Генная инженерия при болезни бехтерева отзывы пациентов

15-16 апреля 2021 г. в Москве при поддержке ГКБ №52 прошел I Конгресс с международным участием «Московская ревматология». Мероприятие, организованное в рамках проекта «Внедрение новых медицинских технологий, методик лечения и профилактики заболеваний в практическое здравоохранение», объединило ведущих экспертов в области ревматологии, терапии, дерматологии, неврологии, кардиологии, хирургии и других специальностей. Примечательно, что лекции конгресса были обращены не только к врачам, но и к пациентам.

Научная программа включала симпозиумы, семинары и дискуссии по наиболее актуальным вопросам лечения, диагностики и профилактики ревматоидного артрита, подагры, анкилозирующего спондилита и других ревматологических заболеваний, и персонализации терапевтической тактики. Так, наиболее актуальные аспекты лечения анкилозирующего спондилита осветила в своем выступлении «Как лечить анкилозирующий спондилит» Симонова Елена Николаевна, врач-ревматолог, терапевт ГБУЗ ГКБ 52 ДЗМ, ассистент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им. академика В.С. Моисеева ФГАОУ ВО «РУДН».

Елена Николаевна обратила внимание слушателей на то, что анкилозирующий спондилит (АС) – потенциально тяжелое заболевание с разнообразными клиническими проявлениями, – обычно требует мультидисциплинарного терапевтического подхода, который должен координировать ревматолог. Терапия, основной целью которой является достижение клинической ремиссии или минимальной воспалительной активности заболевания, обязательно должна основываться на взаимопонимании врача и больного.

Современная стратегия лечения АС включает комбинацию нефармакологических и фармакологических методов лечения. Среди нефармакологических методов в числе важнейших можно отметить образование пациентов (школы больных) и регулярные физические упражнения (лечебная физкультура). Согласно действующим Российским Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению анкилозирующего спондилита (Болезнь Бехтерева), ЛФК больной должен заниматься постоянно. Примечательно, что групповые занятия под присмотром инструктора, дают большую эффективность, чем индивидуальные домашние упражнения. Роль других нефармакологических методов лечения АС, а том числе физиотерапии, массажа, акупунктуры, не доказана, и поэтому они не рекомендуются для повседневного клинического использования.

Согласно тому же документу, для медикаментозного лечения АС сегодня используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), анальгетики, глюкокортикоиды (ГК), синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП), ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (иФНОα) и ингибиторы ИЛ-17.

Анкилозирующий спондилит является единственным ревматическим заболеванием, при котором длительный прием НПВП патогенетически обоснован, высокоэффективен и не имеет альтернативы, кроме лечения генно-инженерными биологическими препаратами (иФНОα и иИЛ-17). НПВП являются препаратами первой линии у больных АС и должны быть назначены сразу после установления диагноза, независимо от стадии заболевания. Неэффективность или неполная эффективность первого (оригинального) НПВП является показанием к его замене на другой, но одновременное использование двух и более НПВП не рекомендуется. При переводе на синтетические таргетные БПВП или генно-инженерные биологические препараты отменять НПВП не следует. Спикер подчеркнула, что при назначении НПВП необходимо учитывать кардиоваскулярный риск, функцию почек, печени и состояние ЖКТ.

Анальгетики, такие как парацетамол и трамадол, могут быть использованы в качестве дополнительного краткосрочного симптоматического лечения, особенно в тех случаях, когда терапия боли при помощи НПВП неэффективна, противопоказана, и/или плохо переносится.

Применение глюкокортикоидов при АС в основном ограничено их местными формами. Системные ГК при аксиальной форме анкилозирующего спондилита или при наличии периферического артрита не рекомендуются. При периферическом артрите, сакроилиите и энтезитах можно использовать локальное введение ГК, при увеите также назначается местное лечение. В отдельных клинических ситуациях возможно применение пульс-терапии ГК, которая, однако, имеет краткосрочный эффект.

Базисные противовоспалительные препараты рекомендуются для пациентов с периферическим артритом при условии оценки эффективности такой терапии в течение 3 месяцев. Для лечения АС только с поражением аксиального скелета назначение базисных противовоспалительных препаратов, таких как сульфасалазин, метотрексат или лефлюномид, не показано.

Доктор Симонова также подробно осветила действующие положения руководства ASAS-EULAR по лечению аксиального спондилоартрита (2016 update of the ASAS-EULAR Management Recommendations for Axial Spondyloarthritis). Зарубежные коллеги подчеркивают, что лечение пациентов с таким диагнозом, а также частота наблюдений, должны быть индивидуальными, в соответствии с текущими признаками и симптомами заболевания (аксиальные, периферические, внесуставные проявления) и характеристиками пациента, включая сопутствующие заболевания и психосоциальные факторы. Пациенты должны быть обязательно информированы о своем заболевании, им должны быть разъяснены необходимость регулярных тренировок и отказа от курения.

Тактика ведения больных с АС в зарубежной практике также предусматривает назначение НПВП в качестве лекарственного средства первой линии вплоть до максимальной дозы, с обязательной оценкой рисков и пользы. Для пациентов, которые хорошо реагируют на НПВП, предпочтительнее их постоянное применение. Базисные противоревматические препараты (БПРП) следует рассматривать при стойкой высокой активности заболевания, несмотря на традиционные методы лечения. В текущей европейской практике терапия ГИБП начинается с препаратов группы иФНОα. Согласно Российским клиническим рекомендациям начинать терапию ГИБП можно как с иФНОα, так и с ингибиторов ИЛ-17

Согласно рекомендациям EULAR/ASAS, показаниями к назначению генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) является диагноз АС, неэффективность стандартной терапии и высокая активность патологического процесса (индекс ASDAS не менее 2,1 или индекс BASDAI не менее 4). Необходимость терапии ГИБП и выбор конкретного препарата может определяться ревматологом индивидуально для каждого конкретного клинического случая.

Помимо иФНОα для лечения аксиального спондилоартрита на данный момент зарегистрированы еще две группы ГИБП и таргетных синтетические препаратов: ингибиторы интерлейкина 17 (иИЛ-17) и ингибиторы янус-киназ, и исследования эффективности и безопасности препаратов новых групп сегодня активно продолжаются. Особенно перспективными для терапии АС представляются ингибиторы ИЛ-17, представителем которых является нетакимаб, оригинальная разработка компании BIOCAD.

Спикер представила предварительные результаты наблюдательного неинтервенционного исследования по оценке удержания на терапии нетакимабом и сравнительного анализа переключения внутри группы ингибиторов ИЛ-17, ингибиторов ФНОα у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом.

