Флуоксетин или феварин что лучше отзывы

Дата публикации 6 декабря 2017Обновлено 12 декабря 2024

Определение болезни. Причины заболевания

Подагра (Gout) — это системное заболевание, при котором у людей с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови (более 360 мкмоль/л) развивается воспаление, связанное с отложением кристаллов моноурата натрия. Такой уровень мочевой кислоты называют гиперурикемией. Она возникает под воздействием как внешних, так и генетических факторов.

Картинка с сайта: probolezny.ru

Подагрический артрит

Роль мочевой кислоты в развитии подагры

Подагра — это заболевание, которое напрямую зависит от уровня мочевой кислоты в крови. Мочевая кислота представляет собой продукт распада пуринов, которые есть в составе нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) и других важных веществ в организме или попадают к нам с пищей. Она транспортируется кровью от печени к почкам, где большая её часть фильтруется и затем выделяется с мочой. Если мочевая кислота накапливается в организме, это вызывает гиперурикемию. Чем длительнее и тяжелее она протекает, тем вероятнее развитие подагры. Бессимптомная гиперурикемия встречается часто, однако далеко не всегда при этом развивается подагра.

Распространённость

Частота встречаемости подагры среди взрослого населения в европейских странах составляет 0,9–2,5 %, в США достигает 3,9 % ^[21].

У мужчин подагра встречается в 6–7 раз чаще, чем у женщин, в старческом возрасте — в 3 раза чаще. Однако в последние годы распространённость растёт и среди женщин ^[21]. Пик заболеваемости у мужчин приходится на возраст 40–50 лет, у женщин — после 50 лет, с наступлением климакса.

Кроме общего роста распространённости подагры, можно отметить увеличение коморбидных (сопутствующих) состояний и начало заболевания в молодом возрасте, что можно связать с ростом уровня жизни населения в целом.

Факторы риска

К факторам риска подагры относятся:

• наследственность (предрасположенность к нарушению обмена пуринов);
• избыток пуринов в пище;
• нарушение работы почек, когда теряется их способность выводить мочевую кислоту, например при хронической болезни почек, поликистозе почек или гидронефрозе, при злоупотреблении нестероидными противовоспалительными препаратами или голодании;
• увеличение распада пуриновых нуклеотидов (из-за цитостатической, лучевой и химиотерапии, хирургических вмешательств или гемолиза) ^[1][19].

Симптомы подагры

Боли при подагре. Заболевание сопровождается нестерпимой, быстро нарастающей и проходящей за несколько часов или суток болью в суставах, при этом кожа над ними краснеет, а сам они увеличиваются в объёме.

Из других симптомов — повышенная температура тела, слабость, потливость.

Тофусы. При переходе в хроническую форму заболевания вокруг поражённых суставов образуются тофусы. Они представляют собой скопления соли мочевой кислоты в виде единичных или множественных подкожных узелков белого или жёлтого цвета творожистой консистенции. Чаще всего тофусы возникают на пальцах, кистях, стопах и локтях, но также могут развиться под кожей на ушах, в почках или других органах.

Картинка с сайта: probolezny.ru

Тофус

Повышение температуры в области суставов. При остром подагрическом артрите локальная температура суставов повышается до 38–40 °C.

Боли в пояснице, кровь в моче. В почках образуются уратные камни, которые провоцируют тянущие боли в пояснице. Также учащается мочеиспускание в ночное время суток, а в моче периодически появляется кровь ^[2][3].

Воспаление тканей в области суставов. При воспалении околосуставных тканей (мышц, сухожилий, связок, сосудов и нервов) пациент испытывает выраженную боль. Суставы отёчные, кожа над ними приобретает багрово-синюшный оттенок. Местные симптомы сопровождаются общим недомоганием и лихорадкой.

Ограничение подвижности в суставе. При остром подагрическом артрите подвижность в суставе ограничивается на 5–14 дней, затем функции полностью восстанавливаются.

Патогенез подагры

Из-за того, что содержание мочевой кислоты растёт, почкам труднее выводить её из организма. Это приводит к избытку мочевой кислоты в крови и накоплению её солей в тканях организма, в том числе в полости суставов. При этом активируются различные провоспалительные цитокины, которые вырабатываются иммунными клетками, из-за чего в области сустава возникает воспалительный процесс. Кроме того, кристаллы моноурата откладываются в почках, нарушая их работу и образуя уратные камни ^[7].

Классификация и стадии развития подагры

Осложнения подагры

Диагностика подагры

При подозрении на подагру врач выяснит, что предшествовало приступу, а затем проведёт осмотр поражённой области. Доктор будет обращать внимание на увеличение объёма сустава, изменение цвета кожи, неподвижность сустава из-за выраженных болей, а также наличие или отсутствие тофусов.

Острый артрит, болевые ощущения, которые нарастают лавинообразно, появление отёка и покраснения поражённого сустава являются веским поводом предположить развитие подагры.

Диагностические критерии подагры Wallace были предложены ААР (Американской ассоциацией ревматологов) в 1975 году и одобрены ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения) в 2002 году:

1. Наличие кристаллов мочевой кислоты в суставной жидкости.
2. Наличие тофусов, содержание кристаллов мочевой кислоты в которых подтверждено химически или поляризационной микроскопией.
3. Наличие 6 из 12 следующих признаков:

• перенесённая острая суставная атака с типичными симптомами (один и более раз);
• признаки воспаления наиболее выражены в первые сутки;
• воспаление одного сустава (моноартрит);
• покраснение кожи над поражённым суставом;
• припухлость и боль в большом пальце стопы;
• поражение большого пальца стопы с одной стороны;
• поражение суставов стопы с одной стороны;
• тофусы и образования, напоминающие их;
• лабораторные изменения (повышение уровня мочевой кислоты в крови);
• несимметричный отёк суставов;
• кисты под оболочкой кости (её кортикальным слоем) без эрозий на рентгенографии;
• стерильная синовиальная (суставная) жидкость ^[13].

Также для диагностики могут понадобиться дополнительные исследования и анализы:

• Исследование синовиальной жидкости. Врач получает её с помощью пункции. Сначала область вокруг сустава обезболивают с помощью укола анестезии. Затем иглой прокалывают сустав и берут оттуда жидкость. Затем эту жидкость исследуют под микроскопом, если в ней обнаруживаются кристаллы моноурата натрия, то диагноз «подагра» можно установить со 100%-й вероятностью. Кристаллы также могут обнаруживаться и в тофусе. Под микроскопом ураты выглядят как иглообразные кристаллы с одним истончённым концом. Если нет поляризационного микроскопа для исследования синовиальной жидкости, диагноз основывается в основном на типичных клинических проявлениях подагры.

Картинка с сайта: probolezny.ru

Исследование синовиальной жидкости

• Анализ уровня уратов в сыворотке крови. Примерно у 30 % пациентов во время обострения болезни уровень мочевой кислоты в сыворотке крови в норме. Её повышенный уровень (> 6,8 мг/дл) подтверждает диагноз ^[22].
• Визуализация. Рентгенологическое исследование суставов на ранней стадии болезни малоинформативно. Изменения выявляются на поздней стадии. В частности, симптом «пробойника» (субкортикальные кисты) — типичный рентгенологический признак подагры — полезен для диагностики её тофусных форм ^[11].

Диагностика хронического подагрического артрита

При хроническом подагрическом артрите у пациентов значительно поражены суставы, присутствуют подкожные или костные тофусы. Для подтверждения диагноза проводят рентгенологическое и ультразвуковое исследование ^[22].

Дифференциальная диагностика

Подагру нужно отличать от следующих заболеваний:

• гнойного артрита;
• болезни отложения кристаллов пирофосфата кальция дигидрата;
• ревматоидного артрита;
• реактивного артрита;
• псориатического артрита;
• остеоартроза.

Стоит обратить внимание на то, что во время приступа уровень содержания мочевой кислоты в крови может быть нормальным, так как она в этот момент усиленно выводится почками. При постановке диагноза ориентироваться только на её уровень в крови не следует.

Лечение подагры

Прогноз. Профилактика

Картинка с сайта: www.czm.su

Что такое Флуоксетин? К какой группе препаратов он относится? Это торговая марка под которой продается лекарственной средство, больше известное в мире как Прозак (Prozac). Чем отличается Прозак от Флуоксетина? По сути, ничем. Это препараты с аналогичным фармакологическим действием.

Картинка с сайта: www.czm.su

Флуоксетин – что это за лекарство, от чего эти таблетки? Для каких целей применяется в медицинских целях? Препарат является антидепрессантом и назначается пациентам с диагнозом депрессия, а также при различных навязчивых состояниях, панических атаках и повышенной тревожности. Нередко Флуоксетин применяется для лечения ОКР (обсессивно-компульсивных расстройств) и неврозов, а также нервной булимии и алкоголизма, биполярных расстройствах, шизофрении.

Вреден ли Флуоксетин? Лекарство или яд?

Чем опасен Флуоксетин? Может ли он принести вред здоровью человека? Медпрепарат при применении строго по рецепту врача не опасен, однако есть риск возникновения зависимости. Рецептурный он или нет? Нужен ли рецепт врача, чтобы получить Флуоксетин? В связи с тем, что в наркологии препарат известен как наркотический антидепрессант, и относится к аптечным наркотикам, без рецепта врача приобрести его в России невозможно.

Картинка с сайта: www.czm.su

Как действует Флуоксетин на организм здорового человека?

Сам по себе препарат не является наркотиком, то, как действует Флуоксетин при депрессии и неврозе, доказывает, что он является довольно популярным и эффективным средством. Однако риск привыкания при неумеренном потреблении есть. Какой у Флуоксетина эффект и действия? Антидепрессант имеет стимулирующий эффект, повышает настроение, устраняет невротические и депрессивные состояния, панические атаки, нормализует психологическое состояние человека.

Действие препарата:

• стимулирующее;
• улучшает настроение;
• активизация психических процессов;
• купирование тревоги;
• снижение аппетита;
• похудение.

Нередко его применяют при лечении химических видов зависимости. Когда наступает эффект?

Когда начинает действовать Флуоксетин? 

Препарат назначают на заключительных этапах реабилитации зависимостей. Многие пациенты хотят знать, через сколько начинает действовать Флуоксетин. Лекарство имеет накопительный эффект, принимается курсом, поэтому ждать от него действия с первой таблетки не стоит, однако уже через 1-2 недели состояние человека значительно улучшается, нормализуется самочувствие, улучшается настроение.

Флуоксетин – польза и вред

Картинка с сайта: www.czm.su

Лекарственный препарат представляет собой ингибитор обратного захвата серотонина, при этом стимулирующее действие сочетается с антидепрессивным. У пациента, принимающего данное лекарство по назначению врача, улучшается настроение, устраняется тревожность, страхи, дисфория. Помимо этого антидепрессант имеет анорексигенное действие, вследствие чего у некоторых пациентов наблюдается резкая потеря веса (при регулярном приеме может возникнуть анорексия). В некоторых случаях врачи назначают лекарство пациентам, страдающим булимией. Используют препарат люди, которым требуется длительная концентрация внимания, например, ювелиры или водители. Они отмечают пользу Флуоксетина в том, что он не имеет седативного эффекта и не вызывает сонливости.

Зависимость от препарата

Вызывает ли привыкание Флуоксетин? При несоблюдении дозировки и периода приема, назначенных врачом, у пациента есть риск развития наркотической зависимости. Как лекарственное средство может превратиться в опасный для здоровья и жизни наркотик?

1. Примем в целях похудения. Препарат способствует снижению аппетита, что становится способом для многих людей снизить вес в кратчайшие сроки. Однако систематическое употребление препарата в повышенной дозировке влечет за собой такие последствия как булимия и депрессия. У человека исчезает аппетит, возникают депрессивные состояния.

