Хлорталидон или индапамид что лучше отзывы - OtzyvPro.top

Артериальная гипертензия является одним из модифицируемых факторов риска ИБС, так как это состояние можно эффективно лечить с помощью немедикаментозных и лекарственных мер (диета, физическая активность, гипотензивные препараты) и, таким образом, снижать риск сердечно-сосудистого поражения. Лечебно-резистентная (рефрактерная) АГ встречается не более чем в 5-10% случаев.

Клинические испытания показали, что повышенный уровень артериального давления значительно увеличивает риск инсульта, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и хронической болезни почек и может быть значительно снижен с помощью гипотензивных препаратов.

Снижение артериального давления полезно для защиты органов-мишеней, но четкой прямой связи между EQS и снижением риска заболеваемости и смертности от ССЗ нет. Польза антигипертензивной терапии определяется рядом факторов: снижением давления, дополнительными полезными свойствами применяемого лекарства, контролем сопутствующих состояний и др.

В рекомендациях, разработанных европейскими кардиологами и Европейским обществом гипертонии, выделено 5 классов гипотензивных препаратов:

бета-блокаторы;
диуретики;
ингибиторы АПФ;
блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА);
блокаторы кальциевых каналов.

Антигипертензивная терапия

Любой класс лекарств может быть выбран в качестве основного лечения АГ в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, тяжести заболевания, сопутствующей патологии, переносимости лекарственного средства и других обстоятельств. Одно из старейших и наиболее широко используемых гипотензивных средств — тиазидные диуретики.

Тиазидный диуретик может использоваться в качестве антигипертензивного препарата первого ряда для многих пациентов, поскольку он надежно снижает риск смерти, инсульта и сердечного приступа.

Механизм действия тиазидных диуретиков

В клинической практике наиболее часто применяемыми 6-тиазидными диуретиками являются:

гидрохлоротиазид (HCT);
индапамид;
бендрофлуазид;
хлорталидон;
циклопентиазид;
метолазон.

Тиазидные диуретики были синтезированы в 20 веке в 1950-е годы из ингибиторов сульфонамидкарбонагидразы. Целью было разработать лекарство, которое, вызывая диурез, увеличивало бы высвобождение хлорида натрия и меньше бикарбоната натрия. Тиазидные диуретики — производные бензотиазина.

Препараты, которые оказывают аналогичное действие на функцию почек, но имеют другую химическую структуру, чем тиазидные диуретики, называются тиазидоподобными диуретиками. Они включают:

индапамид;
хлорталидон;
метолазон.

Метолазон и индапамид действуют на те же почечные котранспортеры, что и тиазидные диуретики, и поэтому относятся к тому же классу лекарств.

Механизм действия тиазидных диуретиков

Физиологические исследования показывают, что диуретики снижают EQS на исходном уровне за счет снижения активности плазмы и сердечного выброса, в то время как периферическое сопротивление остается неизменным. После нескольких недель лечения объем крови, изгнанной из сердца, увеличивается и возвращается к норме, а периферическое сопротивление уменьшается.

В почках тиазидные диуретики блокируют чувствительные к тиазидным диуретикам Na + Cl-транспортеры дистальных канальцев, тем самым подавляя реабсорбцию ионов натрия и хлора.

Анализ эффектов тиазидных диуретиков

Клинические исследования показали, что низкие дозы тиазидных диуретиков значительно снижают частоту сердечных приступов и смертность, однако данных о дозозависимости антигипертензивного действия тиазидных диуретиков недостаточно. Тиазидные диуретики, используемые в клинических испытаниях, применялись в низких дозах.

Использование очень высоких доз тиазидных диуретиков может быть рискованным из-за возможных побочных эффектов: гипокалиемии, гипонатриемии, других нарушений обмена веществ. С другой стороны, введение очень высоких доз тиазидных диуретиков не является клинически оправданным, поскольку давление не снижается в дальнейшем.

Основываясь на статистике, ученые провели анализ для определения дозозависимого эффекта тиазидного диуретика на снижение систолического и / или диастолического давления при лечении первичной АГ по сравнению с плацебо. Также оценивались вторичные исходы: дозозависимые побочные реакции тиазидных диуретиков, приводящие к отмене диуретика, побочные биохимические эффекты на калий, мочевую кислоту, глюкозу, креатинин и липиды в сыворотке.

Для анализа были выбраны высоконадежные рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые исследования продолжительностью от 3 до 12 недель. В них приняли участие леченые взрослые с первичной АГ и показателями не менее 140/90 мм рт. ст. Лица с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина) были исключены из анализа. Всего было изучены результаты 60 клинических испытаний, проведенных в период с 1946 по 2014 год, охватывающих 11282 пациента с АГ (средний возраст 55 лет, исходный EQS 158/99 мм рт. Ст.).

Анализ эффектов тиазидных диуретиков

Пациенты в среднем 8 недель проходили монотерапию одним из следующих тиазидных или тиазидоподобных диуретиков:

бендрофлуметиазид (1,25-10 мг / день);
бутиазид, хлорталидон (12,5-75 мг / день);
хлоротиазид, клопамид, хлорксолон, циклопентиазид (50 -500 мкг / день);
циклотиазид, рангамид, фенцизон, гидрохлоротиазид (3-100 мг / день);
гидрофлуметиазид, индапамид (1-5 мг / день);
изодапамид, мефрузид, метиклотиазид, метолазон (0,5- 2,0 мг / сут);
политиазид, хинетазон, трихлорметиазид,ксипамид.

Антигипертензивный эффект

Гидрохлоротиазид. Данные о клинических эффектах и побочных эффектах гидрохлоротиазида были собраны наиболее широко (35 исследований, 6725 пациентов), что сделало выводы о дозозависимом антигипертензивном эффекте HCT наиболее надежными. Обнаружена связь дозы гидрохлоротиазида 6,25-12,5-25 мг / сут. со снижением систолического давления.

Гидрохлоротиазид

Более высокие дозы HCT снижали систолическое EQS больше, чем более низкие. Снижение диастолического давления в меньшей степени зависело от используемой дозы гидрохлоротиазида, то есть влияние высоких и низких доз HCT на диастолическое давление давало меньше различий.

Лечение каждой удвоенной дозой гидрохлоротиазида (от 6,25 до 50 мг / день) приводило к среднему снижению систолического EQS на 2 мм рт. Точно так же добавление HCT к другому антигипертензивному средству снижает давление. В итоге оказалось, что более высокие дозы HCT снижали систолический EQS больше, чем более низкие дозы в диапазоне доз, обычно используемых в клинической практике:

6,25 мг / сут. — 4 мм рт. ст.,
12,5 мг / сут. — 6 мм рт. ст.,
25 мг / сут. — 8 мм рт.

Доза гидрохлоротиазида 6,25-50 мг/сут. снижала пульсовое давление на 2–6 мм рт. Максимальные дозы 50 мг/день снижали пульсовое давление в среднем на 5,5 мм рт. ст., В то время как другие исследования показали, что ингибиторы АПФ, БРА и ингибиторы ренина снижают пульсовое давление в среднем на 3 мм рт. ст., а неселективные бета-адреноблокаторы — на 2 мм рт. ст.

Индапамид. Индапамид был вторым диуретиком с точки зрения проанализированных данных. Самая низкая доза индапамида (1,25 мг / день) снижала давление в среднем на 7,4 / 3,6 мм рт. ст., Тогда как все остальные дозы оценивались в среднем на 9/4 мм рт. Самая низкая доза индапамида (1,25 мг / день) снижала давление аналогично дозе гидрохлоротиазида 25 мг/день. Более высокие дозировки индапамида не снижали EQS существенно. Таким образом, максимальное снижение EQS при дозе индапамида 1-2 мг/сут., поэтому лечение более высокими дозами неразумно.

Индапамид

Хлорталидон. Как и индапамид, антигипертензивный эффект хлорталидона практически не зависел от дозы. Самые низкие дозы хлорталидона (12,5 мг / день) снижали давление больше всего. Антигипертензивный эффект хлорталидона статистически не отличался от такового у гидрохлоротиазида и индапамида, хотя клиническая практика предполагает, что хлорталидон снижает EQS больше, чем HCT (12,5 мг хлорталидона соответствует 50 мг HCl).