В исследование вошли 42 пациента обоего пола в возрасте от 18 лет c установленным диагнозом анкилозирующего спондилита, которым назначена терапия нетакимабом по решению лечащего врача в рамках рутинной клинической практики. В популяцию анализа вошли как бионаивные участники, так и больные, принимавшие от 1 до 3 препаратов, включая ингибиторы ФНО-альфа. На протяжении исследования выбыл только 1 участник по причине неэффективности, и был зарегистрирован только один случай нежелательного явления – кожная реакция в месте инъекции. В результате трех месяцев терапии нетакимабом у всех пациентов наблюдалось резкое снижение индекса BASDAI: от изначального диапазона 8,7-13, до конечного – 2,26-4.

Доктор Симонова привела также разбор клинического случая пациентки 56 лет с диагнозом анкилозирующего спондилита. На протяжении 16 лет пациентка получала нерегулярную терапию НПВП, и 4 года назад была переведена на иФНОα, и потом на его биоаналог. Исследование, проведенное перед началом терапии нетакимабом, показало, что индекс BASDAI у пациентки составлял 6,5 баллов, а метрологический индекс BASMI – 6 (в частности, ротация в шейном отделе позвоночника – 25 градусов, расстояние козелок-стена – 20 см). После 3 месяцев терапии нетакимабом индекс BASDAI снизился до 3,5, а BASMI – до 5 баллов (в частности, ротация в шейном отделе позвоночника – 35 градусов, расстояние козелок-стена – 17 см). Отмечалось также существенное улучшение лабораторных показателей.

Елена Николаевна заключила, что на фоне терапии нетакимабом отмечается значительное улучшение состояния пациентов с активным АС: быстрое снижение активности заболевания, нарастающее с течением времени, улучшение функциональной активности и подвижности позвоночника и улучшение качества жизни больных. Немаловажно, что нетакимаб также продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и переносимости.

УДК 616.71/72-082

ГЕННАЯ ИНЖЕНЕРИЯ В ЛЕЧЕНИИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА

(БОЛЕЗНИ БЕХТЕРЕВА)

GENETIC ENGINEERING IN THE TREATMENT OF ANKYLOSING SPONDYLITIS

(BEKHTEREV’S DISEASE)

С.И. Логвиненко 1, Э.А. Щербань 1’3, Л.С. Придачина 2, А.Н. Придачина 2,

Ю.Ю. Маслова 2, А.А. Кашичкина 1 S.I. Logvinenko 1, E.A. Shcherban 1>3, L.S. Pridachina 2, A.N.Pridachina 2, Yu.Yu. Maslova 2, A.A. Kashichkina 1

1) Белгородский государственный национальный исследовательский университет Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85

2) ОГБУЗ «Городская больница №2» Россия, 308036, г. Белгород, ул. Губкина, д. 46

3) ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа» Россия, 308007, г. Белгород, ул. Некрасова 8/9

1 >Belgorod National Research University Russia, 308015, Belgorod, Pobedy St., 85

2) Belgorod Regional Hospital № 2 Russia, 308036, Belgorod, Gubkin St., 46

3) Belgorod regional clinical hospital of Prelate Iosaf Russia, 308007, Belgorod, Nekrasov St., 8/9

E-mail: Logvinenko_S/@bsu.edu.ru

Аннотация. Анкилозирующий спондилит (АС) — это хроническое системное воспалительное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника. Основной особенностью очагов поражения при данной патологии является постепенное ограничение их подвижности с образованием анкилозов, что приводит к инвалидизации в трудоспособном возрасте и снижению качества жизни. Современная терапия с использованием генно-инженерных биологических препаратов позволяет уменьшить активность анкилозирующего спондилита и способствует замедлению структурных повреждений. Уже на начальных этапах приема ГИБП отмечается их выраженный терапевтический эффект в отношении наиболее тяжелых клинических симптомов заболевания. Своевременное назначение выбранной группы препаратов позволяет не только снизить выраженность симптомов, но и сохранить дееспособность пациентов, обеспечив им хороший уровень функционального статуса.

Resume. Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic systemic inflammatory disease with a primary lesion of the sacroiliac joints and the spine. The main feature of the lesions in this condition is a gradual limitation of their mobility with the formation of ankylosis that leads to disability in the working age and reducing quality of life. Modern therapy with genetically engineered biological agents can reduce the activity of ankylosing spondylitis and helps to slow down the structural damage. In the initial stages of the use of GEB is their pronounced therapeutic effect against the most severe clinical symptoms. Appointment of the selected group of drugs at the moment helps reduce the severity of symptoms and to maintain the capacity of the patients by providing a good level of functional status.

Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, генно-инженерные биологические препараты, антиген гистосовместимости HLA B27.

Keywords: ankylosing spondylitis, genetically engineered biological agents, histocompatibility antigen HLA

B27.

Ревматические болезни — группа заболеваний, характеризующаяся системным поражением соединительной ткани, обусловленном в основном патологией иммунной системы. Морфологической основой всей группы ревматических заболеваний является системная прогрессирующая

дезорганизация соединительной ткани. Согласно статистике, в России более 3 миллионов человек страдают от рассматриваемой группы болезней. На сегодняшний день они являются также самыми «дорогостоящими» для нашего государства.

Анкилозирующий спондилит (АС) является одним из наиболее часто встречающихся ревматических заболеваний, его распространенность в России достигает 1%. У мужчин оно развивается в среднем в 5 раз чаще, чем у женщин, манифестируя в возрасте 20-30 лет. Болезнь Бехтерева является мультифакториальным заболеванием, в котором 20% отводится роли генетического фактора, а 80% составляет вклад факторов внешней среды. Важнейшим фактором патогенеза является семейная предрасположенность, маркером которой считается антиген гистосовместимости ИЬЛ-В27 (положителен более чем в 90% случаев). Молекула антигена ИЬЛ-В27 действует как рецептор для пусковых факторов. Образующийся комплекс стимулирует продукцию цитотоксических Т-лимфоцитов, обладающих способностью повреждать клетки или ткани, имеющие молекулы этого антигена и привлекать в очаги воспаления макрофагов. Центральную роль в воспалительном процессе играет цитокин, носящий название «Фактор некроза опухоли альфа» (ФНО-а), образующийся из макрофагов и Т-лимфоцитов. Именно этот гликопротеин стимулирует воспалительный процесс, он постоянно разжигается и сохраняется, становясь, таким образом, хроническим.

Проникая в области прикрепления сухожилий, связок, фиброзной части межпозвоночных дисков, капсул суставов к костям, воспалительные клетки в сочетании с высвободившимися медиаторами вызывают хроническое воспаление. Поражение осевого скелета при болезни Бехтерева преобладает над поражением периферических суставов, при этом поражаются преимущественно суставы «хрящевого» типа — крестцово-подвздошные сочленения, мелкие межпозвонковые суставы, грудинно-ключичные и реберно-грудинные сочленения [Мазуров В.И. 2008].