2. Прием как наркотика. Психостимулирующее действие препарата привлекает к нему людей, которые находятся в поисках препаратов, дающих наркотический эффект. Эффект Флуоксетина схож с приемом амфетаминов, в связи с чем нередко наркозависимые применяют его для повышения настроения, прилива бодрости и сил, а также обострения чувств.

3. Прием совместно с наркотическими веществами. Лекарственное средство в сочетании с некоторыми наркотиками усиливает их эффект и воздействие на организм человека. Среди таких веществ значится алкоголь, а также различные барбитураты и антидепрессанты. Не стоит совмещать антидепрессант Флуоксетин и алкоголь, так как спиртное стоит в списке противопоказаний.

4. Прием при лечении наркомании и алкоголизма. Препарат должен назначаться строго по рецепту иметь определенный курс лечения. Он применяется в наркологии при лечении химических видов зависимости для устранения алкогольной абстиненции и наркотический ломки. Неверно назначенная доза или намеренное чрезмерное употребление могут вызвать зависимость от препарата.

Сколько можно принимать по времени Флуоксетин? То, как долго можно принимать Флуоксетин без перерыва и в какой дозировке, определяет врач на основании диагноза и индивидуальных особенностей организма пациента. Максимальная доза – не более 4 таблеток в сутки.

В случае возникновения зависимости антидепрессант несет ряд побочных эффектов для здоровья человека. Проконсультируйтесь по поводу лечения зависимости от Флуоксетина с врачом «Центра Здоровой Молодежи».

Показания и противопоказания

Картинка с сайта: www.czm.su

Несмотря на то, что Флуоксетин в наркологии считается аптечным наркотиком, в нашей стране он не попадает под запрет. Однако приобрести его можно в аптеке только по рецепту врача. Важно принимать препарат под строгим контролем лечащего специалиста. Врач сможет подобрать безопасную дозировку и длительность лечения без негативных последствий для организма.

В каких случаях показано применение препарата?

• депрессия (среднесуточная доза 20 мг, максимальная – 80 мг);
• шизофрения;
• панические атаки;
• нервная булимия (60 мгх3 раза в день, не более 7 дней);
• при лечении зависимости;
• ОКР (60 мгх3 раза в день, не более 5 недель);
• неврозы;
• социофобия;
• тревожные состояния.

Противопоказания

В каком случае и при каких отклонениях со стороны здоровья человека не рекомендуется применять данное средство?

• склонность к суициду;
• эпилептические припадки;
• сахарный диабет;
• заболевания почек и печени.

Побочные эффекты Флуоксетина

Картинка с сайта: www.czm.su

Как и у любого лекарства, Флуоксетин имеет «побочки». Особенно явно они проявляются при употреблении в больших дозах на регулярной основе. Какие последствия могут быть? Антидепрессант вызывает головные боли, нервозность, повышенную тревожность, бессонницу и нарушает работу центральной нервной системы, ЖКТ, сердца. Что будет, если нюхать Флуоксетин? При систематическом превышении дозировки и приеме Флуоксетина через нос в качестве наркотика может возникнуть не только желаемый наркоманами «трип», но и сердечная недостаточность или анемия, а также анорексия, язва желудка и гастрит.

Передозировка Флуоксетином

Это состояние возникает в случае неверно назначенной дозы препарата, либо при применении Флуоксетина как наркотика и намеренном увеличении рекомендуемой дозы.

Симптомы:

• рвота;
• тошнота;
• аритмия;
• расширение зрачка;
• спазмы мышц;
• судороги.

При тяжелом уровне интоксикации возможна кома, остановка сердца и летальный исход. Какова смертельная доза при передозировке Флуоксетином? Сколько таблеток могут повлечь за собой смерть? Максимальная доза вещества – 500 мг. Передозировка возникает, как правило, при увеличении допустимой суточной дозы в 5 раз.

Как вывести Флуоксетин из организма быстро? При возникновении передозировки необходимо вызвать врача-нарколога на дом. До приезда специалиста можно оказать человеку доврачебную помощь: промыть желудок, принять активированный уголь.

Лечение зависимости от Флуоксетина

Аптечная наркомания излечима. Сегодня есть множество способов избавиться от нее быстро, безопасно и безболезненно. Если зависимость возникла случайно, избавиться от нее можно медикаментозно, если же речь идет о наркотической зависимости, стоит подойти к лечению комплексно, с применением психотерапии. Лечение флуоксетиновой наркомании проводится в реабилитационном центре «Центр Здоровой Молодежи». Врачи делают все возможное для восстановления как физического, так и психического здоровья пациента. При длительной аптечной наркомании и употреблении нескольких наркотических веществ и барбитуратов, зависимому стоит подготовиться к длительному лечению в центре реабилитации.

Картинка с сайта: www.czm.su

Картинка с сайта: remedium.ru

Журнал «Медицинский совет» №2/2020

DOI: 10.21518/2079-701X-2020-2-104-108

Интервью с ведущим экспертом в лечении подагры заведующим лабораторией микрокристаллических артритов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» кандидатом медицинских наук Максимом Сергеевичем Елисеевым.

Gout treatment: problems, paradoxes, prospects

Interview with a leading expert in the treatment of gout, head of the laboratory of microcrystalline arthritis of the Federal State Budget Scientific Institution “Scientific Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova“ candidate of medical sciences Maxim Sergeevich Eliseev.

• Максим Сергеевич, что можно сказать о значимости проблемы подагры в настоящее время? Каковы тенденции заболеваемости в России и в мире?

– Под подагрой в настоящее время понимают заболевание, которое проявляется острыми приступами артрита вследствие отложения кристаллов моноурата натрия в суставах на фоне повышенного уровня мочевой кислоты. Однако следует помнить, что кристаллы могут не только откладываться в суставах, но и поражать различные органы и системы, включая, например, сосуды. Поэтому проблема заключается не в том, чтобы просто вылечить острый артрит, а в том, чтобы справиться с системными проявлениями болезни, так как пациенты с подагрой значительно чаще умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), страдают от болезней почек. В последние годы был проведен ряд исследований, которые ярко высветили эту проблему. Так, если 20 лет назад пациентов, госпитализируемых с подагрой, было намного меньше, чем больных с ревматоидным артритом (РА), то в настоящее время наблюдается обратная картина. В США, к примеру, пациентов с подагрой сегодня госпитализируется в 2 раза больше, чем с РА. Несмотря на то, что разрабатываются и активно внедряются новые лекарственные средства для лечения подагры, добиться явного прорыва пока не удалось. Если в терапии РА введение новых препаратов позволило достичь существенного прогресса, то в отношении подагры результата пока нет – мы топчемся на месте, в то время как затраты на лечение этих пациентов постоянно растут.

Что касается смертности, то ее показатели, опять же, при РА существенно снизились и постепенно приближаются к популяционным, тогда как при подагре такого не происходит. Главные причины – плохой контроль уровня мочевой кислоты (один из главных факторов риска заболевания почек и ССЗ) и сопутствующих заболеваний, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД), нарушения липидного обмена. Основная часть пациентов, которых мы госпитализируем, – лица моложе 50 лет, и у большинства из них уже есть хронические тяжелые заболевания, которые и определяют будущий неблагоприятный исход.

Если говорить об уровне заболеваемости, то в развитых странах с высоким уровнем жизни частота подагры среди взрослого населения колеблется от 1 до 6%. В мужской популяции этот процент еще выше. В Великобритании, например, это 2,5%, в США – 4%, на Тайване – 6%. В РФ популяционные исследования распространенности подагры не проводились, но мы можем экстраполировать данные о распространенности гиперурикемии, учитывая, что в среднем каждый пятый пациент с гиперурикемией заболевает подагрой. Так вот, Россия по уровню распространенности гиперурикемии находится примерно посередине между Великобританией (13–14%) и США (20–21%), этот показатель у нас составляет около 17%. Если разделить его на 5, то получается, что примерно 3% взрослого населения в нашей стране страдает подагрой. В большинстве стран, где ведутся проспективные популяционные исследования, этот показатель либо продолжает расти, либо сохраняется на том же уровне. Если же рассматривать абсолютное число людей, страдающих болезнью, то суммарно оно увеличивается.

• Что, на Ваш взгляд, является причиной недостаточного контроля уровня мочевой кислоты?

– Я бы назвал одной из главных причин недостаточные знания врачей относительно того, как лечить пациента, чтобы добиться эффективного снижения уровня мочевой кислоты. Второй момент – это низкая приверженность к лечению самих пациентов, которые не всегда соблюдают предписания врача, даже если лечение назначено правильно. Еще одна причина – очень плохой контроль сопутствующих заболеваний. Например, при болезни почек лечение должно назначаться как можно раньше, и оно имеет определенные особенности. Есть некий парадокс. Добиться так называемой цели лечения (таргетный принцип терапии) при РА бывает очень трудно, для этого могут потребоваться колоссальные средства и длительный прием дорогостоящих препаратов, но сегодня ревматологи с этим успешно справляются. А при подагре добиться полного контроля над заболеванием можно в 90–95% случаев, но этого не происходит. И у врачей, и у пациентов есть мнение, ничем не подкрепленное, что подагра – болезнь неизлечимая. Даже специалисты не верят, что можно достичь прогресса и полностью изменить течение болезни. Хотя при подагре существует возможность абсолютного регресса даже костных эрозий и восстановления структуры костей при наличии внутрикостных тофусов: отложения кристаллов уратов и там могут полностью рассосаться. И, тем не менее, картина пока не меняется в лучшую сторону.

Представим ситуацию: пациент приходит к врачу, у него измерили уровень мочевой кислоты, назначили уратснижающий препарат, но не исследовали уровень холестерина, который повышен более чем у 50% больных с подагрой, а также уровень триглицеридов (он превышает норму более чем у 60% пациентов). СД среди больных подагрой встречается в несколько раз чаще, чем в популяции. В некоторых странах его частота достигает 20%, т.е. каждый пятый пациент с подагрой страдает еще и СД. Более ранняя диагностика этих состояний и соответствующее лечение могли бы улучшить прогноз заболевания, но этого почему-то не происходит. Проблему представляет и выбор оптимального лекарственного препарата, который может как позитивно, так и негативно влиять на уровень мочевой кислоты, а также знание совместимости большого количества разных медикаментов, назначаемых в связи с сопутствующими заболеваниями, в числе которых и ИБС, и сердечная недостаточность. И нужно быть очень грамотным специалистом, чтобы выбрать оптимальную стратегию лечения.

• Является ли подагра хорошо изученным заболеванием или остались какие-то белые пятна в понимании ее этиологии и патогенеза?

– Это заболевание хорошо изучено, и это второй парадокс. Первые упоминания о подагре встречаются в египетском папирусе Эберса, которому около 5 тысяч лет. То есть подагра описана как болезнь еще до Гиппократа. Были изложены основные принципы ее лечения, включая лечение колхицином, использование специальных эликсиров, которые могли уменьшить боль в суставах у больных. Подагрой страдало огромное количество известнейших людей, упоминание о ней есть у Гиппократа, Сиденгама – величайшего английского врача XVII века. Известнейший нидерландский ученый, изобретатель светового микроскопа и основоположник микроскопии Левенгук впервые обнаружил и описал кристаллы мочевой кислоты еще в XVII веке. Пожалуй, это самое древнее известное нам заболевание суставов. Но, тем не менее, белых пятен остается немало. До сих пор непонятно, почему подагрой заболевает только каждый пятый пациент с высоким уровнем мочевой кислоты. Причем линейной зависимости между уровнем мочевой кислоты и заболеваемостью тоже не наблюдается. Вполне возможно, и это сейчас изучается, существуют генетические факторы, которые в большей степени предрасполагают к развитию гиперурикемии, а есть те, которые отождествляются с большей вероятностью развития подагры, с кристаллизацией солей мочевой кислоты, без чего болезнь невозможна. Не совсем понятно, каким образом осуществляется самокупирование приступа. Иными словами, подагрическое воспаление развивается в рамках аутовоспалительного процесса, т.е. процесса, связанного с активацией кристаллами уратов определенных Toll-like рецепторов и, в конечном счете, синтеза белков, которые приводят к развитию иммунного процесса. Он характеризуется развитием острого нейтрофильного воспаления, однако не ясны механизмы, которые приводят к самокупированию этого воспаления.

