (опухоль, травма, нейроинфекция); головной болью при синуситах; головной болью при артериальной гипертензии; головной болью напряжения и пучковой (кластерной) головной болью; эпилепсией; абузусной головной болью.

Методы лечения мигрени подразделяется на превентивную терапию и терапию острого болевого приступа. Превентивная терапия направлена на снижение частоты, длительности и тяжести приступов и применяется у больных в следующих случаях:

• приступы мигрени имеют место 2 и более раз в месяц, в эти дни наблюдается снижение работоспособности;
• при более редких, но длительных приступах, не поддающихся терапии и приводящих к тяжелым осложнениям;
• если можно предположить, когда возникнет следующий приступ (например, менструальная мигрень);
• если симптоматическая терапия противопоказана или неэффективна.

При проведении профилактического курса препараты рекомендуется принимать ежедневно, а лечение считается успешным, если частота, длительность и интенсивность приступов снижаются на 50% или более. Если в течение нескольких месяцев (обыкновенно 6 или более) приступы мигрени хорошо контролируются или не беспокоят пациента, дозы препаратов постепенно сокращаются и решается вопрос о целесообразности их дальнейшего применения.

При выборе лекарственных препаратов опираются на патогенез мигрени, а также учитывают наличие сопутствующих заболеваний у пациента и побочных действий лекарственных средств. Препараты следует назначать в минимальных дозировках, постепенно увеличивая их до максимально рекомендуемых, либо до появления побочных реакций или достижения терапевтического эффекта. Курс профилактической терапии может длиться от 2 до 6 мес.

Наиболее широко используемыми лекарственными средствами являются:

• β-адреноблокаторы (анаприлин, обзидан, пропранолол, атенолол, соталекс, локрен, конкор, бисогамма, беталок зок, небилет и др.). Наиболее часто применяются для профилактического лечения мигрени и эффективны в 60–80% случаев. Доза анаприлина составляет 40–80 мг/сут. Препарат влияет на агрегацию тромбоцитов и обладает антисеротонинергической активностью, предотвращает вазоконстрикцию, возникающую перед развитием болевого приступа. Особенно показаны больным с такими сопутствующими заболеваниями, как стенокардия и гипертоническая болезнь. Противопоказаны при бронхиальной астме, болезни Рейно, инсулинзависимом диабете, нарушениях сердечной деятельности.
• блокаторы кальциевых каналов: нимодипин (дилцерен, нимотоп) — 60–120 мг/сут, флунаризин — 10–160 мг/сут. Препараты предотвращают фазу вазоконстрикции, уменьшают явления гипоксии мозговой ткани. Наиболее эффективны у больных с гипертонической болезнью и наличием противопоказаний к применению β-адреноблокаторов;
• антидепрессанты: амитриптилин (амизол, саротен ретард) — 75 мг/сут, леривон — 30 мг/сут. Увеличивают количество синаптического норадреналина или серотонина путем ингибиции его обратного захвата. Ингибиторы МАО блокируют распад катехоламинов. Особенно рекомендуются при сопутствующей депрессии, беспокойстве, невротических состояниях;
• антагонисты серотонина — ципрогептадин, пизотифен (метисергид — 0,75 мг/сут, сандомигран — 1,5–30 мг/сут, перитол — 3–12 мг/сут). При длительном приеме блокируют развитие нейрогенного воспаления. Рекомендуются 6-месячные курсы с перерывом в 4 нед;
• нестероидные противовоспалительные препараты: пироксикам (пироксикам, эразон) — 20 мг/сут, индометацин (индометацин, индометацин 100 Берлин-Хеми, метиндол) — 75 мг/сут, напросин — 500 мг/сут. Возможно использование небольших (антиагрегантных) доз ацетилсалициловой кислоты — АСК «Йорк», анопирина, упсарина упса, ацифеина (по 125–250 мг/сут). Оказывают влияние на синтез простагландинов, уменьшая агрегацию тромбоцитов, препятствуют выделению из них свободного серотонина и предотвращают развитие мигренозной атаки. Особенно показаны при менструальной форме мигрени;
• антиконвульсанты: препараты карбамазепинового ряда (карбамазепин, финлепсин) — 200–600 мг/сут, препараты вальпроевой кислоты (апилепсин, депакин, конвулекс, энкорат) — 800–1500 мг/сут. Особенно показаны детям;
• миорелаксанты (сирдалуд, мидокалм). Показаны при наличии мышечно-тонического или миофасциального синдрома в перикраниальных мышцах и мышцах верхнего плечевого пояса на излюбленной стороне боли.

