Генная инженерия при псориатическом артрите отзывы пациентов

Совершенствование терапии вульгарного псориаза (ВП) остается важной медико-социальной проблемой, что связано с устойчиво высоким уровнем заболеваемости данным дерматозом в Российской Федерации и хроническим рецидивирующим течением заболевания. В последние годы отмечается учащение формирования тяжелых, инвалидизирующих форм заболевания, наблюдается торпидность течения процесса и неэффективность стандартных терапевтических подходов, фиксируется формирование ятрогенных осложнений [1, 2].

Общие подходы к терапии псориаза (Пс) с учетом особенностей клинических форм и проявлений заболевания, степени тяжести процесса и коморбидной патологии представлены в отечественных клинических рекомендациях, в руководствах по лечению псориаза европейских стран и Европейской академии дерматологии и венерологии (European Academy of Dermatology and Venereology, EADV) [3, 4].

Наиболее сложной задачей является лечение больных со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза, у которых практически в половине случаев присутствует псориатическое поражение суставов, проявляющееся в формировании дистальных артритов, энтезитов, дактилитов; моно- или полиартритов, спондилитов [3, 5].

Пациентами со среднетяжелыми и тяжелыми проявлениями псориаза считаются те, кто имеет распространенные кожные высыпания, характеризующиеся выраженной воспалительной инфильтрацией, шелушением в очагах, зудом кожи, когда стандартизованный индекс тяжести псориаза PASI составляет более 10–12 баллов, поражены «проблемные» зоны — лицо, шея, кожа волосистой части головы, аногенитальная область; критично снижено качество жизни пациентов. Именно таким больным, в дополнение к имеющимся патогенетически ориентированным методам терапии с использованием фармакологических средств противовоспалительного, иммунодепрессивного, рассасывающего действия, применением методов фото- и фотохимиотерапии, разработаны и широко используются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — моноклональные антитела, высокоаффинные к детерминантам активированных лимфоцитов и циркулирующим цитокинам, нейтрализующие их влияние и прерывающие процесс формирования псориатической бляшки [2, 3, 6].

Введение ГИБП в клиническую практику в течение последнего десятилетия привело к существенному сдвигу в парадигме лечения псориаза и псориатического артрита (ПсА) как хронических воспалительных заболеваний, что требует длительной терапии для поддержания эффективного клинического ответа. Долгосрочное использование для лечения больных Пс и ПсА ГИБП, обладающих иммунодепрессивным действием, предполагает оценку комплекса факторов, включающего степень эффективности лечения, его стабильности, возможность формирования нежелательных явлений, связанных с формированием антилекарственных антител, потенциальные опасности, связанные со снижением активности иммунного ответа на инфекционные агенты и при развитии неоплазий [4, 7]. В этих целях используется показатель «выживаемость препарата», то есть путем долгосрочного наблюдения устанавливается срок, в течение которого пациент остается на данном виде терапии.

В течение ряда лет комплексная оценка эффективности, безопасности и исходов терапии больных Пс и ПсА проводится в рамках глобального международного проспективного, наблюдательного исследования PSOLAR (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry), которое объединяет более 12 тысяч больных Пс, получающих системную, в том числе генно-инженерную биологическую терапию (ГИБТ). Исследования показали, что ГИБП являются эффективными на начальной стадии лечения заболевания, однако клинический ответ уменьшается с течением времени и даже при модификации терапии, в конечном итоге приводит к приостановке терапии или переключению на ГИБТ другого механизма действия [8, 9]. При этом был установлен более короткий период «выживаемости препарата» для класса блокаторов ФНО, чем для препарата, ингибирующего цитокины ИЛ-12/23 [8].

Возможность переключения с одного ГИБП на другой при «ускользании эффекта», при появлении противопоказаний или нежелательных явлений описана в ряде публикаций, обобщающих использование ГИБТ в реальной клинической практике, и допускает самые разнообразные варианты переключения как внутри одного класса препаратов, так и между ними [8, 10, 11]. В условиях отечественной клинической практики чаще всего стартовая терапия Пс и ПсА проводится с использованием препаратов анти-ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), при утере эффективности — назначалось лечение устекинумабом [2].

В ГБУ СО УрНИИДВиИ лечение пациентов с тяжелыми, резистентными формами псориаза и псориатического артрита с применением ГИБП осуществляется с 2006 г., за 10-летний период проведено более 2200 введений биологических препаратов.

В период до 2013 г. ГИБТ гражданам РФ осуществлялась в рамках высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) по профилю «дерматовенерология» из средств федерального бюджета. Вид помощи 05.00.002 — лечение тяжелых, резистентных форм псориаза, включая псориатический артрит, с применением ГИБП. За указанный период лечение ГИБП инфликсимаб в ГБУ СО УрНИИДВиИ получили 135 пациентов.

С 2014 г. по настоящее время жители Свердловской области получают ГИБТ в рамках ВМП, включенной в базовую программу обязательного медицинского страхования (ОМС). Одним из видов такой помощи является лечение больных с тяжелыми резистентными формами псориаза с применением генно-инженерных биологических препаратов и лечение с применением генно-инженерных биологических препаратов в сочетании с иммуносупрессивными лекарственными препаратами. Всего за период 2014–2016 гг. по ВМП в ОМС пролечено 25 пациентов.

Кроме этого, с 2014 г. приказом МЗ СО определены дополнительные меры и схемы оказания медицинской помощи больным тяжелыми, распространенными, торпидно протекающими формами псориаза с использованием генно-инженерных фармацевтических препаратов. Для этой цели определены клинико-статистические группы (КСГ) для оказания специализированной медицинской помощи больным в условиях дневного стационара с учетом конкретного ГИБП, кратности его введения и стоимости. В настоящее время данный вид медицинской помощи в ГБУ СО УрНИИДВиИ ежегодно получают 16 пациентов, из них этанерцепт 2 (12,5%), устекинумаб 4 (25,0%) и адалимумаб 12 (75,0%). Проведенная Территориальным фондом ОМС 100% экспертиза, включавшая контроль объемов, сроков, качества и условий оказания медицинской помощи в ГБУ СО УрНИИДВиИ, выявила недочеты менее чем в 0,2% случаев; штрафных санкций нет.

С 2017 г. совместно с территориальным фондом ОМС проводится работа по изменению, дополнению КСГ (подгрупп) с учетом регистрации в РФ новых и расширения показаний к уже зарегистрированным ГИБП, что позволит увеличить объемы оказания специализированной медицинской помощи пациентам с тяжелыми формами псориаза, торпидным к традиционным и резервным методам терапии.

С июля 2016 г. в Российской Федерации зарегистрирован новый ГИБП секукинумаб (Козэнтикс). Секукинумаб — полностью человеческое антитело иммуноглобулин G1 (IgG1), которое таргетно ингибирует провоспалительный цитокин — интерлейкин-17A (ИЛ-17A), уменьшает степень его взаимодействия с рецепторами ИЛ-17, которые экспрессируются активированными лимфоцитами, кератиноцитами и синовиоцитами, определяющими развитие псориатического процесса, то есть обеспечивает селективное влияние на ключевую причину развития симптомов псориаза и псориатического артрита [12, 13]. Клинические исследования препарата секукинумаб показали, что он обеспечивает быстрое наступление клинического эффекта с уменьшением выраженности воспаления и инфильтрации псориатических бляшек уже на третьей неделе лечения; терапия больных псориазом препаратом Козэнтикс в течение 4 лет определяет состояние «чистой» или «почти чистой» кожи у подавляющего числа пациентов с достижением показателя PASI 90 у 8 из 10 пациентов и PASI 100 у 4 из 10 пациентов с псориазом [14, 15]. У пациентов с ПсА секукинумаб обеспечивает быстрое наступление клинического эффекта уже после первой недели лечения; у 84% пациентов определяет отсутствие рентгенологической прогрессии структурных повреждений суставов в течение 2 лет; способствует активному регрессу энтезитов и дактилитов на 70% и 80% соответственно [16, 17].

Козэнтикс демонстрирует благоприятный профиль безопасности как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике у больных псориазом, псориатическим артритом. Наиболее частым нежелательным явлением являются инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит и ринит), препарат обладает низкой иммуногенностью (< 1% случаев наблюдалось образование ненейтрализующих антител к секукинумабу), что не отражается на его эффективности [18]. Козентикс продемонстрировал высокую эффективность как у «бионаивных» пациентов с Пс и ПсА, так и при использовании его у пациентов, ранее получавших ГИБП. Важным являются результаты сравнительных клинических исследований, показавших превосходящую эффективность секукинумаба над этанерцептом как в короткие, так и длительные сроки (на 4-й и 52-й неделях наблюдения), а также более высокую, чем у устекинумаба, эффективность (~20%) по уровню достижения показателя PASI 90 в течение 52 недель лечения [15, 19].

В данной статье мы приводим первое клиническое наблюдение эффективной терапии блокатором ИЛ-17А (секукинумаб) пациентки с тяжелым, резистентным к терапии Пс и ПсА.

Клинический случай

Пациентка В., 1960 г. рождения, жительница г. Екатеринбурга, преподаватель музыки. Диагноз: распространенный папулезный и бляшечный внесезонный псориаз, частичная эритродермия, торпидное часто рецидивирующее течение, устойчивое к традиционным, в том числе цитостатическим методам терапии. Псориатический периферический полиартрит, спондилит высокой степени активности.

Сопутствующие диагнозы: артериальная гипертензия II ст., 2-й стадии, группа риска 3. Железодефицитная анемия.

Больна псориазом более 30 лет. Начало заболевания ни с чем не связывает. Диагноз был установлен при первом обращении, дерматологом по месту жительства. Процесс сразу приобрел распространенный, часто рецидивирующий характер течения, обострения внесезонные. Постоянно наблюдалась, получала амбулаторное лечение у дерматолога по месту жительства (стандартные методы терапии). Через 3 года от начала заболевания кожный процесс приобрел непрерывно-рецидивирующий характер. Неоднократно получала лечение в условиях стационара УрНИИДВиИ (цитостатическая терапия метотрексатом, ПУВА-терапия), однако добиться стойкой ремиссии не удавалось. С 2003 г. присоединились поражения периферических суставов. Постоянно наблюдалась у ревматолога, получала амбулаторное и стационарное лечение: метотрексат, плазмаферез, пульс-терапию преднизолоном, без выраженного эффекта, но с формированием стойкой непереносимости метотрексата. С 2005 по 2006 г. получала иммуносупрессивную терапию циклоспорином с хорошим эффектом как по кожному, так и по суставному процессам. Однако в связи с формированием побочных эффектов (гипертонической болезни) препарат был отменен, после чего отмечалось ухудшение по кожному и суставному процессам.

Учитывая выраженность клинических проявлений дерматоза, торпидность к проводимым ранее методам лечения, непрерывно-рецидивирующее течение заболевания, значительное поражение суставов, пациентка получала терапию препаратом инфликсимаб в дозе 300 мг каждые 8 недель в период 2007–2011 гг. На фоне ГИБТ достигнута медикаментозная ремиссия заболевания, однако в течение четвертого года терапии фиксировалось постепенное нарастание резистентности к препарату, и в связи со снижением его эффективности препарат был отменен.

После прекращения введения ГИБП было отмечено резкое ухудшение по кожному и суставному процессам, которые вновь приобрели непрерывно-рецидивирующее внесезонное течение. Проводимая амбулаторно терапия (метотрексат, топические глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства) — без эффекта, отмечалась плохая переносимость цитостатической терапии с развитием диспепсических расстройств, отклонениями в показателях биохимической гепатограммы, псориатический процесс прогрессировал. В связи с этим с 2014 г. пациентке в качестве базисной этапной ГИБТ проводилось лечение препаратом устекинумаб по стандартной схеме. Терапию переносила хорошо, без осложнений и побочных явлений, однако с июня 2016 г., после 7-го введения препарата, отмечалось значительное снижение эффективности данного метода терапии: появление свежих псориатических высыпаний, усиление болей и отечности периферических суставов.

Констатировано, что у данной пациентки псориатический процесс отличался особой тяжестью течения с выраженными клиническими проявлениями и непрерывно-рецидивирующим характером, был резистентен к стандартным методам системной терапии, а лечение ГИБП, проведенное препаратами анти-ФНО и анти-ИЛ-12/23 действия, демонстрировало эффективность лишь в течение ограниченного времени.