Это связано с различиями в фармакокинетике этих препаратов: период полувыведения гидрохлоротиазида составляет от 8 до 15 часов, а у хлорталидона — от 45 до 60 часов. Однако более длительное время выведения не означает, что хлортиалидон является более сильным антигипертензивным препаратом, чем гидрохлоротиазид.

Хлорталидон

Другие тиазидные диуретики. Данных о дозозависимом антигипертензивном эффекте других тиазидных диуретиков для надежных выводов было недостаточно.

Нежелательные метаболические эффекты

Согласно анализу COCHRANE, ни один из пациентов, принимавших тиазидные диуретики, не прекратил лечение из-за побочных реакций, но часто возникают опасения по поводу возможных побочных эффектов тиазидных диуретиков: гипокалиемии, гиперурикемии, повышения уровня холестерина и триглицеридов.

Анализ показал, что лечение тиазидными диуретиками, включая тиазидоподобные диуретики, такие как индапамид, приводило к значительному снижению уровня калия и повышению уровня мочевой кислоты, общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Побочные эффекты более высоких доз тиазидных диуретиков на метаболизм были сильнее, чем эффекты более низких доз. Метаболизм HCT пострадал меньше всего по сравнению с другими тиазидными диуретиками. Все тиазидные диуретики, оцениваемые в исследованиях, за исключением хлорталидона, не оказали значительного влияния на концентрацию глюкозы.

Обобщенные выводы

Антигипертензивный эффект гидрохлоротиазида зависит от дозы:

6,25 мг — давление снизилось на 4/2 мм рт. ст.,
12,5 мг — на 6/3 мм рт. ст.,
25 мг — на 8/3 мм рт. ст.

При применении других тиазидных диуретиков дозозависимого антигипертензивного эффекта не наблюдалось.

Тиазидные диуретики снижали систолическое АД больше, чем диастолическое, что приводило к значительному снижению пульсового давления (4-6 мм рт. Ст.).

В краткосрочных исследованиях ни один из пациентов не прекратил прием тиазидных диуретиков из-за побочных эффектов.

Все тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид (HCT), индапамид, бендрофлуазид, хлорталидон, циклопентиазид и метолазон) снижали уровень калия, натрия и повышали уровни мочевой кислоты, общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Неблагоприятные метаболические эффекты тиазидных диуретиков были дозозависимыми, при этом наименьшему влиянию подвергался гидрохлоротиазид.

Хлорталидон сам по себе повышал уровень глюкозы в сыворотке. На это нужно обратить

Источник

Диуретики являются одними из наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов в комплексной терапии артериальной гипертензии. Они имеют высокую доказательную базу и многолетний опыт использования. Вместе с тем научный интерес к ним не угасает, о чем свидетельствуют масштабные исследования эффективности диуретиков в терапии АГ, которые продолжаются до сих пор. Новейшие же клинические рекомендации по лечению АГ настоятельно советуют к применению тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

Об известных на сегодняшний день преимуществах препаратов из группы диуретиков рассказал врач-кардиолог высшей категории, кандидат мед. наук, доцент Александр Пырочкин.

Один к трем

Лекарственные препараты из группы диуретиков имеют разные механизмы и локализацию действия. Это средства, которые прямо влияют на функцию эпителия почечных канальцев и действуют в начальном отделе дистальных канальцев (тиазидные диуретики — гидрохлортиазид; тиазидоподобные диуретики — хлорталидон, индапамид), в толстом сегменте восходящей части петли Генле (петлевые диуретики — фуросемид, торасемид), в конечном отделе дистальных канальцев и собирательных трубках (антагонисты альдостерона — спиронолактон, эплеренон).

Александр Пырочкин:

Последние рекомендации по лечению АГ предлагают, как правило, старт с двойной терапии, титрование дозировок до максимально хорошо переносимых, в том числе до тройной терапии. Обязательным требованием является возможность однократного приема и суточного действия. Преимущество — в использовании фиксированных комбинаций препаратов.

Дополнительно могут применяться стероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов, петлевые диуретики, альфа-блокаторы, вазодилататоры. При отдельных коморбидных состояниях — АРНИ (антагонисты рецепторов ангиотензина/неприлизина, блокаторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Но основными в лечении артериальной гипертензии все-таки являются диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов и бета-адреноблокаторы.

Препаратом с самым коротким периодом полувыведения является гидрохлортиазид (до 12 часов). Хлорталидон, напротив, является препаратом сверхдлительного действия (до 72 часов). Индапамид — нечто среднее: гарантированно действует до полутора суток, имеет стопроцентную биодоступность, экстенсивно метаболизируется печенью, выводится почками. Кроме того, хлорталидон и индапамид обладают плейотропными свойствами, т. е. не связанными непосредственно с диуретическими эффектами. Они оказывают влияние на ингибирование карбоангидразы, увеличение выработки простагландинов в почках, снижение агрегации тромбоцитов, ингибирование экспрессии Rho-киназы, снижение транскрипции фактора роста эндотелия сосудов. Отдельно у индапамида имеются такие эффекты, как снижение оксидативного стресса и антагонизм в отношении кальциевых каналов.

Также в отличие от гидрохлортиазида и хлорталидона, индапамид не имеет в противопоказаниях к назначению гиперурикемию, которая является частым сопутствующим заболеванием у пациентов с АГ.

— Как таковых исследований, сопоставляющих эффекты всех трех препаратов, нет. Поэтому можно опираться только на данные косвенных исследований и метаанализов, из которых очевидно, что индапамид и хлорталидон более эффективно снижают систолическое артериальное давление по сравнению с гидрохлортиазидом. Прямого сравнения между индапамидом и хлорталидоном не проводилось, — подчеркивает эксперт.

Александр Пырочкин:

Но исходя из результата метаанализа почти 80 крупных исследований с участием более 60 тысяч пациентов, где в качестве монотерапии использовались различные группы препаратов, наибольшим эффектом в отношении систолического артериального давления (а это на сегодняшний день наиболее сложный параметр для контроля, главная мишень в сердечно-сосудистой профилактике) обладает пролонгированная форма индапамида.

Доказательная база

Хлорталидон имеет обширную доказательную базу. В ходе разных исследований было показано значительное снижение смертности на фоне приема хлорталидона по сравнению с обычной практикой, снижение частоты инсультов у пожилых пациентов с АГ и прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Однако, подчеркивает Александр Пырочкин, доказательства эффективности хлорталидона были получены только в отношении высоких доз (до 100 мг в сутки) при довольно частых побочных эффектах (гипокалиемии, сексуальных расстройствах, значительном повышении риска сахарного диабета).

Что касается гидрохлортиазида, то во всех исследованиях, где были получены значимые результаты эффективности препарата, его доза вдвое превышала максимально применимую в клинической практике в настоящее время. Кроме того, было показано, что препарат не контролирует давление в самые опасные ночные и предутренние часы и на прогноз сердечно-сосудистых событий особо не влияет. Надо отметить, что в настоящее время гидрохлортиазид в монотерапии АГ не используется.

Также на анализе баз данных и регистров более 730 тысяч человек было проведено прямое сравнение гидрохлортиазида и хлорталидона. Относительно клинически важных эффектов преимущества одного препарата над другим не оказалось. При анализе же вторичных эффектов гидрохлортиазид по всем показателям (профилактика развития острого повреждения почек, обострение ХБП, гиперкалиемия, гипокалиемия и т. д.) оказался безопаснее. Позже эти выводы были подтверждены сравнительным рандомизированным исследованием, результаты которого опубликованы в конце 2022 года.

В фокусе внимания

По словам эксперта, на сегодняшний день особый интерес вызывает индапамид и его эффективность в сравнении с тиазидным диуретиком. В настоящий момент такое исследование ведется. Его результатов с нетерпением ждет все кардиологическое сообщество.