Для профилактической терапии используются как лекарственные, так и немедикаментозные методы лечения. Например, диета с ограничением продуктов, содержащих тирамин (красное вино, шоколад, сыр, орехи, цитрусовые и др.); лечебная гимнастика с акцентом на шейный отдел позвоночника; массаж воротниковой зоны; водные процедуры; иглорефлексотерапия; биологическая обратная связь, психотерапия.

Для купирования приступов мигрени используют 3 группы препаратов [4, 8, 12, 19]. Оценивается эффективность препарата, согласно международным стандартам, по следующим критериям:

• значительное снижение интенсивности или полное исчезновение боли, что удобнее оценивать по данным визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), представляющей собой прямую линию длиной 10 см: на одном конце боль оценивается в 0, на другом — в 10 баллов, т. е. носит нестерпимый характер;
• уменьшение или полное исчезновение сопровождающих симптомов (свето- и шумобоязни, тошноты, рвоты);
• повышение уровня работоспособности, оценивающегося по 4-балльной системе (0 — работоспособность сохранена, 1 – незначительно снижена, 2 — значительно снижена, 3 — необходим постельный режим).

Первая группа. При легких и средних по интенсивности приступах могут быть эффективны парацетамол, ацетилсалициловая кислота и ее производные, а также комбинированные препараты: седальгин, пенталгин, спазмовералгин и др. Действие препаратов этой группы направлено на уменьшение нейрогенного воспаления, подавление синтеза модуляторов боли (простагландинов, кининов и др.), активацию антиноцицептивных механизмов мозгового ствола. При их применении необходимо помнить о противопоказаниях к назначению ацетилсалициловой кислоты: наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, склонность к кровотечениям, повышенная чувствительность к салицилатам, аллергия, а также о возможности развития абузусной головной боли при длительном и бесконтрольном применении этих средств.

Вторая группа. Препараты дигидроэрготамина (редергин, дигидроэрготамин, дигидергот) обладают мощным сосудосуживающим действием, благодаря влиянию на серотониновые рецепторы, локализованные в сосудистой стенке, предотвращают нейрогенное воспаление и тем самым купируют мигренозную атаку. Дигидроэрготамин является неселективным агонистом серотонина и обладает также допаминергическим и адренергическим действием. При передозировке или повышенной чувствительности к эрготаминовым препаратам возможны загрудинная боль, боли и парестезии в конечностях, рвота, понос (явления эрготизма). Наименьшими побочными действиями обладает назальный спрей дигидроэрготамина. Достоинством данного препарата является удобство применения, быстрота действия и высокая эффективность (75% приступов купируются в течение 20–45 мин) [7].

Третья группа. Селективные агонисты серотонина (имигран, нарамиг, зомиг). Обладают избирательным воздействием на серотониновые рецепторы мозговых сосудов, блокируют выделение субстанции Р из окончаний тройничного нерва и предотвращают нейрогенное воспаление. Побочными явлениями агонистов серотониновых рецепторов являются: чувство покалывания, давления, тяжести в разных частях тела, гиперемия лица, усталость, сонливость, слабость. Противопоказаны при сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы и диабете [9].

Существенным для проведения эффективной терапии селективными агонистами серотонина является соблюдение следующих правил [4]:

• эти препараты применяются только для купирования приступов, но не могут быть использованы для превентивной терапии мигрени;
• желательно их применять при начале болевого приступа, при этом чем быстрее, тем больше эффективность воздействия (лучше не позднее 1 ч от момента начала приступа);
• в случае недостаточного уменьшения боли и сопутствующих симптомов можно в течение суток принять еще 2 таблетки с интервалом в 3 ч, но не более 3 таблеток в течение 24 ч.

Имигран (суматриптан) применяется в таблетированной (50, 100 мг), инъекционной форме по 6 мг для подкожного введения и в виде назального спрея. Эффективность имиграна при любой форме применения равна 70–80%. Работоспособность пациентов восстанавливается, как правило, через 1–2 ч при подкожном и через 3–4 ч при пероральном применении, причем независимо от дозы [4, 5].