Решением врачебной комиссии ГБУ СО УрНИИДВиИ пациентке была начата терапия ГИБП — секукинумаб.

До начала указанной терапии:

Status localis. Кожный процесс распространенный, локализуется на коже лица, волосистой части головы, туловища, сгибательной и разгибательной поверхностях конечностей. Представлен множеством нумулярных папул и бляшек до 20,0 см в диаметре с нечеткими границами, умеренно и сильно инфильтрированными. На поверхности высыпаний масса чешуек, плотно прилегающих, белого цвета. Шелушение среднепластинчатое, обильное. Псориатическая триада положительная, выраженная изоморфная реакция Кебнера. Дермографизм розовый. Индекс PASI — 51,5 балла. Ногтевые пластинки поражены тотально — с участками подногтевого гиперкератоза, симптомом «масляного пятна». Объем активных и пассивных суставов кистей, стоп, шейного отдела позвоночника, правого локтевого, коленных суставов ограничен. Суставы отечные, горячие на ощупь. Отмечается «редискообразная» деформация, осевой артрит, дактилит и «сосиско­образная» деформация пальцев кистей и стоп (рис. 1).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

До начала терапии в общеклиническом анализе крови: эритроциты 3,97 × 10¹²/л, гемоглобин 95 г/л, лейкоциты 6,0 × 10⁹/л, нейтрофилы 71,7%, лимфоциты 17,4%, эозинофилы 3,1%, моноциты 7,2%, СОЭ 40 мм/час. Общий анализ мочи, биохимическая гепатограмма — без отклонений.

Рентгенологическое исследование легких в двух проекциях — без патологии, пациентка консультирована фтизиатром, туберкулез исключен.

Препарат секукинумаб назначен в дозе 300 мг, согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций. Инициирующий курс составил 5 недель с еженедельным введением секукинумаба. В дальнейшем терапия продолжена в виде ежемесячных подкожных инъекций.

На фоне проведения терапии уже на 3-и сутки после проведения первого введения препарата секукинумаб была отмечена положительная динамика как по кожному, так и по суставному процессам. На рис. 2 представлена пациентка на 7-й день терапии.

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

После проведения инициирующего курса в течение 5 недель — был отмечен практически полный регресс высыпаний, индекс PASI — 0 (рис. 3).

При продолжении курса лечения препаратом секукинумаб до 24 недель состояние клинической ремиссии кожного процесса сохраняется, суставная симптоматика минимальна, качество жизни полностью восстановлено, пациентка вернулась к профессиональной деятельности (рис. 4).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Отмечалась хорошая переносимость терапии препаратом секукинумаб, нежелательные явления отсутствовали; лабораторный мониторинг гемограммы, биохимической гепатограммы в динамике лечения не выявил отклонений.

Обсуждение

В повседневной клинической практике нередки случаи развития тяжелых форм Пс и ПсА у лиц молодого, среднего возраста, когда процесс имеет непрерывно-рецидивирующее течение, критично снижает качество жизни и определяет длительную потерю трудоспособности. Терапия таких больных проводится системными патогенетически ориентированными препаратами, обладающими противовоспалительным и иммуносупрессирующим действием с чередованием средств и методов лечения: фототерапия и ее комбинированные варианты, фотохимиотерапия, метотрексат, ретиноиды, циклоспорин, ГИБП [3, 4]. Однако, даже после использования всего доступного арсенала средств лечения, остаются пациенты, у которых не удается контролировать Пс и ПсА на приемлемом уровне.

Перспективным для такой когорты больных является использование новых, таргетных, высокоэффективных и безопасных препаратов, к которым относится блокатор ИЛ-17А препарат секукинумаб, а для специалистов дерматовенерологов крайне важно накопление и обобщение собственного положительного клинического опыта.

Заключение

Представленное наблюдение демонстрирует высокую клиническую эффективность препарата Козэнтикс (секукинумаб) в терапии больной с крайне тяжелым течением Пс и ПсА, у которой развилась резистентность к стандартным методам системной терапии, вторичная неэффективность моноклональных антител к ФНО-α и ИЛ-12/23. Достигнутый быстрый и стабильный, в течение 6 месяцев, эффект лечения (PASI 100) свидетельствует о рациональности применения секукинумаба в сложных клинических ситуациях, о необходимости более широкого внедрения препарата в отечественную клиническую практику, что поможет быстро улучшить течение заболевания и качество жизни пациентов, страдающих среднетяжелым и тяжелым псориазом и псориатическим артритом.

Литература

1. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Мелехина Л. Е., Богданова Е. В. Организация оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология» в Российской Федерации. Динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, болезнями кожи и подкожной клетчатки, 2013–2015 гг. // Вестник дерматологии и венерологии. 2016; (3): 12–28.
2. Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В. Биологическая терапия больных тяжелыми формами псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. 2012; 4: 91–95.
3. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.
4. Nast A., Gisondi P., Ormerod A. D., Saiag P., Smith C. et al. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. Update 2015. Short version. EDF in cooperation with EADV and IPC // JEADV. 2015; 29: 2277–2294.
5. Коротаева Т. В., Насонов Е. Л., Молочков В. А. Использование метотрексата в лечении псориаза и псориатического артрита // Современная ревматология. 2013; 2: 1–8.
6. Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В., Филимонкова Н. Н. Иммуносупрессивная и биологическая терапия больных с тяжелыми формами псориаза // Вестник Уральской медицинской науки. 2011; 2 (2): 35–39.
7. Knud Kragballe K., van de Kerkhof P. C. M., Gordon K. B. Unmet needs in the treatment of psoriasis // Eur J Dermatol. 2014; 24 (5): 523–532.
8. Menter A., Papp K. A., Gooderham M., Pariser D. M., Augustin M. Drug survival of biologic therapy in a large, disease-based registry of patients with psoriasis: results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR) // JEADV. 2016; 30: 1148–1158.
9. Davila-Seijo P., Dauden E., Carretero G., Ferrandiz C., Vanaclocha F. Survival of classic and biological systemic drugs in psoriasis: results of the BIOBADADERM registry and critical analysis // JEADV. 2016; 30: 1942–1950.
10. Inzinger M., Wippel-Slupetzky K., Weger W., Richter L., Mlynek A. et al. Survival and Effectiveness of Tumour Necrosis Factor-alpha Inhibitors in the Treatment of Plaque Psoriasis under Daily Life Conditions: Report from the Psoriasis Registry Austria // Acta Derm Venereol. 2016; 96: 207–212.
11. Mrowietz U., de Jong E. M. G. J., Kragballe K., Langley R., Nast A., Puig L., Reich K. A consensus report on appropriate treatment optimization and transitioning in the management of moderate-to-severe plaque psoriasis // JEADV. 2014; 28: 438–453.
12. Langley R., Elewski B. E., Lebwohl M. et al. Secukinumab in plaque psoriasis — results of two phase 3 trials // N Engl J Med. 2014; 371: 326–338.
13. Mansouri Y., Goldenberg G. New Systemic Therapies for Psoriasis // Cutis. 2015; 95 (3): 155–160.
14. Blauvelt A., Prinz J. C., Gottlieb A. B. et al. Secukinumab administration by pre-filled syringe: efficacy, safety, and usability results from a randomized controlled trial in psoriasis. (FEATURE) // Br J Dermatol. 2015; 172: 484–493.
15. Thaçi D., Blauvelt A., Reich K., Tsai T. F., Vanaclocha F., Kingo K. et al. Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe plaque psoriasis: CLEAR, a randomized controlled trial // J Am Acad Dermatol. 2015; 73: 400–409.
16. Mease P. J., McInnes I. B., Kirkham B. et al. FUTURe 1 Study Group. Secukinumab inhibition of interleukin-17A in patients with psoriatic Arthritis // N Engl J Med. 2015; 373 (14): 1329–1339.
17. McInnes I. B., Mease P. J., Kirkham B. et al. FUTURe 2 Study Group. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURe 2): a randomised, double blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2015; 386: 1137–1146.
18. Van de Kerkhof P. C., Griffiths C. E., Reich K., Leonardi C. L., Blauvelt A. et al. Secukinumab long-term safety experience: A pooled analysis of 10 phase II and III clinical studies in patients with moderate to severe plaque psoriasis // J Am Acad Dermatol. 2016; 75 (1): 83–98.
19. Strober B., Gottlieb A. B., Sherif B., Mollon P., Gilloteau I. et al. Secukinumab sustains early patient-reported outcome benefits through 1 year: Results from 2 phase III randomized placebo-controlled clinical trials comparing secukinumab with etanercept // J Am Acad Dermatol. 2017; 76 (4): 655–661.

Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук
М. М. Кохан¹, доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Кениксфест, доктор медицинских наук
Е. В. Гришаева, кандидат медицинских наук

ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург

¹ Контактная информация: mkokhan@yandex.ru

Опыт применения препарата секукинумаб в терапии тяжелого резистентного псориаза/ Н. В. Кунгуров, Н. В. Зильберберг, М. М. Кохан, Ю. В. Кениксфест, Е. В. Гришаева.

Для цитирования:  Лечащий врач №11/2017; Номера страниц в выпуске: 17-23
Теги: кожные заболевания, дерматоз, артрит, секукинумаб

Псориатический артрит (ПсА) – хроническое системное воспалительное заболевание, приводящее к потере трудоспособности и ухудшению качества жизни пациентов. Современные цели лечения предусматривают не только длительное сохранение эффекта терапии, но и достижение ремиссии. Значительно расширить возможности терапии ПсА, особенно при тяжелых стадиях, позволяет применение инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Именно поэтому на симпозиуме компании «Новартис», организованном 6 декабря 2018 г. в рамках научно-практической конференции «Ревматические и аутовоспалительные заболевания», посвященной 60-летию ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», центральными стали вопросы эффективности, безопасности и экономической целесообразности использования разных ГИБП у пациентов с диагнозом ПсА. В частности, эксперты представили данные об эффективности и безопасности, экономических преимуществах ингибитора интерлейкина 17А – секукинумаба, а также поделились опытом его применения в реальной клинической практике. 

Проблема выбора и необходимость принятия решений: инновации или консерватизм

Открывая симпозиум, директор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» (НИИР), д.м.н., профессор Александр Михайлович ЛИЛА отметил, что от назначенной терапии нередко зависит не только прогноз заболевания, но и жизнь пациента. Для определения максимально эффективной терапии лечащему врачу необходимо поставить точный диагноз, а дифференциальная диагностика в ревматологической практике может быть крайне затруднительна.

Медицина не стоит на месте, и с внедрением новых эффективных решений и технологий расходы на здравоохранение возрастают. В то же время основная задача, которая сегодня стоит перед мировыми организаторами здравоохранения, – обеспечить максимальный доступ к современным и эффективным методам диагностики и терапии¹.

Пациентам с ревматическими заболеваниями требуется длительное лечение, в том числе дорогостоящими генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В России в связи с недостаточным финансированием около половины пациентов не получают необходимую терапию ГИБП. Остро также стоит вопрос недостатка кадров – врачей-ревматологов². «При невозможности сразу обратиться к врачу нет и речи о ранней диагностике и лечении. В то же время позднее начало терапии генно-инженерными биологическими препаратами, как правило, связано с недостаточной эффективностью, развитием побочных эффектов», – отметил А.М. Лила.

При выборе конкретного ГИБП для пациента с диагнозом «псориатический артрит» (ПсА) следует ориентироваться на административные, финансовые и клинические аспекты. Это оценка прямых и непрямых затрат, эффективности и безопасности конкретного препарата. Так, при терапии ПсА очень важно не только купировать симптомы, но и оценивать рентгенологическое прогрессирование.

Далее А.М. Лила отметил, что ингибитор интерлейкина (ИЛ) 17А секукинумаб «отвечает всем указанным требованиям». Секукинумаб, блокируя ключевой цитокин развития энтезитов – ИЛ-17А, препятствует развитию воспаления, боли, потере функции и костному повреждению (прогрессированию структурных изменений^{3, 4}).

Кроме того, секукинумаб обладает благоприятным профилем безопасности, а наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями на фоне терапии секукинумабом являются инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит)^5–7.

Помимо высокой клинической эффективности терапия секукинумабом ассоциировалась с наименьшими расходами. Доказана экономическая целесообразность применения секукинумаба в лечении биологически наивных пациентов с ПсА, которым секукинумаб назначали в дозе 150 мг.

