Донепезил при деменции отзывы врачей

Донепезил — наиболее часто используемый препарат из группы ингибиторов холинэстеразы. Он зарегистрирован более чем в 100 странах мира. В 2016 г. в США было выписано более 7 млн рецептов на донепезил, препарат занял 98-е место в рейтинге наиболее часто выписываемых лекарств.

Разработка препарата была начата в 1983 г. японской фармацевтической компанией «Eisai». С 1996 г. донепезил одобрен FDA для лечения болезни Альцгеймера (БА) (препарат Aricept фирмы «Pfizer»). С 1997 г. начал применяться и в Европе. На мировом фармацевтическом рынке донепезил представлен многочисленными дженериками: Аризекс (Индия), Яснал (Словения), Дементис (Греция), Паликсид (Венгрия) и некоторыми другими. В России зарегистрирован единственный препарат донепезила — Алзепил. Препарат производится фирмой «ЭГИС» в Венгрии, выпускается в виде таблеток по 5 и 10 мг.

С 2010 г. в мировой практике для лечения умеренной и тяжелой БА применяется также форма донепезила с замедленным высвобождением в суточной дозе 23 мг [1]. Ведется разработка других форм донепезила для трансдермального [2, 3] и интраназального [4, 5] введения.

В инструкции к применению донепезила прописано единственное показание — БА. В настоящее время он рекомендован к применению при легкой и умеренной деменции [6]. В США, Канаде и Японии он также рекомендован к применению на стадии тяжелой деменции [7]. Применение донепезила при БА наиболее хорошо изучено. Некоторые исследования, продемонстрировавшие его хорошую эффективность при БА, представлены в таблице.

Некоторые исследования, доказывающие эффективность и безопасность применения донепезила

Имеется достаточно оснований для применения донепезила и при других заболеваниях, протекающих с развитием деменции, так, показана его эффективность при болезни телец Леви [14, 15]. Донепезил применяется при черепно-мозговой травме [16], сосудистой деменции [17] и болезни Паркинсона с деменцией [18]. Однако назначение донепезила при этих нозологиях остается off-label.

Большинство клинических исследований показывает сопоставимую эффективность и безопасность применения трех ингибиторов холинэстеразы (донепезила, ривастигмина и галантамина) [19].

Метаанализ 2017 г., проведенный L. Blanco-Silvente и соавт. [20], показал более значительное улучшение общего впечатления при приеме донепезила по сравнению с галантамином и ривастигмином. Также показано, что все ингибиторы холинэстеразы улучшают когнитивные функции, функциональную активность, увеличивают продолжительность жизни. Не удалось выявить их влияния на нейропсихиатрические симптомы.

Похожие данные представлены в кохрейновском обзоре 2018 г. Отмечена эффективность донепезила в отношении улучшения когнитивных функций, функциональной активности, общего клинического впечатления. Не выявлено влияния донепезила на поведенческие нарушения, что связывается с краткосрочностью клинических исследований, включенных в обзор (большинство из них длилось не более 6 мес) [21].

Применение ингибиторов холинэстеразы считается симптоматической терапией. Но некоторые данные указывают на то, что ингибиторы холинэстеразы могут оказывать и нозомодифицирующее действие. Например, показано уменьшение нарастания степени атрофии гиппокампа, по данным МРТ головного мозга, на фоне приема 10 мг донепезила в течение 1 года. Однако в этом исследовании, несмотря на замедление атрофии, не выявлено клинического улучшения у пациентов по данным нейропсихологического тестирования [22].

Донепезил обладает длительным периодом полувыведения, который составляет 70—100 ч. Это позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Систематическое применение однократных доз приводит к достижению равновесного состояния в течение 2—3 нед после начала терапии. Связь с белками плазмы 95%. Если пациент однократно забывает принять препарат, это не оказывает существенного влияния на терапевтический эффект. В то же время длительный период полувыведения и связь с белками плазмы обязывают более ответственно относиться к мониторингу развития побочных эффектов.

Метаболизируется донепезил в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP3A4, подвергается глюкуронированию. Определены 4 основные метаболита донепезила, два из которых являются активными. В отличие от такрина в терапевтических дозах донепезил не является гепатотоксичным. Индукторы печеночных ферментов (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон) могут ускорять, а ингибиторы печеночных ферментов (кетоконазол) — замедлять метаболизм донепезила. Донепезил выводится почками как в неизменном виде (15—20%), так и в форме многочисленных метаболитов [23].

Донепезил является обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Также он оказывает влияние на экспрессию никотиновых рецепторов в головном мозге, что может быть особенно важным при тяжелой деменции. Препарат избирательно ингибирует ацетилхолинэстеразу: его активность в отношении ацетилхолинэстеразы примерно в 1000 раз выше, чем в отношении бутирилхолинэстеразы. Это объясняет хорошую переносимость донепезила, редкость развития периферических холинергических побочных эффектов. При использовании донепезила в дозе 5 мг/сут средняя активность ацетилхолинэстеразы снижается на 63,7%, в дозе 10 мг/сут — на 77,3% [24].

В инструкции в противопоказаниях к применению фигурируют только гиперчувствительность и детский возраст, что само по себе говорит об относительной безопасности препарата. Переносимость и безопасность донепезила хорошо описаны в статье S. Jackson и соавт. [25]. Частота развития побочных эффектов зависит от дозы препарата.

Самыми частыми нежелательными явлениями являются гастроинтестинальные проявления (тошнота и рвота, диарея, боли в животе). В большинстве случаев они проходят самостоятельно и не требуют отмены препарата. Тошноты удается избежать с помощью медленной титрации дозы препарата. Рекомендованная начальная доза 5 мг. При развитии тошноты можно рекомендовать в течение 4—6 нед принимать 2,5 мг/сут, затем в течение еще 4—6 нед — 5 мг/сут, затем — 10 мг/сут. На дозу 23 мг/сут рекомендовано переходить не ранее, чем через 3 мес приема донепезила в суточной дозе 10 мг [26]. Эффективность постепенного увеличения дозы препарата для снижения риска развития побочных эффектов показана в сравнительных исследованиях быстрого и постепенного наращивания дозы донепезила [27, 28].

Так как максимальная концентрация в крови достигается через 3—5 ч, прием в вечернее время также улучшает его переносимость. Уменьшению пиковой концентрации способствует прием препарата после еды. Однако если вечерний прием провоцирует нарушения сна (бессонница, кошмарные сновидения), прием следует перенести на утро. Развитие нарушений сна связывают с избыточной холинергической стимуляцией во время пика дозы педункулопонтинного и дорсолатерального ядер ствола головного мозга, отвечающих за развитие REM-фазы сна. При утреннем приеме донепезила нарушения сна не описаны. Если нарушения сна развиваются на фоне повышения дозы препарата, возврат к прежней дозе еще на несколько недель может также способствовать регрессу побочных эффектов.

Среди нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы обсуждается риск развития брадикардии и удлинения QT-интервала. Возможность развития брадикардии часто заставляет клиницистов воздержаться от назначения ингибиторов холинэстеразы у пожилых пациентов. Однако эти опасения основаны на сообщениях об отдельных случаях развития аритмии, тогда как в клинических исследованиях не выявлено повышения частоты развития брадикардии на фоне приема донепезила. Частота развития брадикардии на фоне приема донепезила не превышает 1% и сопоставима с частотой развития брадикардии на фоне приема плацебо. А серьезные последствия встречаются еще реже. Мониторирование частоты сердечных сокращений (ЧСС) в начале приема препарата и при повышении дозы позволяет своевременно выявить брадикардию и скорректировать терапию.

Назначение ингибиторов холинэстеразы может индуцировать развитие брадикардии либо усугублять уже имеющиеся нарушения ритма сердца. Поэтому синдром слабости синусового узла и нарушение синоатриальной проводимости являются относительными противопоказаниями для назначения ингибиторов холинэстеразы. Утренний прием препарата более предпочтителен у пациентов с повышенным риском развития брадикардии. Если же пациенту имплантирован кардиостимулятор, опасаться развития нарушения ритма сердца на фоне холинергической терапии не следует.

Теоретически на риск развития брадикардии может оказывать влияние прием других средств, урежающих сердечный ритм, таких как дигоксин и бета-блокаторы. При назначении ингибиторов холинэстеразы может потребоваться коррекция дозы или отмена. Однако, по данным клинических исследований, одновременный прием донепезила с дигоксином или бета-блокаторами не приводит к повышению частоты развития брадикардии [29]. Особенно показательны результаты исследований переносимости донепезила у пациентов с сосудистой деменцией, получающих одновременно большое количество препаратов [30, 31].

Ни в одном рандомизированном контролируемом исследовании не было показано различий в ЧСС, артериальном давлении, показателей ЭКГ между ингибиторами холинэстеразы и плацебо. Применение ингибиторов холинэстеразы не увеличивает частоту ишемических приступов.