Нарамиг (наратриптан) — таблетки по 2,5 мг. Поскольку у наратриптана период полувыведения равен 5 ч, препарат может быть эффективен при купировании продолжительных мигренозных атак. «Возврат головной боли» в ближайшие 24 ч отмечается в меньшем проценте случаев, чем при приеме имиграна [6, 13].

Зомиг (золмитриптан) — таблетки по 2,5 мг. Эффект наступает через 20–30 мин. Преимуществами золмитриптана по сравнению с другими триптанами являются: более высокая клиническая эффективность при пероральном приеме, более быстрое достижение терапевтического уровня препарата в плазме крови, меньшее вазоконстрикторное влияние на коронарные сосуды [9].

Препараты второй и третьей групп являются в настоящее время базовыми средствами, используемыми для купирования мигренозных приступов.

Превентивная терапия, а также эффективное и безопасное купирование приступов головной боли у пациентов с частыми приступами позволяют в значительной степени улучшить качество жизни больных с мигренью.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

М. Ю. Дорофеева
Е. Д. Белоусова, кандидат медицинских наук
МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Детский научно-практический противосудорожный центр МЗ РФ, Москва

Карбамазепин используется для лечения эпилепсии, невралгии тройничного нерва и острых маниакальных и смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I. Показания к эпилепсии особенно характерны для парциальных припадков со сложной симптоматикой (психомоторные, височные доли), генерализованных тонических припадков (grand mal) и смешанных форм припадков

Показания к применению

Карбамазепин по FDA показан при эпилепсии, невралгии тройничного нерва и острых маниакальных и смешанных эпизодах при биполярном расстройстве I. Показаниями к эпилепсии являются, в частности, парциальные припадки со сложной симптоматикой (психомоторные, височная доля), генерализованные тонические припадки (grand mal) и смешанные формы припадков. Карбамазепин не показан при абсансных судорогах. Карбамазепин показан FDA в качестве средства первой линии для лечения невралгии тройничного нерва или нервного тика. Системный обзор показывает эффективность карбамазепина пролонгированного высвобождения при биполярной мании I типа у пациентов с острыми маниакальными или смешанными эпизодами.

Карбамазепин не по назначению используется при рефрактерной шизофрении. Простые, хорошо спланированные испытания показали эффективность у пациентов с шизофренией с нарушениями ЭЭГ, шизофренией с эпизодами насилия и шизоаффективным расстройством. Он улучшает как положительные, так и отрицательные симптомы у пациентов с шизофренией. Другие не по назначению виды применения этого препарата включают лечение синдрома беспокойных ног и снижение возбуждения и агрессии у пациентов с деменцией. Другим известным не по назначению применением этого препарата является лечение невропатической боли и фибромиалгии. У пациентов с синдромом отмены алкоголя средней и тяжелой степени карбамазепин продемонстрировал клиническую эффективность в лечении. Однако это показание не одобрено FDA, и не было показано, что оно предотвращает приступы отмены алкоголя по сравнению с бензодиазепинами.Карбамазепин также используется неофициально для поддерживающей терапии биполярного расстройства. В сравнительном исследовании карбамазепина, лития и вальпроевой кислоты у пациентов, принимающих карбамазепин, риск рецидива был выше, но незначительно повышен.

Механизм действия

Карбамазепин модулирует натриевые каналы, управляемые напряжением (VGSC), вызывая ингибирование потенциалов действия и снижение синаптической передачи. Предполагается, что карбамазепин, подобно другим противосудорожным средствам, связывается с альфа-субъединицей VGSC, в частности, в связывающем кармане, образованном внешней петлей пор и выстилающей поры частью домена IV. Исследователи предположили, что карбамазепин удерживает натриевые каналы в инактивированных состояниях, что приводит к открытию меньшего количества каналов и, таким образом, ингибирует генерацию потенциалов действия. Карбамазепин также связывается с другими ионными каналами, управляемыми напряжением, такими как кальциевые каналы, управляемые напряжением. 