В заключение профессор А.М. Лила подчеркнул, что ГИБП – высокоэффективный метод терапии. Однако не следует забывать, что использование таких опций требует высокого уровня профессионализма от врачей. Только в этом случае лечение может оказать нужный эффект и быть безопасным.

Структурные изменения при артритах как фактор принятия решения о тактике ведения пациентов

Заведующая лабораторией диагностики и инновационных методов лечения псориатического артрита НИИР, д.м.н. Татьяна Викторовна КОРОТАЕВА отметила, что согласно критериям CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis), помимо признаков воспалительного заболевания суставов (артрита, спондилита, энтезита), а также других характерных симптомов одним из важнейших диагностических критериев ПсА являются структурные повреждения (признаки внесуставной костной пролиферации по типу краевых разрастаний на рентгенограммах кистей и стоп)⁸.

Выступающая подробно остановилась на формах клинического течения псориатического артрита, а также характерных признаках каждой из них. Важной особенностью данной патологии является то, что при ПсА поражаются разные структуры костно-суставного аппарата. Каждая форма ПсА имеет свои рентгенологические особенности. Благодаря рентгенографии есть возможность не только подтвердить диагноз псориатического артрита, но, что еще более важно, оценить динамику прогрессирования заболевания.

При выборе терапии необходимо учитывать активность и локализацию воспалительного процесса, степень структурных повреждений. Например, эрозии костной ткани являются основанием для интенсификации терапии, а вовлечение позвоночника – добавления к базисной противовоспалительной терапии современных таргетных лекарственных средств.

Баланс эффективности и безопасности – ключ к выбору ГИБП

Свое второе выступление д.м.н. Т.В. Коротаева посвятила вопросам эффективности и безопасности ГИБП.

«В настоящее время спектр лекарственных средств для лечения ревматических заболеваний достаточно широкий. Это и синтетические базисные противовоспалительные препараты, и таргетные препараты, и нестероидные противовоспалительные препараты, и глюкокортикостероиды, и генно-инженерные биологические препараты», – отметила Т.В. Коротаева.

При выборе препарата для конкретного пациента необходимо руководствоваться соотношением риска и пользы. Установлено, что терапия ГИБП и некоторыми таргетными синтетическими препаратами связана с риском реактивации или развития туберкулеза. Ингибирование фактора некроза опухоли (ФНО) α может вызывать осложнения вирусной инфекции Varicella zoster⁹, нейтропению, оппортунистические инфекции¹⁰.

Среди ГИБП наиболее благоприятный профиль безопасности с точки зрения риска развития инфекций у секукинумаба и устекинумаба^{11, 12}.

В исследованиях последних лет доказано, что ИЛ-17 в отличие от ФНО-α не участвует в клеточном иммунитете против туберкулеза¹³. Было также отмечено, что различия в структуре молекул ингибиторов ФНО-α определяют различия в степени эффективности и риска развития нежелательных явлений¹⁴.

Терапия секукинумабом не приводит к реактивации туберкулеза, в том числе у пациентов с латентной формой¹².

Далее докладчик поделилась результатами успешного клинического наблюдения пациента с ПсА. Больному было очень трудно подобрать эффективную терапию, которая не вызывала бы серьезных нежелательных явлений, требовавших отмены препарата. После нескольких неудачных попыток, опираясь на данные об эффективности и безопасности терапии препаратом Козэнтикс, было принято решение о переводе пациента на данный вид терапии.

На сегодняшний день пациент продолжает лечение, нежелательных реакций на фоне такой терапии не наблюдается.

Подводя итог выступления, Т.В. Коротаева подчеркнула необходимость персонифицированного подхода к выбору терапии, а также учета не только сопутствующих заболеваний, но и риска развития нежелательных реакций.

Верные решения принимаются глядя вперед, а не оборачиваясь назад. Клинический разбор

Врач-ревматолог третьего ревматологического отделения ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25» (Санкт-Петербург) Антон Леонидович ЧУДИНОВ представил клинический случай ведения пациентки Е., которой был поставлен диагноз ПсА с воспалительным поражением позвоночника (псориатический спондилит) в 2017 г. Базисная терапия метотрексатом, а в дальнейшем и нестероидные противовоспалительные препараты оказались неэффективными.

«Основной целью лечения ПсА является достижение ремиссии или снижение активности заболевания. При этом цель должна быть достигнута через три – шесть месяцев терапии», – уточнил выступающий.

Поскольку заболевание прогрессировало быстро, была инициирована биологическая терапия секукинумабом (препаратом Козэнтикс). Согласно данным исследований, секукинумаб эффективен в отношении всех проявлений ПсА, в том числе аксиального спондилита, периферического артрита, способствует полному разрешению дактилитов и энтезитов¹⁵, а также предотвращает структурное повреждение как в позвоночнике, так и в периферических суставах¹⁶. Важным преимуществом секукинумаба является длительное (по данным клинических исследований, в течение пяти лет) сохранение терапевтического эффекта¹⁷.

Пациентке, согласно рекомендациям, ввиду высокой активности заболевания, рефрактерности к терапии метотрексатом и наличия факторов неблагоприятного прогноза было решено назначить Козэнтикс в дозе 150 мг (согласно инструкции). На фоне терапии значительно снизилась выраженность аксиальных проявлений ПсА (положительная динамика по BASDAI (Bath AS Disease Activity Index)). К четвертой неделе терапии секукинумабом активность спондилита купировалась практически полностью, а к 52-й неделе BASDAI снизился до нуля. У пациентки также отмечалось значимое уменьшение активности ПсА. Так, к четвертой неделе терапии показатели DAPSA (Disease Activity Index PsA) уменьшились, к 24-й неделе – приблизились к нулю. Уже на второй-третьей неделе после первой инъекции препарата снизилась выраженность кожных проявлений псориаза, после второй – они полностью купировались.

В течение года у больной не наблюдалось кожных проявлений псориаза и поражения ногтей.

Таким образом, у биологически наивных пациентов с ПсА препарат Козэнтикс позволяет добиться быстрого и стойкого снижения основных лабораторных показателей воспаления, а также значений индексов активности заболевания. Кроме того, на фоне терапии секукинумабом наблюдается стойкая ремиссия заболевания.

Эксперт также отметил, что секукинумаб включен в российские и международные рекомендации по лечению ПсА. Назначение препарата в дозе 150 мг/мл является экономически выгодным и обоснованным.

Ответственный выбор в лечении пациентов с ПсА при ограниченном бюджете. Основные правила

Финансы – точка опоры, которая позволяет перевернуть весь мир. Новая наука, которая изучает соотношение между затратами и эффективностью, безопасностью и качеством жизни пациентов при разных схемах лечения или профилактики заболевания, получила название «фармакоэкономика». Как отметил профессор кафедры организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», д.м.н. Андрей Юрьевич КУЛИКОВ, фармакоэкономика из академической дисциплины постепенно переходит в практическую. Фармакоэкономика для здравоохранения – это инструмент, обеспечивающий лиц, принимающих решение, релевантной и достоверной информацией в целях четкого понимания ситуации и возможности принятия оптимальных решений.

Основной принцип фармакоэкономики – от цены лечения к цене результата лечения. При этом учет затрат должен быть точным и полным, то есть включать расходы на госпитализацию, купирование побочных эффектов, мониторинг состояния, введение препаратов и т.д.

Профессор А.Ю. Куликов подробно рассказал об основных этапах фармакоэкономического анализа в отношении применения ГИБП у пациентов с ПсА старше 18 лет. Были проанализированы следующие препараты: ингибитор ИЛ-17 (секукинумаб), ингибиторы ФНО-α (адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол, инфликсимаб, этанерцепт), ингибитор ИЛ-12/23 (устекинумаб).

Все вышеперечисленные препараты были оценены с точки зрения клинической эффективности и фармакоэкономической выгоды.

Для анализа эффективности использованы доступные данные метаанализа ГИБП и непрямого скорректированного сравнения секукинумаба и этанерцепта при ПсА^{18, 19}. Основными точками эффективности в данном анализе стали показатели ACR (American College of Rheumatology) 20, 50 и 70.

Фармакоэкономическое исследование включало анализ таких показателей, как затраты, соотношение «затраты – эффективность», влияние на бюджет.

Анализ затрат на одного пациента в первый год лечения продемонстрировал наименьшую стоимость терапии секукинумабом по сравнению с применением других биологических препаратов. Сумма расходов на одного пациента составила 568 606 руб.

Оценка затрат на одного пациента за три года лечения, с учетом ставки дисконтирования результата (3,5%), также свидетельствовала о преимуществах применения секукинумаба – 1 358 321 руб.

Наименьший коэффициент соотношения «затраты – эффективность» (метаанализ исследований и данные непрямого сравнительного исследования) на одного пациента был у секукинумаба.

Следующим этапом стала оценка показателя «влияние на бюджет». Данный показатель предполагает учет всех релевантных расходов, перевод достигаемой технологией эффективности в денежное выражение, а также представление результатов в соответствии с поставленными в исследовании задачами.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что, терапия секукинумабом в отличие от других проанализированных препаратов ассоциируется с наименьшими затратами.

Заключение

Внедрение современных ГИБП в схемы лечения ПсА позволяет значительно повысить эффективность терапии. Препарат Козэнтикс (секукинумаб) компании «Новартис» продемонстрировал высокую эффективность и безопасность у больных ПсА.

Козэнтикс – полностью человеческое антитело к ИЛ-17А. Он зарегистрирован в России в 2016 г. Показаниями к применению являются псориаз, ПсА и анкилозирующий спондилит.

Терапия секукинумабом способствует не только быстрому достижению ремиссии или минимальной активности заболевания, но и длительному сохранению эффекта.

Козэнтикс характеризуется наименьшей иммуногенностью и лучшим профилем безопасности по сравнению с ингибиторами ФНО-α, что повышает приверженность больных лечению.

Терапия секукинумабом является наиболее рациональной не только с клинической, но и с экономической точки зрения.

Введение

Псориатический артрит (ПсА) — это хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, ассоциированное с псориазом.

Ранняя эффективная терапия ПсА, целью которой является достижение минимальной активности заболевания путем реализации стратегии treat-to-target («лечение до достижения цели»), может замедлить прогрессирование повреждения суставов [1].

Таргетные иммуносупрессоры — генно-инженерные биологические препараты и таргетные синтетические препараты — при ПсА используются, если не удается достигнуть низкой или минимальной активности заболевания на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов, локальных инъекций глюкокортикостероидов и традиционных базисных противовоспалительных препаратов (метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, циклоспорин А). Используемые таргетные препараты влияют на все проявления «псориатической болезни»: кожные проявления псориаза, артриты, энтезиты, дактилиты, спондилит, а также улучшают функциональный статус пациентов. Для лечения ПсА в настоящий момент зарегистрированы генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): ингибиторы фактора некроза опухоли-α (иФНО), к которым относятся этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб, ингибитор интерлейкинов 12 и 23 — устекинумаб, ингибиторы интерлейкина 17 — секукинумаб и иксекизумаб. Кроме того, в последнее время зарегистрированы 2 синтетических таргетных препарата: ингибитор фосфодиэстеразы 4 — апремиласт и ингибитор JAK-киназ — тофацитиниб. В случаях недостижения целевой активности заболевания на фоне лечения таргетным препаратом производится его замена на другой [2].

Выживаемость терапии определяется как время от начала биологической терапии до ее прекращения по каким-либо причинам, в т. ч. в результате перехода на другой ГИБП, — это интегральная характеристика препарата, отражающая его эффективность, переносимость и общую приемлемость для пациента и врача [3]. Выживаемость терапии не может быть исследована в рандомизированных клинических исследованиях, т. к. в них она определяется дизайном исследования. Этот показатель удобен для оценки в условиях реальной клинической практики (в наблюдательных исследованиях).

Оценка выживаемости безусловно важна для определения места того или иного препарата в реальной клинической практике, а также для долгосрочного планирования потребности в препаратах различных популяций пациентов. Анализ причин отмены генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) может дать ключ к более эффективному применению ГИБП.

Цель данного исследования — анализ длительности удержания пациентов с ПсА на ГИБТ и поиск возможных предикторов выживаемости терапии.