До сих пор окончательно не выяснена роль мочевой кислоты. Ряд исследований демонстрирует, что она имеет безусловное значение в развитии ССЗ, заболеваний почек, но самостоятельно или в связи с отложением кристаллов – тоже не совсем ясно. В последних работах было показано, что у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты, но без острого артрита кристаллы просто надо хорошо поискать, и в большинстве случаев они будут выявлены. А наличие кристаллов говорит о реализации иммунного ответа и, как следствие, развитии воспаления. Мочевая кислота в пробирке в больших концентрациях проявляет выраженные прооксидантные свойства и, следовательно, может способствовать развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы и патологии почек. Насколько эти негативные эффекты могут быть реализованы в условиях организма, окончательно не ясно.

• Какие факторы риска заболевания можно выделить?

– Их можно разделить на две основные группы – немодифицируемые и модифицируемые. Первая группа – это генетические факторы, прежде всего те, что связаны с наличием нескольких уратных транспортеров, которые обеспечивают процесс реабсорбции мочевой кислоты в почках: URАТ-1, SLC-2А9, GLUT-9, ОАТ-4 и другие. И в меньшей степени те, которые связаны с экскрецией мочевой кислоты (ABCG2). Иными словами, 90% пациентов с подагрой – это люди, у которых не выводится мочевая кислота в силу генетической предрасположенности. Примерно 75% мочевой кислоты синтезируется в самом организме, а 20–25% поступает извне. На уровень мочевой кислоты оказывают влияние особенности питания, образ жизни и ряд заболеваний, а также прием лекарственных препаратов (мочегонные средства, некоторые препараты для лечения туберкулеза). К модифицируемым факторам риска также следует отнести прием алкоголя. Среди заболеваний, которые могут приводить к повышению уровня мочевой кислоты, – гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, почечная недостаточность, псориаз, миелопролиферативные заболевания. Следует отметить, что мужчины чаще страдают подагрой, чем женщины, по крайней мере до наступления менопаузы. Это объясняется тем, что эстрогены обладают способностью увеличивать экскрецию мочевой кислоты.

• Расскажите, пожалуйста, как развивается и протекает заболевание.

– Ряд ученых предложили последовательную, или ступенчатую, схему развития подагры. Первая стадия – асимптоматическая гиперурикемия. Для нее характерно повышение уровня мочевой кислоты, отсутствие кристаллов и поражения суставов. Можно назвать эту стадию предподагрой. Следующая стадия – отложение кристаллов мочевой кислоты на фоне гиперурикемии. Как это можно выявить? Например, при проведении пациенту рутинно УЗИ или компьютерной томографии (КТ) в связи с другой патологией. С помощью этих методов можно обнаружить кристаллы у 20–25% пациентов, особенно в нижних конечностях. Следующая стадия – гиперурикемия с отложением кристаллов и наличие острых приступов артрита, то есть собственно подагра. Болезнь продолжает прогрессировать, приступы повторяются, и заканчивается это тяжелым хроническим артритом с развитием подагрической артропатии, деформацией и ограничением функции суставов, а также поражением внутренних органов, связанным с отложением кристаллов мочевой кислоты. Остается не вполне понятным, насколько наличие кристаллов у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты увеличивает риск развития подагры, приведет ли оно неизбежно к развитию болезни и когда это случится? С другой стороны, если исходно нет кристаллов, но есть гиперурикемия, какова вероятность того, что подагра не разовьется? Эти исследования только начинают проводить, и в ближайшее время мы вряд ли получим ответы на эти вопросы.

• Какие органы страдают при подагре?

– Помимо суставов, основными органами-мишенями являются сердечно-сосудистая система и почки. Практически в 100% случаев при подагре в них обнаруживают отложения кристаллов мочевой кислоты. Это не приводит к таким тяжелым проявлениям, как отложение кристаллов в суставе (острым приступам артрита, характеризующимся сильнейшей болью), но возникающее в сосудистой стенке, в почках воспаление развивается по тем же законам. И это, вероятно, главная причина, по которой пациенты с подагрой погибают от различных сердечно-сосудистых катастроф значительно чаще, чем пациенты без подагры. Гипотетически кристаллы мочевой кислоты можно найти в разных органах и системах. Так, у 40% пациентов с подагрой кристаллы обнаруживают в простате при оперативном вмешательстве, по данным гистологического исследования. Важно отметить, что в настоящее время подагра рассматривается как один из факторов риска развития рака предстательной железы.

• В чем особенности поражения почек при подагре?

– Традиционно считается, что при подагре обязательно происходит образование камней в почках. Однако исследования показали, что в целом камни в почках у пациентов с подагрой встречаются не чаще, чем в популяции. В основном это уратные камни, фосфатные же, струвитные, наоборот, встречаются реже. С другой стороны, те кристаллы, которые откладываются в почках, но не приводят к образованию камней, могут вызывать воспаление в канальцевом аппарате. На экскрецию мочевой кислоты влияют уратные транспортеры, количество которых генетически детерминировано. В норме 90% мочевой кислоты реабсорбируется в почках, а 10% выводится. Генетическая поломка приводит к тому, что этот процент снижается до 5–7. Отложение кристаллов мочевой кислоты может вызывать тубулоинтерстициальное воспаление по тому же механизму, что и в суставах. В конечном счете это воспаление может приводить к гибели нефронов, клеток почечных канальцев, развитию фиброзных изменений, а также, возможно, способствовать развитию амилоидоза.

Мочевая кислота может оказывать негативное влияние на ренин-ангиотензивную систему. Первые исследования, еще на крысах, показали, что при повышении уровня мочевой кислоты почки страдают в первую очередь. Страдают почки – повышается давление. Пробовали назначать препараты для снижения давления – ничего не происходило. Назначение уратснижающих препаратов приводило к нормализации давления и работы почек. В дальнейшем такой подход стали использовать в лечении подагры у людей. Практически во всех работах назначение препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты, приводило к статистически достоверному снижению артериального давления (АД). И кристаллы, и сама мочевая кислота в канальцевом аппарате почек могут вызывать развитие воспаления и менять структуру почечных клеток, фенотипически они становятся другими. Это приводит к снижению функции и прогрессированию хронической болезни почек (ХБП).

До того, как научились лечить подагру, то есть до появления действенных уратснижающих препаратов, значительная часть пациентов (до 20–30%) погибала от острой уратной нефропатии. Сегодня такие ситуации встречаются гораздо реже. Когда уровень мочевой кислоты становится чрезвычайно высоким, что часто случается при миелопролиферативных заболеваниях, при назначении цитостатиков, происходит накопление огромного количества мочевой кислоты, которая просто «забивает» почечные канальцы. Единственное, что можно сделать – провести гемодиализ, раньше же использовали щелочные растворы (бикарбонат натрия). Другая ситуация – это хроническая нефропатия, когда вследствие формирования кристаллов возникает хроническое воспаление. И здесь сложно определить, от чего в большей степени страдают почки: от повышенного давления, высокого уровня глюкозы или же мочевой кислоты.

• Какой прогноз при подагрической нефропатии?

– Если болезнь не лечить, то у 45–50% пациентов с подагрой развивается клинически значимая хроническая болезнь почек. 10–15% лиц, страдающих подагрой, – пациенты с ХБП 3-й и более стадии, т.е. это кандидаты на проведение экстракорпорального лечения, заместительной терапии. Это намного выше, чем в популяции, и связано с неадекватным лечением болезни.

• Встречаются ли «сложные случаи» при диагностике подагрической нефропатии?

– Рутинно отделить хроническую болезнь почек, связанную с гипертонией или СД, от подагрической нефропатии, наверное, непросто. Предпринимаются попытки проводить исследования с привлечением новых инструментальных возможностей, сцинтиграфии, определения различных маркеров, но, к сожалению, они не специфичны для подагры. Речь идет, скорее, о том, чтобы заподозрить еще на предклинической стадии возможность развития проблемы как таковой, когда на нее можно повлиять. Если мы видим высокий уровень мочевой кислоты и, пусть минимально, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), целесообразно рассмотреть необходимость назначения адекватного лечения этих пациентов независимо от частоты приступов артрита и наличия/ отсутствия уратного нефролитиаза. На что обычно обращает внимание врач? На показатели крови, уровень креатинина, с помощью которого можно рассчитать скорость клубочковой фильтрации – это более объективный показатель, отражающий работу почек. На функцию почек может влиять прием лекарственных препаратов, наличие сопутствующих заболеваний и еще множество факторов. Так, например, подъем уровня мочевой кислоты способствует увеличению выработки ренина, в результате чего повышается давление, а это, в свою очередь, приводит к ухудшению работы почек и нарушению выведения мочевой кислоты. Образуется замкнутый круг. Что является первичным, а что вторичным в этой цепочке, сказать трудно.

• Если говорить о современных стандартах лечения подагрической нефропатии, каковы основные направления и цели терапии? Что является критерием эффективности противоподагрической терапии?

– Следует помнить, что в норме у человека каждый год погибает определенное количество нефронов, почки не восстанавливаются после повреждения так же активно, как печень. Попытка воздействовать на ключевые факторы риска является определяющей в профилактике подагрической нефропатии. Другими словами, если у пациента контролируются показатели АД, уровня гликемии, то нефропатия не будет прогрессировать. Устранив эти факторы риска, мы можем добиться как минимум стабилизации состояния и, возможно, улучшения работы почек на какое-то время. Поэтому исследования последних 20 лет направлены на коррекцию гиперурикемии как фактора риска развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН). Первые работы появились 1,5–2 десятилетия назад и отличались тем, что были проведены на ограниченном количестве пациентов и охватывали небольшой период времени. Но даже 6–12 месяцев было достаточно, чтобы говорить об относительно успешном применении препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты. Последующие исследования, прежде всего применения аллопуринола, показали, что не все так очевидно. Во-первых, назначение аллопуринола не всегда приводило к замедлению прогрессирования ХБП по сравнению с контрольными группами. Использование высоких доз препарата лимитировалось риском развития нежелательных явлений у пациентов. Мы знаем, что аллопуринол в значительной степени экскретируется почками, как и один из его метаболитов оксипуринол. Это может увеличивать вероятность развития нежелательных явлений. Тем не менее эти работы продемонстрировали, что если мочевая кислота не снижается до целевого уровня, при котором образование кристаллов невозможно, глобально мало что изменится. Сам факт приема лекарственного препарата ничего не гарантирует. Как и в случае лечения других обменных заболеваний, мы должны опираться на конкретные цифры. Например, при сахарном диабете (СД) целью является достижение определенного уровня гликированного гемоглобина, у пациентов с гипертензией – целевое снижение показателей АД. Так и при подагре целью является снижение уровня мочевой кислоты до определенных значений, достижение которых и предопределит эффективность уратоснижающей терапии.

Если говорить об аллопуриноле, то препарат эффективен лишь на ранних стадиях, когда болезнь только начинается. Известно, что у половины пациентов с подагрой клинически значимо снижена скорость клубочковой фильтрации. У пациентов с запущенной стадией болезни эффект аллопуринола недостаточен. На низких дозах цель не удается достичь, а высокие дозы назначать нельзя из-за риска лекарственных осложнений. В последние 10 лет мы стали получать все больше информации о возможности применения фебуксостата, который в большей степени и быстрее способен снижать уровень мочевой кислоты, положительно влияя на СКФ, причем независимо от стадии ХБП. Эти исследования были продолжительными, что позволяет учитывать отдаленные исходы. В течение первых двух лет приема фебуксостата среднее значение СКФ может даже увеличиваться, чего не происходит при назначении аллопуринола. Максимальный период наблюдения на данный момент составляет 5 лет, и результаты показывают, что снижение функции почек у больных на фоне приема фебуксостата вполне сопоставимо с таковым у здорового человека с нормальными показателями мочевой кислоты. Причем это происходит как у пациентов с подагрой, так и с асимптоматической гиперурикемией.