Пока же доказательная база по индапамиду выглядит очень привлекательно.

Так, в исследовании PROGRESS, которое длилось 4 года, приняло участие более 6 тысяч пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения либо транзиторную ишемическую атаку на фоне АГ. Пациенты получали периндоприл без или в сочетании с индапамидом либо плацебо. Результаты показали, что комбинированная терапия снизила риск инсульта на 43 %, а риск основных сердечно-сосудистых событий — на 26 %. В ходе еще одного исследования HYVET с участием пациентов старше 80 лет за 2,5 года наблюдений было отмечено снижение фатального и нефатального инсульта на 30 %, частоты смерти от инсульта — на 39 %, сердечно-сосудистой смертности — на 23 %, частоты ХСН — на 64 %!

Побочным эффектом некоторых тиазидных диуретиков является повышение уровня гликемии натощак, что увеличивает риск развития сахарного диабета. В исследовании ADVANCE изучалось влияние фиксированной комбинации индапамида с периндоприлом на сосудистые исходы у пациентов с уже диагностированным СД. За 5-летний период наблюдений у пациентов, получавших комбинированную терапию, было отмечено существенное снижение риска микро/макрососудистых событий и относительного риска смертности от сердечно-сосудистых событий.

Таким образом, во всех исследованиях получены убедительные позитивные результаты применения индапамида, причем в той дозе, которая на сегодняшний день наиболее часто назначается в клинической практике.

Александр Пырочкин:

Монотерапия в лечении артериальной гипертензии используется крайне редко, потому что есть очевидные преимущества фиксированных комбинаций препаратов: влияние на различные механизмы артериальной гипертензии, нейтрализация противодействующих механизмов, уменьшение числа побочных эффектов, повышение приверженности пациента к лечению, уменьшение числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и др.

— Назначение комбинации антигипертензивных препаратов с диуретиком особенно целесообразно женщинам в период пери- и постменопаузы, склонным к полноте и образованию отеков, пациентам, злоупотребляющим солью или страдающим солечувствительной АГ; пожилым людям и людям, перенесшим инсульт или транзиторную атаку; пациентам, склонным к задержке жидкости и гиперкалиемии, — акцентирует внимание Александр Пырочкин.

Видеолекцию смотрите на YouTube-канале «Медвестника».

Источник

Артериальная гипертония (АГ) – основной фактор риска сердечно–сосудистых осложнений и смертности во всем мире. В настоящее время не вызывает сомнений, что определяющее значение в снижении сердечно–сосудистого риска принадлежит собственно снижению артериального давления (АД) [1–5]. Однако существуют различные подходы к тактике выбора антигипертензивных препаратов. В соответствии с VII Отчетом Объединенного национального комитета по выявлению, оценке и лечению АГ США (ОНК VII, 2003 г.) и рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003 г.) лечение АГ следует начинать с тиазидных диуретиков (ТД) [1,2]. В рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов (ЕОГ/ЕОК, 2007 г.) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2008 г.) акцент с концепции препарата первого выбора смещен на достижение целевого АД [3,4]. По мнению европейских экспертов, вновь подтвержденному в критическом анализе современных рекомендаций по АГ, ранжирование препаратов не имеет научного и практического обоснования [5]. У большинства пациентов выбор должен осуществляться из 5 основных классов в зависимости от наличия поражения органов–мишеней, ассоциированных клинических состояний [3,4,5]. Согласно алгоритму Британского гипертонического общества выбор препарата зависит от возраста и расовой принадлежности пациента [6]. У пациентов менее 55 лет белой расы лечение АГ начинают с ингибиторов АПФ (иАПФ) или блокаторов рецепторов к ангиотензину II или b–адреноблокаторов (БАБ). Пациентам 55 лет и старше или негроидам рекомендуется терапия блокаторами медленных кальциевых каналов (БКК) или диуретиками. Единой позицией рекомендаций в области АГ является невозможность суждения о резистентности АГ к антигипертензивной терапии, если в ее составе нет диуретика [1–4, 6].