Материал и методы

Московский единый регистр артритов (МЕРА) начал работать с 2011 г. Первоначально в регистр включались пациенты с ревматоидным артритом, с января 2015 г. включаются также пациенты с ПсА, а с 2018 г. — пациенты с анкилозирующим спондилоартритом. Критериями включения в МЕРА (ветвь ПсА) являются:

соответствие критериям СASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis, 2006) [4];

применение таргетного препарата для лечения ПсА или планируемое назначение таргетного препарата;

подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

У пациентов, включенных в регистр, собираются демографические данные, анамнез жизни (в т. ч. уровень образования, социальный статус, статус курения, сопутствующие и перенесенные заболевания, используемые для их лечения препараты). Подробно фиксируется анамнез заболевания: время появления симптомов артрита, время появления кожных проявлений псориаза, время установления диагноза ПсА, характер дебюта заболевания (острый, постепенный), симптомы в дебюте заболевания и эволюция симптомов за время наблюдения (артриты, энтезиты, дактилиты, вовлечение позвоночника, поражение ногтей, наличие сакроилеита, поражение глаз), наличие антигена HLA B-27, терапия, назначавшаяся за весь период заболевания. Также на каждом визите отмечаются все изменения, произошедшие в проводимом медикаментозном лечении.

Статистический анализ. Некорригированный анализ удержания на ГИБТ проводился путем оценки среднего времени лечения до прекращения по любой причине методом Каплана — Майера. Поиск независимых предикторов риска прерывания терапии осуществлялся путем прямого пошагового отбора переменных в рамках многофакторной регрессионной модели пропорциональных рисков по Коксу. Корригированное сравнение риска отмены ГИБП произведено в многофакторной регрессионной модели по Коксу с включением выявленных вышеуказанных предикторов в качестве кофаундеров. С учетом того, что некоторые препараты (устекинумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб) стали использоваться для лечения ПсА в последние 2–3 года и применяются преимущественно при недостаточной эффективности других препаратов, дополнительно в модель введены поправки на год начала лечения и порядковый номер препарата в таргетной терапии (линия таргетного лечения). Статистический анализ проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics ver. 22. (SPSS corp. 1989, 2013).

Результаты исследования

В анализ включено 236 эпизодов лечения ГИБТ по поводу ПсА у 141 пациента. Средний возраст пациентов составил 50,1±11,4 года, возраст заболевания артритом — 37,4±13,0 года. Общая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в таблице 1.

В лечении использовались следующие таргетные препараты: адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол, устекинумаб. Наибольшее количество пациентов, включенных в регистр, получали этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб, реже назначался устекинумаб. Наименьшее число пациентов получали голимумаб и цертолизумаба пэгол.

Частота использования различных препаратов и характеристика эпизодов лечения представлены в таблице 2.

При первичном анализе выживаемости ГИБТ при ПсА (некорригированный анализ) получены следующие данные: лучшее удержание на терапии показали этанерцепт, адалимумаб и ифликсимаб, несколько хуже — устекинумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгол. Данные о статистической значимости выявленных различий приведены в таблице 3 и на рисунке 1.

Проведенный поиск показателей, коррелирующих с длительностью удержания на ГИБТ и являющихся характеристиками пациента, выявил следующие взаимонезависимые значимые факторы:

уровень образования (лучше удерживались на терапии пациенты с высшим образованием);

боли в пяточной области в дебюте заболевания (пациенты с болями раньше прекращали лечение);

клиническая форма (пациенты со спондилоартритом лучше удерживались на терапии);

припухлость плечевого сустава в дебюте заболевания (пациенты, имевшие припухлость, раньше прерывали таргетную терапию);

боль в шее в дебюте заболевания (соответствовала лучшему удержанию на лечении).

Описание выявленных предикторов представлено в таб­лице 4.

Следует особо отметить, что не было выявлено значимой связи между длительностью удержания на ГИБТ и числом предшествующих таргетных препаратов.

При анализе с поправкой на указанные показатели, а также на время начала лечения и число предшествовавших таргетных препаратов существенных различий между различными ГИБП по риску их отмены не выявлено (р=0,74) (рис. 2).

Год первого эпизода лечения, а также количество предшествующих эпизодов применения ГИБП не продемонстрировали значимого влияния на риск отмены препарата.

Обсуждение результатов

В результате анализа не было выявлено значимых различий в риске отмены между отдельными препаратами. Различия, выявленные в некорригированном анализе, вероятнее, были обусловлены исходными различиями между группами пациентов, получавших те или иные биологические препараты. Пациенты включались в исследование в разное время, выбор препарата был не случайным и часто основывался на клинических особенностях пациентов. Обращает на себя внимание отличие полученных результатов от данных больших псориатических регистров. Различия могут быть обусловлены тем, что в нашем регистре мы анализировали данные только по ПсА в отличие от большинства международных регистров, в которые включены пациенты с ПС и ПсА, и ГИБП назначались им преимущественно по дерматологическим показаниям. Есть основания полагать, что устекинумаб превосходит иФНО по влиянию на кожу [5], и этот факт мог оказать существенное влияние на удержание на терапии пациентов с выраженными кожными поражениями.

В нашем исследовании мы не выявили различий между длительностью удержания на лечении и числом предшествующих таргетных препаратов. Это отличает ПсА от ревматоидного артрита, при котором показана четкая связь между линией ГИБП и выживаемостью терапии. Литературные данные о связи между выживаемостью терапии ПсА и линией проводимой биологической терапии разноречивы. Так, в датском регистре DANBIO у пациентов с ПсА второй из назначенных иФНО демонстрировал меньшую выживаемость по сравнению с первым [3]. В сетевом регистре EuroSpa, объединившем данные 15 европейских регистров, при изучении времени удержания на терапии иФНО пациентов с ПсА и спондилоартритами была также показана отрицательная связь между выживаемостью ГИБТ и линией терапии [6].

Данные, касающиеся линии терапии и риска отмены биологических препаратов, полученные в нашем регистре, согласуются с опубликованными данными наблюдательного исследования G. Haberhauer et al. (2010) результатов замены ГИБП у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (АС), ПсА и ревматоидным артритом (РА). У пациентов с ПсА наблюдался лучший ответ на второй иФНО, чем у пациентов с АС и РА. Все пациенты с АС и все, кроме одного, пациенты с ПсА демонстрировали хороший ответ и на третий иФНО. Менее половины пациентов с РА продемонстрировали адекватный ответ на третий иФНО [7].

По данным МЕРА, одним из независимых предикторов отмены ГИБТ явилась клиническая форма заболевания. При этом наименьший риск отмены ассоциировался со спондилоартритической формой, а наибольший — с мутилирующей. Можно предположить, что пациенты с преобладанием аксиального вовлечения лучше отвечают на применяемые ГИБП. В пользу этого свидетельствует и позитивная связь с удержанием на лечении имеющейся у пациента боли в шейном отделе позвоночника в дебюте заболевания. Факторами неблагоприятного прогноза в отношении удержания на ГИБТ явились боли в пятке в дебюте заболевания, т. е. проявления энтезита.

МЕРА — это исследование реальной практики, имеющее высокую репрезентативность. В регистр включено более 90% пациентов с ПсА из Москвы, получающих биологическую терапию за счет средств федерального и регионального бюджетов, т. е. есть близкая к полной региональная выборка. Обращает на себя внимание разделение на ранее использовавшиеся и недавно включенные препараты, что может косвенно указывать на наличие невыявленного и, соответственно, нескорректированного кофаундера, возможно, связанного с изменениями в тактике лечения.

Выводы

В данном исследовании нами были выявлены факторы, которые ассоциированы с риском прекращения ГИБТ пациентов с ПсА в реальной клинической практике. К ним относятся: уровень образования, боли в пяточной области, припухлость плечевых суставов в дебюте заболевания, клиническая форма ПсА, боли в шее. Анализ выживаемости терапии ПсА и факторов, которые могут повлиять на удержание на терапии, может предоставить специалистам инструмент для индивидуализации ГИБТ. Дальнейшее изучение пациентов, включенных в МЕРА, исключительно важно для выявления возможностей улучшения оказания помощи пациентам с ПсА в условиях реальной клинической практики.

Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Рекомендуем статьи по данной теме:

Псориатический артрит (ПсА) — системное хроническое заболевание суставов и позвоночника, которое обычно наблюдается у пациентов с псориазом (ПсО), характеризуется неоднородной клинической картиной и отличается разнообразием течения патологического процесса с различными вариантами исхода, что делает его одним из наиболее сложных ревматических заболеваний [1].

ПсА относится к подгруппе периферических спондилоартритов. Основные клинические проявления: артрит, энтезит, дактилит и теносиновит, часто в сочетании со спондилитом и сакроилеитом. Известны и внесуставные проявления с поражением глаз, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной и сердечно-сосудистой систем. Отмечается, что ПсА связан с повышенным риском развития различных социально значимых заболеваний: сахарного диабета 2-го типа, болезни Крона, лимфомы, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, ожирения, неалкогольного поражения печени и др. [2, 3].

Выделяют пять клинических форм ПсА, при этом у пациентов могут наблюдаться их различные сочетания. Патология может развиться в любом возрасте, однако чаще всего ее дебют приходится на трудоспособный возраст, и уже через 10 лет после установления диагноза социально-экономический статус пациентов значительно снижается, а расходы системы здравоохранения на их лечение существенно возрастают [2—4].

По разным оценкам, ПсА выявляют у 6—48% пациентов с ПсО. Заболеваемость ПсА в разных странах составляет 3—8 случаев на 100 тыс. населения, распространенность — до 1,5% (в России — 0,37%). Однако наличие суставных жалоб у 30% пациентов с ПсО говорит о потенциально более широкой распространенности заболевания: в 20% случаев ПсА опережает первые клинические проявления ПсО. В последние годы отмечается значительный рост заболеваемости ПсА и количества случаев его тяжелого течения [2, 5—7].

В данном систематическом обзоре рассмотрен активный ПсА, который характеризуется количеством болезненных суставов/количеством припухших суставов ≥1 и/или наличием болезненного энтезиса, и/или дактилита, и/или воспалительной боли в спине (спондилит).

Цель терапии ПсА как хронической прогрессирующей патологии — достижение ремиссии или минимальной активности его клинических проявлений [2].

В настоящее время в России для терапии взрослых пациентов с ПсА применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), а также базисные противовоспалительные препараты (БПВП): синтетические БПВП (сБПВП), таргетные синтетические БПВП (тсБПВП) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) с различными механизмами действия.

Терапия ПсА чаще всего начинается с назначения НПВП и локального применения ГК. НПВП часто применяются совместно с другими терапевтическими опциями, при этом системное лечение ГК не рекомендуется ввиду высокого риска обострения ПсО вплоть до пустулезных форм. Среди сБПВП, как правило, терапией выбора является метотрексат (МТ) [2].

Существенный прогресс в терапии ревматических заболеваний достигнут с внедрением в рутинную практику таргетных биологических и синтетических лекарственных препаратов (ЛП), которые позволили кардинально улучшить не только ближайшие результаты лечения, но и дальнейший прогноз для пациента [8].

ГИБП сегодня представлены группами ингибиторов фактора некроза опухоли α (иФНО-α) и ингибиторов интерлейкинов (иИЛ-12/23, иИЛ-17, иИЛ-23). Синтетические таргетные ЛП, действующие на внутриклеточные сигнальные пути (тсБПВП, «малые молекулы»), включают ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (иФДЭ-4) и ингибиторы янус-киназ (иЯК).

При назначении терапии требуется учет многих факторов: клинической формы и тяжести ПсА, степени активности воспалительного процесса, наличия сопутствующих заболеваний, а также доступности и скорости наступления эффекта ЛП, его комплексного воздействия на все основные проявления заболевания (поражение кожи, артрит, энтезит, спондилит и др.), возможности длительного применения. При этом в настоящее время не разработан общий критерий оценки активности ПсА (как, например, индекс активности заболевания DAS-28 при ревматоидном артрите) и эффективности проводимой терапии: в отношении каждого проявления заболевания используются отдельные индексы, заимствованные из других нозологий [2, 4].

Большинство рандомизированных клинических исследований (РКИ) таргетных ЛП являются плацебо-контролируемыми. В условиях недостатка прямых сравнений («head-to-head») основу доказательной базы по сравнительной клинической эффективности и безопасности, необходимой врачу и пациенту для выбора оптимальной стратегии лечения, составляют результаты сетевых метаанализов и непрямых сравнений. Однако опубликованные к настоящему моменту результаты систематических обзоров и метаанализов [9—18] не совсем релевантны для российской популяции пациентов, поскольку в них оценивались ЛП и/или режимы их применения, не зарегистрированные в Российской Федерации (РФ). Кроме того, отсутствуют данные по ГИБП, зарегистрированным и обращающимся только в РФ, к которым относится и ИЛ-17 нетакимаб.