• За счет чего достигается такой результат?

– За счет снижения уровня мочевой кислоты и ингибирования ксантиноксидазы, фермента, который участвует в этом процессе. Подавление этого фермента оказывает влияние на оксидантный стресс, уменьшая выработку активных молекул кислорода и увеличивая продукцию оксида азота. Это механизм защиты клетки и одновременно – снижение риска кардиоваскулярных катастроф у пациентов с ХБП, поскольку ХПН является одним из факторов риска общей кардиоваскулярной смертности пациентов с подагрой, а не только причиной развития терминальной почечной недостаточности. Если мы снижаем скорость прогрессирования ХБП, уменьшаются и кардиоваскулярные риски, пациент живет дольше.

Были проведены исследования, где сравнивали непосредственно аллопуринол и фебуксостат. Независимо от того, насколько выраженным было поражение почек, фебуксостат продемонстрировал определенные преимущества и у пациентов с терминальной стадией, и у пациентов с умеренным или выраженным снижением скорости клубочковой фильтрации, т.е. с 3, 4, 5-й стадией заболевания. По сути, лечение сейчас проводится в режиме монотерапии. Фебуксостат может быть эффективен даже в виде дополнения к гемодиализу. Оставшиеся нефроны работают дольше, и функция почек остается максимально сохранной. При СКФ ниже 30, когда считается, что уратснижающая терапия уже не работает, назначение фебуксостата даже в низких дозах (до 40 мг/сут) позволяет добиться хорошего результата. При этом препарат обладает очень хорошей переносимостью.

• Что, кроме медикаментозной терапии, сегодня используют в терапии подагрической почки?

– Обязательным является соблюдение низкосолевой диеты. Необходимо уменьшить потребление натрия и калия, белка. Но это, скорее, профилактика, которая существенно не влияет на прогноз. Предпринимаются попытки воздействия на факторы риска, которые до последнего времени были недостаточно изучены. Если мы снизим уровень мочевой кислоты, то сможем либо предотвратить, либо, в худшем случае, замедлить снижение СКФ. К профилактике следует отнести полный отказ от курения, алкоголя, назначение мочегонных препаратов.

• Какие возможности Вы видите для улучшения контроля заболевания?

– Если врачи будут строго следовать рекомендациям Ассоциации ревматологов России и Европейской антиревматической лиги по лечению подагры, а пациенты принимать назначенное им лечение, то, по нашим данным, которые в ближайшее время будут опубликованы, вероятность достижения целевых показателей мочевой кислоты может составлять 95%. При адекватном назначении ингибиторов ксантиноксидазы, фебуксостата проблема может быть решена. В оставшихся 5% случаев потенциально могут помочь препараты другого механизма действия, например урикозурики, препараты пегуриказы. Еще один ингибитор ксантиноксидазы – топироксостат разработан и используется в Японии. Существуют сахароснижающие препараты, которые понижают уровень мочевой кислоты, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, тиазолидиндионы, некоторые липидснижающие (фенофибрат, розувастатин, аторвастатин) и гипотензивные препараты (лосартан), хотя их уратснижающий эффект весьма умеренный. Прошел третью стадию клинических исследований архалофенат – он снижает как уровень сахара, так и мочевой кислоты, а кроме того, обладает противовоспалительным действием.

Многие пациенты отказываются принимать уратснижающие препараты из-за большого числа назначенных им лекарств. При дозе 500 мг/сут нужно принимать до 5 таблеток аллопуринола в день, при этом необходимо титровать дозу, постепенно увеличивая количество таблеток в зависимости от уровня мочевой кислоты. В случае фебуксостата достаточно принимать 1 таблетку 80 мг, при этом в 2/3 случаев отсутствует необходимость увеличивать дозу.

Уратснижающая терапия не только может предотвратить развитие острых приступов артрита, но и снизить вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний. Если уровень мочевой кислоты ниже 360 мкмоль/л, смертность пациентов в 2 раза меньше в целом, а по причине кардиоваскулярных катастроф – в 2,5 раза. Это доказано результатами трехлетнего наблюдения более 1000 пациентов с подагрой, в ходе которого анализировалось влияние терапии на риск общей и сердечно-сосудистой смертности, опубликованного в 2019 году.

Помимо контроля уровня мочевой кислоты, важна и адекватная противовоспалительная терапия. Назначение того же колхицина у пациентов с высоким сердечнососудистым риском, по последним данным, снижает вероятность развития инфарктов, инсультов и тромбозов. То есть колхицин оказывает двойное действие – блокирует развитие воспаления как в суставах, так и в стенках сосудов.

В американском исследовании изучали ингибиторы интерлейкина-1, которые при длительном наблюдении продемонстрировали уменьшение риска сердечно-сосудистых катастроф на 15% у пациентов как с подагрой, так и с гиперурикемией. К сожалению, препарат не был зарегистрирован FDA, в первую очередь из-за высокой стоимости, а во-вторых, из-за того, что частота инфекционных осложнений была в целом выше, чем в популяции, что делает его использование нерациональным.

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что адекватное применение уратснижающих препаратов, в первую очередь ингибиторов ксантиноксидазы, у пациентов с подагрой и асимптоматической гиперурикемией при наличии ХБП может реально замедлить прогрессирование ХБП и должно рассматриваться в качестве основного направления лечения.

Беседовала
Людмила Головина

Флуоксетин был изобретен нейробиологом Дэвидом Т. Вонгом в 1974 году. Он стал одним из первых созданных антидепрессантов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Год спустя ему присвоили официальное химическое название, а в 1987 году фармацевтическая компания «Эли Лилли» получила одобрение FDA и начала продажи флуоксетина под торговым названием «Прозак». 

Флуоксетин быстро снискал большую популярность на психофармацевтическом рынке и стал одним из самых известных и продаваемых антидепрессантов в мире. Так, в 2010 году в США было выписано свыше 24,4 миллиона рецептов на флуоксетин.

Флуоксетин: применение и описание капсул 

Флуоксетин – это антидепрессант, принадлежащий к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

В настоящее время он используется при лечении множества психических заболеваний и расстройств настроения:

• депрессии (в том числе возникшей на фоне других психических расстройств);
• обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР);
• расстройств пищевого поведения, нервной булимии;
• панического расстройства;
• алкоголизма;
• дисморфического расстройства тела;
• дистимии;
• посттравматического стрессового расстройства (ПТСР);
• предменструального дисфорического расстройства, которое является более тяжелым состоянием, чем предменструальный синдром (ПМС).

Препарат также используется не по прямому назначению для лечения генерализованного тревожного расстройства, мигрени, диабетической нейропатии, хронического болевого синдрома и вазовагального синдрома.

Действие флуоксетина на организм заключается в увеличении уровня и активности серотонина – основного нейромедиатора головного мозга. Считается, что он играет важную роль в регулировании настроения, а также вегетативных и когнитивных функций организма. Поэтому серотонин нередко называют гормоном счастья и хорошего настроения. 

За счет своего антидепрессивного и психостимулирующего эффекта флуоксетин повышает энергию, снижает тревожность, беспокойство и страх, нормализует сон, улучшает общее самочувствие и настроение. Препарат также помогает уменьшить количество и тяжесть вегетативных кризов при паническом расстройстве. 

На российском фармацевтическом рынке представлены следующие препараты, в состав которых входит флуоксетин: «Прозак», «Профлузак», «Флуоксетин», «Апо-Флуоксетин». Эти лекарства продаются в аптеках по рецепту врача.

Действие Флуоксетина на организм человека

Флуоксетин принадлежит к классу препаратов, известных как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или СИОЗС. 

Они блокируют реабсорбцию (обратный захват) серотонина нейронами головного мозга. В результате концентрация серотонина в структурах головного мозга повышается, благодаря этому снижается тревожность, устраняются навязчивые мысли и хронический болевой синдром, уменьшаются симптомы депрессии. При этом препарат не обладает седативным свойством и не вызывает сонливости.

Однако антидепрессант флуоксетин, как и все психотропные препараты, не лишен побочных эффектов. К ним относятся:

• сухость во рту;
• тошнота и диарея;
• головная боль;
• повышенная нервозность;
• беспокойство, волнение и тревога;
• гипогликемия (снижение уровня глюкозы в крови);
• повышенное потоотделение;
• потеря (чаще всего) или увеличение веса;
• сонливость, бессонница, ночные кошмары;
• кожный зуд и сыпь;
• тремор;
• мышечные боли;
• сексуальная дисфункция.

В редких случаях могут возникать серьезные побочные эффекты, требующие немедленного обращения к врачу: проблемы со зрением, нарушение дыхания и сердцебиения, судороги, кровотечение, аллергические реакции, нарушение суждения, мышления и двигательных навыков, суицидальные мысли и поведение, возникновение мании или гипомании, серотониновый синдром. 

Серотониновый синдром является опасным состоянием, возникающим в результате применения некоторых психотропных препаратов или наркотиков.

Он проявляется в виде резкого повышения артериального давления и температуры тела, учащения пульса, расширения зрачков, тремора, потливости, ажитированного делирия, бессонницы, повышения мышечного тонуса, судорог, нарушений свертываемости крови.

Зависимость от Флуоксетина

Флуоксетин не является наркотиком, а потому мало изучен на предмет патологической тяги или злоупотребления. Официально считается, что он не вызывает зависимости в ее традиционном понимании. 

Однако эйфорический эффект, который связан со способностью препарата блокировать обратный захват серотонина, приводит к тому, что люди начинают экспериментировать с дозировкой антидепрессанта или сочетать его прием с другими психоактивными веществами (например, алкоголем). 

Зависимость от флуоксетина возникает, когда организм настолько привыкает и адаптируется к веществу, что для его нормального функционирования требуется регулярное поступление антидепрессанта. 

При попытке резко снизить дозировку или прекратить прием психоактивного вещества у человека возникает раздражительность, снижение настроения, агрессивные мысли и поведение и даже суицидальные наклонности. 

Только в последние годы исследователи начали изучать последствия длительного приема флуоксетина, а также симптомы его отмены. В исследовании, проведенном в Новой Зеландии, приняли участие 250 пациентов, принимавших флуоксетин в течение двух и более лет. Половине участников давали постепенно уменьшающиеся дозы флуоксетина, а другой половине — постоянное количество препарата. Ученые наблюдали за участниками в течение 18 месяцев. 

Исследование показало, что у тех, кто принимал постепенно уменьшающиеся дозы препарата, наблюдались симптомы отмены. В некоторых случаях они были настолько серьезными, что пациентам приходилось снова повышать дозу препарата (даже если ее постепенно снижали в течение нескольких месяцев).

Признаки зависимости от Флуоксетина

Как проявляется зависимость от флуоксетина? К основным симптомам злоупотребления антидепрессантом относятся:

• смена привычного круга общения;
• конфликты в семье и на работе;
• финансовые трудности;
• отсутствие интереса к социальной жизни и хобби;
• скрытность, затворничество;
• изменения в режиме дня, нарушения сна;
• частые перепады настроения.

Физические признаки употребления флуоксетина включают в себя:

• нарушения зрения, расширенные зрачки;
• приливы жара;
• дрожь, тремор конечностей;
• нарушения сердечного ритма (аритмия, трепетание предсердий);
• повышенное потоотделение;
• тошнота, диарея;
• потеря массы тела;
• кожный зуд;
• частые головные боли;
• головокружение;
• нарушение координации;
• учащенное мочеиспускание;
• эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у женщин.