Заболевание развивается постепенно, появляются небольшие боли в пояснице, которые со временем усиливаются и распространяются на другие отделы позвоночника. Характер болей имеет следующие особенности: они стойкие, усиливаются в покое, особенно во вторую половину ночи или утром, сопровождаются скованностью, уменьшаются или проходят полностью после упражнений, быстро купируются приемом противовоспалительных препаратов. Постепенно появляется ограничение подвижности позвоночника, что порой происходит незаметно для самого больного. Со временем позвоночник укорачивается, объем движений уменьшается. Иногда боли бывают очень слабыми или даже отсутствуют, а единственным проявлением болезни является нарушение подвижности позвоночника. Изменения позвоночника распространяются обычно снизу вверх, поэтому затруднения при движении шеи появляются довольно поздно. В некоторых случаях ограничения движений и боли в шейном отделе позвоночника наблюдаются с первых лет заболевания, что может указывать на более неблагоприятный вариант течения болезни. При отсутствии лечения болезнь может привести к полной обездвиженности позвоночника, больной приобретает позу «просителя» (согнутые в локтях руки, сутулая спина, склоненная голова, ноги, чуть согнутые в коленях).

Кроме позвоночника и суставов иногда наблюдается поражение различных органов и систем. Наиболее часто поражаются глаза, проявляется это болью и покраснением одного глаза, слезотечением, светобоязнью, затуманиванием зрения. Увеит при АС, как правило, односторонний и при адекватном лечении обычно проходит в течение 2-3 месяцев без последствий. Если своевременно не назначают адекватное лечение, то увеит может привести к синехиям, катаракте, глаукоме или потере зрения.

Другие внепозвоночные проявления (нарушения сердечной проводимости, поражение аортального клапана сердца, почек, легких) встречаются значительно реже. Кроме того, в редких случаях АС может сопровождаться амилоидозом почек — серьезным осложнением, при котором возникает почечная недостаточность.

Среди лабораторных методов наибольшее значение имеет определение СОЭ и С-реактивного белка (СРБ). Эти показатели дают возможность ориентировочно судить, насколько активно протекает воспалительный процесс. Рентгеновское исследование позвоночника на ранних стадиях имеет меньшее значение для постановки диагноза, но обязательно проводится для дальнейшего сравнительного анализа выявляемых изменений по мере прогрессирования болезни, а также для исключения возможных других причин болей в позвоночнике. Более чувствительным методом для обнаружения сакроилеита считается магнитно-резонансная или рентгеновская компьютерная томография, позволяющая иногда увидеть признаки сакроилеита гораздо раньше, чем они видны на рентгенограммах. Обязательно проводится исследование на носительство антигена тканевой совместимости НЬАВ27 (гена предрасположенности к АС), его наличие является существенным аргументом в пользу диагноза АС [Насонов Е.Л. 2010].

Стратегия лечения АС, несомненно, представляет собой раннюю его диагностику и раннее начало терапии. В наши дни это имеет огромное значение. В связи с недостаточностью симптоматической терапии, специалисты в области генной инженерии направили усилия на изучение патогенеза заболевания. С целью воздействия на его стратегические звенья разрабатываются специальные генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Механизм действия ГИБП основан

на подавлении провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли альфа и ин-терлейкина-6, на устранение лимфоцитов из циркуляции и на торможение взаимодействия имму-нокомпетентных клеток. В результате современная терапия ГИБП приводит к снижению активности анкилозирующего спондилита, способствует замедлению структурных повреждений и расширяет границы их коррекции. Одним из препаратов группы ГИБП является Энбрел — ингибитор ФНО а, который представляет интерес для ассоциации ревматологов России.

Действующее вещество — этанерцепт. Является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО.

Показания: тяжелый активный АС, активный РА средней и высокой степени тяжести, псориаз.

Побочные эффекты: инфекции верхних дыхательных путей, кожи; инфузионные реакции, циститы, аллергические реакции, зуд, лихорадка. При отборе больных проводят тщательное обследование для исключения возможной инфекции (туберкулез) [Лекарственный справочник ГЭОТАР. 2015].

Представляем вашему вниманию клинический случай применения

описанного препарата

Больной М., 28 лет, поступил в ревматологическое отделение городской клинической больницы №2 в январе 2016 года с жалобами на болезненность во всех отделах позвоночника, больше в пояснично-крестцовом отделе, с иррадиацией по задней поверхности бедра, костях таза, на периодическую болезненность в правом коленном суставе, ограничение движений из-за болей, утреннюю скованность в позвоночнике, продолжительностью до 12 часов дня, уменьшающуюся после физической нагрузки, снижение работоспособности и слабость. Считает себя больным с 2005 года, когда появились боли в спине (поясничном и крестцовом отделах). Принимал курсами НПВС и гормональные препараты без выраженных улучшений. Болезненность распространялась на грудной и шейные отделы позвоночника. С марта 2014 отмечает усиление болезненности и скованности. В 2015 г. в НИИ РЕВМАТОЛОГИИ им. Насоновой В.А. установлен диагноз: анкилозирующий спондилит HLA-B27 ассоциированный. Было назначено лечение ГИБП -энбрелом. Препарат получает с 1.12.2015 г. на протяжении 4 месяцев. Из анамнеза: рос и развивался в соответствии с возрастом. Наследственный анамнез отягощен: у отца болезнь Бехтерева.

Объективно на момент поступления: состояние средней тяжести, обусловленное болевым синдромом в подвздошно-крестцовой области. Крепитация при движении в коленных суставах, местная отечность и гиперемия. Симптомы Кушелевского, Форестье положительные. Симптом Зацепина слабо положительный. Проба подбородок-грудина 2.5см. Индекс активности спондилита BASDAI — 7.4. Кожные покровы сухие, чистые. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. Щитовидная железа не увеличена. Температура тела — 36.70С. В позе Ромберга больной устойчив. Дыхание через нос, свободное. ЧДД — 17 в минуту. Форма грудной клетки гиперстеническая, симметричная, равномерно участвует в акте дыхания, экскурсия грудной клетки в полном объёме. Грудная клетка эластичная, безболезненная. Голосовое дрожание одинаково с обеих сторон. При сравнительной перкуссии — над симметричными участками лёгочной ткани определяется ясный лёгочный звук. Аускультативно — над симметричными лёгочными полями отмечается везикулярное дыхание. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС=86, PS=86 ударов в 1 минуту. АД 120/80 мм рт. ст. Пульсация на периферических артериях удовлетворительная. Язык влажный, чистый. Живот правильной формы, симметричный, безболезненный, равномерно участвует в акте дыхания. Размеры печени по Курлову: 9 x8x7см. Селезёнка не пальпируется. Физиологические отправления в норме.