Цель исследования — оценить сравнительную клиническую эффективность генно-инженерных биологических и таргетных синтетических ЛП, зарегистрированных в РФ и применяемых для терапии взрослых пациентов с активным ПсА, с помощью проведения систематического обзора РКИ и синтеза его результатов на основе сетевого метаанализа.

Материал и методы

Систематический обзор проведен согласно Кокрейновскому руководству [19] на основе предварительно разработанного протокола (регистрационный номер на платформе PROSPERO — CRD42020192382 [20]).

Систематический поиск литературы

Систематический поиск проводился двумя независимыми исследователями (В.Д.С.¹ и Д.Г.Т.²) в базах данных (БД) PubMed, Embase и электронной библиотеке eLIBRARY.RU, в списках литературы оригинальных обзоров и статей. Стратегии поиска в БД представлены в Приложении 1³. Временной диапазон поиска и язык публикаций не ограничивались.

Отбор публикаций проводился в программе EndNote X9.2. После удаления дубликатов рассматривались названия и аннотации оставшихся записей и соответствующих полнотекстовых статей. Разногласия по включению/невключению РКИ в анализ разрешались с привлечением третьего эксперта (В.В.М.⁴) для достижения консенсуса.

Целевая популяция представлена взрослыми (≥18 лет) пациентами с активным ПсА, как наивными к ГИБП и имеющими неадекватный ответ на предшествующую терапию НПВП и/или сБПВП (бионаивными), так и ранее получавшими биологическую терапию.

В анализ включались РКИ с плацебо или активным контролем, оценивающие эффективность таргетных ЛП (ГИБП, тсБПВП), зарегистрированных для применения на территории РФ на момент проведения поиска: иИЛ-12/23 (устекинумаб, УСТ), иИЛ-23 (гуселькумаб, ГУС), иИЛ-17 (иксекизумаб, ИКСЕ; нетакимаб, НТК; секукинумаб, СЕК), иФНО-α (адалимумаб, АДА; голимумаб, ГЛМ; инфликсимаб, ИНФ; цертолизумаба пэгол, ЦЗП; этанерцепт, ЭТЦ), иФДЭ-4 (апремиласт, АПР), иЯК (тофацитиниб, ТОФА). При отборе РКИ рассматривались группы терапии, в которых доза и режим применения ЛП соответствовали российской инструкции по медицинскому применению.

Основными критериями эффективности терапии выбраны следующие показатели:

— ACR20 — доля пациентов, достигших улучшения как минимум на 20% по сравнению с исходным уровнем в соответствии с критериями, разработанными Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology) [21];

— PASI 75 — доля пациентов, достигших снижения индекса тяжести и активности псориаза (psoriasis area and severity index) [22] как минимум на 75% по сравнению с исходным уровнем⁵.

Дополнительно рассматривались доли пациентов, достигших ответа на терапию в соответствии с критериями ACR50/70, PASI 90, PsARC (psoriatic arthritis response criteria) [23], Лидским индексом дактилита (Leeds dactylitis index, LDI [24]; у пациентов с исходным значением LDI >0), Лидским индексом энтезита (Leeds enthesitis index, LEI [25]; у пациентов с исходным значением LEI >0), минимальной активности заболевания (minimal disease activity, MDA) [26], а также снижения функционального индекса нарушения жизнедеятельности (health assessment questionnaire disability index, HAQ-DI) [27].

Рассматривались результаты оценки показателей эффективности за периоды 16 и 24 нед терапии. Поскольку в ранних РКИ иФНО-α применяли более раннюю оценку эффекта, их результаты включались в анализ, если она проводилась не ранее 12 и 22 нед лечения соответственно.

Сбор и оценка качества данных

Сбор данных для последующего проведения синтеза проводился на основе заполнения специально разработанной формы в Microsoft Excel. Извлечение из публикаций данных (data extraction) об исследуемых в РКИ ЛП и режимах их дозирования, размерах выборки по группам терапии, исходных характеристиках включенных пациентов, исходах эффективности и периодах их оценки проводилось одним из исследователей (В.Д.С. или Д.Г.Т.). Впоследствии результаты валидировались еще одним исследователем (В.В.М.).

Для РКИ со смешанной популяцией извлекались как общие данные, так и данные о подгруппах бионаивных и ранее получавших ГИБП пациентов (для проведения субанализов), если они были представлены отдельно.

Методологическое качество включенных в анализ РКИ анализировалось на основе инструмента оценки риска систематической ошибки рандомизированных исследований, разработанного Кокрейновским сообществом (risk of bias, RoB2) [28]. Оценка проводилась независимо двумя экспертами (В.Д.С. и Д.Г.Т.). При расхождении результатов оценок для достижения консенсуса приглашался еще один эксперт (В.В.М.).

По каждому анализируемому исходу оценено публикационное смещение на основе воронкообразной диаграммы рассеяния (funnel plot).

Допущение транзитивности и гетерогенность

Перед началом синтеза результатов РКИ проводился анализ допущения транзитивности, необходимого для выполнения сетевого метаанализа (network meta-analysis, NMA), и статистической гетерогенности. Оценку осуществляли два эксперта (Д.Г.Т. и В.В.М.).

Для проверки выполнения допущения транзитивности оценены клиническая и методологическая гетерогенность между РКИ.

Клиническая гетерогенность проанализирована на основе как демографических и антропометрических характеристик пациентов, включенных в РКИ (возраст, пол, масса тела), так и исходных характеристик заболевания (длительность ПсО и ПсА, наличие дактилита и энтезита, предшествующая и сопутствующая терапия, показатели активности заболевания, функционального статуса и т.д.). Определен перечень характеристик, имеющих высокую вариабельность между РКИ и вместе с тем являющихся потенциальными модификаторами эффекта, — при проведении синтеза они рассмотрены как ковариаты для оценки значимости их влияния на результаты анализа.

Анализ методологической гетерогенности проведен на основе сравнения дизайнов и способов оценки исходов в рассматриваемом пуле РКИ с учетом результатов оценки их методологического качества.

Расчет статистик гетерогенности выполнен на основе значений отношений рисков (ОР) для всех пар ЛП, по которым доступны результаты прямых сравнений в двух и более РКИ. Полученные значения индекса I² и Кокрановской Q-статистики (Cochran’s Q test) интерпретировались в соответствии с Кокрейновским руководством [20] и методическими рекомендациями ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России [29]: статистическая значимость отмечалась при значениях I²>40% и/или p<0,1 для теста χ². При выполнении второго условия интерпретировались результаты модели DerSimonian—Laird. Согласованность результатов в сетях доказательств оценена методом разделения узлов (node-splitting analysis).

Сетевой метаанализ

Моделирование NMA проводилось одним исследователем (В.В.М.) с последующей валидацией полученных результатов другим исследователем (Д.Г.Т.).

Оценка попарных относительных эффектов ЛП в сетях по исходам проводилась на основе байесовского подхода⁶ с применением статистического моделирования методом Монте-Карло по схеме марковской цепи (Markov Chain Monte Carlo, MCMC). Получение значений многомерного распределения проводилось с помощью выборки Гиббса (Gibbs sampling) в JAGS v.4.3.0. Диагностика сходимости (convergence) моделей выполнена с помощью графических и аналитических методов.

Использовалась обобщенная линейная модель в соответствии с руководством NICE TSD 2 [30]. Для проверки влияния ковариат на результаты оценки эффективности построены модели метарегрессий в соответствии с руководством NICE TSD 3 [31]. Расчет параметров распределения ответа на плацебо проводился отдельно (baseline model) в соответствии с руководством NICE TSD 5 [32]. Для бинарных показателей дополнительно проводился расчет значений ОР и совокупных частот достижения ответа на терапию с соответствующими им 95% байесовскими доверительными интервалами (credible intervals, БДИ). Оценка значимости для непрерывных показателей (HAQ-DI) проводилась по средним значениям и 95% БДИ.

При наличии статистической гетерогенности в сети, а также для метарегрессий расчет моделей с фиксированными эффектами (fixed effects, FE) не проводился — построены только модели со случайными эффектами (random effects, RE). Таким образом, при выборе модели для интерпретации по каждому исходу рассматривался набор из (1) FE- и/или RE-моделей без ковариат и (2) RE-моделей метарегрессий со статистически значимыми ковариатами. Для выбора лучшей модели рассматривалась совокупность характеристик их качества (model fit statistics) в соответствии с рекомендациями [33].

При построении RE-моделей параметры (μ, σ²) априорного распределения дисперсии между исследованиями (τ²) задавались на основе значений соответствующих эмпирических распределений из статьи [34]. При наличии нулевых значений частот в моделях по бинарным исходам, а также при отсутствии значения меры разброса в моделях по непрерывным показателям применялись рекомендации [33].

Для ранжирования ЛП рассчитаны значения площади под кумулятивной кривой распределения (surface under the cumulative ranking curve, SUCRA⁷), что позволяет учесть местоположение и дисперсию всех относительных эффектов [35].

Наборы данных для синтеза

Анализ проводился отдельно для каждого исхода: девять бинарных (ACR20/50/70, PASI 75/90, PsARC, MDA, LDI=0, LEI=0) и один непрерывный (HAQ-DI).

В силу регуляторных ограничений [36] к моменту проведения оценки эффективности после 24 нед терапии в большинстве РКИ пациенты группы плацебо уже начинают получать терапию ГИБП, что не позволяет оценить у них «чистый» ответ на плацебо. В связи с этим анализ результатов за периоды 16 и 24 нед выполнен параллельно.

Основной анализ проводился для смешанной популяции пациентов. Результаты оценки эффективности у бионаивных или ранее получавших ГИБП пациентов учтены только для тех РКИ, критерии участия в которых ограничены соответствующей популяцией.

Поскольку для некоторых изучаемых ЛП (УСТ, ЦЗП, ЭТЦ) в РФ зарегистрировано несколько доз и режимов применения для терапии взрослых пациентов с активным ПсА, для проведения основного анализа принято допущение о равной эффективности различных доз и режимов применения одного ЛП: если в РКИ представлены результаты по отдельным группам, для основного анализа они объединены в одну путем суммирования числа пациентов (бинарные показатели) или расчета значений взвешенного среднего и меры разброса (непрерывные величины). Для проверки обоснованности этого допущения выполнены анализы чувствительности с учетом доз и режимов применения, если в результатах РКИ представлены необходимые данные.

Для оценки влияния на совокупный размер эффекта ЛП результатов РКИ, которые включали только бионаивную популяцию, дополнительно проводился анализ чувствительности с исключением таких РКИ, если для того же ЛП были доступны результаты РКИ со смешанной популяцией.

Описанные подходы к выполнению анализов чувствительности реализованы как по отдельности, так и совместно для каждой комбинации исхода и периода его оценки (10 исходов×2 периода оценки).

Для увеличения статистической мощности дополнительно проводился анализ по классам ЛП: ГИБП с учетом механизма их действия (иИЛ-12/23, иИЛ-23, иИЛ-17, иФНО-α) и тсБПВП.

Дополнительно проведен субанализ в популяции бионаивных пациентов, результаты которого будут представлены в отдельной публикации.

Результаты

Результаты систематического поиска

Систематический поиск проводился 26.06.2020, его результаты и процесс отбора публикаций отражены на диаграмме PRISMA (рис. 1).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Рис. 1. Диаграмма PRISMA.

Fig. 1. PRISMA Flow diagram.

Найдено 1 606 записей (PubMed — 467, БД Embase — 944, eLIBRARY.RU — 195). После удаления дубликатов (410 записей) названия и аннотации оставшихся 1196 записей независимо проанализированы двумя экспертами (В.Д.С. и Д.Г.Т.) на предмет соответствия критериям поиска, 1 069 из которых по результатам скрининга исключены из дальнейшего анализа. Еще 4 записи исключены в связи с отсутствием полного текста. На этапе оценки приемлемости из 123 оставшихся записей еще 93 были исключены по различным причинам (множественные публикации и дублирование результатов одного РКИ, несоответствие исследуемого режима введения и/или дозы ЛП российской инструкции по медицинскому применению, отсутствие подходящего препарата сравнения, оценка нерелевантных конечных точек эффективности и др.).