Помимо этого, стоит обращать внимание на психические симптомы зависимости от флуоксетина:

• болтливость;
• агрессивность;
• двигательное возбуждение;
• повышенную нервозность;
• тревожность;
• бессонницу, ночные кошмары;
• паранойю;
• бессвязные мысли;
• галлюцинации;
• суицидальные мысли или попытки самоубийства.

Как долго Флуоксетин держится в организме

Сколько выходит из организма флуоксетин?

При приеме внутрь максимальная концентрация действующего вещества в крови достигается через 6-8 часов. Период полувыведения флуоксетина составляет около 4-6 суток. Он медленно метаболизируется печенью, что приводит к его накоплению в крови. 

После длительного и регулярного приема препарата период полувыведения увеличивается до 16 дней. 

Определение уровня флуоксетина в крови не входит в стандартные тесты на наркотики. При необходимости количество вещества в плазме крови можно определить с помощью метода газовой хроматографии или жидкостной хроматографии высокого разрешения. Концентрации активного метаболита норфлуоксетина в крови обычно находятся в диапазоне 900-3000 мкг/л у лиц, выживших после острой передозировки и 1000-7000 мкг/л у жертв смертельной передозировки.

Виды и стадии зависимости от Флуоксетина

В результате злоупотребления или длительного приема антидепрессанта у человека может возникнуть психологическая зависимость от флуоксетина.

Она проявляется в виде непреодолимой тяги к употреблению психоактивного вещества, несмотря на возникновение негативных последствий.

Если человек перестает принимать препарат, возникает абстинентный синдром, проявляющийся в виде тошноты, головной боли, головокружения, мышечных болей, раздражительности, капризности, повышенной утомляемости, бессонницы и депрессии.

Чтобы избавиться от неприятных проявлений синдрома отмены, больной вынужден принимать новую дозу препарата. Со временем формируется толерантность к действующему веществу. Стандартной терапевтической дозы флуоксетина для получения прежнего эффекта становится недостаточно. Поэтому наркозависимый увеличивает количество принимаемых таблеток (нередко до десяти штук).

Последствия приема Флуоксетина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина являются наиболее часто назначаемыми антидепрессантами во всем мире. Они считаются относительно безопасными и имеют меньше побочных эффектов, чем антидепрессанты других классов. Однако существуют некоторые обстоятельства, при которых следует проявлять осторожность в отношении флуоксетина:

• Прием препаратов, разжижающих кровь, таких как варфарин или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Флуоксетин имеет свойство разжижать кровь, поэтому при его сочетании с этими препаратами увеличивается риск возникновения кровотечения.
• Возраст моложе 25 лет. У подростков и молодых людей при приеме препаратов СИОЗС чаще развиваются суицидальные наклонности.
• Прием других антидепрессантов или психоактивных веществ может усиливать действие флуоксетина на организм или вызывать опасные лекарственные взаимодействия. 

Кроме того, общие побочные эффекты флуоксетина включают: сонливость или бессонницу, сухость во рту, скрежетание зубами, головную боль, тошноту, диарею, беспокойство, усталость, повышенное потоотделение, сексуальную дисфункцию.

Передозировка флуоксетином – опасное состояние, которое возникает при употреблении препарата в не терапевтических дозировках. Оно может сопровождаться психомоторным возбуждением, ступором, удлинением интервала QT и желудочковой аритмией, судорогами, рвотой, диареей, расширением зрачков, серотониновым синдромом.

При возникновении тяжелой интоксикации возникает гипертермия, нарушение свертываемости крови, остановка сердца, коматозное состояние. Летальный исход может наступить при приеме дозы флуоксетина в 500 мг.

Сочетание Флуоксетина с другими веществами

Совместный прием антидепрессанта с другими психоактивными веществами вызывает неблагоприятные последствия, иногда приводящие к летальному исходу.

Употребление флуоксетина вместе с марихуаной может индуцировать манию, поскольку содержащийся в конопле 9-тетрагидроканнабинол также является мощным ингибитором обратного поглощения серотонина, как и СИОЗС.

При совместном применении флуоксетина и алкоголя возникает тахикардия, повышение кровяного давления и помутнение сознания. 

Если вы считаете, что ваш близкий человек имеет зависимость от антидепрессанта, необходимо убедить его как можно быстрее обратиться к врачу.

Только опытный нарколог знает, как правильно прекратить прием психоактивного вещества, сгладить симптомы синдрома отмены, снять интоксикацию и настроиться на путь выздоровления.

Самостоятельные попытки борьбы с зависимостью нередко заканчиваются рецидивами и лишь усугубляют ситуацию. Ни в коем случае не стоит насильно запирать больного в своей комнате (с целью «перетерпеть» симптомы абстиненции), а также шантажировать его и устраивать скандалы. При резкой отмене антидепрессантов часто возникают суицидальные мысли и наклонности, что может привести к печальным последствиям.

Постарайтесь понять, что ваш близкий человек болен, и ему нужна поддержка и квалифицированная медицинская помощь. Только совместными усилиями можно успешно справиться с недугом и побороть зависимость.

Диагностика и лечение зависимости от Флуоксетина

Диагностика зависимости от флуоксетина включает в себя физикальный осмотр, сбор жалоб и анамнеза, клиническое интервью и наблюдение, беседу с родственниками (при необходимости).

Доктор уточняет, как долго, часто и в каких дозировках применяется препарат, какими эффектами сопровождается его прием, сочетается ли он с употреблением других психоактивных веществ.

При наличии жалоб на физическое состояние назначаются анализы крови (общий, биохимический) и мочи, ЭКГ сердца и другие методы исследования.

Исходя из текущей клинической ситуации, врач также может рекомендовать консультации узкопрофильных специалистов (невролога, кардиолога и др).

Как побороть зависимость от флуоксетина?

Дозировку флуоксетина следует снижать постепенно, пока человек не сможет обходиться без приема препарата. Чем дольше человек принимает антидепрессант, тем больше времени потребуется, чтобы снизить дозу лекарства.

В среднем симптомы синдрома отмены после злоупотребления флуоксетином сохраняются на протяжении от 1 до 2-х недель. В некоторых случаях этот процесс может растянуться на несколько месяцев или даже больше года (в зависимости от того, как долго человек принимал это лекарство).

Важно! Прекращать прием флуоксетина можно только под контролем лечащего врача. Самостоятельная резкая отмена может обернуться тяжелым синдромом абстиненции и возникновением суицидальных наклонностей.

На начальном этапе лечения зависимости от флуоксетина проводится снятие интоксикации, а также профилактика возникновения осложнений синдрома отмены.

Для решения этих задач может потребоваться госпитализация больного в медицинское учреждение (особенно в случаях возникновения психотической симптоматики). В стационарных условиях специализированной клиники обеспечивается круглосуточный мониторинг жизненно важных функций организма, соблюдается охранительный режим, проводится эффективная медикаментозная терапия (с внутривенным введением необходимых препаратов).

В зависимости от симптоматики и конкретной клинической ситуации используются следующие классы лекарственных средств:

• седативные препараты;
• транквилизаторы;
• снотворные;
• нейролептики;
• бета-блокаторы;
• антиконвульсанты;
• противорвотные средства;
• витамины.

С помощью медикаментозной терапии, как правило, удается быстро снять интоксикацию и купировать синдром абстиненции.

Следующим этапом лечения после флуоксетина является психотерапия. Больной проходит полный курс сеансов психотерапии, во время которых решаются внутренние проблемы, которые привели к зависимости, формируется позитивное отношение к здоровому образу жизни. 

Психотерапия способствует более быстрому прохождению реабилитационного периода, мотивирует на продолжение лечения и трезвость.

Профилактика и рекомендации

Чтобы избежать срыва и рецидива болезни важно придерживаться рекомендаций по профилактике зависимости от флуоксетина:

• избегать прежней компании, в которой употреблялось психоактивное вещество;
• не пропускать запланированные встречи с лечащим врачом;
• посещать мероприятия, направленные на профилактику рецидивов (различные группы самопомощи и т.д.);
• переключить внимание на другие радости в жизни, найти увлечение, хобби, интересное занятие, приносящее удовольствие и радость (пение, рисование, спорт и пр.);
• использовать методы борьбы со стрессом, а по возможности вообще свести его к минимуму (разорвать контакты с конфликтными людьми, сменить напряженную работу и т.д.);
• практиковать навыки, полученные во время прохождения курса лечения в специализированной клинике (методы расслабления и релаксации, борьбы с навязчивыми мыслями);
• вести здоровый образ жизни, исключить употребление алкоголя.

При возникновении даже малейшей тяги к психоактивным веществам, необходимо сразу же рассказать об этом близкому человеку и своему лечащему врачу.

Список литературы:

1. Дробижев М. Ю. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Больше различий, чем сходства // Психиатрия и психофармакотерапия. — М.: Media Medic, 2005.
2. Бабаян Э. А. Лекарственная зависимость // Большая медицинская энциклопедия, 3-е изд. — М.: Советская энциклопедия. — Т. 12.
3. Блейхер В. М., Крук И. В. Лекарственная зависимость // Толковый словарь психиатрических терминов. — Воронеж: МОДЭК, 1995.
4. Щекина Е. Г. Побочные эффекты современных антидепрессантов // Провизор. — 2007. — Вып. 23.
5. Марценковский И.А. Клиническая фармакология антидепрессантов: механизмы эффективности и побочных эффектов // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Декабрь 2006. — № 1.
6. Малин Д.И. Лекарственные взаимодействия психотропных средств (Часть II) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000.

Подагра является наиболее частой причиной артрита [1], что обусловлено отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в суставах и мягких тканях. Для формирования кристаллов МУН необходима персистирующая гиперурикемия. При повышении сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) происходит насыщение тканей МУН, что создает условия для его кристаллизации и, соответственно, манифестации подагры [2]. Порог насыщения МК составляет около 7 мг/дл (420 мкмоль/л), хотя для пациентов с подагрой рекомендуется достигать сывороточный уровень МК менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л), поскольку такой уровень МК приводит к более быстрому уменьшению кристаллических отложений МУН [3–6].

Достигнутые в настоящее время успехи в понимании основных механизмов развития хронической гиперурикемии и подагры позволили пересмотреть многие положения, лежащие в основе диагностики и лечения заболевания. Между тем, несмотря на успехи в понимании патофизиологии подагры и доступность эффективных методов лечения, подагра остается плохо контролируемым заболеванием во всех странах [7, 8]. Пожалуй, самой распространенной проблемой является низкая приверженность пациентов к снижению сывороточного уровня МК, что главным образом связано с недостаточным пониманием цели терапии подагры и врачами, и пациентами. Целесообразно объяснить пациентам цель лечения [9–11], которая заключается в растворении имеющихся отложений кристаллов МУН путем снижения сывороточного уровня МК ниже точки насыщения сыворотки уратами и купировании приступов артрита, если таковые возникают. Следует также поддерживать сывороточный уровень МК ниже порога насыщения, чтобы избежать образования новых кристаллов.

Целью настоящей статьи было предоставить практический обзор существующих подходов к управлению заболеванием в четырех аспектах: немедикаментозные методы профилактики и лечения гиперурикемии; купирование острого приступа артрита; уратснижающая терапия, направленная на профилактику приступов артрита и образование тофусов; профилактика приступов артрита при инициации уратснижающей терапии.

Лечение подагры в соответствии с современными рекомендациями направлено на улучшение исходов заболевания. Эффективность лечебно-профилактических вмешательств при подагре зависит от четкого следования предложенной в них концепции лечения [4, 12, 13].

Немедикаментозные методы профилактики

Немедикаментозные методы профилактики, нацеленные на модификацию факторов образа жизни, связанных с риском развития гиперурикемии, предусматривают индивидуальное или групповое профилактическое консультирование по актуальным вопросам диетотерапии, контролю массы тела при ожирении, достижению целевых уровней артериального давления, коррекции нарушений углеводного и липидного обмена.