Хлоротиазид – первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь, был создан в 1956 г. В 1957 г. был синтезирован гидрохлоротиазид (ГХТ), который вытеснил хлортиазид из клинической практики благодаря более высокой эффективности. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. – индапамид. Наиболее часто использующимися и, следовательно, наиболее изученными, представителями диуретиков в клинических исследованиях являются хлорталидон, ГХТ и индапамид (в том числе в форме индапамида–ретард). В нашей стране наиболее популярными диуретиками являются ГХТ и индапамид (индапамид–ретард).
Однако несмотря на признание клинической ценности этого класса препаратов в последние годы их лидирующие позиции подвергались сомнению, и связано это было прежде всего с обсуждением их метаболических эффектов, с результатами исследования ACCOMPLISH [7] и новым мета–анализом антигипертензивных эффектов ГХТ [8].
Метаболические эффекты
диуретиков: мифы и реальность
В качестве аргументов против приоритетного применения ТД в качестве препаратов первого выбора используются отрицательные метаболические эффекты на углеводный, липидный и пуриновый обмены, электролитные нарушения. Наиболее значительные дебаты развернулись в последние годы вокруг «диабетогенного» действия ТД.
Препарат считается существенным фактором в манифестации сахарного диабета (СД), если, во–первых, количество пациентов с развившимся СД на фоне использования этого препарата больше, чем при естественном течении АГ, и, во–вторых, развитие СД на фоне терапии сопровождается ухудшением клинических исходов. Имеющиеся данные позволяют обсуждать различия между основными классами лекарственных препаратов в отношении развития новых случаев СД. Однако значение существующих доказательств на сегодняшний день следует считать ограниченным, прежде всего ввиду того, что ни в одном из завершившихся крупных контролируемых исследований развитие нового СД не являлось первичной конечной точкой.
Анализ 27 рандомизированных контролируемых исследований с включением 158709 пациентов (из них 33395 с СД), сравнивающих влияние «старого» и «нового» режимов антигипертензивной терапии на сердечно–сосудистые события и смертность у пациентов с АГ в зависимости от наличия СД, не выявил различий в снижении риска основных сердечно–сосудистых событий у пациентов с наличием или отсутствием СД на фоне терапии, основанной на иАПФ, АК, АРА II и ТД/БАБ. Более жесткий контроль АД сопровождался значительным снижением основных сердечно–сосудистых событий у пациентов с СД по сравнению с пациентами, не имеющими СД [9]. Следовательно, все современные классы антигипертензивных препаратов, включая ТД, могут быть использованы в лечении АГ.
В когортном исследовании ARIC (Atherosclerotic Risk in Community cohort, n=13877) – одном из наиболее методически качественных наблюдений – при анализе подгруппы с АГ (3804 чел.) терапия ТД по сравнению с нелеченными больными не сопровождалась увеличением частоты СД (ОР 0,91, 95% ДИ 0,73–1,13), что существенно не отличалось от данных в отношении иАПФ (ОР 0,98, 95% ДИ 0,72–1,34) или АК (ОР 1,17, 95% ДИ 0,83–1,66) [10]. К достоверному увеличению новых случаев СД приводила лишь терапия ББ (ОР 1,28, 95% ДИ 1,04–1,57; p<0,05).
В исследованиях EWPHE, STOP–Hypertension–2, INSIGHT, ALLHAT, LIFE, ASCOT–BPLA в группах, где назначался ТД, действительно отмечалась более высокая частота СД [11–16]. При этом EWPHE, STOP–Hypertension–2, INSIGHT и ALLHAT не выявили преимуществ других препаратов над ТД в отношении исходов [12,13,14,16]. В исследовании LIFE [15] были выявлены различия по первичной конечной точке, в ASCOT–BPLA [11] – по вторичным сердечно–сосудистым исходам, однако следует помнить, что в последних двух исследованиях ТД не были основными препаратами. Представляется важным отметить существенные методические различия при определении новых случаев СД. Например, в исследовании EWPHE оценка новых случаев СД основывалась на сообщениях врачей [12].
Итак, ни в одном из завершившихся исследований новые случаи СД не рассматривались, как первичная конечная точка. Противоречивость результатов в отношении новых случаев СД может быть следствием разного дизайна и продолжительности исследования, размеров выборок, групп сравнения, популяций пациентов, лабораторных методик, лекарственных препаратов и применяемых дозировок. Данные, полученные при сравнении двух режимов терапии, могут в равной мере отражать как положительный эффект одного препарата, так и отрицательный другого. Несмотря на потенциально отрицательное влияние ТД на метаболизм глюкозы, терапия этим классом препаратов приводит к снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ. Любые возможные отрицательные метаболические эффекты терапии ТД компенсируются положительным влиянием на другие сердечно–сосудистые конечные точки и общую смертность.
Лечение относительно высокими дозами ТД в течение первого года может сопровождаться повышением уровня общего ХС, ХС ЛПНП на 5–7% без существенного влияния на ХС ЛПВП, ни в одном из длительных исследований не выявлено повышения уровня сывороточного ХС на фоне терапии ТД по сравнению с плацебо [17].
Эффективность ТД в отношении частоты инсультов, ИБС, сердечно–сосудистых заболеваний не зависела от исходного уровня ХС в исследовании SHEP [18]. Неблагоприятные эффекты ТД в отношении липидного обмена являются дозозависимыми. На современном этапе ГХТ используется в низких дозах, безопасных с точки зрения влияния на липидный обмен, а индапамид–ретард обладает минимальным эффектом в отношении метаболизма глюкозы и липидов. Влияние длительной терапии ТД на уровни ХС минимально и, возможно, имеет ограниченное клиническое значение. Пациенты могут получать ТД независимо от исходного уровня липидов, особенно учитывая возможность терапии статинами.
Риск развития электролитных нарушений (в первую очередь гипокалиемии) определяется исходным содержанием калия в организме, уровнем потребления соли во время лечения, дозами диуретиков. Для современной дозы ГХТ 12,5–25 мг/сут. влияния на уровень сывороточного калия минимальны. Для профилактики гипокалиемии, индуцированной диуретиками, рекомендуется использование минимальных доз диуретиков (ГХТ 12,5–25 мг/сут., индапамид–ретард 1,5 мг/сут.), уменьшение потребления натрия до 2,5 мг/сут., увеличение потребления калия, применение диуретиков в составе комбинированной терапии. Развитие гипокалиемии при назначении низких доз диуретиков является фактором, требующим исключения первичного гиперальдостеронизма [17]. Повышение в сыворотке крови уровня мочевой кислоты, связанное с усилением ее реабсорбции в проксимальных канальцах, является также дозозависимым эффектом терапии ТД [17].
К положительным метаболическим эффектам ТД, которые практически не обсуждаются, относится их способность повышать плотность кости. Лечение ГХТ сопровождается повышением резорбции кальция почечными канальцами, снижением активности общей и костно–специфичной щелочной фосфатазы, благоприятным влиянием на маркеры образования кости (N–телопептид и остеокальцин). В нескольких РКИ оценивалось, улучшает ли ГХТ плотность кости, изучались возможные механизмы, которые могли бы объяснить эти эффекты [19–22]. Так, например, в рандомизированном двойном слепом двухгодичном исследовании сравнивались ГХТ 50 мг/сут. против плацебо у 138 здоровых женщин в постменопаузе [19]. Обнаружены значимые эффекты в группе активной терапии на общую плотность костей голени и предплечья, отсутствие влияния на позвоночник, шейку бедренной кости.
ТД оказались способны предотвращать переломы, что особенно важно у пожилых пациентов с остеопорозом (не является отдельным показанием, рассматривается как дополнительный положительный метаболический эффект). По данным когортного исследования с участием 7891 пациента старше 55 лет (средний возраст 68,9 лет), терапия ТД в течение года сопровождалась статистически значимым снижением риска переломов бедра (ОР 0,46, 95% ДИ 0,21–0,96) по сравнению с лицами, не получавшими лечения диуретиками. Однако через 4 мес после прекращения терапии ТД риск переломов соответствовал таковому до лечения [21].
Таким образом, неблагоприятные метаболические эффекты минимально выражены при использовании диуретиков в низких дозах и не приводят к нежелательным клиническим последствиям, а способность ТД влиять на плотность костной ткани и снижать риск развития остеопороза заслуживает внимания в ряде клинических ситуаций.
Изменили ли результаты исследования ACCOMPLISH
место диуретиков в лечении АГ?
Основным результатом исследования ACCOMPLISH (Аvoiding Сardiovascular Events in Сombination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [7] стало достоверное на 20% снижение относительного риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности (первичной комбинированной конечной точки) в группе больных АГ высокого риска (n=11506), получавших беназеприл/амлодипин, по сравнению с получавшими беназеприл/гидрохлоротиазид, через 36 мес. наблюдения. На сегодняшний день это¬¬ единственное исследование, в котором сравнивались исходы при использовании двух фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов.
Предвидя главный вопрос в связи с результатами ACCOMPLISH, должна ли комбинация иАПФ с антагонистом кальция вытеснить комбинацию иАПФ с тиазидным диуретиком, авторы подчеркнули, что «результаты исследования не должны вызывать сомнений в способности диуретиков снижать риск сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ» [7].
В качестве объяснения полученных результатов обсуждались особенности группы наблюдения, особенности конечной точки, выбор диуретика, дозы амлодипина и гидрохлоротиазида. Группа наблюдения оказалась популяцией с показаниями для назначения антагониста кальция и относительными противопоказаниями для назначения тиазидного диуретика [3–5]: средний возраст пациентов составил 68 лет, 60% из них имели в анамнезе сахарный диабет, 50% – ожирение, 36% – коронарную реваскуляризацию, 23% – инфаркт миокарда, 11% – анамнез нестабильной стенокардии (не включались пациенты с бессимптомной систолической дисфункцией). Таким образом, популяция ACCOMPLISH была нерепрезентативной, и, следовательно, его результаты не могут быть экстраполированы на всех больных АГ. Кроме того, переносимость терапии комбинацией, включавшей ГХТ, была лучше, чем комбинацией с использованием амлодипина.
В состав первичной комбинированной конечной точки не входила госпитализация в связи с сердечной недостаточностью (событие, по способности предотвращать которое антагонисты кальция заведомо уступают другим препаратам, включая тиазидные диуретики) [23,24], но включалась коронарная реваскуляризация (обычно является компонентом вторичной конечной точки). При этом на долю реваскуляризации пришлось более 40% событий, регистрировавшихся в качестве первичной конечной точки. Таким образом, ряд особенностей популяции наблюдения и первичной конечной точки во многом объясняют полученные различия.
Другая обсуждавшаяся причина – выбор диуретика с предположением о том, что ГХТ менее эффективен, чем хлорталидон в отношении снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений.
Гидрохлоротиазид и хлорталидон различаются по своим фармакокинетическим характеристикам. ГХТ начинает действовать через 2 ч после приема, пик его эффекта наступает через 4–6 ч. При однократном приеме продолжительность действия составляет около 12 ч. При длительном применении продолжительность антигипертензивного эффекта увеличивается и достигает 24 ч. Знание особенностей фармакокинетики ГХТ может уберечь от распространенной ошибки – преждевременной смены тактики терапии. В отличие от ГХТ пик действия хлорталидона наступает через 6 часов. При этом препарат обладает очень большим периодом полувыведения – около 42 часов. Это связано с тем, что хлорталидон накапливается в эритроцитах и медленно высвобождается из них в плазму, обеспечивая продолжительный терапевтический эффект.
О том, что фармакокинетические характеристики ГХТ не отразились на контроле АД в исследовании ACCOMPLISH, свидетельствуют результаты подисследования с использованием СМАД, которые подтвердили сопоставимость контроля АД [25].
Мета–анализ, специально посвященный сравнению результатов исследований с использованием хлорталадиона или других ТД, в том числе ГХТ (5 исследований, в 2–х из которых использовался хлорталидон), не выявил существенных различий по влиянию хлорталидона и других ТД на клинические исходы [26]. Таким образом, в настоящее время не существует сильных доказательств в поддержку применения хлорталидона вместо ГХТ. Имеющиеся данные говорят о том, что один из этих двух препаратов следует применять для лечения АГ. Вопрос о преимуществах одного препарата над другим может быть решен только в исследовании с прямым их сравнением.
Критику эффективности ГХТ содержал и мета–анализ исследований, в которых сравнивались антигипертензивные эффекты ГХТ с другими препаратами, с заключением, что ГХТ является «слабым препаратом», эффективность которого в современных дозах 12,5–25 мг/сут. «не была доказана ни в одном из рандомизированных контролируемых исследований», и что он «должен быть исключен из числа антигипертензивных препаратов первого выбора» [8]. Необходимо отметить, что в данный мета–анализ включались исследования, в которых ГХТ в суточных дозах 12,5 и 25 мг использовался в качестве монотерапии. Мета–анализу, как методическому подходу, свойственен ряд известных ограничений, и по своей доказательной силе он существенно уступает двойным слепым рандомизированным исследованиям. В двойном слепом рандомизированном исследовании эффективности применения индапамида–ретард, амлодипина или гидрохлоротиазида (Гипотиазида) у пожилых пациентов была показана схожая эффективность режимов терапии [27] (рис. 1).
С точки зрения современных рекомендаций по АГ очевидна неактуальность рассмотрения монотерапии диуретиками в качестве стратегии преимущественного выбора. Единым позицией всех современных рекомендаций по АГ является акцент на комбинированную антигипертензивную терапию, и с этой точки зрения очень важным представляется факт, что ГХТ увеличивает эффективность всех без исключения классов антигипертензивных препаратов при использовании в комбинированном режиме. Кроме того, практически все представители классов иАПФ, АРА II и некоторые b–блокаторы имеют форму фиксированных комбинаций, содержащих именно ГХТ в дозе 12,5–25 мг. Более того, именно ГХТ входит в состав первой зарегистрированной фиксированной трехкомпонентной комбинации АРАII, АК и ТД. Все это ставит ГХТ на позиции самого широко применяемого ТД во всем мире.
Эффективность ГХТ в качестве стартовой или дополнительной терапии в отношении исходов хорошо изучена в рандомизированных контролируемых исследованиях (табл. 1).
Использование препарата в низких дозах сопровождалось улучшением исходов в ряде ранних и современных исследований в области АГ. Так, в плацебо–контролируемом исследовании EWPHE (European Working Party on High blood pressure in the Elderly trial) у пациентов старше 60 лет (средний возраст 72 года) в группе терапии ГХТ 25 мг/сут. и триамтереном 50 мг/сут. отмечалось достоверное уменьшение сердечно–сосудистой смертности, смертности от инфаркта миокарда, число несмертельных цереброваскулярных осложнений [12].
По данным сравнительного исследования MRC Substudy (Medical Research Council trial of treatment hypertension in older adults), в группе больных, получавших диуретики (амилорид 2,5 мг/сут. + ГХТ 25 мг/сут.), достоверно снизился риск развития инсультов, сердечных событий и всех сердечно–сосудистых осложнений по сравнению с группой плацебо. В группе атенолола 50 мг/сут. не выявлено достоверного уменьшения частоты вышеуказанных событий [28].
В исследовании ANBP–2 (Second Australian National Blood Pressure Study) у 6083 пожилых пациентов при равном значительном снижении АД были получены неоднозначные результаты о преимуществах иАПФ перед ГХТ. Ингибиторы АПФ были более эффективны в отношении предотвращения комбинации сердечно–сосудистых событий (ОР 0,89, 95% ДИ 0,79–1,00; p=0,05). При этом в группе иАПФ риск развития смертельного инсульта был почти в два раза выше по сравнению с группой диуретика (ОР 1,91, 95% ДИ 1,04–3,5, p=0,01) [29].
Анализ результатов исследования LIFE, в ходе которого из 9193 больных АГ с ЭКГ–ГЛЖ 70% получали ГХТ дополнительно к основной терапии лозартаном или атенололом в течение 4,8 лет наблюдения [30], был специально адресован вопросу, как прием ГХТ повлиял на исходы. Результаты анализа показали, что дополнительное назначение ГХТ 12,5–25 мг/сут. ассоциировалось с более низкой сердечно–сосудистой заболеваемостью, сердечно–сосудистой и общей смертностью независимо от снижения АД, регресса ГЛЖ и рандомизированной терапии. У больных, получавших диуретик, по сравнению с не получавшими, ОР комбинированной конечной точки составил 0,70 (0,62–0,80), сердечно–сосудистой смерти 0,58 (0,47–0,71), инфаркта миокарда 0,64 (0,51–0,79), инсульта 0,82 (0,68–0,99), смерти от любой причины 0,55 (0,47–0,64).
Таким образом, данные рандомизированных контролируемых исследований убедительно демонстрируют способность ГХТ в дозировке 12,5–25 мг/сут. улучшать клинические исходы при АГ и ценность этого препарата в ее лечении.
Заключение
Тиазидные диуретики по–прежнему остаются краеугольным камнем современной антигипертензивной терапии и являются доступным эффективным классом антигипертензивных препаратов. Это один из классов антигипертензивных препаратов, который в полной мере сохранил свое значение в лечении АГ с момента своего создания. Неблагоприятные метаболические эффекты минимально выражены при использовании тиазидных диуретиков в низких дозах и не приводят к нежелательным клиническим последствиям. Гидрохлоротиазид – один из наиболее изученных диуретиков, входит в большинство фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов и в настоящее время остается одним из наиболее важных препаратов для снижения АД, достоверно уменьшая риск развития сердечно–сосудистых осложнений и снижая смертность от сердечно–сосудистых заболеваний.