Таким образом, для количественного и качественного синтеза отобраны 34 публикации (32 статьи на английском языке и 2 — на русском), описывающие результаты 33 РКИ.

Перечень включенных РКИ представлен в Приложении 2. Перечень исключенных РКИ с указанием причин представлен в Приложении 3.

Характеристика отобранных исследований и целевой популяции

Общая сетевая диаграмма включенных в синтез РКИ представлена на рис. 2. Все включенные в анализ РКИ (33) являются исследованиями III фазы. Большинство (32) — плацебо-контролируемые, в том числе два РКИ с дополнительным препаратом сравнения — OPAL BROADEN (см. Приложение 2: [16]) и SPIRIT-P1 (см. Приложение 2 [17]) и одно — со сравнением двух ГИБП — SPIRIT-H2H (см. Приложение 2 [24]). Всего в рассматриваемые РКИ рандомизированы 9644 участника. Средний размер выборки на одно РКИ — 297 участников, от 44 (см. Приложение 2 [31]) до 851 (см. Приложение 2 [19]).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Рис. 2. Общая сетевая диаграмма.

Fig. 2. General network diagram.

Результаты исследований содержат данные об эффективности всех рассматриваемых ЛП после 12—16 нед и/или 24 нед терапии и опубликованы в период 2000—2020 гг.

В трех РКИ изучали ЛП в различных дозах и режимах применения, зарегистрированных в России: УСТ в дозах 45 и 90 мг (см. Приложение 2 [13, 29]), ЦЗП в дозах 200 мг каждые 2 нед и 400 мг каждые 4 нед (см. Приложение 2 [18]), ЭТЦ в дозах 25 мг 2 раза в нед или 50 мг 1 раз в нед (см. Приложение 2 [19, 21, 22]).

В 13 РКИ (см. Приложение 2 [5—7, 9, 10, 12, 14, 15, 18, 26, 27, 29, 34]) исследовали смешанную популяцию, при этом в 10 из них (см. Приложение 2 [5, 6, 10, 12, 14, 15, 18, 27, 29, 34]) отдельно представлены результаты эффективности для бионаивных подгрупп. В 18 РКИ популяция представлена только бионаивными участниками (см. Приложение 2 [1—3, 8, 10, 13, 16, 17, 19—24, 28, 30—32]), в 2 РКИ — только получавшими ранее терапию ГИБП (см. Приложение 2 [9, 26]).

Исходные характеристики пациентов в РКИ, включенных в основной анализ, представлены в Приложении 4. Данные об анализируемых показателях эффективности представлены в Приложении 5.

Среди рандомизированных в РКИ участников доля мужчин составляла от 39 до 87% (см. Приложение 2 [9, 31]). Средний возраст — 48 лет (от 40 до 62 лет (см. Приложение 2 [3, 16]). Средняя масса тела менялась незначительно: от 80 до 93 кг (см. Приложение 2 [15, 28]).

Отмечена высокая вариабельность средней длительности ПсА (от 0,5 (см. Приложение 2 [30]) до 19,7 года (см. Приложение 2 [22]) и ПсО (от 6,0 (см. Приложение 2 [30]) до 19,7 года (см. Приложение 2 [22]), что может быть обусловлено отсутствием единого подхода к оценке даты начала заболевания: учитывались дата появления симптомов, дата официального установления диагноза и др., поэтому данные характеристики не рассмотрены в качестве модификаторов эффекта.

Для суставных проявлений ПсА отмечены некоторые различия в количестве припухших (ЧПС) и болезненных (ЧБС) суставов, средние значения которых составили 12 и 21 соответственно. Одинаковая тенденция прослеживается в оценках по опросникам: среднее количество баллов при оценке как боли в суставах, так и активности заболевания пациентом и врачом составило 58 и изменялось от 30 до 67. Значения HAQ-DI менялись незначительно и в среднем составили 1,22 балла.

Популяции во включенных РКИ существенно различались по тяжести кожных проявлений ПсА: средний исходный уровень оценки по шкале PASI изменялся от 1,6 (см. Приложение 2 [30]) до 16,2 (см. Приложение 2 [14]). Однако данный показатель оценивался только у пациентов с кожными проявлениями ПсА, доля которых в РКИ различна, в связи с чем он не рассмотрен как потенциальный модификатор эффекта.

При анализе других внесуставных проявлений ПсА выявлены существенные различия в показателях доли пациентов с наличием дактилита (от 17% (см. Приложение 2 [26]) до 58% (см. Приложение 2 [15]) и энтезита (от 16% (см. Приложение 2 [11]) до 78% (см. Приложение 2 [30])).

В связи с отсутствием в большинстве публикаций описательных статистик по аксиальным проявлениям ПсА, в том числе индексам активности анкилозирующего спондилита ASDAS (ankylosing spondylitis disease activity score) и BASDAI (bath ankylosing spondylitis disease activity index), сравнить РКИ по степени их выраженности не удалось.

Анализ предшествующей терапии демонстрирует существенные различия в показателях доли пациентов, ранее получавших НПВП, ГК и БПВП. Однако в половине РКИ необходимая информация не представлена, что не позволяет в полной мере оценить вариабельность этих характеристик. Существенно варьировала и доля пациентов с сопутствующей терапией МТ: от 0% (см. Приложение 2 [32]) до 100% (см. Приложение 2 [3]). Во включенных РКИ преобладали наивные к ГИБП пациенты, средняя доля которых составила 83%.

Таким образом, выявлена значительная клиническая гетерогенность по ряду исходных характеристик заболевания, среди которых выделены следующие потенциальные модификаторы эффекта: доля бионаивных пациентов, доля пациентов с сопутствующей терапией МТ, доля пациентов с дактилитом, доля пациентов с энтезитом. Для оценки значимости их влияния на результаты моделирования эти показатели рассмотрены как ковариаты в моделях одномерных метарегрессий. Также построены модели с поправкой на ответ в группе плацебо (baseline risk).

Между РКИ отмечена незначительная методологическая гетерогенность, которая в основном выражалась в некоторой вариабельности периодов оценки эффективности.

Несмотря на то, что в большинстве РКИ оценка ACR20/50/70 проводилась после 16 нед терапии, от одного до трех РКИ описывали результаты оценки за период лечения 12 нед. Переключение пациентов группы плацебо на активный препарат в этих РКИ тоже происходило после 12, а не 16 нед терапии. В анализ исходов после лечения в течение 24 нед включены от одного до трех РКИ, в которых ACR20/50/70 оценивались за период лечения 22 нед.

В пул данных о PASI 75/90 после терапии в течение 16 нед вошли два РКИ с оценкой этих показателей по истечении 12 нед. Кроме того, в одном РКИ (см. Приложение 2 [31]) конечной точкой рассматривалось достижение PASI 70.

За исключением перечисленных случаев, не выявлено значимых различий в режимах применения, используемых дозах и лекарственных формах анализируемых ЛП, а также методах оценки их эффективности.

Общий риск систематической ошибки для пяти РКИ (см. Приложение 2 [6, 17, 23, 26, 31]) оценен как низкий, еще для четырех (см. Приложение 2 [1, 3, 21, 30]) — как высокий. Для всех остальных РКИ (24) установлен неопределенный уровень риска. Подробные результаты оценки методологического качества РКИ с помощью инструмента RoB2 представлены в Приложении 6.

Таким образом, учитывая наличие незначительной методологической гетерогенности и использование метарегрессионного анализа для оценки и снижения влияния высокой вариабельности в отдельных модификаторах эффекта, можно сделать вывод о выполнении допущения транзитивности для данного метаанализа.

Для большинства анализируемых исходов (ACR20/50/70, PASI 75/90, PsARC) выявлено наличие публикационного смещения, что следует учесть при интерпретации результатов синтеза. Для остальных исходов (MDA, LDI=0, LEI=0, HAQ-DI) отмечено менее выраженное смещение опубликованных результатов, что может быть обусловлено существенно меньшим количеством данных в соответствующих им сетях. Воронкообразные диаграммы рассеяния по всем анализируемым критериям эффективности представлены в Приложении 7.

Для критериев ACR20/50/70, PASI 75/90 отмечена умеренная и/или высокая статистическая гетерогенность результатов как за 16, так и за 24 нед терапии в плацебо-контролируемых РКИ следующих ЛП (от 2 до 6 перечисленных в каждой сети): АДА, АПР, ГЛМ, ГУС, ИКСЕ, ИНФ, ТОФА, ЭТЦ. Для исходов PsARC, MDA, LDI=0 и LEI=0 гетерогенными были результаты сравнений с плацебо за один из периодов оценки по одному из следующих ЛП: АПР, ГУС, ИКСЕ, СЕК. При оценке наличия энтезита после 24 нед терапии отмечено статистически значимое различие в результатах прямых сравнений АДА с ИКСЕ. Для HAQ-DI гетерогенность при сравнении с плацебо за 16 нед терапии отмечена у АПР, за 24 нед — у АДА. Подробные результаты оценки представлены в Приложении 8. Несмотря на наличие статистической гетерогенности, результаты прямых и непрямых сравнений согласованы. Подробные результаты оценки согласованности представлены в Приложении 9.

Отмечены существенная вариабельность эффекта плацебо и ее влияние на результаты оценки относительных эффектов активных ЛП в РКИ. Результаты оценки представлены графически в Приложении 10.

Результаты сетевого метаанализа

Основной анализ, субанализ в бионаивной популяции и анализы чувствительности, а также проверка статистической значимости влияния ковариат выполнялись для каждой комбинации исхода (ACR20/50/70, PASI 75/90, PsARC, MDA, LDI=0, LEI=0, HAQ-DI) и периода его оценки (16 и 24 нед терапии) независимо от остальных. При этом количество исследований, включенных в каждую сеть, было различным в зависимости от наличия соответствующих данных в опубликованных результатах РКИ. Как следствие, по ряду комбинаций исход×период оценить эффективность некоторых ЛП не удалось. Подробный перечень включенных в каждую сеть РКИ представлен в Приложении 11.

Одномерные метарегрессии построены для следующих ковариат: доля пациентов с ответом в группе плацебо, доля бионаивных пациентов, доля пациентов с сопутствующей терапией МТ, доля пациентов с дактилитом и доля пациентов с энтезитом.

С учетом результатов оценки статистической гетерогенности построение FE-моделей проводилось лишь для части комбинаций исход×период, однако во всех случаях их характеристики оказывались существенно хуже по сравнению с RE-моделями.

Для показателей ACR20/50/70 и PASI 75/90 интерпретированы результаты RE-моделей с поправкой на ответ в группе плацебо (baseline risk), которые минимизировали дисперсию лучше других в рассматриваемом наборе. Для остальных показателей (PsARC, MDA, LDI=0, LEI=0, HAQ-DI) лучшие характеристики качества показали RE-модели сетевого метаанализа без ковариат. Примечательно, что для каждого исхода эффективности выбраны одинаковые модели для периодов 16 и 24 нед терапии.

Результаты оценки попарных относительных эффектов (значения ОР) по основным исходам (ACR20 и PASI 75) после терапии в течение 16 нед представлены на рис. 3, в течение 24 нед — на рис. 4. Аналогичные данные о дополнительных исходах, а также совокупные частоты по препаратам представлены в Приложении 12.

Рис. 3. Совокупные размеры относительных эффектов (ОР и 95% ДИ) для показателей ACR20 и PASI 75 после 16 нед. терапии.

Fig. 3. NMA estimates (pooled OR values) of efficacy based on ACR20 and PASI 75 responses after 16-week therapy.

Рис. 4. Совокупные размеры относительных эффектов (ОР и 95% ДИ) для показателей ACR20 и PASI 75 после 24 нед. терапии.

Fig. 4. NMA estimates (pooled OR values) of efficacy based on ACR20 and PASI 75 responses after 24-week therapy.

Результаты расчета значений SUCRA для исходов ACR20/50/70 и PASI 75/90 после 16 нед терапии представлены на рис. 5, в течение 24 нед — на рис. 6. Аналогичные данные об остальных исходах приведены в Приложении 12.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Рис. 5. Тепловая карта на основе значений SUCRA для показателей ACR20/50/70 и PASI 75/90 после 16 нед. терапии.

Fig. 5. SUCRA heat map for ACR20/50/70 and PASI 75/90 responses after 16-week therapy.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Рис. 6. Тепловая карта на основе значений SUCRA для показателей ACR20/50/70 и PASI 75/90 после 24 нед. терапии.