Обследование:

ОАК — Эритроциты — 5.59х1012/л, НЪ — 154г/л, ЦП — 0.7, Лейкоциты — 10.3-10х109/л, Э-2%П — 3%, С — 64%, Л — 23%, М — 3%, СОЭ — 36 мм/ч. Общий анализ мочи без патологии.

Биохимический анализ крови: Сахар — 5.4 ммоль/л, Билирубин — 11.2 мкмоль/л. АЛТ — 14.5 ед/л. АСТ — 18.5 ед/л. Креатинин — 81 мкмоль/л. Холестерин — 4.12 ммоль/л. Общий белок 80.5 г/л. СРБ — 2.3 мг/л. Коагулограмма: фибриноген — 5 г/л, ТВ — 14 с, АЧТВ 35 с, ПТИ 100%, ПВ 15 с. Анализ крови на RW,HBS Ag — отрицательный от 16.01.2016 №126921535. Кровь на антитела к ВИЧ от 16.01.2016 №7501 отрицательный. Анализ крови на маркер АС Н^ В27 положительный. ЭКГ -ритм синусовый, ЧСС 68 в мин., ЭОС не отклонена. Рентгенография органов грудной клетки от 15.01.2016 — без патологии. ФГДС от 2016 — умеренная деформация луковицы ДПК. Гастродуоденит.

Консультация фтизиатра: диаскинтест — отрицательный от 19.01.2016, данных за туберкулезное заболевание нет. R-грамма коленных суставов Д 0.01 МЗВ №3049 от 3.04.2014-Двухсторонний гонартроз справа II ст. слева III ст. R-грамма поясничного отдела позвоночника -склероз каудальной замыкательной пластинки тел LY, выпрямление лордоза снижено.

Заключение: остеохондроз LV-SI.

МРТ крестцово-подвздошных сочленений от 2015 г — суставная щель левого и правого крестцово-подвздошного сустава до 6мм. Определяются краевые костные разрастания обоих крестцово-подвздошных суставов.

Заключение: умеренно выраженные дегенеративные изменения крестцово-подвздошных суставов; умеренно выраженный остеохондроз поясничного отдела позвоночного столба. Дорсальная протрузия диска LY-SI; умеренно выраженный полисегментарный остеохондроз грудного отдела позвоночного столба; умеренно выраженный полисегментарный остеохондроз шейного отдела позвоночного столба.

В результате проведенного обследования выставлен клинический диагноз: анкилозирующий спондилит, периферическая форма, HLA B27 ассоциированный, медленно прогрессирующее течение, активность III степени. Двусторонний сакроилеит R III ст.ФН III Двусторонний коксартроз R I ст. ФН I Артрит правого коленного сустава ФН I

Наблюдая в динамике за пациентом, необходимо отметить, что на фоне лечения НПВС, сульфасалазином, гормональными препаратами не достигнуто клинико-лабораторной ремиссии. Однако при назначении генно-инженерного биологического препарата — энбрела по схеме 50 мг п/к 1 раз в неделю под контролем ОАК, HBS Ag, СРБ, биохимических проб печени и почек, диаскинтеста, через 2 недели пациент отметил субъективное улучшение, а через месяц нормализовались показатели ОАК (СОЭ до 15 мм/ч и СРБ до 1 мг/л), снизились болевой синдром по ВАШ (оценка интенсивности боли) с 8 см до 1 см. и индекс BASDAI (показатель активности спондилита) с 7.4 до 4.5.

Лечение: диета №10, энбрел 50 мг п/к 1 раз в неделю — вторник, целебрекс 200 мг по 1 таб. 2 раза в сут.

Рекомендовано:

— Диета №10 «Д»

— Наблюдение у участкового терапевта, ревматолога.

— Контроль лабораторных показателей, ревматологических проб.

— Продолжить лечение ГИБП ЭНБРЕЛ 50 мг 1 раз в неделю — вторник.

— Целебрекс 200 мг по требованию.

В результате проводимой терапии состояние больного улучшилось: уменьшились интенсивность болевого синдрома и скованность до 30 минут, улучшились лабораторные показатели, также снизилось чувство слабости и усталости, повысилась работоспособность, пациент отмечает улучшение качества жизни. Дальнейшее наблюдение и лечение продолжается.

Таким образом, своевременное назначение ГИБП позволяет не только снизить выраженность симптомов, но и улучшить качество жизни. Улучшение самочувствия пациентов трудоспособного и молодого возраста способствует продолжению трудовой деятельности и достижению хорошего функционального статуса.

Список литературы References

Насонов Е.Л. 2010. Ревматология: Клинические рекомендации НИИ Ревматологии. Анкилозирующий спондилит. Под ред. академика РАМН Е.Л. Насонова. М: ГЭОТАР — Медиа, 752.

Nasonov E.L. 2010. Revmatologija: Klinicheskie rekomendacii NII Revmatologii. Ankilozirujushhij spondilit [Revmatologiya: Clinical recommendations of scientific research institute of Rheumatology. Ankiloziruyushchy spon-dilit]. Pod red. akademika RAMN E.L. Nasonova.M: GJeOTAR — Media. (in Russian)

Лекарственный справочник ГЭОТАР. 2015. Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»., 1576.

Lekarstvennyj spravochnik GJeOTAR. 2015. [Medicinal reference book of GEOTAR]. Izdatel’skaja gruppa «GJeOTAR-Media»., 1576. (in Russian)

Мазуров В.И. 2008. Болезни суставов. Издательство СпецЛит, 397.

Mazurov V.I. 2008. Bolezni sustavov. [Joint disease] Izdatelstvo Speclit, 397. (in Russian)

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Вам когда-нибудь снились кошмары о том, как организм разъедает себя изнутри? А что если это становится реальностью? Именно процессы аутофагии лежат в основе развития ревматических заболеваний. В борьбе с аутоиммунным воспалением медицина слишком часто проигрывала… пока не появились они. Моноклональные антитела.

Системные ревматические заболевания — это патологии, которые возникают из-за агрессивного воздействия иммунитета на собственные ткани. В основе их развития лежит ошибка иммунной системы , которая неправильно распознает нормальные составляющие человеческого тела — аутоантигены. Иммунные клетки принимают их за чужеродные агенты, в которых видят угрозу для организма. Активируется защитная функция, и начинается «бомбардировка» здоровых клеток факторами иммунной системы — аутоантителами (рис. 1).

Основы нормального иммунитета и аутоиммунного процесса в доступной форме изложены на «Биомолекуле» в статье «Иммунитет: борьба с чужими и… своими» [1].

Теорию аутоиммунитета сформулировал еще столетие назад немецкий исследователь Пауль Эрлих. За последующие годы описано множество аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия, миопатии, васкулиты и прочие патологии .

Подробнее о механизмах развития некоторых ревматических заболеваний можно почитать в статьях: «Системная красная волчанка: болезнь с тысячью лиц» [2] и «Ревматоидный артрит: изменить состав суставов» [3].