В ряде исследований на фоне приема донепезила было показано урежение ритма сердца на 2 удара в 1 мин и увеличение продолжительности интервала PR на 3 мс. При этом не было выявлено клинически значимых проявлений. Также было показано, что риск прогрессирования атриовентрикулярной блокады I степени до II степени на фоне приема донепезила не увеличивается. У пациентов, уже имеющих заболевание сердечно-сосудистой системы, кардиоваскулярные побочные эффекты развиваются не чаще, чем у лиц с неотягощенным анамнезом. Таким образом, в настоящее время нет достаточных оснований для выделения группы высокого риска, которой требовалось бы предварительное обследование сердечно-сосудистой системы перед назначением ингибиторов холинэстеразы [32—35].

Есть сообщения, что донепезил способен провоцировать развитие эпилептических приступов. В части случаев судорожные приступы развиваются на фоне нарушения ритма сердца, асистолии. Если учесть, что донепезил применяется в основном у пациентов старшей возрастной группы с нейродегенеративными заболеваниями, то не всегда развитие эпилептического приступа может быть связано именно с приемом препарата. Возможно, эпилептические приступы являются проявлением самого заболевания.

В большом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании не было выявлено разницы в частоте развития побочных эффектов в группе пациентов, получавших донепезил и плацебо. На фоне приема донепезила более часто развивались гастроинтестинальные побочные эффекты, но они были транзиторными и нетяжелыми. Частота развития брадикардии на фоне приема донепезила и плацебо не различалась [36].

При применении донепезила в дозе 23 мг/сут у 8,4% пациентов выявляется снижение аппетита, приводящее к уменьшению массы тела. При применении больших доз донепезила также повышается риск развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта и брадикардии. Тогда как риск возникновения возбуждения, галлюцинаций и падений при повышении дозы не увеличивается [37].

Частота головокружения и обмороков на фоне приема ингибиторов холинэстеразы также выше по сравнению с приемом плацебо, часть случаев можно объяснить развитием брадикардии. А вот риск развития падений на фоне приема донепезила не только не возрастает, но и уменьшается [38, 39]. С одной стороны, нарушения ходьбы, как и когнитивные нарушения, могут развиваться вследствие холинергического дефицита. С другой стороны, улучшение ходьбы может опосредоваться коррекцией дисрегуляторного когнитивного дефекта (прежде всего, улучшением внимания).

Среди клиницистов существует мнение, что мемантин является более безопасным препаратом для лечения деменции по сравнению с другими ингибиторами холинэстеразы. Возможно, ему следует отдать предпочтение у пациентов с повышенным риском развития холинергических побочных эффектов (у пациентов с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой, язвенной болезнью желудка, бронхиальной астмой). Однако у пациентов, не отягощенных сопутствующей соматической патологией, вопрос о том, какой препарат является более безопасным, остается спорным. Во французском исследовании сравнивались серьезные побочные эффекты, развившиеся при монотерапии донепезилом и мемантином. Оказалось, что частота побочных эффектов существенно не различалась: брадикардия отмечалась в 10 и 7% случаев соответственно, общая слабость — в 5 и 6%, эпилептические приступы — в 4 и 3%. Необходимо отметить, что подобные явления у пожилых пациентов часто развиваются и вне связи с приемом антидементных препаратов, и однозначно установить взаимосвязь ухудшения самочувствия с приемом препарата возможно далеко не всегда [40].

Пациенты с тяжелой деменцией часто получают комбинированную терапию донепезилом и мемантином. При добавлении мемантина к донепезилу необходимо мониторировать ЧСС, так как мемантин может потенциировать действие донепезила на сердечный ритм [41]. Особенно тщательно необходимо мониторировать ЧСС у пациентов, получающих мемантин одновременно с большими дозами донепезила (23 мг/сут) [42].

Мы провели исследование эффективности и безопасности применения донепезила для лечения деменции при нейродегенеративных заболеваниях. Целью исследования было выяснить, является ли предиктором развития побочных эффектов ингибиторов холинэстеразы полиморфизм генов CYP2D6 и MDR1.

Как уже было упомянуто выше, печеночный цитохром CYP2D6 участвует в метаболизме донепезила. Замедление метаболизма препарата может приводить к повышению его концентрации в плазме крови выше терапевтической и сопровождаться развитием побочных эффектов, связанных, прежде всего, с избыточной периферической холинергической стимуляцией.

Ген MDR1 кодирует р-гликопротеин, который принимает участие во всасывании препарата в желудочно-кишечном тракте, в его элиминации почками и с желчью, а также в проникновении донепезила через гематоэнцефалический барьер. При его низкой активности возможно замедление его выведения из ЦНС. Повышение концентрации донепезила в тканях головного мозга выше терапевтической может приводить к повышению риска развития центральных побочных эффектов.

В исследование были включены 62 пациента с деменцией вследствие различных нейродегенеративных заболеваний: 16 — с БА, 25 — с деменцией с тельцами Леви и 21 — с болезнью Паркинсона с деменцией. Средний возраст больных составил 76,6±5,3 года с разбросом 59—86 лет. Распределение по полу — 40 (64,5%) женщин и 22 (34,5%) мужчины. Исходный балл по краткой шкале оценок психического статуса (MMSE) составил 22,0±6,0. У пациентов с легкой деменцией — 20—23 балла, с БА — 20—30 баллов, с болезнью телец Леви и болезнью Паркинсона с деменцией — 19 (30,6%), с умеренной деменцией (11—19 баллов) — 43 (69,4%). Пациенты с тяжелой деменцией (10 баллов и менее по шкале MMSE) в исследование не включались.

Всем пациентам назначалось лечение донепезилом в начальной дозе 5 мг/сут в течение 1 мес с последующим увеличением суточной дозы до 10 мг. Все пациенты принимали донепезил вечером. Наряду с ингибитором холинэстеразы 58,5% пациентов принимали мемантин, продолжительность приема в стабильной дозировке составила не менее 6 мес до начала исследования.

Из 62 включенных в исследование пациентов начали прием донепезила 59,7% (n=37). Особенно низкая комплаентность была отмечена у пациентов с болезнью Паркинсона, начали прием донепезила 23,8% (n=5), что может быть связано с необходимостью большого количества приемов противопаркинсонических препаратов в течение суток на продвинутой стадии болезни Паркинсона. Часть пациентов прекращают прием, так как не видят такого же очевидного эффекта, как от приема противопаркинсонических препаратов. Среди пациентов с деменцией с тельцами Леви начали прием донепезила 44,0% (n=11), среди пациентов с БА — 62,5% (n=10). Большая приверженность лечению пациентов с первично дементирующими заболеваниями по сравнению с пациентами с болезнью Паркинсона, несомненно, связана с контролем за приемом лекарственных препаратов родственниками пациентов.

Из всех пришедших на повторный прием только 26 пациентов в течение всего периода между осмотрами принимали донепезил. Эффективность лечения оценивалась на основании динамики балла по шкале MMSE. Интервал между осмотрами составил 6,8±3,1 мес. При этом плохой ответ на лечение констатировался не ранее, чем через 6 мес от начала терапии. Если же улучшение было очевидным уже спустя 3 мес терапии, пациент считался хорошо ответившим на лечение.

Так как нет однозначного мнения, какое изменение балла по шкале MMSE считать хорошим ответом на лечение, мы применили два подхода.

При первом, более строгом, в анализ включили только тех пациентов, у которых прирост или уменьшение по шкале MMSE составили 2 балла и более. На лечение донепезилом не ответили 8 пациентов, хорошо ответили 9. Таким образом, при применении строгих критериев хорошо ответили на лечение 34,6% пациентов, начавших прием донепезила. При анализе полиморфизма гена CYP2D6 соотношение GA/GG среди хорошо ответивших на лечение составило 6/3, среди не ответивших — 4/4. При анализе полиморфизма гена MDR1 соотношение CC/TC/TT среди хорошо ответивших на лечение составило 2/5/2, среди не ответивших — 2/5/1. Полученные данные позволяют отвергнуть гипотезу, что наличие мутантного аллеля A гена CYP2D6 и мутантного аллеля Т гена MDR1 ассоциировано с плохим ответом на лечение.

Во втором случае использовался клинический подход. К не ответившим на лечение пациентам были также отнесены больные с уменьшением балла по шкале MMSE на 2 и более (n=8). Пациентам этой группы было рекомендовано заменить донепезил на ривастигмин, галантамин либо мемантин. Все остальные пациенты (с улучшением и стабилизацией когнитивного статуса) были отнесены к ответившим на лечение (n=18), им было рекомендовано продолжить терапию донепезилом. Таким образом, ответили на лечение 69,2% пациентов. При анализе полиморфизма гена CYP2D6 соотношение GA/GG среди ответивших на лечение составило 8/10, среди не ответивших — 4/4. При анализе полиморфизма гена MDR1 соотношение CC/ТС/ТТ среди ответивших на лечение составило 6/7/5, среди не ответивших — 2/5/1. Полученные данные также не позволяют связать наличие мутантного аллеля A гена CYP2D6 и мутантного аллеля Т гена MDR1 с плохим ответом на лечение.