Ожирение является ведущим фактором риска подагры, особенно у мужчин, соответственно, контроль массы тела оказывает существенное влияние на частоту приступов подагры [14]. Снижение веса за счет ограничения общей калорийности пищи и потребления углеводов благотворно влияет на уровни сывороточного урата у пациентов с подагрой [15, 16].

Следует отметить, что в настоящее время пересмотрены некоторые принципиальные позиции по диетотерапии при подагре. Так, рекомендация по жесткому ограничению в пищевом рационе пуринсодержащих продуктов распространяется только на животные производные (мясо, морепродукты), поскольку именно такая мера способствует снижению сывороточного уровня мочевой кислоты. При этом богатая пуринами растительная пища не оказывает существенного влияния на урикемию [4, 17]. Показано, что потребление обезжиренных молочных продуктов [18, 19], растительных масел и овощей ассоциируется с уменьшением риска гиперурикемии и приступов подагры [4, 12]. Витамин С увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты, поэтому его можно использовать в качестве дополнительной меры при терапии подагры [20, 21]. Безопасным в отношении сывороточного уровня МК и риска развития подагры считается потребление небольшого количества сухого вина [20, 22]. При этом потребление пива, в т. ч. безалкогольного, крепких спиртных напитков, а также подслащенных безалкогольных напитков с высоким содержанием фруктозы должно быть ограничено максимально [20, 23–25].

Несмотря на то, что основная масса клинических исследований затрагивают оценку эффективности диетотерапии в аспекте профилактики риска развития подагры, а не управления частотой приступов артрита у лиц с верифицированным диагнозом, рекомендации по модификации образа жизни должны даваться всем пациентам с подагрой, в т. ч. получающим медикаментозную терапию.

Купирование острого приступа подагрического артрита

В современных рекомендациях в качестве препаратов первой линии противовоспалительной терапии рассматриваются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), колхицин и глюкокортикостероиды (ГК) [4, 12, 13]. Сравнительно недавний систематический обзор показал, что НПВС (в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2), ГК (перорально и внутримышечно), колхицин и ингибитор ИЛ-1β (канакинумаб) являются эффективными методами лечения острых приступов [26]. Целесообразность персонифицированного выбора режима терапии обусловлена и индивидуальными особенностями больного, и гетерогенностью собственно подагрического процесса, протекающего с вовлечением многих органов и систем организма, что существенно модифицирует фармакодинамику препаратов, приводя к кумуляции нежелательных эффектов.

Терапия НПВС занимает лидирующие позиции в лечении как острого приступа, так и хронического подагрического артрита. Считается, чем раньше назначен препарат, тем быстрее может быть достигнут анальгетический эффект. НПВС следует использовать в максимальных суточных дозах, которые могут быть уменьшены по мере ослабления симптоматики. Выбор конкретного НПВС во многом зависит от личных предпочтений. И селективные ингибиторы ЦОГ-2, и традиционные НПВС эффективны при лечении острых приступов подагрического артрита. Недавний систематический обзор, объединяющий результаты шести рандомизированных клинических исследований (851 пациент), продемонстрировал одинаковый эффект эторикоксиба (120 мг в сутки), индометацина и диклофенака при остром артрите, с лучшей у эторикоксиба переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта [27]. Другой селективный ингибитор ЦОГ-2 — целекоксиб также обнаружил сопоставимый с индометацином эффект в отношении умеренной и выраженной боли у пациентов с острым подагрическим артритом [28]. Еще в одном систематическом обзоре был сделан вывод о том, что НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 обнаруживают эквивалентные преимущества в плане уменьшения боли, отечности и улучшения общего самочувствия, однако традиционные НПВС отличаются большей частотой отмены из-за нежелательных явлений [29].

Колхицин — алкалоид, получаемый из растения безвременника осеннего (Colchicum autumnae), используется для лечения острой подагры на протяжении многих десятилетий. Клинические исследования и ежедневная рутинная практика демонстрируют высокую частоту побочных эффектов при применении колхицина, которые, вероятно, можно объяснить назначением в прошлые годы более высоких доз препарата, чем рекомендованы в настоящее время. По крайней мере, большое многоцентровое исследование пациентов с подагрой и сохраненной функцией почек убедительно показало сопоставимую эффективность двух режимов терапии острого подагрического артрита: низкодозового (1,8 мг колхицина в сутки: 1,2 мг сразу и 0,6 мг через час) и высокодозового (4,8 мг колхицина в сутки: 1,2 мг сразу и по 0,6 мг каждый час; 6 раз), с существенно меньшей частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в группе с низкой дозой. Причем эффективность низких доз колхицина была эквивалентна высоким в том случае, если колхицин в низких дозах назначался в течение первых 12 часов после начала острого приступа артрита [30]. Клиническая практика показывает, что колхицин оказывается гораздо менее эффективным, если его назначают после 12–24 часов от начала приступа. Соответственно, более позднее назначение может потребовать больших доз препарата, что практически всегда заканчивается развитием нежелательных лекарственных реакций.

Согласно современным национальным рекомендациям для купирования острой атаки артрита целесообразным считается назначение у большинства пациентов низких доз колхицина (1,5 мг в первые сутки (1 мг сразу и через 1 час еще 0,5 мг) и по 1 мг со следующего дня) [13].

Назначение ГК для купирования острого приступа подагры возможно в виде внутрисуставных (после удаления синовиальной жидкости), внутримышечных инъекций или внутрь.

Пероральный прием преднизолона в суточной дозе 30–35 мг/сут демонстрирует высокую эффективность [31, 32] и рекомендуется группами Американского колледжа ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) в качестве терапии первой линии при лечении острого приступа подагры [12, 33]. При этом стартовая доза преднизолона 30–35 мг/сут назначается на несколько (3–6) дней с последующей быстрой (в течение 1 недели) полной отменой.

Внутримышечное введение ГК может быть применено в случаях полиартикулярного поражения суставов [34]. Внутрисуставные инъекции стероидов оказываются очень эффективными и рекомендуются как ACR, так и EULAR при моно- или полиартикулярном поражении суставов, несмотря на отсутствие рандомизированных клинических исследований [12, 33].

Однако важно отметить, что, вопреки бытующему мнению, прием преднизолона не эффективнее НПВС. Так, сравнение двух режимов терапии (преднизолон 35 мг/сут и напроксен 1000 мг/сут) у пациентов с острым подагрическим артритом показало отсутствие различий в динамике интенсивности боли при сопоставимой частоте нежелательных эффектов [35]. Кроме того, ГК не безопаснее НПВС, поскольку способны усугубить течение артериальной гипертонии и сахарного диабета [36]. В исследовании [37] частота побочных эффектов даже на однократное внутрисуставное введение ГК (бетаметазон 7 мг) оказалась чрезвычайно высокой: у 73% пациентов обнаружилось клинически значимое повышение уровня систолического артериального давления, у 23% — гликемия натощак, у 13% — ЭКГ-признаки ишемии миокарда.

При наличии абсолютных противопоказаний и/или неэффективности НПВС, колхицина и ГК, а также отсутствии текущей инфекции, с целью купирования острого артрита возможно применение моноклональных антител к ИЛ-1 (канакинумаб) [12].

Уратснижающая терапия

Уратснижающая терапия, основной целью которой является предупреждение образования и растворение имеющихся кристаллов МУН, возможна посредством достижения уровня МК ниже точки супернасыщения сыворотки уратами (< 360 мкмоль/л), при котором процесс кристаллизации МК приостанавливается, а депозиты кристаллов в тканях постепенно растворяются. Для пациентов с тяжелой тофусной подагрой, хроническим артритом и частыми атаками предпочтительно поддержание целевого сывороточного уровня МК ниже 300 мкмоль/л, поскольку это способствует более быстрому рассасыванию тофусов [12, 33].

Нужно заметить, что целесообразность регулярного контроля гиперурикемии на фоне уратснижающей терапии признается далеко не всеми исследователями. По крайней мере, данный подход был опротестован группой ACR, которая рекомендовала врачам назначать терапию подагры с целью управления симптомами, а не уровнем урикемии [38]. Между тем многочисленные клинические и патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что снижение уровня МК ниже точки насыщения сыворотки уратами является лучшим и самым надежным способом контроля симптомов подагры в долгосрочной перспективе и что назначение уратснижающей терапии без отслеживания темпов снижения уровня урикемии является частым поводом отказа от лечения подагры для многих пациентов [4, 12, 33].

Поскольку у значительной доли больных хроническое воспаление, обусловленное депозитами моноурата натрия, предшествует клинической манифестации заболевания, то зачастую лечащему врачу довольно сложно принять решение, когда начинать лекарственную уратснижающую терапию: сразу после первого приступа или после повторения двух и более атак острого артрита.

Разумеется, уратснижающая терапия показана всем пациентам со стойкой гиперурикемией и острыми атаками артрита (в том числе в анамнезе), хроническим артритом, наличием тофусов (независимо от их локализации и методов выявления: при осмотре, методами лучевой визуализации). Пациентам с дебютом подагры в возрасте моложе 40 лет, при наличии коморбидной патологии (заболевание почек, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность) уратснижающая терапия должна быть инициирована сразу после первого приступа подагры, вне зависимости от уровня гиперурикемии. Проведение уратснижающей терапии в других случаях (при неосложненной подагре) показано при неэффективности нефармакологических методов лечения.

Уратснижающими препаратами являются аллопуринол и фебуксостат. Мишенью действия этих препаратов является ключевой фермент пуринового обмена — ксантиноксидаза, которая обеспечивает окисление гипоксантина до ксантина и далее ксантина — до МК. В этой сложной реакции превращения МК из гипоксантина высвобождаются супероксидные анионы и молекулярный кислород, способные вызывать оксидативный стресс и повреждение тканей [39].

Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы, впервые введенным в клинику в шестидесятые годы. Сегодня он признан препаратом базисной терапии подагры. По своей химической природе аллопуринол — аналог гипоксантина. Механизм действия аллопуринола весьма интересен: в начале реакции он действует в качестве субстрата фермента ксантиноксидазы, а затем — в качестве ее ингибитора. Так, вначале ксантиноксидаза гидроксилирует аллопуринол, превращая его в аналог гипоксантина — аллоксантин (оксипуринол). А далее аллоксантин, прочно связываясь с активным центром ксантиноксидазы, содержащим ион молибдена, меняет ее свойства, в результате чего последующего этапа превращения МК не происходит. Кроме ингибирования трансформации гипоксантина в МК, аллопуринол устраняет выработку продуктов оксидативного стресса [39].

В клинической практике широко используемая доза аллопуринола составляет 300 мг/сут (90–95% пациентов с подагрой) [40], но для контроля гиперурикемии этого довольно часто бывает недостаточно. Так, по данным исследования [41] только 53% пациентов с подагрой достигли сывороточного уровня МК менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л) на аллопуриноле 300 мг в день, но когда доза препарата была увеличена до 450–600 мг в сутки, то к целевому уровню МК приблизились все 100% испытуемых. В другом исследовании только 26,0% пациентов, получавших 300 мг аллопуринола в сутки, достигли целевого уровня МК ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л), тогда как 78% пациентов смогли достичь целевых значений только при повышении суточной дозы аллопуринола свыше 600 мг в сутки [42]. Таким образом, стандартная доза аллопуринола 300 мг в сутки зачастую недостаточна для достижения цели и должна титроваться в большую сторону, с учетом целевого уровня МК. Еще один важный момент, который должен учитываться при выборе оптимальной дозы препарата, — это состояние функции почек, поскольку ключевой метаболит аллопуринола — оксипуринол выводится главным образом почками [43]. В свое время, чтобы иметь возможность контролировать токсичность препарата, были предложены правила титрования дозы аллопуринола в зависимости от клиренса креатинина [44], но эта мера довольно часто не позволяла достичь целевых уровней МК [45].