Литература
1. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension. 2003;42:1206–1252.
2. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003;21:1983–1992.
3. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC); Journal of Hypertension. 25(6):1105–1187, June 2007.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии, Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов, приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2008; 7(6)
5. Mancia G, Laurent S, Agabiti–Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009, 27:2121–2158
6. Williams B., Poulter N.R., Brown M.J. et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS–IV): summary. BMJ 2004;328:634–64
7. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high–risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–28
8. Messerli FH et al. Hydrochlorothiazide is inappropriate for first–line antihypertensive therapy. ESH Meeting; June 12–16, 2009; Milan, Italy. Abstract LB1.3.
9. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure–lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med. 2005;165:1410–9.
10. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905–912
11. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.
12. Fletcher A., Amery A., Birkenhager W. et al. Risks and benefits in the trial of the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly. J Hipertens 1991;9:225–2230
13. Нansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet 1999;354:1751–1756.
14. Mancia G., Broun M., Castaigne A. et al. Outcomes with nifedipine GITS or co–amilozide in hypertensive diabetics and nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension 2003;41:431–436.
15. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeidsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995–1003.
16. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hipertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blockers diuretic: The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–2997.
17. Michael E. Ernst, Pharm.D., and Marvin Moser, M.D. Use of Diuretics in Patients with Hypertension N Engl J Med 2009;361:2153–64.
18. Savage P.H., Pressel S.L., Curb D. et al. Influence of long–term, low–dose, diuretic–based anyhypertensive therapy on glucose, lipid, uric acid, and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension. Arch Intern Med 1998;158:741–751.
19. Raid I.R., Ames R.W., Orr–Walker B.J. et al. Hydrochlorothiazide reduces loss of cortical bone in normal postmenopausal women: a randomized controlled trial. Am J Med. 2000;109:362–370.
20. LaCroix A.Z., Ott S.M., Ichikawa L. et al. Low–Dose Hydrochlorothiazide and Preservation of Bone Mineral Density in Older Adults: A Randomized, Double–Blind, Placebo–Controlled Trial. Ann Intern Med. 2000;133:516 – 526.
21. Schoofs M., Klift M., Hofman A. et al. Thiazide diuretics and the risk for hip fracture. Ann Intern Med. 2003;139:476–482.
22. Raid I.R., Ames R.W., Orr–Walker B.J. et al. Hydrochlorothiazide reduces loss of cortical bone in normal postmenopausal women: a randomized controlled trial. Am J Med. 2000;109:362–370.
23. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first–line agents: a network meta–analysis. JAMA 2003;289:2534–44.
24. Costanzo P, Perrone–Filardi P, Petretta M et al. Calcium channel blockers and cardiovascular outcomes: a meta–analysis of 175,634 patients. J Hypertens 2009; 27:1136–1151
25. http://www.medscape.com/viewarticle/702679
26. Barry L. Carter, Michael E. Ernst and Jerome D. Cohen Hydrochlorothiazide Versus Chlorthalidone: Evidence Supporting Their Interchangeability Hypertension 2004; 43;4–9
27. Emeriau JP, Knauf H., Pujadas J.O. et al. A comparison of indapamide SR 1.5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in elderly hypertensive patients: a randomized double–blind controlled study. J Hypertens 2001; 19;343–350
28. Medical research council working party. Medical research counsil trial to treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992;304:405–12.
29. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin–converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in elderly. N Engl J Med 2003;348:583–592.
30. Okin PM, Devereux RB; Hille DA et al. Concomitant Hydrochlorothiazide Therapy in Hypertensive Patients is Associated with Reduced Cardiovascular Morbidity and Mortality.