Развитие побочных эффектов было отмечено у 7 пациентов (18,9% от 37 пациентов, начавших принимать препарат). Два пациента с болезнью Паркинсона не смогли принимать донепезил в дозе 5 мг в связи с повышением артериального давления, которое нормализовалось после отмены препарата и повторно повысилось при возобновлении приема. У 1 пациента с болезнью Паркинсона на фоне приема 5 мг донепезила отмечалось усиление тремора, которое регрессировало после отмены препарата. У 1 пациента с БА и 1 пациента с деменцией с тельцами Леви родственники отметили развитие агрессивного поведения на фоне начала приема донепезила, которое регрессировало после отмены препарата. Два пациента (с болезнью Паркинсона и болезнью телец Леви) не смогли принимать препарат в связи с развитием брадикардии на фоне приема минимальной дозы. Еще 1 пациентка с БА отметила развитие брадикардии при попытке повысить дозу донепезила до 10 мг/сут, в связи с чем продолжила прием препарата в минимальной дозе.

Средний возраст 7 пациентов с развившимися побочными эффектами составил 79,4±6,4 года, среди них 57,1% (n=4) женщины и 42,9% (n=3) мужчины. Таким образом, распределение по гендерному признаку и возрасту в группе пациентов с развившимися побочными эффектами не отличается от распределения в общей группе.

Анализ однонуклеотидного полиморфизма G1846A гена CYP2D6 этих 7 пациентов показал, что все они являются гомозиготами дикого типа GG. Таким образом, наличие мутантного аллеля A гена CYP2D6, по-видимому, не связано с повышенным риском развития побочных эффектов. Одинаковый генотип пациентов с побочными эффектами, вероятно, связан с большой распространенностью аллеля G в популяции и малой частотой развития побочных эффектов.

Центральные побочные эффекты были отмечены у 3 пациентов. Как уже было сказано выше, у 1 пациента с болезнью Паркинсона на фоне приема 5 мг донепезила усилился тремор (генотип TC по гену MDR1). У 1 пациента с БА (генотип TT по гену MDR1) и 1 пациента с деменцией с тельцами Леви (генотип CC по гену MDR1) на фоне приема 5 мг донепезила развилось агрессивное поведение. Таким образом, связать развитие центральных побочных эффектов с полиморфизмом гена MDR1 также не представляется возможным.

Итак, в нашем исследовании была отмечена хорошая переносимость донепезила. Побочные эффекты развивались редко (18,9%) и во всех случаях регрессировали после отмены либо снижения дозы препарата. Не было отмечено развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, хотя диспептические явления (тошнота, рвота, диарея) считаются частыми побочными эффектами ингибиторов холинэстеразы. Вероятно, избежать их развития помогают назначение препарата в вечернее время и медленная титрация дозы. На фоне приема донепезила на ночь не было выявлено нарушений сна. Возможность развития брадикардии на фоне приема ингибитора холинэстеразы заставляет рекомендовать контроль пульса в начале терапии и при повышении дозы. Также может оказаться необходимой коррекция дозы или отмена других препаратов, урежающих пульс (прежде всего, бета-блокаторов). В нашем исследовании не было отмечено ни одного случая развития эпилептических приступов на фоне приема донепезила.

В литературе имеются описания случаев отравления донепезилом. При десятикратном превышении дозы у пожилых пациентов отмечено развитие брадикардии, которая потребовала госпитализации и купировалась на фоне введения атропина [43—45]. При случайном приеме 2-летним ребенком донепезила и мемантина у него развились возбуждение и зрительные галлюцинации. Ребенок был госпитализирован. Концентрация донепезила в крови превышала терапевтическую в 10 раз, концентрация мемантина была ниже терапевтической (рекомендованной для взрослых пациентов). Состояние ребенка нормализовалось спустя 3 сут [46]. Описан случай отравления 14-летнего подростка вследствие приема одной таблетки донепезила 10 мг. Его беспокоили гастроинтестинальные проявления (тошнота, рвота, диарея) и сонливость, которая в дальнейшем сменилась эпизодами возбуждения. ЧСС при поступлении в стационар 140 уд. в 1 мин. Подросток был выписан из стационара на 5-е сутки [47].

При передозировке донепезила наиболее опасным является развитие брадикардии. Специфического антидота не существует, может потребоваться введение атропина. Из-за долгого периода полувыведения и связи с белками плазмы в случае отравления рекомендована госпитализация пациента. Нежелательные явления купируются в течение нескольких дней. Также при лечении пациентов с деменцией необходимо обращать внимание родственников на необходимость контроля за приемом лекарственных средств.

В настоящее время врачи часто избегают назначения ингибиторов холинэстеразы при наличии показаний к их применению из-за переоценки риска развития побочных эффектов. В связи с безопасностью применения ингибиторов холинэстеразы они должны чаще и более широко применяться в неврологической и психиатрической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Применение донепезила при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции

Статьи

Опубликовано в журнале, Неврология и психиатрия, 7, 2013 И.В. Дамулин
Кафедра нервных болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, лечение, донепезил.

Donepezil in Alzheimer’s disease and vascular dementia

I.V. Damulin
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Key words: Alzheimer’s disease, vascular dementia, treatment, donepezil.

Проблема когнитивных нарушений является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Наиболее часто в основе возникновения расстройств высших мозговых функций лежат болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция, а также сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений. В настоящем обзоре излагаются данные литературы об использовании ингибитора ацетилхолинэстеразы — донепезила при БА и сосудистой деменции, которым предпосланы сведения об этом препарате.

Донепезил (алзепил) является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы и характеризуется наличием минимальных холинергических побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечной системы. При этом он не обладает гепатотоксичным действием, характерным для такрина [10, 27]. Помимо гастроинтестинальных расстройств на фоне приема донепезила у некоторых больных могут возникать повышенная утомляемость, мышечные крампи, головные боли [10]. При этом препарат не вызывает брадикардию, хотя на фоне его приема может отмечаться некоторое урежение частоты сердечных сокращений [10].

Донепезил преимущественно ингибирует ацетилхолинэстеразу, а не бутирилхолинэстеразу (что объясняет его лучшую переносимость, чем других ингибиторов ацетилхолинэстеразы), и обладает более значительной селективностью действия в отношение ацетилхолинэстеразы, чем такрин и физостигмин, как in vitro, так и in vivo (в последнем случае — по результатам экспериментов на крысах) [10]. Его активность в отношении ацетилхолинэстеразы примерно в 1000 раз выше, чем в отношении бутирилхолинэстеразы [15]. При использовании донепезила уровень экстрацеллюлярного ацетилхолина в гиппокампе и коре головного мозга повышается более значительно, чем при использовании такрина [10]. Помимо этого в коре увеличиваются уровни экстрацеллюлярного норадре налина и дофамина, уровень серотонина не меняется [10]. Как показали результаты экспериментальных исследований, донепезил более существенно, чем такрин, улучшает когнитивные функции и внимание [10].

По некоторым экспериментальным данным, дополнительным механизмом действия донепезила может быть его способность повышать плотность Н-холинорецепторов в коре головного мозга [8]. Последнее представляется весьма важным, поскольку при БА отмечается уменьшение числа постсинаптических Н-холинергических рецепторов, с дисфункцией которых в определенной мере связывают нарушения памяти и снижение способности к обучению. Это уменьшение количества Н-холинергических рецепторов при БА возникает уже на начальных стадиях заболевания, наиболее значительно — в височных и лобных отделах головного мозга. Действие на пресинаптические Н-холинергические рецепторы приводит к активации других нейротрансмиттерных систем, дефицит которых наблюдается при этом заболевании, а также уменьшает токсическое действие бета-амилоида на нейроны [5].

Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается уже через 2,4-4,4 ч после его однократного приема, что несколько дольше, чем у других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [10, 15]. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи [10, 15]. Наличие печеночной или почечной недостаточности существенного влияния на фармакокинетику донепезила не оказывает [10]. Длительный период полужизни в плазме крови (около 70 ч) не только обеспечивает его преимущество, связанное с возможностью однократного назначения в течение суток, но и приводит к медленному достижению постоянной концентрации в крови, обычно за 2-3 нед [27]. Длительность периода полужизни и простота назначения донепезила выгодно отличают его от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [15]. Препарат используется в суточной дозе 5 или 10 мг. Лечение начинают с приема 5 мг 1 раз в день и продолжают не менее 4 нед, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес в случае хорошей переносимости дозу донепезила можно повысить до 10 мг 1 раз в день, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой. Поддерживающую терапию можно продолжать неопределенно долго до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Он наступает при ингибировании ацетилхолинэстеразы (обычно ее уровень измеряют в эритроцитах — в качестве суррогатного маркера) на 60% и более, и достигает плато при ингибировании на 80-90% [15]. Средняя активность ацетилхолинэстеразы при использовании донепезила в дозе 5 мг в сутки составляет 63,7%, в дозе 10 мг в сутки — 77,3% [15].

Болезнь Альцгеймера

БА, относящаяся к первично-дегенеративным деменциям, характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь, памяти, и развитием поведенческих расстройств [1, 2]. Эта болезнь является наиболее частой причиной деменций в пожилом и старческом возрасте — она диагностируется у 50-60% больных с деменцией. Среди лиц старше 65 лет БА встречается в 10-15% случаев, старше 80 лет — почти у 20%.

За последние годы предложено более десяти различных теорий, объясняющих этиологию БА. В настоящее время существует мнение, что в основе БА могут лежать различные причины: в одних случаях заболевание носит наследственный характер, в других — является спорадическим. БА может быть результатом сочетанного действия разных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и анатомическим изменениям.

Генетические исследования позволили локализовать гены, связанные с развитием БА, на 21-й, 14-й, 1-й и 19-й хромосомах. Показано, что развитие аутосомно-доминантных случаев БА связано с наличием мутаций в хромосоме 21 и, возможно, в 4-й и 1-й хромосомах. У этих больных, составляющих небольшую часть среди пациентов с БА, заболевание возникает в относительно более молодом возрасте и быстро прогрессирует. Генетический компонент также прослеживается в случаях неаутосомно-доминантной семейной формы БА. При этом риск развития заболевания в 4 раза выше у близких родственников больных и в 40 раз — у лиц, среди родственников которых отмечалось 2 и более случая этого заболевания. Возможно, что различные генетические дефекты имеют общий конечный путь в реализации патологических изменений. В последнее время большое значение в возникновении поздней семейной и спорадической форм БА придается наличию аллеля аполипопротеина Е ε4 в 19-й хромосоме. Аполипопротеин Е влияет на отложение бета-А4-компонента амилоида, присутствующего при БА в сенильных бляшках, нейрофибриллярных клубочках и стенках церебральных сосудов. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют высказать предположение о роли аполипопротеина Е ε4 как генетического маркера БА, однако патогенетическое его значение пока не установлено.

Патоморфологическая картина БА характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы. Однако нередко макроскопические изменения, особенно на начальных этапах заболевания, сопоставимы с изменениями, обусловленными нормальным старением. При БА в наибольшей степени атрофический процесс захватывает теменную, височную и лобную доли. Предполагают, что у пациентов с БА и психотической симптоматикой в патологический процесс более значительно вовлекаются височные отделы.

Несмотря на то, что при БА происходит повреждение нескольких нейромедиаторных систем, особую роль в патогенезе этого заболевания имеет центральный ацетилхолинергический дефект в корковом веществе полушарий головного мозга в гиппокампе [8]. Именно с нарастанием этого дефекта связано прогрессирующие развитие столь характерных для клинической картины БА нарушений памяти и других когнитивных функций. Степень ацетилхолинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются продуцирующие ацетилхолин нейроны. Помимо этого при БА в корковых отделах уменьшается и количество холинергических рецепторов.

БА отмечается гетерогенностью по клиническим проявлениям и темпу течения. Даже среди пациентов со сходной тяжестью общего когнитивного дефекта можно выделить подгруппы больных, различающиеся по характеру нарушений высших мозговых функций, преимущественной локализации корковых расстройств и степени прогрессирования заболевания. Скорость прогрессирования БА различна у разных больных — время от появления первых симптомов до развития тяжелой деменции может составить от 4 мес до 8-15 лет. Продолжительность жизни пациентов с БА с момента постановки диагноза в среднем составляет 6 лет, но может варьировать от 2 до 20 лет. На терминальной стадии БА вследствие гипокинезии у пациентов возможно возникновение сепсиса, урологических воспалительных заболеваний, аспирационной пневмонии, что может служить непосредственной причиной летального исхода.

В настоящее время применение центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы рассматривается в качестве одного из ведущих методов терапии БА (препараты «первой линии») [8, 18]. Основанием для применения этой группы препаратов при БА является тот факт, что после высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксонов значительная его часть утилизируется именно этим ферментом, приводя таким образом к весьма кратковременному действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы. Однако при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы даже небольшое количество ацетилхолина может более продолжительно действовать на рецепторы постсинаптической мембраны и близрасположенные клеточные элементы.

Следует отметить важность однократного приема препарата в течение суток. Пациенты с деменцией нередко не только забывают вовремя принять назначенный препарат или совсем пропускают его прием, но также могут принять и большую, чем предписано врачом, дозу, что чревато возникновением выраженных побочных эффектов. Частота нарушений режима приема лекарственных препаратов у пациентов с БА по мере прогрессирования заболевания возрастает, достигая 75%. Однако упрощение режима приема, в частности однократный прием препарата вместо двукратного, снижает этот показатель на 10-20%.

По данным S. Rogers и соавт. [32], статистически значимое улучшение в состоянии, оцениваемое по шкале ADAS-cog, было отмечено после 12 нед терапии у больных, получавших донепезил в суточной дозе 5 мг. Следует заметить, что шкала ADAS-cog наиболее часто используется при БА и рассматривается как стандарт при проведении клинических исследований эффективности терапии при этом заболевании [28]. Было также отмечено [10], что улучшение в состоянии больных коррелирует с концентрацией донепезила в сыворотке крови и степенью ингибирования ацетилхолинэстеразы в эритроцитах.

В других исследованиях, продолжительностью 12-15 нед [33] и 24 нед [7, 34], было установлено положительное влияние донепезила на когнитивную сферу и активность в повседневной жизни. У больных было отмечено уменьшение выраженности поведенческих расстройств, одновременно с этим снижалась степень психологической нагрузки на лиц, ухаживающих за ними [21]. Важность уменьшения поведенческих нарушений у пациентов с БА сомнений не вызывает, при этом на фоне терапии донепезилом отмечается существенное снижение этих расстройств [17]. Сравнительная оценка донепезила с таким центральным ингибитором ацетилхолинэстеразы, как галантамин, проведенная в 14 европейских центрах [20], показала более высокую эффективность донепезила, при том, что он вызывал побочные реакции в 2 раза реже. Сравнение донепезила с ривастигмином показало, что при практически одинаковой клинической эффективности (достоверных отличий между группами больных, получавшими эти препараты, по шкалам ADAS-cog и MMSE выявлено не было) на фоне терапии донепезилом побочные реакции возникают в 2 раза реже [41]. При этом максимально переносимой дозы препарата, которая определяет лучший эффект, удалось достичь у 87,5% больных, получавших донепезил, и лишь у 47,3% — получавших ривастигмин [41]. Однако интерпретировать эти данные необходимо с определенной осторожнностью, учитывая дизайн исследования, объем выборки, длительность наблюдения, особенности титрования дозы препарата [23]. Сравнительный анализ результатов исследований, проведенных в последнее время, свидетельствует о примерно сходной эффективности указанных ингибиторов ацетилхолинэстеразы [18, 29]. Считают, что для получения ответа на вопрос о преимуществах и недостатках отдельных препаратов необходимо проведение дополнительных сравнительных исследований.

В плацебо-контролируемом исследовании [43] продолжительностью 12 мес, проведенном в скандинавских странах, был продемонстрирован положительный эффект донепезила, который назначался в дозе 10 мг в сутки, не только на общее состояние больных, но и на когнитивный дефект. Последующее исследование продолжительностью 3 года [44] показало, что задержка в назначении донепезила при БА может приводить к снижению его положительного влияния на когнитивную сферу больных. В исследовании продолжительностью 48 мес [35] была также показана способность препарата замедлять прогрессирование БА. В одном из исследований [26] была отмечена способность донепезила при длительном назначении (в течение 1 года) снижать на 38% по сравнению с плацебо вероятность ухудшения общего состояния больных.

Положительная динамика в состоянии больных подтверждается и данными позитронной эмиссионной томо графии, свидетельствующими об увеличении активности ацетилхолинергической активности в корковых отделах головного мозга [38]. Было замечено [19], что даже в случае клинически не очень выраженного положительного эффекта в начале терапии продолжение приема донепезила может приводить к замедлению прогрессирования БА — во всяком случае, у пациентов, продолжающих принимать этот препарат, отмечены более высокие результаты по шкалам, оценивающим когнитивные функции, чем у тех больных, которые получали плацебо. В то же время существуют пациенты, не отвечающие на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Своего рода маркером таких случаев считается выраженная атрофия височных долей (по данным количественной оценки результатов КТ) [8]. В то же время снижение регионарного мозгового кровотока в правой орбитофронтальной коре является маркером лучшего эффекта от лечения донепезилом [8].