В настоящее время рекомендуется назначать аллопуринол в исходно низкой дозе (50–100 мг в сутки) с последующим увеличением дозы (при необходимости) по 100 мг каждые 2–4 недели, что особенно важно у пациентов с почечной недостаточностью [5, 13]. Такое медленное титрование дозы снижает вероятность острого приступа после старта терапии [3]. Хотя в двух недавних исследованиях было показано, что опасения по поводу вероятности развития острой атаки артрита нередко бывают преувеличенными [46, 47]. По крайней мере, приостанавливать ранее начатую уратоснижающую терапию в случае вспышки острого артрита у большинства больных нет оснований.

Во всяком случае, аллопуринол следует назначать не ранее чем через 2 недели после купирования приступа острого артрита, постепенно титруя дозу до эффективной и отслеживая возможные нежелательные явления, частота которых существенно возрастает параллельно увеличению дозы.

К сожалению, аллопуринол относится к препаратам, на высокие дозы которого возможно развитие серьезных нежелательных явлений в виде прогрессирующей почечной недостаточности, гепатотоксичности, тяжелых аллергических реакций, в т. ч. синдрома Стивена–Джонсона, эпидермального некролиза, DRESS-синдрома [48, 49]. К возможным причинам развития таких тяжелых реакций на аллопуринол относят носительство гена HLA-В 5801, которое с высокой частотой встречается в разных этнических популяциях и максимально распространено в Азии (17%). В России носительство аллеля HLA-В 5801 сопоставимо с таковым в азиатских странах и выше, чем в странах Европы [50].

Впервые за 50 лет в качестве альтернативы аллопуринолу был разработан и внедрен в клиническую практику фебуксостат — сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы. Мощный уратснижающий эффект препарата связан с селективным подавлением двух изоформ ксантиноксидазы. Известно, что фебуксостат образует прочные высокоаффинные связи с активным молибденовым центром как окисленной, так и восстановленной изоформ ксантиноксидазы. Аллопуринол образует комплексы только с восстановленной изоформой фермента. Поскольку обе изоформы ксантиноксидазы, легко обмениваясь ионами молибдена, могут быстро переходить из одной в другую, это позволяет энзиму ускользать от эффекта аллопуринола. На фоне приема аллопуринола восстановленная форма фермента, под действием спонтанной реоксидации молибденового центра, способна очень быстро реактивироваться. Для фебуксостата характерно длительное и плотное заполнение узких каналов, ведущих к молибденовому центру, обеспечивающее прочность связей и устойчивость энзима к действию каскада окислительных кофакторов. Наконец, фебуксостат, в отличие от аллопуринола, не вступает в иные пуриновые и пиримидиновые реакции, что обеспечивает его селективность и адресное воздействие на синтез МК [51].

Важным преимуществом фебуксостата является смешанный (печеночный и почечный) метаболизм. В отличие от аллопуринола, препарат не требует корректировки дозы у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью и общей коморбидностью, которая с высокой частотой отмечается у пациентов с подагрой [52]. Недавние исследования показали, что эффективность и безопасность фебуксостата сохраняется у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин [53]. Между тем Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency, ЕМА) рекомендует взвешенный подход к титрованию дозы фебуксостата пациентам со сниженной (< 30 мл/мин) скоростью клубочковой фильтрации [54].

В ходе масштабных клинических исследований (APEX, FACT, CONFIRMS, CACTUS, FORTE) фебуксостат доказал более мощный, чем у аллопуринола или плацебо, эффект [55].

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании (с общей численностью больных 760 человек, у 35% из которых имелось легкое или умеренное снижение почечной функции) 52?недельная терапия фебуксостатом в дозах, одобренных для использования в ЕС (80 и 120 мг/день), была значительно более эффективной в отношении снижения сывороточного уровня МК у пациентов с гиперурикемией и подагрой, чем аллопуринол, в дозах, обычно назначаемых в клинической практике (100–300 мг/день). Так, целевого уровня МК (< 360 мкмоль/л) достигли 53% пациентов, принимавших 80 мг фебуксостата, 62% больных, принимавших 120 мг фебуксостата, и 21% принимавших 300 мг аллопуринола (р < 0,001) [56].

Фебуксостат продемонстрировал большую эффективность в снижении урикемии, чем аллопуринол, у пациентов с почечной недостаточностью. Так, в ходе 28?недельного многоцентрового двойного слепого исследования III фазы CONFIRMS с участием 2269 пациентов с подагрой, которые были рандомизированы на 4 группы терапии в зависимости от функции почек: фебуксостат в дозах 40 мг/сут и 80 мг/сут и аллопуринол в дозах 200 мг/сут и 300 мг/сут, было обнаружено, что применение аллопуринола в 300 мг/сут и фебуксостата в дозе 40 мг/сут способствует достижению целевого уровня МК (< 360 мкмоль/л) более чем в 45% случаев. У пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг/сут, результат статистически значимо превосходил результаты в двух других группах — 67% (р < 0,001). Подобные результаты были получены при сравнении групп с различной степенью почечной недостаточности: 72% больных, получавших 80 мг/сут фебуксостата, достигли целевых уровней МК, тогда как в группах, принимавших 40 мг/сут фебуксостата или аллопуринол, таких больных было 50% и 42% соответственно [57].

В 28?недельном двойном слепом клиническом исследовании, которое включало 1067 пациентов с подагрой и гипер­урикемией более 480 мкмоль/л, пациенты были рандомизированы на группы фебуксостат (80, 120 или 240 мг/сут), аллопуринол (100 или 300 мг/сут) или плацебо. В группах больных, получавших фебуксостат, подбор дозы осуществлялся без учета функции почек. В группах, получавших аллопуринол, учитывался уровень креатинина. Так, больные с уровнем креатинина менее 1,5 мг/дл принимали 300 мг аллопуринола, а больные с уровнем креатинина от 1,6 до 2,0 мг/дл соответственно 100 мг аллопуринола в сутки. Фебуксостат вне зависимости от дозы показал большую эффективность в поддержании уровней сывороточного уровня МК ниже 360 мкмоль/л по сравнению с аллопуринолом или плацебо. Так, доля пациентов, достигших целевых значений МК на дозе фебуксостата 80 мг, 120 мг и 240 мг, составила соответственно 76%, 87% и 94%, тогда как количество больных, достигших целевого уровня МК на аллопуриноле в суточной дозе 300/100 мг и плацебо, составило соответственно 41% и 1% (р < 0,05 для всех групп фебуксостата по сравнению с аллопуринолом и плацебо) [58].

В исследованиях с длительным периодом наблюдения, 3–5?летнее лечение фебуксостатом поддерживало целевой уровень МК (< 360 мкмоль/л) у большинства пациентов. Одно из самых продолжительных исследований FOCUS продемонстрировало не только высокую эффективность фебуксостата в отношении достижения целевых уровней урикемии, но и обнаружило весьма устойчивую связь между снижением уровня МК и ликвидацией приступов артрита. Причем по мере продолжения терапии фебуксостатом преимущества терапии становились более очевидными [59].

В более позднем ретроспективном исследовании, в котором сравнивалась эффективность фебуксостата и аллопуринола, также была отмечена большая эффективность фебуксостата (40 мг/сут или 80 мг/сут) по сравнению с аллопуринолом (300 мг/сут) в снижении сывороточного уровня МК. Причем исследование показало, что на терапии фебуксостатом клинический эффект достигается быстрее [60].

Переносимость фебуксостата во всех клинических исследованиях была хорошей, а частота нежелательных явлений низкой [58, 61, 62]. Сообщаемые побочные эффекты включали нарушения функции печени, диарею и доброкачественные кожные высыпания, о которых сообщалось примерно у 3% пациентов во время испытаний фазы III. Сообщения о развитии серьезных кожных реакций были крайне редкими [63]. Причем кожные реакции на фебуксостат проявлялись чаще у пациентов с ранее предшествующей кожной непереносимостью аллопуринола. При этом было показано, что повышенный риск кожных реакций у таких пациентов возникает не из-за перекрестной реактивности, а из-за повышенной вероятности того, что любой пациент с аллергической реакцией на известный препарат развивает реакцию кожи на другое лекарственное средство [64]. Было отмечено, что фебуксостат — препарат выбора для пациентов с предшествующей сыпью или реакцией гиперчувствительности на аллопуринол [65], хотя не исключено, что в редких случаях реакция гиперчувствительности на фебуксостат также возможна [66].

Причины отмены также были реже у фебуксостата, за исключением приступов подагры, которые чаще встречались на терапию фебуксостатом (вероятно, из-за более глубокого и более быстрого снижения сывороточного уровня МК при назначении относительно более высоких доз (120–240 мг/сут) препарата).

Препарат применяется в Европе и США с 2008 г. В настоящее время он разрешен к применению в РФ. Рекомендованная доза фебуксостата — 80 мг 1 раз в день. При необходимости доза может быть увеличена до 120 мг в сутки. Общая тактика применения фебуксостата не отличается от таковой при назначении аллопуринола. Лечение фебуксостатом не рекомендуется начинать во время острого артрита.

Профилактика приступов острого артрита при инициации уратснижающей терапии

Увеличение частоты приступов артрита в течение первых недель и даже месяцев после старта уратснижающей терапии происходит независимо от препарата (аллопуринол, фебуксостат) в результате быстрых изменений сывороточного уровня мочевой кислоты [4, 12, 13]. Для профилактики приступов артрита рекомендовано в течение первых 6 месяцев от инициации терапии использовать колхицин в дозе 0,5–1,0 мг/сут или НПВС в низких дозах (с обязательной гастропротекцией при наличии показаний).

В случаях почечной недостаточности или при лечении статинами врач и пациент должны иметь настороженность в отношении потенциальной нейро- и миотоксичности на применение колхицина в качестве средства профилактики острых приступов артрита. Следует также избегать сочетанного назначения ингибиторов Р-гликопротеина (циклоспорин A) или ингибиторов CYP3А4 (кларитромицин, эритромицин, кетоконазол, дилтиазем, верапамил и др.) [67].

Таким образом, современные подходы к лечению подагры позволяют управлять заболеванием при достижении целевых уровней МК в сыворотке крови, опираясь на технологии профилактического консультирования и обучения пациентов, а также применения ингибиторов ксантиноксидазы. Фебуксостат является хорошо исследованным уратснижающим средством, которое обеспечивает эффективную альтернативу аллопуринолу в лечении подагры у широкого круга пациентов.