Источник

Архив журнала
/
2010
/
№10

Диуретики как антигипертензивные препараты: действительно ли необходимы поиски лучшего в классе?

Фомин В.В.

Кафедра терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва

В последние годы активно обсуждаются возможные преимущества отдельных тиазидных и тиазидоподобных диуретиков с точки зрения эффективности и меньшего числа нежелательных явлений. В статье представлены согласованные и спорные позиции, касающиеся выбора тиазидных и тиазидоподобных диуретиков для лечения артериальной гипертензии.

Тиазидные (ТД) и тиазидоподобные диуретики (ТПД) сохраняют позиции препаратов первого ряда, применяющихся для лечения артериальной гипертензии (АГ) [1], несмотря на скептицизм в отношении них, возникший во второй половине 2000-х гг. Этот скептицизм был обусловлен в первую очередь констатированным по результатам ряда контролируемых клинических исследований, например ASCOT-BPLA [2], увеличением частоты и риска сахарного диабета типа 2 (СД2).

Механизмы, объясняющие возможное увеличение вероятности развития СД2 при приеме ТД, хорошо известны и объясняются прежде всего снижением концентрации калия в плазме крови и цитоплазме β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, приводящим к расстройству фазности секреции инсулина и усугублению резистентности к нему периферических тканей [3]. Вместе с тем, очевидно, не следует приписывать ТД “диабетогенные” свойства: увеличение риска СД при их применении наблюдается преимущественно в группах риска (например, у пациентов с метаболическим синдромом, исходно имеющих инсулинорезистентность), а также в основном при сочетании этих препаратов с β-адреноблокаторами, особенно не имеющими свойств кардиоселективности (атенолол и более ранние представители этой группы препаратов). Так, в уже упоминавшемся исследовании ASCOT-BPLA [2] представители группы, в которой отмечено увеличение частоты и риска СД2, получали комбинацию бендрофлуметиазида с атенололом, который сам по себе может приводить к росту вероятности развития СД2 и в целом – к ухудшению долгосрочного прогноза больных АГ за счет повышения риска некоторых сердечно-сосудистых осложнений, в частности мозгового инсульта [4]. Более того, именно противоречивое влияние атенолола на вероятность отдельных сердечно-сосудистых исходов во многом стало основанием для формирования более осторожного отношения к β-адреноблокаторам как к препаратам, использующимся для лечения АГ, а комбинация их с ТД, еще 10 лет назад рассматривавшаяся международными комитетами экспертов [5] как эталонная на первом этапе комбинированной терапии АГ, в настоящее время признана нежелательной для использования.

Насколько заметно негативное влияние ТД на риск СД2? Анализ популяции пациентов, включенных в исследование Systolic Hypertension in Elderly Program (SHEP), продемонстрировавшее необходимость лечения изолированной систолической АГ именно ТД, показал, что вероятность СД2 максимально возрастала в течение первого года приема хлорталидона, будучи, таким образом, связанной с первоначальными изменениями концентрации калия. В дальнейшем риск СД2 заметно снижался [6]. Кроме того, в этом исследовании исходное наличие СД2 или его развитие во время наблюдения были ассоциированы со значительным увеличением смертности. Тем не менее в группе пациентов, у которых формирование СД2 связано с приемом ТД хлорталидона, не было отмечено увеличения общей и сердечно-сосудистой смертности [7]. Кроме того, больные, имевшие СД2 и при этом получавшие ТД, продемонстрировали наименьшие величины сердечно-сосудистой и общей смертности. В исследовании ALLHAT [8] ТД-индуцированный СД2 не приводил к увеличению риска сердечнососудистых осложнений. Более того, ТД достоверно снижал их вероятность в отличие от α-адреноблокатора доксазозина, применение которого считали особенно целесообразным именно у больных СД2 в связи с благоприятным влиянием этого класса антигипертензивных препаратов на инсулинорезистентность и гликемию.

После публикации основных результатов исследования ALLHAT влияние хлорталидона и доксазозина на риск сердечно-сосудистых осложнений было проанализировано повторно [9]. Несмотря на то что в исследование ALLHAT включили больных СД2 (в группе, получавшей хлорталидон, их было 36,2 %, среди принимавших доксазозин – 35,5 %), прием доксазозина по сравнению с хлорталидоном был сопряжен с достоверным увеличением риска мозгового инсульта на 26 % и любых сердечно-сосудистых заболеваний на 20 %. Сопоставление групп пациентов, принимавших ТД и α-адреноблокатор, не выявило существенной разницы в динамике тощаковой гликемии и числе новых случаев СД2.

Кроме того, способность ТД приводить к снижению калиемии и, следовательно, увеличению риска СД2 максимально выражена в дозах, которые в настоящее время для лечения АГ не используют вообще. Ориентируясь на данные, полученные в систематизированном обзоре Zillich A.J. и соавт. (2006) [10], обобщающем 59 клинических исследований, риск ТД-индуцированной гипокалиемии особенно заметен, если максимальная доза хлорталидона составляет 100 мг/сут, а гидрохлоротиазида – 400 мг/сут (т. е. в 16 раз превосходит максимальную, в настоящее время применяемую для лечения АГ).

Сегодня нет необходимости в применении столь больших доз ТД для лечения АГ: эти препараты, как и другие, используют преимущественно в составе комбинаций [11]. Более того, с помощью рациональных сочетаний антигипертензивных препаратов, включающих ТД, можно добиться существенного повышения эффективности лечения АГ. Комбинация гидрохлоротиазида с блокаторами рецепторов ангиотензина II, особенно обладающими свойствами агонистов PPAR-рецепторов и в связи этим благоприятно влияющими на метаболические показатели, в частности с ирбесартаном, позволяет добиваться существенного снижения артериального давления (АД) и положительной динамики тощаковой гликемии, триглицеридемии и сывороточного уровня липопротеидов высокой плотности, в частности, у больных метаболическим синдромом [12, 13]. В целом гидрохлоротиазид можно рассматривать как эталонный препарат для фиксированных комбинаций, но особое значение с точки зрения влияния на долгосрочный прогноз больных АГ, в т. ч. относящихся к категории высокого и очень высокого риска, имеют его комбинации с ингибиторами АПФ и в последние годы активно завоевывающие приоритетные позиции фиксированные комбинации гидрохлоротиазида с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Следует подчеркнуть, что и более поздние представители класса диуретиков (ТПД), применяющиеся для лечения АГ, например индапамид, продемонстрировали способность уменьшать риск отдельных микрососудистых осложнений СД2 (в частности, микроальбуминурии) за счет дополнительного снижения систолического и диастолического АД только в фиксированной комбинации с ингибитором АПФ (в хорошо известном масштабном исследовании ADVANCE использовали периндоприл [14]), в которой они не вызывали дестабилизации показателей, характеризующих компенсацию СД2. Очевидно, что, как и любые другие антигипертензивные препараты, ТД и ТПД могут оказывать положительное влияние на прогноз больных АГ преимущественно тогда, когда их применяют в составе комбинаций с другими антигипертензивными препаратами, в первую очередь с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II. Применение их в составе этих комбинаций позволяет нивелировать возможные нежелательные эффекты, в т. ч. негативное влияние на гликемию и триглицеридемию. Вместе с тем не следует считать, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II абсолютно необходимы для нейтрализации нежелательных эффектов ТД – эти препараты зачастую позволяют также улучшать переносимость блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и предотвращать последствия их применения, нередко становящиеся причиной их отмены, например гиперкалиемию у пациентов с исходной сниженной скоростью клубочковой фильтрации.