Донепезил эффективен не только при легкой и умеренной БА, но и при тяжелой стадии этого заболевания [4, 8, 12, 18, 29]. При этом отмечаются не только уменьшение исходно тяжелого когнитивного дефекта, но и улучшение общего состояния больных [4]. Фармакоэкономические исследования [13] показывают, что в случае проведения терапии донепезилом происходит уменьшение затрат на лечение со стороны ухаживающего за пациентами персонала или родственников.

Клинический эффект донепезила разнится в зависимости от того, в какой этнической группе он применяется. Так исследование, проведенное в Японии [23], показало значительную эффективность этого препарата, назначаемого даже в небольших дозах, что может быть связано с низкой частотой встречаемости гена ε4-аполипопротеина Е и различиями в активности ферментов, метаболизирующих ингибиторы ацетилхолинэстеразы (в частности, цитохрома P450 2D6) в этой популяции. В Японии препарат рекомендуется к использованию в меньших дозах, чем в других странах [10].

Рассматривая терапию центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, к которым и относится донепезил, важно подчеркнуть необходимость проведения ее на постоянной основе, ибо даже так называемые лекарственные каникулы продолжительностью от 3 до 6 мес (когда пациенты препарат не получают) могут сопровождаться нарастанием как когнитивных, так и поведенческих расстройств [17, 27]. Как указывалось выше, препараты этой группы способны положительно влиять не только на некогнитивные расстройства, но и на психические нарушения [28]. В частности, на фоне приема донепезила у пациентов с умеренной/тяжелой БА уменьшается выраженность депрессии, дисфории, тревоги [14].

Донепезил не следует рассматривать как препарат, обладающий только симптоматическим эффектом. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о его нейропротективных свойствах. Было показано, что донепезил способен уменьшать повреждение корковых нейронов, обусловленное глутаматергической эксайтотоксичностью, а также предотвращать гибель нейронов, связанную с механизмом апоптоза [40]. Кроме того, в эксперименте была показана способность донепезила защищать корковые нейроны от токсического действия бета-амилоида [3].

У пациентов с БА на фоне терапии донепезилом происходит менее значительное уменьшение объема гиппо кампа по сравнению с больными, получающими плацебо [8, 22]. Высказывается предположение, что в основе нейропротективного эффекта при БА может лежать влияние препарата на процессы отложения бета-амилоида [22].

В настоящее время считается, что необходимы дальнейшие исследования, способные оценить влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы, к которым относится донепезил, на прогрессирование БА [18].

Сосудистая деменция

Сосудистые поражения головного мозга рассматриваются как вторая по частоте причина деменции у пожилых (примерно 20% всех случаев деменции) [1, 31, 36, 37]. В зависимости от критериев, которые применялись в соответствующих исследованиях, частота сосудистой деменции составляет до 50% от всех случаев деменции [24]. Считается, что в странах Западной Европы и Северной Америки соотношение БА к сосудистой деменции составляет 2:1, а в Японии и Китае сосудистая деменция отмечается почти у половины всех больных с деменцией [36]. Также имеются данные [39], свидетельствующие о большей распространенности сосудистой деменции в Швеции и Италии. Следует заметить, что, по некоторым данным [31, 39], с увеличением возраста относительный процент лиц с сосудистой деменцией среди всех форм деменции снижается, а больных БА — возрастает. Однако, рассматривая результаты эпидемиологических исследований, следует учитывать и возможность гиподиагностики сосудистой деменции, когда имеющиеся у пациентов нарушения трактуются как проявления БА [39].

Заболеваемость сосудистой деменцией составляет 6-12 случаев в год на 1000 населения старше 70 лет [16, 45]. Это состояние чаще встречается у мужчин, особенно в возрастной группе до 75 лет [37, 39]. В старческом возрасте — после 85 лет — сосудистая деменция несколько чаще встречается у женщин [31, 39]. Однако пока окончательных суждений о превалировании сосудистой деменции у мужчин или у женщин не существует [31].

В настоящее время показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны не только при БА, но и при сосудистой деменции [1, 9], хотя возможно, что в части случаев в эти исследования были включены пациенты не с «чистой» сосудистой деменцией, а с деменцией смешанного типа [6]. Следует заметить, что имеются немногочисленные данные, свидетельствующие о том, что для «чистой» сосудистой деменции (т.е. без сопутствующих альцгеймеровских изменений) ацетилхолинергический дефект не характерен [30]. Однако в пользу концепции ацетилхолинергического дефекта при сосудистой деменции свидетельствуют не только клинические, но и экспериментальные, и патоморфологические данные [11]. У специально выведенной линии крыс с наследственной предрасположенностью к артериальной гипертензии и инсультам (экспериментальная модель сосудистой деменции) выявляется значительное уменьшение ацетилхолина и холина в коре головного мозга, гиппокампе и ЦСЖ [11]. По данным аутопсии, у пациентов с сосудистой деменцией наблюдается ацетилхолинергический дефицит в коре, гиппокампе и стриатуме, а также снижение концентрации ацетилхолина при посмертном исследовании ЦСЖ [11]. Кроме того, подкорковые сосудистые очаги могут приводить к центральному ацетилхолинергическому дефекту даже в случае отсутствия сопутствующих альцгеймеровских изменений. Центральные холинергические структуры, сохранность которых крайне важна в осуществлении когнитивных функций, подвержены поражению в условиях ишемии, при этом атрофия гиппокампа может выявляться у пациентов с сосудистой деменцией даже при отсутствии сопутствующей БА [11].

D. Goldsmith и L. Scott [15] считают показанным назначение донепезила при сосудистой деменции. Имеющиеся данные свидетельствуют об улучшении в состоянии больных по сравнению с приемом плацебо, при этом дозировки и 5 мг и 10 мг в сутки хорошо переносятся больными [42]. Это улучшение было отмечено D. Wilhineson и соавт. [42] как по когнитивным тестам (MMSE, ADAS-cog), так и по шкалам общего впечатления о динамике состояния больного (CIBIC-plus). Важно подчеркнуть, что у включенных в это исследование больных имелись убедительные признаки сосудистого, а не первичнодегенеративного (альцгеймеровского) поражения головного мозга (наличие выраженного системного атеросклероза, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, указание на ОНМК в анамнезе, высокий балл по модифицированной шкале Хачинского, внезапное начало заболевания и его ступенеобразное прогрессирование).

По данным Кохрановского обзора [25], который основывался на результатах применения донепезила в течение 24 нед в дозах от 5 до 10 мг в сутки в сравнении с плацебо, у 1219 больных с возможной или вероятной сосудистой деменцией на фоне терапии этим препаратом отмечены лучшие результаты в когнитивной сфере по шкалам ADAS-Cog и MMSE. При этом использование более высоких доз донепезила приводило к более значительному улучшению по шкале CDR (Clinical Dementia Rating), а также увеличению активности больных в повседневной жизни.

Таким образом, существующие в настоящее время данные свидетельствуют о важности коррекции центрального ацетилхолинергического дефекта у пациентов с деменцией как при БА, так и вследствие сосудисто-мозговой недостаточности. Одним из таких препаратов является донепезил (алзепил). В настоящее время показана способность этого препарата действовать не только симптоматически, улучшая когнитивные и поведенческие функции у пациентов с БА, но и влиять на механизмы развития этого заболевания. Препарат характеризуется хорошей переносимостью.