Применение

Карбамазепин выпускается в виде обычных таблеток (100 мг, 200 мг), таблеток с пролонгированным высвобождением (100 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг), суспензий и растворов. Таблетки с пролонгированным высвобождением нельзя измельчать или разжевывать. Карбамазепин следует принимать с пищей. Начальная дозировка составляет 200 мг два раза в день для взрослых и 100 мг два раза в день для детей младше 12 лет, постепенно повышаясь с течением времени до минимально эффективного уровня. Минимальные эффективные уровни у взрослых и детей старше 12 лет составляют от 800 до 1200 мг в день для лечения эпилепсии. У детей в возрасте от шести до 12 лет эффективный уровень для лечения эпилепсии составляет от 400 до 800 мг в день.

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты карбамазепина включают головокружение, сонливость, атаксию, тошноту и рвоту. Хотя встречается реже, он сопровождается предупреждением в черном ящике о нескольких серьезных дерматологических реакциях. Исследования у пациентов китайского происхождения ханьцев показали сильную связь между геном HLA-B*1502 и синдромом Стивена Джонсона / токсическим эпидермальным некролизом (SJS/TEN). Исследования не показали повышенного риска с этим геном и SJS / TEN у иранских пациентов. Метаанализ 11 исследований с 343 случаями SJS / TEN, вызванных карбамазепином, показал, что гены HLB-B * 4001, HLB* 4601 и HLB * 5801 являются сильными защитными факторами. Пациенты китайского происхождения ханьцев должны пройти тестирование на ген HLA-B*1502. До 90 % пациентов, принимающих карбамазепин, у которых наблюдается эта реакция, испытывают ее в течение первых нескольких месяцев лечения. Другим важным аллелем, который следует учитывать при применении этого препарата, является HLA * 3101. Этот аллель присутствует в японской, корейской и европейской родословной. Ретроспективные исследования показывают значительно повышенную частоту дерматологических реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидемический некролиз, макулопапулезные высыпания и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

У карбамазепина есть еще одно предупреждение из черного ящика об агранулоцитозе и апластической анемии. Другие серьезные побочные эффекты включают угнетение центральной нервной системы, гепатотоксичность, спутанность сознания, почечную токсичность, суицидальные мысли и гипонатриемию. Гипонатриемия является легкой, преходящей и обратимой.

Из-за слабой антихолинергической активности карбамазепин может повышать риск развития делирия у пожилых людей. Этот эффект также может привести к задержке мочи, повышению внутриглазного давления и запорам. Карбамазепин может усугублять состояние пациентов с сердечной недостаточностью или даже приводить к дисфункции сердца у здоровых пациентов из-за его склонности вызывать гомоцистеинемию. Общеизвестно, что гомоцистеин увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с проблемами сердечной проводимости имеют более высокий риск перенесения атриовентрикулярной (AV) блокады сердца. Следует избегать применения этого препарата у пациентов с аномальной ЭКГ, чтобы избежать потенциальной AV-блокады сердца второй и третьей степени.

Этот препарат обладает тератогенным действием и относится к категории D при беременности. Хотя противопоказания к карбамазепину не включают беременность, клиницисты должны применять его только в том случае, если польза перевешивает повышенный риск врожденного порока развития. Такие пороки развития включают расщелину позвоночника, дефекты черепно-лицевой области, пороки развития сердечно-сосудистой системы и кожи, гипоспадию и задержки в развитии. Уровень в плазме крови снижается во время беременности, что, вероятно, связано с усилением метаболизма. Карбамазепин может проникать через плаценту, и этот препарат также может передаваться с грудным молоком у грудных детей, что вызывает необходимость решить, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить прием препарата у матери. Карбамазепин обладает относительно низким тератогенным эффектом по сравнению с вальпроевой кислотой. Следует соблюдать меры предосторожности при смешанном судорожном расстройстве, которое включает атипичные абсансные припадки. У этой группы пациентов, принимающих этот препарат, наблюдается повышенная частота генерализованных судорог.

Противопоказания

Карбамазепин противопоказан пациентам с угнетением костного мозга и повышенной чувствительностью к этому препарату или трициклическим соединениям, таким как амитриптилин. Перед приемом ингибиторов моноаминоксидазы следует прекратить прием как минимум на 14 дней. Совместное применение карбамазепина и нефазодона может привести к недостаточной концентрации нефазодона в плазме крови. Карбамазепин противопоказан к применению вместе с нефазодоном.

Тут ссылка на статью про эффективность карбамазепина при лечении биполярного расстройства.

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи «Эмпатия», в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.