Признавая, что ТД, особенно при применении в режиме монотерапии, тем более в комбинации с β-адреноблокаторами, могут увеличивать вероятность нарастания инсулинорезистентности и риск СД2, в то же время не следует утверждать, что применение этих препаратов является причиной развития СД2 и нарастания других метаболических расстройств. Возможность развития нежелательных явлений при применении лекарственных препаратов не является основанием для утверждения, будто эти препараты являются их причиной: так, не следует считать, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II вызывают нарастание почечной недостаточности и гиперкалиемию, а антагонисты кальция обусловливают развитие периферических отеков. Нежелательные эффекты лекарственных препаратов всегда реализуются преимущественно в соответствующих группах риска – для ТД и ТПД таковыми являются пациенты с метаболическим синдромом и/или имеющие склонность к гипокалиемии, например страдающие первичным или идиопатическим гиперальдостеронизмом.

Тем не менее появление новых лекарственных средств всегда обостряет проблему поиска лучшего препарата внутри класса с точки зрения эффективности и переносимости. В отношении большинства антигипертензивных препаратов, в частности ТД и ТПД, выделение эталонного лекарства практически невозможно в связи с недостатком (а зачастую и отсутствием) клинических исследований, в которых проводилось прямое сопоставление их эффективности и переносимости. В связи с этим выбор конкретного препарата, в т. ч. для включения его в фиксированные комбинации, должен осуществляться в первую очередь исходя из значимости его влияния на долгосрочный прогноз больных. С этой точки зрения среди ТД значительными преимуществами обладает именно гидрохлоротиазид – во многом с помощью этого препарата удалось доказать необходимость постоянной антигипертензивной терапии с целью снижения риска “больших” сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. мозгового инсульта [15, 16]. В связи с этим именно гидрохлоротиазид по-прежнему чаще всего включают в фиксированные комбинации, в т. ч. с блокаторами рецепторов ангиотензина II (существуют комбинации гидрохлоротиазида с лозартаном, валсартаном, ирбесартаном, эпросартаном, кандесартаном и олмесартаном) и принципиально новыми антигипертензивными препаратами (прямым ингибитором ренина алискиреном).

Попытки выделения лучшего препарата с точки зрения переносимости и минимального числа нежелательных явлений среди ТД и ТПД пока остаются не вполне убедительными, а опыт прямого сравнения представителей этого класса пока не позволяет категорически высказаться в пользу преимуществ одного из них. Так, еще в 1984 г. Kreeft J.H. и соавт. [17] сопоставили эффективность и переносимость индапамида (2,5 мг/сут) и гидрохлоротиазида (50 мг/сут) у 17 больных (из них 11 мужчин) эссенциальной АГ. После рандомизации пациенты в течение 3 месяцев получали гидрохлоротиазид или индапамид. Оба препарата обеспечили сопоставимое снижение систолического и диастолического АД. Как гидрохлоротиазид, так и индапамид приводили к снижению калиемии (на 14,3 % при применении индапамида и на 13,7 % под действием гидрохлоротиазида), приросту урикемии (индапамид –на 26,7 % по сравнению с исходным уровнем, гидрохлоротиазид –на 25,7 %) и общего холестерина (индапамид –на 11,7 %, гидрохлоротиазид –на 11,1 %).

В целом способность ТД снижать повышенное АД сомнения не вызывает, однако преимущества одного из представителей этого класса препаратов с точки зрения отсутствия негативного влияния на метаболические параметры в ситуации, когда его применяют в режиме монотерапии, пока остаются предметом дискуссии. Spence J.D. и соавт. (2000) [18] в 6-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании сопоставили динамику показателей, характеризующих обмен глюкозы и липопротеидов, под действием индапамида (2,5 мг/сут) и гидрохлоротиазида (25 мг/сут). Влияния этих препаратов на гликемию выявить не удалось; тот и другой в одинаковой степени снижали АД и калиемию, но прирост триглицеридемии оказался достоверно более заметным у пациентов, получавших индапамид. В другом сравнительном исследовании [19], продолжавшемся 28 суток, у больных АГ индапамид и гидрохлоротиазид оказались одинаково эффективными с точки зрения влияния на АД, но гидрохлоротиазид несколько в меньшей степени, чем индапамид, способствовал увеличению сывороточной концентрации мочевой кислоты. Различие в достигнутой величине урикемии оказалось статистически достоверным, но абсолютная величина его (0,2 мг/дл), очевидно, не имеет существенного клинического значения.

В целом все ТД и ТПД обусловливают увеличение сывороточной концентрации мочевой кислоты, хотя небольшие дозы некоторых из них, например гидрохлоротиазида, по-видимому, оказывают меньшее влияние на данный показатель [20]. Gurwitz J.H. и соавт. (1997) [21] проанализировали базу данных страховой медицинской программы Medicaid, содержащую сведения о 9249 пациентах в возрасте 65 лет и старше, которым с 1981 по 1989 г. была начата постоянная антигипертензивная терапия. Потребность в начале противоподагрической терапии – назначении аллопуринола, колхицинаили урикозурического агента – при применении ТД возрастала в 1,99 раза. Тем не менее, если гидрохлоротиазид применяли в дозе < 25 мг/сут, степень нарастания частоты требующих лечения манифестаций суставной подагры/ гиперурикемии была статистически незначимой. По данным Inaba M. и соавт. (2004) [22], прием индапамида, приводя к достоверному снижению АД, тем не менее приводит к росту урикемии, менее заметному, если этот препарат принимали 1 раз в 2 дня (что в целом противоречит существующим правилам антигипертензивной терапии).

Возможность повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови под действием индапамида заставляет клиницистов активно искать методы устранения данного феномена. Среди возможных подходов наряду с приемом препарата один раз в 2 дня называют комбинацию его с блокаторами рецепторов ангиотензина II [23] (в отличие от гидрохлоротиазида, фиксированных комбинаций индапамида с представителями этого класса препаратов в настоящее время не существует), а также назначение обладающего свойствами агониста PPAR-рецепторов микронизированного фенофибрата. По данным Achimastos A. и соавт. (2002) [24], прием индапамида больными АГ и дислипопротеидемией, не имеющими СД2, сопровождается достоверным приростом концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и одновременным снижением экскреции ее с мочой. Присоединение микронизированного фенофибрата обусловливает снижение урикемии с одновременным увеличением урикозурии. Метаболическую нейтральность индапамида удается продемонстрировать преимущественно в клинических исследованиях, строго спланированных и проводимых по жесткому и тщательно соблюдаемому протоколу [25]. В то же время существуют клинические исследования (в частности, хорошо известное исследование TROPHY [26], включившее пациентов с АГ и ожирением), в которых даже у представителей групп максимального риска реализации нежелательных метаболических влияний гидрохлоротиазида этот препарат, как и заведомо нейтральный ингибитор АПФ лизиноприл, не оказывал заметного негативного действия на параметры, характеризующие обмен липопротеидов и резистентность периферических тканей к инсулину (прием гидрохлоротиазида приводил, тем не менее, к увеличению тощаковой гликемии). С точки зрения влияния на АД гидрохлоротиазид и индапамид, очевидно, сопоставимы, в т. ч. у пожилых пациентов [27], и при применении в комбинации с ингибиторами АПФ [28].