Литература
1. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера: проблемы и перспективы. М 2003; 20.
2. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Метод. пособ. для врачей. М 2005; 71.
3. Benarroch E.E. Acetylcholine in the cerebral cortex: Effects and clinical implications. Neurology 2010; 75: 659-665.
4. Black S.E., Doody R., Li H. et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007; 69: 459-469.
5. Bourin M., Ripoll N., Dailly E. Nicotinic receptors and Alzheimer’s disease. Curr Med Res Opin 2003; 19: 3: 1-9.
6. Bowler J.V. Vascular cognitive impairment. Stroke 2004; 35: 386-388.
7. Burns A., Rossor M., Becker J. et al. The effects of donepezil in Alzheimer’s disease — results from a multinational trial. Dement Geriatr Cogn Disord 1999; 10: 237-244.
8. Delrieu J., Piau A., Caillaud C. et al. Managing cognitive dysfunction through the continuum of Alzheimer’s disease. Role of pharmacotherapy. CNS Drugs 2011; 25: 213-226.
9. DesmondD.W. Vascular dementia. Clin Neurosci Res 2004; 3: 437-448
10. Dooley M., Lamb H.M. Donepezil. A review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs & Aging 2000; 16: 199-226.
11. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. et al. Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment. Stroke 2004; 35: 1010-1017.
12. Feldman H., Gauthier S., Becker J. et al. A 24-week, randomized, doubleblind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease. Neurology 2001; 57: 613-620.
13. Feldman B., Gauthier S., Becker J. et al. Economic evaluation of donepezil in moderate to severe Alzheimer disease. Neurology 2004; 63: 644-650.
14. Gauthier S., Feldman B., Becker J. et al. Efficacy of donepezil on behavioral symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr 2002; 14: 389-404.
15. Goldsmith D.R.., Scott L.J. Donepezil in vascular dementia. Drugs Aging 2003; 20: 1127-1136.
16. Bebert R., Brayne C. Epidemiology of vascular dementia. Neuroepidemiol 1995; 14: 240-257.
17. Berrmann N., Knopman D. Donepezil therapy for neuropsychiatric symptoms in AD: Methods make the message. Neurology 2004; 63: 200-201.
18. Bort J., O’Brien J.T., Gainotti G. et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease. Eur J Neurol 2010; 17: 1236-1248.
19. Johannsen P., Salmon E., Bampel B. et al. Assessing therapeutic efficacy in a progressive disease: A study of donepezil in Alzheimer’s disease. CNS Drugs 2006; 20: 311-325.
20. Jones R.W., Soininen B., Bager K. et al. A multinational, randomised, 12-week study comparing the effects of donepezil and galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiat 2004; 19: 58-67.
21. Kaufer D.I., Catt K.., Pollock B.G. et al. Donepezil in Alzheimer’s disease: relative cognitive and neuropsychiatric responses and impact on caregiver distress. Neurology 1998; 50: 89.
22. Krishnan K.R..R.., Charles B.C., Doraiswamy P.M. et al. Randomized, placebo-controlled trial of the effects of donepezil on neuronal markers and hippocampal volumes in Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry 2003; 160: 2003-2011.
23. Lanctot K.L., Berrmann N., Yau K.K. et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Can Med Ass J 2003; 169: 557-564.
24. Leys D., Englund E., Erkinjuntti T. Vascular dementia. In: Evidence-based Dementia Practice. Ed. by N. Qizilbash et al. Oxford etc.: Blackwell Science 2002; 260-287.
25. Malouf R., Birks J. Donepezil for vascular cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; Issue 1: CD004395. DOI: 0.1002/14651858.CD004395.pub2.
26. Mohs R.C., Doody R.S., Morris J.C. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology 2001; 57: 481-488.
27. Orgogozo J.-M. Treatment of Alzheimer’s disease with cholinesterase inhibitors. An update on currently used drugs. In: Alzheimer’s Disease and Related Disorders: Research Advances. Ed. by K. Iqbal, B. Winblad. Bucharest: Ana Aslan 2003; 663-675.
28. Overshott R., Burns A. Treatment of dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 53-59.
29. Patel L., Grossberg G.T. Combination therapy for Alzheimer’s disease. Drugs Aging 2011; 28: 539-546.
30. Perry E., Ziabreva I., Perry R. et al. Absence of cholinergic deficits in «pure» vascular dementia. Neurology 2005; 64: 132-133.
31. Rocca W.A., Knopman D.S. Prevalence and incidence of vascular dementia. In: Vascular Cognitive Impairment: Preventable Dementia. Ed. by J.V. Bowler, V. Hachinski. Oxford: Oxford University Press 2003; 21-32.
32. Rogers S.L., Friedhoff L.T., Apter J.T. et al. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer’s disease: results of a US multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Dementia 1996; 7: 293-303.
33. Rogers S.L., Farlow M.R, Doody R.S. et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1998; 50: 136-145.
34. Rogers S.L., Doody R.S., Mohs R.C. et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer’s disease. A 15-week, double-blind, placebo-controlled study. Arch Intern Med 1998; 158: 1021-1031.
35. Rogers S.L., Friedhoff L.T. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease: an interim analysis of the results of a US multicentre open label extension study. Europ Neuropsychopharmacol 1998; 8: 67-75.
36. Roman G.C. Facts, myths, and controversies in vascular dementia. J Neurol Sci 2004; 226: 49-52.
37. Roman G.C. Clinical forms of vascular dementia. In: Vascular dementia: Cerebrovascular mechanisms and clinical management. Ed. by R.H. Paul et al. Totowa: Humana Press 2005; 7-21.
38. Shinotoh B., Aotsuka A., Fukushi K. et al. Effect of donepezil on brain acetylcholinesterase activity in patients with AD measured by PET. Neurology 2001; 56: 408-410.
39. Skoog I., Aevarsson O. Epidemiology of vascular dementia in Europe. In: Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. Ed. by J. O’Brien et al. London, New York: Martin Dunitz 2004; 35-48.
40. Takada Y., Yonezawa A., Kume T. et al. Nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicity in rat cortical neurons. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 772-777.
41. Wilkinson D., Passmore A.P., Bullock R. et al. A multinational, randomized, 12-week, comparative study of donepezil and rivastigmine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Int J Clin Pract 2002; 56: 441-446.
42. Wilkinson D., Doody R., Belme R. et al. Donepezil in vascular dementia: A randomized, placebo-controlled study. Neurology 2003; 61: 479-486.
43. Winblad B., Engedal K., Soininen B. et al. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001; 57: 489-495.
44. Winblad B., Wimo A., Engedal K. et al. A 3-year study of donepezil therapy in Alzheimer’s disease: effects of early and continuous therapy. Dement Geriatr Cogn Disord 2006; 21: 353-363.
45. Yoshitake T., Kiyohara Y., Kato I. et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer’s disease is a defined elderly Japanese population: The Hisayama study. Neurology 1995; 45: 1161-1168.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Примерно 50 млн человек во всем мире страдают деменцией. К 2030 году, по прогнозам экспертов ВОЗ, их число увеличится до 80 млн человек. Еще через 20 лет пациентов с деменцией в мире будет насчитываться свыше 130 млн. Такой рост заболеваемости действительно принимает масштабы эпидемии 21-го века.

Обсудить проблему за круглым столом в редакции газеты «Медицинский вестник» мы пригласили доцента кафедры неврологии и нейрохирургии Института повышения квалификации и переподготовки кадров здравоохранения БГМУ, кандидата мед. наук Екатерину Мазуренко и главного врача Минского областного клинического центра «Психиатрия — наркология», кандидата мед. наук, доцента Алексея Александрова.

Деменция прогрессирует

А. А.: Деменция — психическое расстройство, характерное для пожилого (65 лет и старше) возраста, которое, по данным ВОЗ, отмечается примерно у 5–7 % пожилых людей (8,1 % женщин и 5,4 % мужчин). Наиболее распространенной формой деменции является альцгеймеровская, на ее долю приходится 60–70 % случаев.

По данным РНПЦ психического здоровья, распространенность деменции в Беларуси в 2017 году составила 202,5 на 100 тысяч населения, в 2020-м — 203, или всего 0,2 %.

И если в Европе отмечается тенденция увеличения числа людей с деменцией, то в Беларуси число стабильно, что, к сожалению, не отражает лучшее психическое здоровье пожилых белорусов, а свидетельствует, вероятно, о неполноте имеющихся статистических данных.

Алексей Александров, главный врач Минского областного клинического центра «Психиатрия — наркология», кандидат мед. наук, доцент.

Е. М.: Да, действительно, рост числа больных с деменцией во многом связан со старением населения: увеличивается продолжительность жизни, число пожилых людей становится больше. Когнитивные нарушения четко связаны с возрастом: чем он больше, тем выше риск их развития.

В возрасте от 65 до 69 лет каждые 2 человека из 100 имеют деменцию, затем риск увеличивается с возрастом примерно вдвое каждые 5 лет. В группе старше 90 лет около 33 из 100 человек имеют деменцию.

Вместе с тем считается, что увеличение числа случаев деменции будет особенно значительным в странах с низким и средним уровнем доходов. В развитых странах за счет коррекции факторов сосудистого риска, улучшения образования, питания, здравоохранения, изменения образа жизни такого роста деменции не предполагается.

Екатерина Мазуренко, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии Института повышения квалификации и переподготовки кадров здравоохранения БГМУ, кандидат мед. наук.

А. А.: По данным ВОЗ, деменция занимает седьмое место среди ведущих причин смертности и входит в число основных причин инвалидности пожилых людей и возникновения у них зависимости от посторонней помощи. За последние 20 лет смертность от деменции выросла более чем в 2 раза, что является самым большим темпом роста среди 30 основных причин смертности. При этом деменция в непропорционально большей степени воздействует на женщин, поскольку именно на них ложится значительная часть бремени болезни из-за большей продолжительности жизни и на их долю приходится 70 % времени, затрачиваемого на уход за людьми с деменцией.