Fig. 6. SUCRA heat map for ACR20/50/70 and PASI 75/90 responses after 24-week therapy.

Анализы чувствительности с разделением результатов УСТ, ЦЗП и ЭТЦ по отдельным дозам и/или с исключением РКИ, изучающих эффективность в бионаивной популяции, если для ЛП были доступны результаты РКИ для смешанной популяции, продемонстрировали отсутствие существенных различий в результатах оценки как величины попарных ОР между ЛП, так и их статистической значимости. Вместе с тем для исходов ACR50/70 и PASI 90 отмечены некоторые изменения в статистической значимости рассматриваемых ковариат в моделях с сокращением количества РКИ, оценивающих эффективность только у бионаивных пациентов.

ACR20. В основной анализ включены 29 РКИ (7899 участников) в сеть по результатам терапии за 16 нед, 28 РКИ (8590 участников) — в сеть за 24 нед.

По результатам метарегрессий значимого влияния ковариат на достижение пациентами ответа не установлено. Совокупные значения ОР за 16 нед терапии демонстрируют превосходство всех рассматриваемых ЛП над плацебо. Все ГИБП превосходят АПР. Три верхних ранга представлены иИЛ-17 НТК и иФНО-α ИНФ и ГЛМ, при этом НТК статистически значимо превосходит все другие таргетные ЛП и занимает доминирующее положение в сети. УСТ и АПР характеризуются наиболее низкими оценками. Анализ результатов терапии в течение 24 нед не показал изменений в верхних и нижних рангах.

ACR50. В основной анализ включены 28 РКИ (8110 участников) с результатами терапии в течение 16 нед, 24 РКИ (7608 участников) — 24 нед. Результаты оценки показателя терапии в течение 16 нед для УСТ найти не удалось.

Все включенные в анализ таргетные ЛП показали превосходство над плацебо уже после 16 нед терапии. Лучшие оценки получены для НТК и ИНФ, худшие — для АПР, ГУС и ТОФА, при этом эффективность АПР статистически значимо ниже по сравнению с другими таргетными ЛП. Анализ ковариат показал неустойчивую⁸ статистическую значимость доли пациентов с наличием энтезита, однако после сокращения количества РКИ с бионаивной популяцией отмечалось устойчивое отсутствие статистической значимости этой ковариаты.

После 24 нед НТК сохранил наиболее высокий ранг. Второй ранг занял ГЛМ, третий — ИНФ, четвертый — ИКСЕ. Нижние ранги представлены ГУС, ТОФА, УСТ и АПР. Доля бионаивных пациентов в РКИ показала неустойчивую статистическую значимость при построении моделей метарегрессий в этой сети доказательств.

ACR70. В основной анализ включены 24 РКИ (6820 участников) с результатами терапии в течение 16 нед, при этом данных об оценке исхода для УСТ найти не удалось. Сеть результатов терапии за 24 нед построена по данным 23 РКИ (7337 участников).

Ответ на терапию всеми рассматриваемыми ЛП статистически значимо выше, чем на плацебо, при этом пациенты с терапией ГИБП и ТОФА статистически значимо чаще достигают ответа на терапию по сравнению с АПР по результатам анализа за 16 нед терапии. Первый ранг занимает НТК, второй — ИНФ. Среди других таргетных ЛП отмечена равная эффективность. Метарегрессионный анализ показал статистическую значимость доли бионаивных пациентов, однако учет этой ковариаты не приводил к существенному снижению дисперсии в модели. При сокращении количества РКИ с бионаивной популяцией ковариата утратила свою значимость.

По результатам терапии в течение 24 нед наиболее высокие оценки сохранил НТК. ИНФ, ГЛМ и ИКСЕ превосходят ГУС, УСТ, тсБПВП и могут быть отнесены к одному рангу. Значимого влияния потенциальных модификаторов эффекта не выявлено.

PASI 75. В основной анализ включены 16 РКИ (2474 участников) в сеть за 16 нед терапии, 21 РКИ (4417 участников) — в сеть за 24 нед. Опубликованных результатов оценки исхода после 16 нед терапии для ГУС и УСТ найти не удалось. Рассмотренные ковариаты не показали статистически значимого влияния при построении моделей метарегрессий.

Превосходство над плацебо все ЛП показали уже после 16 нед терапии. Наиболее высокое значение SUCRA показал ИНФ (94%), демонстрирующий статистически значимые уровни ОР с другими иФНО-α ГЛМ, ЦЗП и ЭТЦ. Второе по величине значение SUCRA показал НТК (90%). Третий ранг представлен ИКСЕ, имеющим превосходящую эффективность по сравнению с АДА и таргетными синтетическими ЛП АПР и ТОФА. Другие препараты показали паритет по достижению PASI 75 после терапии в течение 16 нед.

Однако анализ результатов терапии после 24 нед демонстрирует изменения в верхних рангах: третий по-прежнему представлен ИКСЕ, однако первый и второй занимают иИЛ-17 НТК и иИЛ-23 ГУС соответственно, в то время как ИНФ по результатам ранжирования переместился в середину. АПР и ЭТЦ показывают статистически значимо более низкую эффективность по сравнению со всеми другими рассматриваемыми ЛП.

PASI 90. В основной анализ включены 10 РКИ (1488 участников) в сеть результатов за 16 нед терапии, 17 РКИ (3341 участник) —24 нед.

В сеть результатов за 16 нед терапии включены иИЛ-17 НТК, ИКСЕ, СЕК и иФНО-α ИНФ, ГЛМ, АДА и ЦЗП. Все ЛП превзошли плацебо. Наиболее высокие ранги показали НТК и ИНФ, не демонстрирующие значимого различия между собой. Метарегрессия показала связь наличия энтезита с достижением пациентами ответа. Дополнительный анализ с сокращением количества РКИ с бионаивной популяцией обнаружил также значимое влияние доли пациентов с наличием дактилита и сопутствующей терапией МТ.

В сеть результатов терапии в течение 24 нед включены все рассматриваемые ГИБП, в то время как результаты оценки этого исхода для тсБПВП в публикациях не представлены. Плацебо превзошли все ГИБП, кроме ЭТЦ, который имел статистически значимо более низкую эффективность и по сравнению со всеми другими ЛП в сети. Наиболее высокие ранги представлены препаратами НТК и ГУС, не показавшими значимых различий друг с другом. Среди остальных ЛП отмечены сопоставимые результаты. Установлено статистически значимое влияние доли пациентов с дактилитом, однако показатели качества модели с этой ковариатой были существенно хуже по сравнению с моделью метарегрессии, учитывающей поправку на долю пациентов с ответом в группе плацебо. Как и в сети результатов за 16 нед. терапии, при сокращении количества РКИ, оценивающих эффективность в бионаивной популяции, установлена статистически значимая связь достижения ответа по критерию PASI 90 с сопутствующим приемом МТ.

Другие исходы эффективности. Статистически значимые ковариаты при анализе по исходам PsARC, MDA, LEI=0, LDI=0 и HAQ-DI не обнаружены. При этом количество РКИ в сетях по этим показателям существенно ниже по сравнению с ACR20/50/70 и PASI 75/90, что негативно сказывается на статистической мощности анализа и не позволяет полноценно сравнить все таргетные ЛП между собой. Следует отметить сохранение тенденций по результатам ранжирования ЛП для показателей PsARC и MDA, отсутствие выраженного эффекта по показателям LDI=0 и LEI=0 за 16 нед и высокие ранги НТК и ИКСЕ по достижению этих показателей после 24 нед терапии.

Анализ по классам ЛП. В рамках анализа по классам ЛП лучшие характеристики по всем исходам показали RE-модели без ковариат.

Моделирование показало отсутствие значимого влияния рассмотренных ковариат на оценку эффективности после 16 нед терапии. Вместе с тем за период 24 нед отмечено влияние доли пациентов с наличием дактилита и энтезита на достижение показателей ACR50, LDI=0, LEI=0, MDA. Анализ чувствительности на основе сокращения количества РКИ с бионаивной популяцией пациентов показал наличие связи сопутствующей терапии МТ с достижением показателя PASI 75.

По данным оценки значений ОР и SUCRA, после 16 нед наиболее высокой эффективностью по показателям ACR20/50/70 и LEI=0 обладают иИЛ-17 и иФНО-α, при этом показатели иФНО-α немного выше для ACR20/50/70, а иИЛ-17 — для LEI=0. Вместе с тем иИЛ-17 показывают существенно лучшие результаты по достижению показателей PASI 75/90 и LDI=0 за тот же период терапии.

Оценка результатов по показателям ACR20/50/70 за период 24 нед показывает изменения в результатах ранжирования по классам ЛП: наиболее высокие позиции, как и по исходам PsARC и LEI=0, показывают иИЛ-17. По исходам PASI 75/90 наиболее высокие оценки получены для иИЛ-23, второй и третий ранг соответствуют иИЛ-12/23 и иИЛ-17, показавшим близкие значения SUCRA. По исходу LDI=0 лучшие оценки показали иФНО-α и иИЛ-17.

Результаты анализа по классам препаратов, включая ОР, тепловые карты SUCRA и совокупные частоты, представлены в Приложении 13.

Обсуждение

По результатам проведенного анализа можно отметить отсутствие очевидного превосходства одного класса таргетных ЛП над другими, однако иИЛ-17 показывают в среднем более высокие результаты по совокупности анализируемых параметров эффективности, тсБПВП — наиболее низкие, в то время как иФНО-α, иИЛ-12/23 и иИЛ-23 — неоднозначные.

Так, ЛП класса иФНО-α в среднем быстрее достигают эффекта в терапии суставных проявлений ПсА (по критериям ACR), но уже на 24-й неделе иИЛ-17 компенсируют это превосходство. В то же время иИЛ-17 раньше других оказывают положительное влияние на кожные проявления ПсА (по критериям PASI), однако при оценке за 24 нед результаты терапии ИЛ-12/23 и ИЛ-23 показали сопоставимую эффективность. При этом следует отметить достаточно низкий ранг иФНО-α по показателям кожных проявлений. Лучше других показывают себя иИЛ-17 в отношении внесуставных проявлений (дактилита и энтезита), при этом результаты иФНО-α для них довольно противоречивы: воздействие на дактилит развивается медленнее, чем у иИЛ-17, но начинает показывать более высокие значения к 24-й неделе, в то время как воздействие на энтезит оказывается существенно ниже иИЛ-17 и сопоставимо с иИЛ-12/23 и иИЛ-23.

Оценка результатов по отдельным ЛП свидетельствует о доминирующем положении иИЛ-17 НТК по большинству проанализированных исходов: достигая хороших результатов в купировании суставных и кожных проявлений уже на 16-й неделе, к 24-й неделе он закрепляет эффект и показывает эффективность по всем другим анализируемым критериям.

Второй ранг почти всегда занимает иФНО-α ИНФ. Однако ранний ответ по показателям ACR20/50/70 и PASI 75/90 (16 нед) уже к 24-й неделе становится менее выражен на фоне высоких показателей иИЛ-17 ИКСЕ и другого иФНО-α ЦЗП. Можно отметить высокие результаты ИНФ по критерию PsARC. Однако оценку эффективности этого ЛП в отношении дактилита и энтезита провести не удалось в связи с отсутствием опубликованных результатов РКИ.

ИКСЕ (иИЛ-17) и ГЛМ (иФНО-α) поочередно занимают третий и четвертый ранги по различным исходам, что связано с более высокой эффективностью ГЛМ против суставных проявлений, в то время как ИКСЕ показывает более высокие результаты в терапии поражений кожи и дактилита. По эффективности в отношении энтезита эти ЛП оказались сопоставимыми.

Средние позиции при ранжировании по всем критериям наблюдаются для иИЛ-17 СЕК и иФНО-α АДА и ЦЗП, в то время как еще один иФНО-α ЭТЦ показывает высокие результаты по критериям ACR20/50/70 и PsARC, но низкую эффективность в отношении кожных проявлений ПсА.

ГУС (иИЛ-23) демонстрирует убедительные и сопоставимые с НТК (иИЛ-17) результаты по PASI 75/90, однако не занимает высоких позиций при оценке снижения суставных проявлений ПсА (ACR50/70).

Наиболее низкие позиции при сравнительной оценке по большинству показателей продемонстрировали иИЛ-12/23 УСТ и синтетические таргетные ЛП, при этом ТОФА показал несколько более высокие значения по сравнению с АПР.