Болезни, ассоциированные с аутоиммунным компонентом, — серьезная проблема современного общества . Их распространенность в мировой популяции составляет примерно 5%. Заболевания быстро переходят в хроническую форму, из-за чего снижается качество жизни пациентов. Аутоиммунные патологии часто приводят к инвалидизации больных [1], [4].

В 2017 году «Биомолекула» опубликовала спецпроект, посвященный аутоиммунным заболеваниям.

Несмотря на многолетний поиск новых путей фармакотерапии, современная медицина не может предложить способов лечения, непосредственно влияющих на причину возникновения аутоиммунитета. Врачи способны лишь замедлить прогрессирование патологии и снизить выраженность клиники — провести патогенетическое и симптоматическое лечение. Для этого разработана базисная терапия, которая применяется уже многие годы. Однако не всегда проверенные препараты работают так, как надо.

Почему необходимо искать новые способы лечения?

Для лечения аутоиммунных заболеваний используют широкий арсенал противоревматических лекарств. Классическая терапия включает нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики. В зависимости от особенностей развития заболевания подбирают препараты из той или иной группы [4].

Разберемся, почему нужны новые лекарства. В качестве примера можно рассмотреть классическую терапию одного из самых распространенных аутоиммунных заболеваний — ревматоидного артрита [3]. Современные стратегии борьбы с этой патологией должны соответствовать концепции Treat to target — «лечение до достижения поставленной цели». Она направлена на ремиссию (исчезновение симптомов) заболевания или резкое снижение активности артрита [5], [6].

«Золотым стандартом» в терапии заболевания является метотрексат (рис. 2). Препарат входит в группу базисных противовоспалительных средств.

Картинка с сайта: biomolecula.ru

По механизму действия метотрексат относится к антиметаболитам. Препараты этой группы тормозят физиологические реакции в организме, связываясь с ферментами и выключая их активность. Вещество, которое в норме участвует в реакции, уже не может попасть в биохимический круговорот из-за повышенной конкуренции с компонентами лекарства. Основной мишенью для действия метотрексата является фермент, расщепляющий фолиевую кислоту, — дигидрофолатредуктаза (ДГФ). Этот белок воздействует на поступающий в организм фолат, переводя его в активную форму. При этом образуется тетрагидрофолиевая кислота. Она участвуют в синтезе строительного материала для ДНК — пуриновых оснований и тимидилата.

Метотрексат вклинивается в цепочку реакций благодаря структурному сходству с молекулой фолиевой кислоты (рис. 2). Конкуренция за фермент приводит к тому, что содержание активного фолата в ткани значительно снижается. Нет строительного материала — нет и новых молекул ДНК, без которых клетки не могут размножаться. Повышенной чувствительностью к воздействию лекарства обладают те ткани, структурные элементы которых постоянно делятся. К ним относятся и компоненты костного мозга, из которых формируются будущие иммунные клетки.

Еще один важный момент в работе метотрексата связан с активностью его полиглутамированных метаболитов. Эти молекулы формируются после активации препарата непосредственно в клетках человеческого организма. Они ингибируют другие ферменты, которые взаимодействуют с фолиевой кислотой. В эту группу входят тимидилсинтетаза и АИКАР-трансамилаза. Активность производных метотрексата запускает процесс выработки аденозина. Он оказывает мощное противовоспалительное действие, благодаря чему снижается выраженность симптомов ревматоидного артрита [7].

Метотрексат удобно использовать — он легко дозируется и может назначаться длительными курсами. Кроме того, важное преимущество этого препарата — низкая цена, в сравнении с современными лекарствами импортных фармкомпаний [8]. Несмотря на все достоинства, лечение метотрексатом не всегда приводит к снижению активности заболевания. У многих пациентов использование препарата неэффективно даже в комбинации с другими классическими средствами [5]. Это подтверждается при анализе статистики. Исследования показали, что при проведении лечения метотрексатом и комбинациями базисных препаратов только половина пациентов достигла ремиссии [9], [10].

Несостоятельность классической терапии заставляет ученых искать новые способы лечения ревматоидного артрита. Стоит отметить, что, несмотря на новые разработки, борьбу с заболеванием все же начинают с назначения метотрексата и его аналогов. Дополнительные препараты используют только при высокой активности аутоиммунного процесса. У таких пациентов применение одного лекарства часто бывает неэффективно [7]. В зависимости от особенностей течения патологии подбирают подходящую схему терапии (рис. 3).

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Неэффективность препаратов базисной терапии встречается не только при ревматоидном артрите, но и при других заболеваниях аутоиммунного происхождения (системной красной волчанке, склеродермии, болезни Бехтерева). Это мотивирует специалистов-ревматологов разрабатывать другие лекарства и подбирать новые схемы терапии.

Генно-инженерные препараты: дополнение к базисной терапии

По-новому взглянуть на лечение аутоиммунных заболеваний позволила разработка терапевтических моноклональных антител [11]. Принципиально новый класс препаратов получен благодаря достижениям генной инженерии. Для понимания механизма действия этих лекарств стоит вспомнить о том, как работают иммунные клетки в норме и при патологии [1], [12].

Иммунная система — это сложный механизм, состоящий из множества «винтиков» — иммунных клеток. Каждая из них имеет свои функции и занимает определенное место в общей структуре защитной системы. В ответ на поступление «вражеского» агента (антигена) включаются компоненты врожденного иммунитета — неспецифические факторы защиты. Это нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, которые первыми стоят на пути у вредного воздействия.

Винтики крутятся — активируются новые компоненты иммунной системы. В борьбу с патогеном вступают Т- и В-лимфоциты. Они включают более тонкие механизмы защиты — специфическую цитотоксичность. Вырабатываются антитела, ищут себе «жертву» Т-киллеры… Тонкая регуляция процесса с помощью цитокинов позволяет быстро достигнуть поставленной цели. Согласованное действие всех компонентов иммунитета приводит к выполнению программы — уничтожению патологического агента.

Во время подбора подходящих «деталей» для механизма — при селекции лимфоцитов — неизбежно возникают ошибки. Иммунная система производит аутореактивные клоны — клетки, которые специфичны к антигенам тканей организма. В норме они отсеиваются в «мастерских» — тимусе и лимфатических узлах. Те клоны лимфоцитов, которые не различают собственные и чужеродные антигены, сразу же уничтожаются еще до того, как они приступят к выполнению своей функции. Но что происходит, если «винтики» выпадают из машины иммунитета? Поломка возникает в специфической части механизма — в работе Т- и В-лимфоцитов. При нарушении процесса селекции аутореактивные клетки выходят в кровь. Они ищут своих «жертв» и находят их в нормальных элементах собственных тканей.