Е. М.: Добавлю, что рост числа пациентов с деменцией на количество работающих увеличивается, и если на одного пациента с деменцией в 2000 году приходилось 69 работающих лиц, то в связи с постарением населения к 2050 году, как предполагается, это соотношение может существенно измениться — до 21 работающего на одного пациента с деменцией. В связи с чем существенно возрастут экономические затраты, связанные с деменцией. Поэтому оценка факторов риска ее развития и возможные меры их профилактики находятся в фокусе научных исследований последнего десятилетия. 

Факторы риска

А. А.: Редкие семейные формы деменции, вызванные генетическими мутациями, более характерны для возраста 45–65 лет. Риск развития всех видов деменции повышают факторы, связанные с образом жизни, и сходные с таковыми при неинфекционных заболеваниях: сахарный диабет, избыточная масса тела, гиперхолестеринемия в среднем возрасте, табакокурение, чрезмерное потребление алкоголя, недостаток физической активности, а также возраст старше 65 лет, нарушения слуха, отсутствие непрерывной умственной деятельности и интеллектуального развития в пожилом возрасте.

Заболевания, которые могут провоцировать нарушение функции головного мозга и развитие деменции, — болезни Паркинсона и Гентингтона, прионная болезнь (Крейтцфельдта — Якоба), аутоиммунный и паранеопластический энцефалит, ВИЧ-инфекция, нейросифилис.

Е. М.: Да, факторов риска развития деменции очень много. В 2020 году вышла программная статья в журнале The Lancet, в которой было перечислено 12 модифицируемых (т. е. тех, на которые мы можем потенциально повлиять) факторов риска развития деменции. Помимо тех, которые назвал мой коллега, в этот список вошли социальная изоляция, высокое артериальное давление в среднем возрасте, депрессия, загрязнение воздуха, низкий уровень образования и травматические повреждения головного мозга. При этом немаловажным является то, что коррекция этих факторов риска способна предотвратить или отсрочить до 40 % случаев деменции.

Профилактика деменции складывается из коррекции факторов риска раннего возраста, факторов риска среднего и пожилого возраста. К факторам риска раннего возраста относится, в частности, низкий уровень образования, который не позволяет создать достаточный когнитивный резерв. Это необязательно только лишь интеллектуальная деятельность, хотя и она имеет важное значение. Доказано, что у музыкантов формируется больше нейронных связей в головном мозге, чему, вероятно, способствует активная работа руками — игра на музыкальных инструментах (неспроста детям рекомендуют развивать мелкую моторику).

Артериальная гипертензия в молодом и среднем возрасте приводит к снижению когнитивных функций уже через 10–15 лет.

Доказано, что контроль систолического артериального давления в среднем возрасте должен стремиться к уровню 130 мм рт. ст. или ниже. Снижение избыточного употребления алкоголя потенциально может уменьшить риск деменции в среднем и пожилом возрасте. Отказ от курения, даже в более позднем возрасте, снижает эту угрозу.

Как влияет социальная изоляция на развитие и прогрессирование деменции, хорошо иллюстрирует такой пример. У меня проходит лечение пациентка с деменцией. Она не одинока, живет с дочкой в привычной для себя обстановке, активно общается и вовлечена в семейную жизнь. И на фоне лечения с учетом перечисленных обстоятельств нам удалось значительно затормозить прогрессирование деменции. Очень важно помочь пациенту повысить качество жизни, несмотря на наличие болезни.

К слову, согласно исследованию Finger trial, воздействие на факторы риска у людей с когнитивными нарушениями способствует замедлению их прогрессии. Изучалось пять направлений: физическая активность, когнитивная тренировка, коррекция сосудистых факторов риска (уровень АД, холестерина и т. д.), социальная активность и питание. Результаты оценивались через 5, 7 и 11 лет. При выполнении всех условий исследования у респондентов на 20 % снизилась вероятность кардиоваскулярных событий и на 60 % — риск хронических заболеваний, на 30 % уменьшились функциональные нарушения.

Первые симптомы

А. А.: Типичными проявлениями обычно являются:

• жалобы на забывчивость и бытовые затруднения; по мере прогрессирования деменции критика постепенно исчезает;

• забывчивость, несобранность, изменения в поведении, несвойственная ранее неряшливость, нерешительность, нарушения профессиональных, социальных и бытовых навыков;

• когнитивным нарушениям обычно сопутствуют эмоциональные расстройства — плаксивость, раздражительность, на более поздних этапах — благодушие и безразличие.

При наличии таких жалоб люди, осуществляющие уход, могут обратиться к врачу общей практики. Специалистом может быть заподозрена деменция, например, при утрате письменных навыков (не может написать фамилию), затруднении понимания устных инструкций или текстов, проблемах с логикой.

Затем назначается консультация врача-психиатра-нарколога для уточнения диагноза и рекомендации патогенетического лечения для уменьшения прогрессирования деменции, а при необходимости препараты для коррекции нарушений поведения и эмоций.

Белорусский клинический протокол для врачей общей практики позволяет выносить предварительный диагноз деменции самостоятельно и даже назначать лечение.

Е. М.: Деменция развивается не сразу. Выделяется стадия умеренных когнитивных нарушений, предшествующая болезни Альцгеймера (ее описал Р. Петерсен). Считается, что в этот период когнитивный дефицит может как прогрессировать, так и восстановиться до легких когнитивных нарушений. И если удается «поймать» пациента в этот момент, окно возможностей значительно больше. К сожалению, как правило, пациенты обращаются не на стадии умеренных когнитивных расстройств, а на стадии деменции, что значительно ограничивает ресурс для терапии.

Хочу также подчеркнуть, что деменция — не только когнитивные нарушения, она затрагивает все сферы деятельности человека. Для диагностики деменции нам важна оценка повседневной активности. При разговоре с пациентом и его родственниками мы должны оценить, справляется ли пациент с повседневными делами: может ли сам приготовить себе еду, оплачивает ли сам квитанции, ходит ли самостоятельно в магазин.

А. А.: Безусловно, с деменцией связаны как когнитивные изменения (память, мышление, речь, способность к счету, письму, суждениям, ориентированность в окружающем), так и функциональные (утрата способности к самостоятельному проживанию и самообслуживанию и, как следствие, неопрятность, похудание), а также поведенческие (беспокойство, психомоторное возбуждение, параноидная симптоматика, агрессивность, тревога и депрессия, бродяжничество).

Трудности в диагностике

Е. М: Проблема в том, что диагноз, который чаще всего традиционно выставляется врачами при наличии когнитивных нарушений, это «дисциркуляторная энцефалопатия», который подразумевает деменцию исключительно сосудистого генеза. Распространенность болезни Альцгеймера, согласно данным эпидемиологических исследований, существенно выше, чем сосудистой деменции, и важно уметь дифференцировать эти заболевания.

Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера существенно различаются по клиническим симптомам, скорости и особенностям прогрессирования, результатам нейропсихологического тестирования, МРТ-картине. При болезни Альцгеймера страдают преимущественно высшие корковые функции: нарушается счет, письмо, речь (пациенту трудно подбирать слова, сложно выразить мысли, речь становится упрощенной). Пациент забывает названия предметов, не помнит недавние события, у него нарушена зрительно-пространственная ориентация (может выйти на улицу и потеряться). Нередко развивается апраксия, забывается последовательность движений, которая позволяет, например, застегнуть молнию, надеть куртку.

У пациента с сосудистой деменцией кроме когнитивных нарушений отмечаются другие синдромы поражения центральной нервной системы: нарушение походки, нечеткость и смазанность речи, замедленность движений, а также сосудистые факторы риска, например, артериальная гипертензия. Проведение нейровизуализации, в частности МРТ головного мозга, также позволяет разграничить болезнь Альцгеймера и сосудистую деменцию.

А. А.: Часто деменцию могут не замечать под депрессивной симптоматикой, поэтому нужно определить ее проявления. Для оценки тяжести когнитивных нарушений используют тест рисования часов и тест Фольштейна («Краткая шкала оценки психического статуса»), а также тест Mini-Cog, включающий запоминание и воспроизведение трех слов вместе с тестом рисования часов. Тест SAGE (Self-Administered Gerocognitive Examination) направлен на выявление умеренных нарушений памяти и мышления, а также ранних симптомов деменции.

Для постановки диагноза деменции достаточно обследования психического статуса врачом-психиатром или врачом общей практики, иногда проводится нейропсихологическое обследование. Лабораторных методов диагностики деменции нет, консультации других врачей (невролога, эндокринолога, кардиолога) назначаются при наличии сопутствующей патологии.