Таким образом, можно отметить существенные различия в эффективности и особенностях ЛП, в том числе между ЛП со схожим механизмом действия. Это наиболее выражено в классе иФНО-α как самом многочисленном, в меньшей степени — в классе иИЛ-17 за счет достаточно средних оценок СЕК.

Среди возможных причин внутриклассовых различий в эффективности ЛП можно выделить отмеченную ранее клиническую гетерогенность исследуемой популяции, обусловленную разнообразием клинических форм и проявлений ПсА. Кроме того, для некоторых таргетных ЛП не найдено РКИ с участием пациентов, ранее получавших ГИБП. Для уменьшения возможного смещения определены исходные характеристики пациентов, которые являются источниками клинической гетерогенности и потенциальными модификаторами эффекта, с последующей оценкой значимости их влияния.

Установлена взаимосвязь исходного наличия у пациентов дактилита, энтезита и опыта предшествующего применения ГИБП с частотой значительного снижения у них суставных проявлений ПсА (ACR50/70), при этом бионаивность оказывает влияние как на более высокие показатели эффективности ЛП в отношении кожного псориаза (PASI 75/90), так и на достижение ответа по критериям PsARC. С увеличением доли пациентов, ранее получавших ГИБП, сопутствующая терапия МТ также оказывает положительное влияние на купирование кожных проявлений ПсА, что согласуется с мнением экспертов в области ревматологии [8, 37].

Вместе с тем отмечены неустойчивая статистическая значимость рассмотренных модификаторов эффекта и отсутствие их существенного влияния на полученные оценки. Это находит отражение в наличии разрозненной информации об их статистической значимости, представленной в литературе [14, 38, 39]. Так, отсутствие убедительных доказательств влияния сопутствующей терапии МТ отмечено в клинических рекомендациях по лечению ПсА Европейской антиревматической лиги (EULAR) [40].

Существенные трудности при оценке сравнительной эффективности обусловлены статистически значимой вариабельностью результатов плацебо-контролируемых РКИ, составляющих основу доказательной базы. В соответствии с клиническими рекомендациями и регуляторными требованиями у пациентов с ПсА прием сБПВП часто предшествует терапии таргетными ЛП и не прерывается при включении пациента в РКИ независимо от группы, в которую он рандомизирован [36]. Таким образом, эффективность в РКИ часто оценивается на фоне сопутствующей терапии сБПВП, в большинстве случаев МТ, что приводит к разной величине эффекта, в первую очередь в группе плацебо. Однако даже при сопоставимой частоте ответа на терапию одним таргетным ЛП в нескольких РКИ разная доля пациентов с ответом в группах плацебо создает существенную вариабельность размера относительного эффекта этого ЛП. Это оказывает прямое влияние на результаты непрямых сравнений и подтверждается существенным улучшением характеристик качества моделей сетевого метаанализа с наибольшим объемом данных (ACR20/50/70 и PASI 75/90) при внесении в них поправки на ответ в группе плацебо.

Не менее важной причиной неоднозначности результатов сетевого метаанализа является и выборочная публикация результатов по вторичным конечным точкам эффективности, что не согласуется с рекомендациями CONSORT (consolidated standards of reporting trials) и подтверждается наличием публикационного смещения по большинству анализируемых исходов. По многим рассматриваемым исходам можно отметить недостаток данных для проведения синтеза доказательств даже при наличии по ЛП достаточного количества РКИ. Это приводит к неопределенности при проведении комплексной оценки таргетных ЛП по всем актуальным для ПсА критериям эффективности, не позволяя определить истинный ранг каждого ЛП. Как следствие, аксиальные показатели (ASDAS, BASDAI) не удалось включить в анализ.

Небольшое количество РКИ по исходам приводит и к трудностям с подгонкой RE-моделей, применение которых продиктовано наличием гетерогенности изучаемой популяции. Недостаток информации о дисперсии между исследованиями восполнен использованием оценок ее эмпирического распределения на основе данных Кокрейновской библиотеки [34].

Полученные результаты согласуются с результатами других сетевых метаанализов [12], в которых также отмечена ограниченность доказательной базы по таргетным ЛП для терапии ПсА. Результаты исследований [15, 17] подтверждают необходимость учета доли пациентов с ответом на плацебо при проведении непрямых сравнений, чтобы избежать переоценки размеров эффекта тех ЛП, при изучении которых в группе плацебо получена низкая частота ответа, и недооценки других ЛП в сети. Чтобы минимизировать возможное смещение, параметры распределения ответа на плацебо оценивались отдельно от сетевых моделей (baseline model [32]).

Таким образом, неоднородная клиническая картина у пациентов с ПсА, связанная с этим гетерогенность результатов РКИ, несоответствие стандартам их представления, а также наличие по ряду таргетных ЛП только оценок, полученных в бионаивной популяции, представляются основными причинами неоднородности полученных результатов. Наблюдаемые при этом существенные различия в сравнительной эффективности ЛП по различным критериям внутри одного класса, главным образом иФНО-α и иИЛ-17, объясняют неоднозначность результатов анализа по классам ЛП: объединение разнонаправленных результатов приводит к усреднению размера эффекта внутри каждого класса, в том числе к исчезновению значимости поправки на ответ в группе плацебо. Создающийся при этом паритет не позволяет судить об эффективности отдельного биологического таргетного ЛП только по классу на основе механизма его действия.

Тем не менее сопутствующая терапия МТ и ее связь с ответом на терапию, высокие показатели иФНО-α в воздействии на суставные и внесуставные проявления, а также отмеченный успех иИЛ-17 и средние оценки иИЛ-12/23 в терапии кожных проявлений находят отражение в клинических рекомендациях Европейской антиревматической лиги [40].

Эксперты EULAR отмечают и более низкую эффективность «малых молекул», рекомендуя рассматривать синтетические таргетные ЛП после подтверждения неэффективности различных классов ГИБП и отдавая при этом предпочтение ТОФА по сравнению с АПР. Класс иИЛ-23, показавший высокую эффективность в терапии кожных проявлений, на данный момент не учтен в рекомендациях ввиду недавно опубликованных результатов РКИ для ГУС.

Ограничения

Проведенный систематический обзор и сетевой метаанализ эффективности таргетных ЛП для терапии взрослых пациентов с ПсА в России включает результаты 33 РКИ и является одним из наиболее крупных в этой нозологии.

Проведен анализ краткосрочной эффективности: использованы результаты оценок эффективности таргетных ЛП за 12—16 и 22—24 нед. Получение оценок сравнительной клинической эффективности за более длительные периоды времени недоступно в связи с ограниченным сроком применения плацебо в РКИ, что обусловлено этическими соображениями. Следует также отметить, что после оценки эффективности на 12—16-й неделях часто сразу происходит переключение пациентов на терапию активным ЛП, и результаты терапии в течение 24 нед не позволяют оценить «чистый» размер эффекта в группе плацебо, поскольку пациенты успевают получить 8—12 нед терапии активным ЛП. Таким образом, далее речь идет о несравнительном характере РКИ и невозможности проведения непрямых сравнений с помощью сетевого метаанализа.

Вместе с тем, несмотря на высокую эффективность, для ГИБП отмечается вероятность первичной и вторичной эффективности («ускользание эффекта»), вариабельности эффекта с течением времени, а также выработки нейтрализующих антител, в связи с чем требуется смена препарата. При этом для таргетных ЛП наблюдается разная скорость ответа, не коррелирующая с вероятностью его ускользания. Однако для проведения сравнительной оценки эффективности и выживаемости терапии необходимо наличие сравнительных клинических исследований с результатами долгосрочной эффективности и доказательств, основанных на данных реальной клинической практики (real world evidence, RWE).

Сравнительная оценка безопасности таргетных ЛП не проводилась, что также обусловлено доступностью сравнительных данных только за короткий период оценки, в течение которого таргетные ЛП не показывают статистически значимых различий по этим показателям [12, 15].

Недостаток доказательной базы по ПсА отмечен как в опубликованных результатах других сетевых метаанализов [12, 15], так и в клинических рекомендациях профессиональных медицинских сообществ и профильных организаций различных стран — большинство выводов и рекомендаций по поводу терапии ПсА содержит низкую оценку уровня убедительности доказательств [40—42].

Таргетные ЛП рисанкизумаб и упадацитиниб не включены в сетевой метаанализ, так как на момент проведения систематического поиска (26.06.2020) не найдены опубликованные результаты РКИ.

Несмотря на смешанный характер изучаемой популяции, для некоторых рассматриваемых ЛП доступны лишь результаты РКИ, изучающих их эффективность только у бионаивных пациентов, которые, как правило, лучше отвечают на терапию [43]. Однако анализ чувствительности на основе сокращения доли таких РКИ показал устойчивость полученных оценок. Можно отметить, что найдены только РКИ с участием пациентов, ранее получавших ГИБП, в которых изучалась эффективность применения иИЛ-17 после иФНО-α без учета других возможных комбинаций.

Дополнительно необходимо отметить принятое допущение о равной эффективности различных доз УСТ, ЦЗП и ЭТЦ. Однако при анализе чувствительности не выявлено влияние на полученные результаты.

Тем не менее, упомянутые допущения не сделали возможной оценку эффективности таргетных ЛП по аксиальным показателям: данные о критериях BASDAI и ASDAS в большинстве случаев не приводятся в опубликованных результатах РКИ. При этом сети по критериям как LDI и LEI, так и PsARC и MDA построены по результатам единичных РКИ, несмотря на высокую актуальность результатов оценки PsARC как единственного критерия, который разработан специально для ПсА. В других сетевых метаанализах, как и в данном исследовании, наиболее важные результаты основаны на показателях ACR20/50/70 и PASI 75/90, которые разработаны для других заболеваний и не дают полноценной картины при комплексной оценке эффективности терапии ПсА. Установленное публикационное смещение позволяет предположить наличие неопубликованных результатов РКИ с малым размером выборки и/или негативными результатами оценки.

Заключение

Данное исследование представляет собой первый систематический обзор литературы и сетевой метаанализ сравнительной клинической эффективности применения таргетных ЛП для терапии активного ПсА у взрослых пациентов в России и является одним из наиболее крупных за последнее время в изучении этой нозологии. Проанализированы краткосрочные данные РКИ (12—24 нед терапии).

По результатам сетевого метаанализа установлено превосходство ГИБП над тсБПВП и усиление позиций иИЛ-17 за счет наиболее высоких оценок НТК по всем рассмотренным критериям: ACR20/50/70, PASI 75/90, PsARC, MDA, LDI, LEI и HAQ-DI.

Результаты оценки эффективности других таргетных ЛП согласуются с российскими и европейскими клиническими рекомендациями по выбору стратегии лечения, однако указывают на разный уровень выраженности эффекта препаратов одного класса и подчеркивают необходимость индивидуального подбора терапии для каждого пациента с учетом клинической картины и особенностей отдельного таргетного ЛП.

Приведенные результаты могут быть полезны для специалистов сферы здравоохранения при принятии решений по выбору оптимальной терапии взрослых пациентов с активным ПсА.

Конфликт интересов. Авторы Д.Г. Толкачева, В.В. Младов, В.Д. Соколова являются сотрудниками ЗАО «БИОКАД». Систематический обзор проводился на базе ФГБОУ ВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации». ЗАО «БИОКАД» не спонсировало проведение исследования.

¹ В.Д.С. — В.Д. Соколова.

² Д.Г.Т. — Д.Г. Толкачева.

³ Приложения 1—13 в электронном виде доступны по ссылке: https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/MT_2021_02_Pril.pdf

⁴ В.В.М. — В.В. Младов.

⁵ Оценка PASI проводилась только у пациентов с исходным значением общей площади поражения кожи псориазом (body surface area, BSA) >3.

⁶ Преимуществом выполнения NMA на основе байесовского моделирования, по сравнению с альтернативным ему частотным подходом, является возможность интерпретации полученных результатов как вероятностей.

⁷ Являясь отражением общего рейтинга ЛП в сети доказательств, значение SUCRA выражается числом от 0 до 100%: чем ближе к 100%, тем выше вероятность попадания ЛП в верхний ранг.

⁸ Байесовский сетевой метаанализ основан на имитационном моделировании, результаты которого могут незначительно отличаться между разными прогонами одной модели. Для повышения надежности выводов запуск модели для каждого исхода проводился несколько раз. Неустойчивость статистической значимости ковариаты означает, что ее 95% БДИ близок к своему граничному значению (0) и включал его по результатам некоторых прогонов.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.