В зависимости от типа реакции отличается патофизиологический процесс, лежащий в основе аутоиммунной агрессии. Т-лимфоциты могут самостоятельно убивать клетки тела, а могут и работать «чужими руками» — активировать выработку аутоантител В-лимфоцитами. При поражении В-клеточного иммунитета аутофагия реализуется через систему комплемента, а также путем формирования цитотоксических иммунных комплексов [13], [14]. Подробнее о механизмах нормального и измененного иммунного ответа можно почитать на «Биомолекуле» [1], а также в статьях [15], [16].

При аутоиммунных заболеваниях можно подавлять сразу весь сложный механизм иммунитета, что и делают препараты классической терапии. Но это оставляет человека без защиты от вражеских агентов — бактериальных инфекций, вирусов и прочих патогенов. Поэтому предпочтительнее сохранить активность иммунной системы в целом, избавив человека от аутоагрессии определенных ее компонентов. Именно так работают новые препараты — моноклональные антитела.

Биологические агенты воздействуют на отдельные «винтики» механизма иммунной защиты. Их мишенями могут быть цитокины и их рецепторы, мембранные молекулы лимфоцитов. В зависимости от точки приложения препарата моноклональные антитела делятся на группы (рис. 4):

1. Ингибиторы ФНО (фактора некроза опухолей) — инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб.
2. Блокаторы интерлейкиновых рецепторов — тоцилизумаб (ИЛ-6R), канакинумаб (ИЛ-1R), секукинумаб (ИЛ-17R).
3. Анти-В-клеточные антитела (антитела к мембранным молекулам CD20) — ритуксимаб, белимумаб [17].
4. Анти-Т-клеточные антитела (антитела к молекулам CD80 и CD86) — абатацепт [18].

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Ингибиторы ФНО

Ингибиторы фактора некроза опухолей — это первые моноклональные антитела, внедренные в ревматологическую практику. В эту группу входят инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб.

Фактор некроза опухолей (ФНО) — это провоспалительный цитокин (вещество, которое стимулирует развитие воспалительной реакции). В норме при его выделении происходит пролиферация клеток сосудов, активация макрофагов, лизис опухолевых агентов. Эти эффекты играют важную роль в защите организма от патогенов. Воспаление можно считать ответной реакцией на воздействие повреждающих факторов.

Однако влияние ФНО на суставы при ревматических заболеваниях нельзя назвать положительным. Так, при ревматоидном артрите цитокин стимулирует размножение синовиальных фибробластов — клеток оболочки сустава. Это приводит к формированию паннусов — разрастаний агрессивной ткани. С течением заболевания процесс воспаления и деструкции распространяется на суставный хрящ и подлежащие кости (рис. 5). Ткани сустава заполняются иммунными клетками — макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, нейтрофилами. Эти механизмы лежат в основе развития хронического воспаления. Освежить знания о патогенезе ревматоидного артрита можно в статье «Ревматоидный артрит: изменить состав суставов» [3].

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Одним из ингибиторов ФНО является препарат инфликсимаб. Он имеет «человеческую» и «мышиную» области. Примерно 25% всех аминокислот в составе моноклонального антитела получены из организма мышей. Это Fab-фрагмент — специфический участок, отвечающий за связывание с ФНО. Fc-фрагмент белка образуется из IgG1 — антитела человека.

Такое строение связано с механизмом получения препарата. Первоначально синтезируют антитело к фактору некроза опухолей в организме мыши. Полученный иммуноглобулин специфичен к ФНО и уже может его обезвреживать, но полностью чужеродные белки вводить в организм пациентов, конечно, нельзя. Это вызовет активную иммунную реакцию — выработку антител уже против терапевтических агентов. Поэтому домены мышиного иммуноглобулина заменяют сходными участками человеческих белков. Антитела, имеющие фрагменты разного происхождения, называются химерными. Фактически, они берут лучшие качества своих предшественников. Мышиная часть обеспечивает высокую чувствительность к ФНО, а человеческие фрагменты снижают иммуногенность — вероятность развития иммунного ответа.

Механизм действия инфликсимаба понятен из его строения. Fab-фрагмент молекулы связывает фактор некроза опухолей, образуя с ним устойчивый комплекс. Такое взаимодействие полностью блокирует активность цитокина, препятствуя его соединению с мембранными рецепторами p55 и p57. Инфликсимаб «обезвреживает» как растворимую, так и мембраноассоциированную формы ФНО (рис. 6). В клетках суставов снижается содержание и других провоспалительных факторов — ИЛ-1, ИЛ-6, монооксида азота.

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Немного другую структуру имеет еще один эффективный препарат из группы ингибиторов ФНО — этанерцепт. В его состав входит внеклеточная часть рецептора к фактору некроза опухолей. Она «подсоединяется» к человеческому IgG1. Гибридная молекула вступает в жесткую конкуренцию за свободный ФНО и обезвреживает его до того, как цитокин успевает связаться с рецепторами и запустить воспалительную реакцию. Дополнительное действие этанерцепта, которого нет у других ингибиторов ФНО, — это нейтрализация лимфотоксина. Это вещество тоже относится к провоспалительным цитокинам. Выработка лимфотоксина стимулирует пролиферативные процессы в суставах. Соответственно, блокировка его действия снижает активность воспаления при ревматологических заболеваниях [18].

Ингибиторы ФНО хорошо показали себя не только при лечении ревматоидного артрита, но и при других аутоиммунных патологиях. Например, у пациентов с болезнью Бехтерева широко используют новые препараты. Замедление прогрессирования патологии в этом случае очень важно, так как аутоагрессия направлена на суставные и костные образования позвоночника. С течением времени болезнь превращает позвоночный столб в «бамбуковую палку» — монолитное негнущееся образование. Анкилоз развивается постепенно, но неотвратимо. С каждым годом двигательные возможности больных становятся все более ограниченными. Применение биологических препаратов позволяет снизить активность воспаления в позвоночнике. Это замедляет процесс формирования анкилоза [19].

Блокаторы интерлейкиновых рецепторов

В развитии аутоиммунного воспаления важную роль играют интерлейкины, которые, как и ФНО, относятся к провоспалительным цитокинам (рис. 7). Основными представителями этой группы являются ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-17. Функция интерлейкинов — это контроль процессов дифференцировки, пролиферации и гибели (апоптоза) иммунных клеток, который осуществляется через соответствующие гены-мишени [20].

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Влияние интерлейкинов — один из «спусковых крючков» воспалительного процесса. Поэтому блокировка их активности улучшает состояние пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Приостановить работу интерлейкинов можно, если связать их рецепторы — молекулы, передающие сигнал иммунным клеткам. На этом основан механизм действия моноклональных антител из группы ингибиторов интерлейкиновых рецепторов.