Литература

1. Roddy E., Choi H. Epidemiology of gout // Rheum Dis Clin North Am. 2014; 40: 155–175.
2. Mandal A. K., Mount D. B. The molecular physiology of uric acid homeostasis // Annu Rev Physiol. 2015; 77: 323–334.
3. Zhang W., Doherty M., Bardin T., Pascual E., Barskova V., Conaghan P. et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2006; 65: 1312–1324.
4. Khanna D., Fitzgerald J., Khanna P., Bae S., Singh M., Neogi T. et al. American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia // Arthritis Care Res. 2012; 64: 1431–1446.
5. Sivera F., Andrés M., Carmona L., Kydd A., Moi J., Seth R. et al. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3 e initiative // Ann Rheum Dis. 2014; 73: 328–333.
6. Pascual E., Andrés M., Vela P. Gout treatment: should we aim for rapid crystal dissolution? // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 635–637.
7. Roddy E., Zhang W., Doherty M. Concordance of the management of chronic gout in a UK primary-care population with the EULAR gout recommendations // Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1311–1315.
8. Pascual E., Sivera F. Why is gout so poorly managed? // Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1269–1270.
9. Riedel A., Nelson M., Joseph-Ridge N., Wallace K., MacDonald P., Becker M. Compliance with allopurinol therapy among managed care enrollees with gout: a retrospective analysis of administrative claims // J Rheumatol. 2004; 31: 1575–1581.
10. Harrold L., Andrade S., Briesacher B., Raebel M., Fouayzi H., Yood R. et al. Adherence with urate-lowering therapies for the treatment of gout // Arthritis Res Ther. 2009; 11: R46.
11. Rees F., Jenkins W., Doherty M. Patients with gout adhere to curative treatment if informed appropriately: proof-of-concept observational study // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 826–830.
12. Richette P., Doherty M., Pascual E., Barskova V., Becce F., Castaneda-Sanabria J. EULAR evidence-based recommendations for the management of gout // Ann Rheum Dis. 2017; 76 (1): 29–42.
13. Елисеев М. С. Подагра. В кн.: Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. С. 372–385.
14. Choi H. K., Atkinson K., Karlson E. W., Curhan G. Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the health professionals follow-up study // Arch Intern Med. 2005; 165 (7): 742–748.
15. Dessein P. H., Shipton E. A., Stanwix A. E., Joffe B. I., Ramokgadi J. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study // Ann Rheum Dis. 2000; 59 (7): 539–543.
16. Timmers S., Konings E., Houtkooper R. H. et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans // Cell. Metab. 2011. Vol. 14 (5). Р. 612–622.
17. Сhoi H. K., Atkinson K., Karlson E. W., Willett W., Curhan G. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men // N Engl J Med. 2004; 350 (11): 1093–1103.
18. Dalbeth N., Wong S., Gamble G. D., Horne A., Mason B., Pool B. Acute effect of milk on serum urate concentrations: a randomised controlled crossover trial // Ann Rheum Dis. 2010; 69 (9): 1677–1682.
19. Dalbeth N., Ames R., Gamble G. D. et al. Effects of skim milk powder enriched with glycomacropeptide and G600 milk fat extract on frequency of gout flares: a proof-of-concept randomized controlled trial // Ann Rheum Dis. 2012; 71 (6): 929–934.
20. Kanbara A., Seyama I. Effect of urine pH on uric acid excretion by manipulating food materials // Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids. 2011; 30 (12): 1066–1071.
21. Towiwat P., Li Z. G. The association of vitamin C, alcohol, coffee, tea, milk and yogurt with uric acid and gout // Int J Rheum Dis. 2015; 18 (5): 495–501.
22. Choi H. K. Atkinson K, Karlson E. W., Willett W., Curhan G. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study // Lancet. 2004; 363 (9417): 1277–1281.
23. Choi H. K., Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study // BMJ. 2008; 336 (7639): 309–312.
24. Choi H. K., Willett W., Curhan G. Fructose-rich beverages and risk of gout in women // JAMA. 2010; 304 (20): 2270–2278.
25. Kedar E., Simkin P. A. A perspective on diet and gout // Adv Chronic Kidney Dis. 2012; 19 (6): 392–397.
26. Khanna P., Gladue H., Singh M., FitzGerald J., Bae S., Prakash S. et al. Treatment of acute gout: a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2014; 44: 31–38.
27. Zhang S., Zhang Y., Liu P., Zhang W., Ma J., Wang J. Efficacy and safety of etoricoxib compared with NSAIDs in acute gout: a systematic review and a meta-analysis // Clin Rheumatol June. 2015; Epub ahead of print.
28. Schumacher H., Berger M., Li-Yu J., Pérez-Ruiz F., Burgos-Vargas R., Li C. Efficacy and tolerability of celecoxib in the treatment of acute gouty arthritis: a randomized controlled trial // J Rheumatol. 2012; 39: 1859–1866.
29. Van Durme C., Wechalekar M., Buchbinder R., Schlesinger N., van der Heijde D., Landewé R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute gout // Cochrane Database Syst Rev. 2014; 9: CD010–120.
30. Terkeltaub R. A., Furst D. E., Bennett K., Kook K. A., Crockett R. S., Davis M. W. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study // Arthritis Rheum. 2010; 62 (4): 1060–1068.
31. Man C. Y., Cheung I. T., Cameron P. A., Rainer T. H. Comparison of oral prednisolone/paracetamol and oral indomethacin/paracetamol combination therapy in the treatment of acute goutlike arthritis: a double-blind, randomized, controlled trial // Ann Emerg Med. 2007; 49 (5): 670–677.
32. Rainer T. H., Cheng C. H., Janssens H. J., Man C. Y., Tam L. S., Choi Y. F. Oral prednisolone in the treatment of acute gout: a pragmatic, multicenter, double-blind, randomized trial // Ann Intern Med. 2016; 164 (7): 464–471.
33. Khanna D., Khanna P. P., Fitzgerald J. D., Singh M. K., Bae S., Neogi T. American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis // Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64 (10): 1447–1461.
34. Bernal J. A., Quilis N., Andrés M., Sivera F., Pascual E. Gout: optimizing treatment to achieve a disease cure // Ther Adv Chronic Dis. 2016; 7 (2): 135–144.
35. Janssens H. J., Janssen M., van de Lisdonk E. H., van Riel P. L., van Weel C. Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial // Lancet. 2008; 371 (9627): 1854–1860.
36. Richette P., Bardin T. Should prednisolone be first-line therapy for acute gout? // Lancet. 2008; 372 (9646): 1301.
37. Федорова А. А., Барскова В. Г., Якунина И. А., Насонова В. А. Кратковременное применение глюкокортикоидов у больных затяжным и хроническим подагрическим артритом. Ч. III. Частота развития нежелательных реакций // Научно-практическая ревматология. 2009; № 2. С. 38–42.
38. Qaseem A., Harris R. P., Forciea M. A. Management of acute and recurrent gout: a clinical practice guideline from the american college of physicians // Ann Intern Med. 2017; 166 (1): 58–68.
39. McLean L., Becker M. A. The pathogenesis of gout. Rheumatology Fourth Edition. Edited by Hochberg M. C., Silman A. J., Smolen J. S. Phyladelphia, 2008. P. 1813–27.
40. Annemans L., Spaepen E., Gaskin M., Bonnemaire M., Malier V., Gilbert T. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and management in general practice 2000–2005 // Ann Rheum Dis. 2008; 67 (7): 1021–1030.
41. Pérez-Ruiz F., Alonso-Ruiz A., Calabozo M., Herrero-Beites A., García-Erauskin G., Ruiz-Lucea E. Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia. A pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout // Ann Rheum Dis. 1998; 57: 545–549.
42. Reinders M., van Roon E., Jansen T., Delsing J., Griep E., Hoekstra M. et al. Efficacy and tolerability of urate-lowering drugs in gout: a randomised controlled trial of benzbromarone versus probenecid after failure of allopurinol // Ann Rheum Dis. 2009; 68: 51–56.
43. Jennings C., Mackenzie I., Flynn R., Ford I., Nuki G., De Caterina R. et al. Up-titration of allopurinol in patients with gout // Semin Arthritis Rheum. 2014; 44: 25–30.
44. Hande K., Noone R., Stone W. Severe allopurinol toxicity. Description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency // Am J Med. 1984; 76: 47–56.
45. Dalbeth N., Kumar S., Stamp L., Gow P. Dose adjustment of allopurinol according to creatinine clearance does not provide adequate control of hyperuricemia in patients with gout // J Rheumatol. 2006; 33: 1646–1650.
46. Taylor T., Mecchella J., Larson R., Kerin K., Mackenzie T. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial // Am J Med. 2012; 125: 1126–1134.
47. Hill E., Sky K., Sit M., Collamer A., Higgs J. Does starting allopurinol prolong acute treated gout? A randomized clinical trial // J Clin Rheumatol. 2015; 21: 120–125.
48. Lin M. S., Day Y. S., Pwu R. F. et al. Risk estimates for drugs suspected of being associated with Stevens-Johnson syndrpme and toxic epidermal necrolysis: a case-control study // Inern Med J. 2005; 35 (3): 188–190.
49. Yaylact S., Demir M. V., Temis T. et al. Allopourinol-induced DRESS syndrome // Indian J Pharmacol. 2012; 44 (3): 412–414.
50. Елисеев М. С. Современные возможности терапии подагры: «вверх по спирали» или «бег на месте» // Ревматология, травматология, ортопедия. 2017; 2: 20–22.
51. Zhao L., Takano Y., Horiuchi Y. Effect of febuxostat, a novel non-purine, selective inhibitor of xantin oxidase (NP-SIXO), on enzymes in purine and perimidine methabolism pathway // Arthr Rheum. 2003; 48 (suppl. 9): 531.
52. Richette P., Clerson P., Périssin L., Flipo R., Bardin T. Revisiting comorbidities in gout: a cluster analysis // Ann Rheum Dis. 2015; 74: 142–147.
53. Juge P. A., Truchetet M. E., Pillebout E., Ottaviani S., Vigneau C., Loustau C. Efficacy and safety of febuxostat in 73 gouty patients with stage 4/5 chronic kidney disease: A retrospective study of 10 centers // Joint Bone Spine. 2016; 364 p.
54. EMA® product information. 2015; Available at: http://www.ema.europa.eu.
55. Frampton J. E. Febuxostat: a review of its use in the treatment of hyperuricaemia in patients with gout // Drugs. 2015, Mar; 75 (4): 427–438. DOI: 10. 1007/s40265–015–0360–7.
56. Becker M. A., Schumacher H. R., Jr, Wortmann R. L., MacDonald P. A., Eustace D., Palo W. A. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout // N Engl J Med. 2005; 353 (23): 2450–2461.
57. Becker M. A., Schumacher H. R., Espinosa L. et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in treatment of hyperuricemia of gout: the CONFIRMS treal // Arthritis Res. Ther. 2010; 12 (2): ID R63.
58. Schumacher H., Becker M., Wortmann R., Macdonald P., Hunt B., Streit J. et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial // Arthritis Rheum. 2008; 59: 1540–1548.
59. Schumacher H., Becker M., Lloyd E. et al. Febuxostat is the treatment of gout: 5-yr findingsof the FOCUS efficacy and safety study // Rheumatology (Oxford). 2009; 48 (2): 188–194.
60. Singh J., Akhras K., Shiozawa A. Comparative effectiveness of urate lowering with febuxostat versus allopurinol in gout: analyses from large U. S. managed care cohort // Arthritis Res Ther. 2015; 17: 120–139.
61. Huang X., Du H., Gu J., Zhao D., Jiang L., Li X. et al. An allopurinol-controlled, multicenter, randomized, double-blind, parallel between-group, comparative study of febuxostat in Chinese patients with gout and hyperuricemia // Int J Rheum Dis. 2015; 17: 679–686.
62. Tausche A., Reuss-Borst M., Koch U. Urate lowering therapy with febuxostat in daily practice-a multicentre, open-label, prospective observational study // Int J Rheumatol. 2014; 27: 1–6.
63. Chou H. Y., Chen C. B., Cheng C. Y., Chen Y. A., Ng C. Y., Kuo K. L. Febuxostat-associated drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) // J Clin Pharm Ther. 2015; 40 (6): 689–692.
64. Bardin T., Chales G., Pascart T., Flipo R. M., Korng Ea H., Roujeau J. C. Risk of cutaneous adverse events with febuxostat treatment in patients with skin reaction to allopurinol. A retrospective, hospital-based study of 101 patients with consecutive allopurinol and febuxostat treatment // Joint Bone Spine. 2016; 83 (3): 314–317.
65. Chohan S. Safety and efficacy of febuxostat treatment in subjects with gout and severe allopurinol adverse reactions // J Rheumatol. 2011; 38: 1957–1959.
66. Abeles A. Febuxostat hypersensitivity // J Rheumatol. 2012; 39: 659–671.
67. Terkeltaub R. A. Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3 A4/Pglycoprotein inhibitors // Arthritis Rheum. 2011; 63: 2226–2237.

М. И. Шупина¹, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Логинова, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: mshupina@mail.ru