Эффективность и безопасность гидрохлоротиазида и хлорталидона сопоставляли только в отдельных клинических исследованиях, результаты которых оказались противоречивыми, хотя данные систематического обзора Carter B.L. и соавт. (2004) [29] свидетельствуют в пользу того, что по данным показателям эти два препараты близки между собой. Тем не менее хлорталидон чаще, чем гилдрохлоротиазид в стандартных дозировках, обусловливает гипокалиемию и в связи с этим его применение также может быть сопряжено с большим числом новых случаев СД2 [30]. Cледует еще раз подчеркнуть, что возможное негативное влияние гидрохлоротиазида на калиевый гомеостаз и гликемию может быть во многом нивелировано его комбинацией с блокаторами рецепторов ангиотензина II, по данным Izzo J.L. и соавт. (2007) [31], эффективной даже при II стадии изолированной систолической АГ.

По-прежнему существуют отдельные категории больных АГ, у которых индапамид практически неприменим, а гидрохлоротиазид может являться средством первого ряда: к таковым, в частности, относятся пациенты с АГ и хронической сердечной недостаточностью [32]. Первые публикации, демонстрирующие эффективность гидрохлоротиазида при хронической сердечной недостаточности, появились 50 лет назад. В настоящее время гидрохлоротиазид сохраняет позиции высокоэффективного препарата, применяющегося для лечения хронической сердечной недостаточности, рефрактерной к лечению, в т. ч. в комбинации с фуросемидом [33].

Попытки поиска “лучшего среди равных” внутри отдельных классов антигипертензивных препаратов всегда обоснованны, т. к. всегда направлены на повышение эффективности лечения АГ и таким образом –на улучшение долгосрочного прогноза больных.

Тем не менее в отношении ТД и ТПД пока не накоплено достаточного числа аргументов в пользу реального преимущества какого-либо одного из них с точки зрения эффективности и безопасности (в т. ч. метаболической нейтральности) при монотерапии. При выборе конкретного препарата по-прежнему следует ориентироваться на убедительность опыта его применения в контролируемых клинических исследованиях, и с этой точки зрения “старые” препараты, в частности гидрохлоротиазид, не уступают новым, иногда по отдельным параметрам даже превосходят их.

Информация об авторе:
Фомин Виктор Викторович – доктор медицинских наук, доцент кафедры терапии
и профболезней МПФ, ученый секретарь НИЦ ММА им. И.М. Сеченова.
E-mail: fomin_vic@mail.ru

Литература

1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии – Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). М., 2008.

2. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.

3. Reungjui S, Pratipanawatr T, Johnson RJ, et al. Do thiazides worsen metabolic syndrome and renal disease? The pivotal roles for hyperuricemia and hypokalemia. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17(5):470–76.

4. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta-blockers remain first-choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545–53.

5. Chalmers J, MacMahon S, Manchia G, et al. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension. Guidelines sub-committee of the World Health Organization. Clin Exp Hypertens 1999;21(5–6):1009–60.

6. Shafi T, Appel LJ, Miller ER, et al. Changes in serum potassium mediates thiazide-induced diabetes. Hypertension 2008;52:1022–29.

7. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, et al. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol 2005;95:29–35.

8. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium-channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive an Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–97.

9. Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA, et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2006; 166:2191–201.

10. Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Thiazide diuretics, potassium and the development of diabetes. A quantative review. Hypertension 2006; 48:219–24.

11. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии // Сердце. 2005. Т. 4(3). С. 120–126.

12. Sowers JR, Neuten JM, Saunders E, et al. Antihypertnensive efficacy of irbesartan/HCTZ in men and women with the metabolic syndrome and type 2 diabetes. J Clin Hypertens 2006;8:470–80.

13. Derosa G, Ferrari I, Cicero AF. Irbesartan and hydrochlorothiazide association in the treatment of hypertension. Curr Vasc Pharmacol 2009;7(2):120–36.

14. Patel A.; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S., Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9590):829–40.

15. Shah SU, Anhjum S, Littler WA. Use of diuretics in cardiovascular disease: (2) hypertension. Postgrad Med J 2004;80:271–76.

16. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. III. Reduction in stroke incidence among persons with high blood pressure. JAMA 1982;247(5):633–38.

17. Kreeft JH, Langlois S, Ogilvie RI. Comparative trial of indapamide and hydrochlorothiazide in essential hypertension, with forearm plethysmography. J Cardiovasc Pharmacol 1984; 6(4):622–26.

18. Spence JD, Huff M, Barnett PA. Effects of indapamide versus hydrochlorothiazide on plasma lipids and lipoproteins in hypertensive patients: a direct comparison. Can J Clin Pharmacol 2000;7(1):32–37.

19. Elliott WJ, Weber RR, Murphy MB. A doubleblind, randomized, placebo-controlled comparison of the metabolic effects of low-dose hydrochlorothiazide and indapamide. J Clin Pharmacol 1991;31(8):751–57.

20. Reyes AJ. Cardiovascular drugs and serum uric acid. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17(5– 6):397–414.

21. Gurwitz JH, Kalish SC, Bohn RL, et al. Thiazide diuretics and the initiation of anti-gout therapy. J Clin Epidemiol 1997;50(8):953–59.

22. Inaba M, Noguchi Y, Yamamoto T, et al. Effects of a low dose of indapamide, a diuretic, given daily or every-other-day on blood pressure and metabolic parameters. Hypertens Res.2004;27(3):141–45.

23. Yamada H, Mishiro Y, Kusunose K, et al. Effects of additional administration of low-dose indapamide on patients with hypertension treated with angiotensin II receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15(2):145–50.

24. Achimastos A, Liberopoulos E, Nikas S, et al. The effects of the addition of micronised fenofibrate on uric acid metabolism in patients receiving indapamide. Curr Med Res Opin 2002;18(2):59–63.

25. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможность коррекции Равелом СР факторов риска при артериальной гипертензии на фоне ожирения // Системные гипертензии. 2007. № 1. С. 14–18.

26. Reisin E, Weir MR, Falkner B, et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension 1997;30(1 Pt. 1):140–45.

27. Emeriau JP, Knauf H, Pujadas JO, et al. A comparison of indapamide SR 1.5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in elderly hypertensive patients: a randomized double-blind controlled study. J Hypertens 2001;19(2):343–50.

28. Luccioni R, Sever PS, Di Perri T, et al. An equivalence study of the safety and efficacy of a fixed-dose combination of perindopril with indapamide versus fixed-dose combinations of captopril with hydrochlorothiazide and enalapril with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension. J Hypertens 1995; 13(12 Pt. 2):1847–51.

29. Carter BL, Ernst ME, Cohen JD. hydrochlorothiazide versus chlorothalidone: evidence supporting their interchangeability. Hypertension 2004;43:4–9.

30. Sumiye L, Vivian AS, Frisof KB, et al. Potassium loss associated with hydrochlorothiazide versus chlorthalidone. Clin Ther 1981;4(4):308–20.

31. Izzo JL, Neutel JM, Silfani T, et al. Titration of HCTZ to 50 mg daily in individuals with stage 2 systolic hypertension pretreated with an angiotensin receptor blocker. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9(1):45–48.

32. Keyes JW, Breneman GM, Alvarez H. Chlorothiazide and hydrochlorothiazide in the treatment of congestive heart failure. Int Rec Med Gen Pract Clin 1959; 172(8):454–60.

33. Dormans TP, Gerlag PG. Combination of highdose furosemide and hydrochlorothiazide in the treatment of refractory congestive heart failure. Eur Heart J 1996;17(12):1867–74.

Механизм действия тиазидных диуретиков

Анализ эффектов тиазидных диуретиков

Антигипертензивный эффект

Нежелательные метаболические эффекты

Обобщенные выводы

Один к трем

Доказательная база

В фокусе внимания

Диуретики как антигипертензивные препараты: действительно ли необходимы поиски лучшего в классе?

Литература

Похожие статьи