Тоцилизумаб — это препарат, который блокирует работу ИЛ-6. Рецептор этого вещества состоит из двух компонентов — мембранного ИЛ-6R (α-цепь) и гликопротеина g130 (β-цепь). Мембранная часть рецептора связывается с ИЛ-6, образуя устойчивый комплекс. Вместе они активируют компонент g130, вызывая изменение его структуры (гомодимеризацию). Образуется рецепторный комплекс из двух молекул g130, который в свою очередь активирует JAK1-киназу. Этот фермент запускает каскад реакций в клетке, который приводит к появлению биологического эффекта цитокина — развитию воспаления. В некоторых случаях ИЛ-6 связывает не мембранная, а растворимая форма α-цепи (рис. 8). Механизм действия рецептора при этом не меняется [21].

В основе работы тоцилизумаба лежит конкуретное ингибирование. Сигнальные молекулы активно связываются с моноклональным антителом. Вакантное место занято — интерлейкин не может образовать комплекс с рецептором, а значит, он не способен активировать процесс воспаления.

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Тоцилизумаб считается одним из самых безопасных препаратов, входящих в группу моноклональных антител. Это позволяет применять его при ювенильном идиопатическом артрите, который возникает в возрасте до 16 лет. Дети особенно остро реагируют на токсические воздействия, поэтому препараты, которые используют при их лечении, должны иметь минимальное число побочных реакций. Применение тоцилизумаба позволяет достигнуть необходимого эффекта лечения, не вызвав тяжелых осложнений.

Анти-B-клеточная терапия

Одними из главных элементов, участвующих в аутоиммунном воспалении, являются В-лимфоциты. Именно они вырабатывают аутоантитела, которые связываются со здоровыми клетками организма. Образовавшийся комплекс антитела и аутоантигена атакует система комплемента или цитотоксические лимфоциты. Этот процесс лежит в основе воспалительной реакции при таком ревматическом заболевании, как системная красная волчанка. Ей на «Биомолекуле» посвящена отдельная статья: «Системная красная волчанка: болезнь с тысячью лиц» [2].

Препараты из группы анти-B-клеточной терапии (ритуксимаб и белимумаб) блокируют активность В-лимфоцитов путем связывания их мембранных молекул CD20. Эти вещества есть только у определенных категорий В-клеток. Они специфичны для пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов. CD20 нет у стволовых элементов и про-В-клеток, из которых будут образовываться новые лимфоцитарные элементы. Мембранные молекулы данного типа не содержатся и у плазматических клеток, которые вырабатывают иммуноглобулины [22].

Благодаря этой особенности белок CD20 является идеальной «жертвой» для биологических препаратов. При «выключении» его активности не нарушается ни образование новых лимфоцитов, ни выработка нормальных антител. Одним из лекарств с таким механизмом действия является ритуксимаб. Моноклональное антитело связывается с молекулой CD20. Это приводит к запуску иммунологических реакций по отношению к B-лимфоцитам, которые обеспечивают разрушение (лизис) этих клеток (рис. 9).

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Анти-Т-клеточная терапия

Блокировка действия Т-лимфоцитов возможна благодаря особенностям их активации. Чтобы Т-лимфоцит вступил в аутоиммунный процесс и связался с антигеном, он должен получить два сигнала от антигенпрезентирующих клеток (АПК). Первый сигнал обеспечивает распознавание специфического аутоантигена Т-клеточными рецепторами. Второй сигнал — это неспецифический процесс связывания мембранных молекул CD80 и CD86 на поверхности АПК с рецептором CD28 лимфоцита. Сочетание этих взаимодействий вызывает активацию Т-клеток, которые в свою очередь стимулируют выработку провоспалительных цитокинов. Это и есть основной вклад Т-лимфоцитов в аутоиммунный процесс.

Знания о механизме активации Т-клеток использовали при разработке моноклональных антител. Основной представитель анти-Т-клеточных агентов — это абатацепт. Препарат представляет собой белок, состоящий из двух частей. Специфическая часть образована молекулой CTLA-4 (антиген 4 цитотоксических лимфоцитов). Неспецифическая область — это Fc-фрагмент человеческого иммуноглобулина G1 [23].

Воздействие абатацепта направлено как раз на неспецифический (костимулирующий) сигнал. Компонент CTLA-4 связывает белки CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Рецептор лимфоцита CD28 уже не может взаимодействовать с ними, из-за чего активация Т-клетки не завершается (рис. 10).

Картинка с сайта: biomolecula.ru

Не всё так просто: возможные проблемы при использовании моноклональных антител

Препараты моноклональных антител уже довольно долго используют в ревматологической практике. Однако назначают их далеко не всем — не каждому первому и даже не каждому второму пациенту. Главным ограничением, с которым сталкиваются врачи и больные, является действительно «заоблачная» стоимость препаратов этой группы. Ревматические заболевания нельзя вылечить за неделю или месяц — они требуют многолетнего (или даже пожизненного) использования терапии. Поэтому при подборе лекарственного средства важна не только его эффективность, но и цена.

Например, одна пачка метотрексата стоит примерно 200 рублей. Цена упаковки инфликсимаба — около 43 тыс. рублей. Разница очевидна. За год лечения метотрексатом даже в максимальной дозировке пациент потратит на лекарство 1–2 тыс. рублей (в зависимости от фирмы-производителя, схемы лечения и стоимости препарата в местных аптеках). Цена годовой терапии инфликсимабом составляет примерно 700 тыс. рублей. Понятно, что самостоятельно обеспечить себя этим лекарством сможет только очень ограниченная группа пациентов.

Поэтому лечение ревматических заболеваний проводят по строгим алгоритмам. При выявлении патологии пациенту назначают базисный препарат. К примеру, при ревматоидном артрите основным лекарством, вероятнее всего, станет метотрексат. Добавлять моноклональные антитела к стандартной схеме лечения врачи будут только в исключительных случаях. В России их считают препаратами резерва — дополнительными средствами, которые стоит «оставить на потом», даже несмотря на высокую эффективность. Так, если выраженность симптомов не снижается долгое время (как минимум 6 месяцев!), к метотрексату могут добавить биологический препарат. Базисная терапия при этом не отменяется.

Если заболевание изначально имеет высокую активность, быстро прогрессирует и сопровождается внесуставными осложнениями, то больному сразу могут назначить комбинированное лечение базисными средствами и моноклональными антителами. Это связано с тем, что лучше всего биологические препараты работают именно в «остром периоде», когда выраженность симптомов максимальная. Кроме того, эффект от их использования наблюдается быстрее. Лечение инфликсимабом дает результаты уже через 2–4 недели, тогда как метотрексат «включается в работу» только через несколько месяцев.

Использование биологических препаратов допустимо в тех случаях, когда к базисным средствам у пациента развивается непереносимость. Больные испытывают тяжелое побочное воздействие лекарства, которое еще сильнее ухудшает их состояние. Применение препаратов с другим механизмом действия, в том числе и моноклональных антител, позволяет минимизировать побочные эффекты [18].

Назначение и реализация биологических препаратов контролируется государством. Многие средства из группы моноклональных антител (инфликсимаб, этанерцепт, тоцилизумаб, голимумаб) входят в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств». В соответствии с ним формируется список лекарств, которые поступают в стационары по всей России. Конечно, биологические препараты сегодня есть далеко не в каждой больнице. Обычно их используют в региональных центрах или специализированных стационарах.

При неспособности обеспечить себя лекарствами пациенты получают инвалидность и проходят терапию за счет государства. Это право закреплено в действующей «Программе государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи». Лечение биологическими препаратами предоставляется при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, СКВ, дерматополимиозите, ювенильном артрите и других заболеваниях. При этом врачи должны определить четкие показания к назначению того или иного средства. Получить дорогостоящее лечение довольно сложно — нужно пройти полное обследование, собрать документы. Однако предоставление государственной квоты для многих пациентов является последним шансом на полноценную жизнь.

Другая сложность, с которой можно столкнуться при использовании биологических препаратов, — это побочные реакции. Параллельно с накоплением данных об эффективности использования лекарств выявляют все новые нежелательные эффекты от их применения. Большая часть таких реакций связана с процессом иммуносупрессии. Подавляя активность иммунных клеток, моноклональные антитела снижают защитную функцию организма. В первую очередь страдают противоинфекционный и противоопухолевый иммунитеты [18], [24].

Парадоксально, но применение новых лекарств против аутоиммунитета может вызвать острые аутоиммунные реакции. Все биологические препараты представляют собой белковые молекулы, которые в той или иной степени чужеродны для организма. Поэтому при проникновении терапевтических агентов в тело больного иммунитет может распознать их как антигены. Появляется активный иммунный ответ — вырабатываются антитела уже против компонентов препарата.

Аутоиммунные синдромы, спровоцированные введением лекарства, обычно представлены васкулитами, СКВ, антифосфолипидным синдромом, псориазом [25]. Высокой иммуногенностью обладает инфликсимаб, в составе которого есть чужеродные мышиные фрагменты. Менее активно провоцируют иммунитет полностью «человеческие» препараты. Но даже при их применении есть высокий риск развития побочных аутоиммунных реакций. Чтобы устранить эти нарушения, необходимо скорректировать схему лечения больного. В нее включают дополнительные иммуносупрессоры, которые будут подавлять осложнения. Возможно, поэтому комбинации биологических препаратов с базисными лекарствами часто более эффективны, чем изолированная терапия, пусть даже и самыми новыми средствами [24].

Несмотря на все возможные сложности, моноклональные антитела прочно вошли в регистр лекарств, применяющихся в ревматологии. Перспектива использования биологических препаратов и их место в ревматологии будет зависеть от результатов многолетних исследований, которые еще предстоит провести. Но даже сейчас можно сказать, что разработка терапевтических моноклональных антител является важным шагом на пути к победе над аутоиммунным воспалением.

1. Иммунитет: борьба с чужими и… своими;
2. Системная красная волчанка: болезнь с тысячью лиц;
3. Ревматоидный артрит: изменить состав суставов;
4. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Новиков А.А. (2015). Аутоиммунные ревматические заболевания — проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии. Вестник РАМН. 2, 169–182;
5. Бабаева А.Р., Калинина Е.В., Звоноренко М.С. (2016). Новые возможности повышения эффективности и безопасности лечения ревматоидного артрита. Медицинский алфавит. 22, 5–12;
6. Josef S Smolen, Robert Landewé, Ferdinand C Breedveld, Maya Buch, Gerd Burmester, et. al.. (2014). EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 73, 492-509;
7. Насонов Е.Л. (2015). Метотрексат при ревматоидном артрите — 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 4, 421–433;
8. Каневская М.З. и Гурская С.В. (2013). Метотрексат в лечении ревматических заболеваний. Современная ревматология. 4, 47–53;
9. D. T. Felson, J. S. Smolen, G. Wells, B. Zhang, L. H. D. van Tuyl, et. al.. (2011). American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Provisional Definition of Remission in Rheumatoid Arthritis for Clinical Trials. Annals of the Rheumatic Diseases. 70, 404-413;
10. Patrick Durez, Jacques Malghem, Adrien Nzeusseu Toukap, Geneviève Depresseux, Bernard R. Lauwerys, et. al.. (2007). Treatment of early rheumatoid arthritis: A randomized magnetic resonance imaging study comparing the effects of methotrexate alone, methotrexate in combination with infliximab, and methotrexate in combination with intravenous pulse methylprednisolone. Arthritis Rheum. 56, 3919-3927;
11. Моноклональные антитела;
12. 12 методов в картинках: иммунологические технологии;
13. Аутофагия, протофагия и остальные;
14. Нобелевская премия по медицине и физиологии 2016: за самоедство;
15. Зайчик А.М., Полетаев А.Б., Чурилов Л.П. (2013). Распознавание «Своего» и взаимодействие со «Своим» как основная форма активности адаптивной иммунной системы. Вестник СПбГУ. Серия 11. Медицина. 1;
16. Аутоиммунитет. Современные взгляды на физиологические и патологические аспекты аутоиммунитета. Электронный архив НГУ;
17. Впервые за полвека появилось новое лекарство от волчанки;
18. Насонов Е.Л. и Каратеев Д.Е. (2013). Применение генно-инженерных биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита: общая характеристика (лекция). Научно-практическая ревматология. 2, 163–169;
19. Логвиненко С.И., Щербань Э.А., Придачина Л.С., Придачина А.Н., Маслова Ю.Ю., Кашичкина А.А. (2016). Генная инженерия в лечении анкилозирующего спондилита (болезни Бехтерева). Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. 19, 179–182;
20. Masahiko Mihara, Misato Hashizume, Hiroto Yoshida, Miho Suzuki, Masashi Shiina. (2012). IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin. Sci.. 122, 143-159;
21. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Авдеева А.С., Панасюк Е.Ю. (2013). Ингибиция интерлейкина 6 — новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 4, 416–427;
22. Супоницкая Е.В., Александрова Е.Н., Алексанкин А.П., Насонов Е.Л. (2015). Влияние терапии генно-инженерными биологическими препаратами на субпопуляции В-лимфоцитов при ревматических заболеваниях: новые данные. Научно-практическая ревматология. 1, 78–83;
23. Бабаева А.Р., Черевкова Е.В., Гальченко О.Е., Солоденкова К.С. (2012). Биологические агенты в базисной терапии ревматоидного артрита. Лекарственный вестник. 7, 3–9;
24. Муравьев Ю.В. и Муравьева Л.А. (2016). Несвоевременные мысли о применении генно-инженерных биологических препаратов при ревматических болезнях. Научно-практическая ревматология. 3, 361–366;
25. Псориаз: на войне с собственной кожей.