Хотелось бы еще уточнить про место МРТ в диагностике деменции при болезни Альцгеймера (F00): согласно клиническим протоколам Минздрава для врачей общей практики (постановление от 02.03.2020 № 13) и психиатров (постановление от 08.11.2022 № 108), к основным методам диагностики МРТ не относится. Это не в полной мере согласуется с необходимыми обследованиями для диагностики болезни Альцгеймера (G30) согласно клиническому протоколу Минздрава для неврологов (постановление от 18.01.2018 № 8), в котором не только проведение КТ или МРТ является обязательным, но и направление при первичной диагностике пациента с болезнью Альцгеймера в областную или республиканскую организацию. Для обеспечения доступности помощи населению и раннего начала лечения деменции предлагается минимизировать объем исследований, необходимый для ее диагностики, особенно на уровне районных больниц и поликлиник.

Е. М.: Я считаю МРТ головного мозга весьма информативным исследованием в диагностике деменции и, в частности, болезни Альцгеймера.

МРТ позволяет выявить выраженную диффузную корковую атрофию, атрофию гиппокампа и височных долей при болезни Альцгеймера.

Наличие выраженной медиальной височной атрофии (3–4 балла по шкале МТА, Мedial temporal atrophy), как правило, указывает на болезнь Альцгеймера. Несмотря на то что с возрастом также выявляются атрофические изменения в мозге, при болезни Альцгеймера отмечается намного более быстрый темп прогрессирования атрофии. Поэтому осмотр дисков МРТ позволяет дополнить данные клинического осмотра и нейропсихологического тестирования, на которые мы в первую очередь опираемся. Кроме того, проведение МРТ дает возможность исключить другие причины развития когнитивных нарушений, в частности опухоль, сосудистую деменцию, иные нейродегенеративные заболевания.

Медикаментозная терапия

Е. М.: При деменциях любого генеза снижается уровень нейромедиатора ацетилхолина в головном мозге, особенно в гиппокампе, который ответственен за память. Ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин) увеличивают содержание в головном мозге ацетилхолина, уменьшая выраженность когнитивных нарушений. Применение донепезила относится к базисной терапии деменции, позволяет уменьшить дефицит ацетилхолина в мозге, замедлить прогрессирование деменции, в ряде случаев значительно снизить выраженность когнитивных нарушений. Вторыми препаратами базисной терапии деменции являются блокаторы глутаматных рецепторов (мемантин), снижающие нейротоксический эффект глутамата в мозге.

А. А.: Лекарственное лечение направлено на облегчение состояния и улучшение качества жизни пациента и включает ингибиторы холинэстеразы (например, донепезил) и блокаторы глутаматных рецепторов, а также антидепрессанты (например, сертралин и венлафаксин), анксиолитики (например, тофизопам и буспирон) и антипсихотики (например, кветиапин и арипипразол) для устранения психотических расстройств, тревожности, раздражительности, депрессии. Немедикаментозная поддержка при деменции включает речевую гимнастику, лечебную физкультуру, арт- и музыкотерапию, сенсорную интеграцию, стимуляцию воспоминаний.

Донепезил не улучшает функционирование у пациентов с деменцией, но замедляет ее прогрессирование, поэтому его применение наиболее полезно на ранней стадии деменции.

Донепезил с осторожностью применяют у пациентов с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе (в т. ч. с бронхиальной астмой), с нарушениями ритма сердца, при проведении анестезии, а также у пациентов с повышенным риском развития язвы. Донепезил эффективно восстанавливает активность пациентов и облегчает уход за ними, устраняет нарушения поведения, уменьшает апатию, галлюцинации и повторяющиеся движения. Начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки в течение 4–6 недель, через 1 месяц дозу нужно увеличить до максимальной 10 мг/сут, которой необходимо придерживаться при сохранении эффекта.

Е. М.: Хочется отметить, что профилактика развития деменции возможна в любом возрасте. Важно поддерживать когнитивную, физическую и социальную активность. Хотя изменить поведение сложно, у каждого есть огромный потенциал для снижения риска развития деменции.

Авторы: Camryn Berk и Marwan Sabbagh. Впервые опубликовано в 2012 году в журнале International Journal of Alzheimer’s disease. Оригинал статьи доступен по ссылке.

Донепезил – высокоселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы (ИАЦхЭ ИАХЭ) – одобрен в качестве препарата для симптоматического лечения болезни Альцгеймера (БА) легкой, средней и тяжелой степени. Эффект донепезила опосредован многочисленными механизмами, включая стимуляцию никотиновых рецепторов, уменьшение выраженности эксайтотоксичности и влияние на процессинг белка APP. Обоснованием применения более высоких доз донепезила служит усугубление холинергического дефицита при прогрессировании заболевания. Изучению донепезила были посвящены несколько клинических исследований у пациентов с БА средней и тяжелой степени. Хотя побочные эффекты носят класс-специфический характер (обусловлены холинергическим действием), применение препарата в дозах 10 и 23 мг ассоциировалось с достижением преимуществ. В настоящей статье рассматривается клиническое обоснование применения донепезила, его эффективность, безопасность и переносимость при лечении БА средней и тяжелой степени.

1.Введение

Болезнь Альцгеймера – это обусловленное возрастом прогрессирующее неврологическое заболевание, приводящее в конечном счете к нарушению когнитивных и поведенческих функций и утрате функциональных способностей. Число пациентов с поздними стадиями заболевания увеличивается каждый год. В настоящее время лечение БА ограничено симптоматической терапией. Ухудшение клинической симптоматики и тяжесть состояния пациентов с прогрессирующими стадиями болезни Альцгеймера обусловливают необходимость разработки новых методов лечения. Более чем у половины из 5,3 миллиона пациентов с БА в США диагностируют среднюю и тяжелую степень заболевания. Продолжительность этих стадий БА может составлять несколько лет, в связи с чем заболевание ассоциируется с драматическим возрастанием трудностей как для пациентов, так и для лиц, осуществляющих уход [1].

Донепезил – высокоселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы (ИАЦхЭ ИАХЭ) – представляет собой один из двух препаратов, одобренных в США для применения у пациентов не только с легкой и средней степенью тяжести БА. Хотя препарат способствует умеренному замедлению прогрессирования и воздействует на симптомы, он не может предотвратить прогрессирование существующего заболевания или окончательно остановить снижение когнитивных и функциональных способностей. Терапия такими препаратами, как донепезил, сопровождается существенным уменьшением симптоматики с умеренным, но дискутабельным влиянием на прогрессирование заболевания от легкой до средней степени тяжести, а также замедлением скорости прогрессирования от ранних признаков когнитивных нарушений до тяжелой деменции и летального исхода в финале [2,3].

Важной составляющей лечения болезни Альцгеймера являются люди, осуществляющие уход за больными. При прогрессировании заболевания потребность в наличии лиц, осуществляющих уход, возрастает; зачастую это оказывает крайне негативное влияние на состояние здоровья у этих людей с развитием стресса, тревожности, депрессии, усталости и других физических и эмоциональных проблем [4]. Ценность донепезила как средства лечения состоит не только в его способности селективно ингибировать АЦхЭ АХЭ у пациентов с БА, но также в облегчении бремени, ложащегося на лиц, осуществляющих уход, за счет пролонгирования способности пациентов выполнять задачи по самообслуживанию и отсрочки прогрессирования симптомов, которые могут оказывать влияние на людей, ухаживающих за пациентом [5].

2.Обзор

Механизм действия донепезила заключается в селективном ингибировании АЦхЭ АХЭ. Улучшение холинергической функции происходит при увеличении концентрации ацетилхолина в головном мозге, препарат уменьшает выраженность истощения запасов ацетилхолина, типичное для пациентов с БА. Кроме того, действие ингибиторов холинэстеразы гипотетически можно рассматривать в рамках «амилоидной гипотезы» патогенеза БА. В частности, было показано, что донепезил уменьшает выраженность нейротоксического воздействия амилоидного бета-пептида Аβ, а также влияет на процессинг белка-предшественника амилоида (АРР) [6]. В соответствии с концепцией каскада терапия, направленная непосредственно на аккумуляцию, агрегацию и депонирование амилоидного бета-пептида Аβ₄₂ и эффективно уменьшающая воздействие провоцирующего фактора, может быть более эффективной по сравнению с лечением, направленным на дистальные мишени, такие как дефицит нейротрансмиттеров.

В дополнение к уменьшению нейротоксичности Аβ донепезил также влияет на холинергическую деафферентацию. Клеточные тела базальных ядер головного мозга являются источником холинергических проводящих путей, аксоны которых в большом количестве представлены в коре мозга и в педункулопонтинном ядре и распространяются в область таламуса. Утрата холинергических нейронов базального ядра служит визитной карточкой ранних стадий БА. Функциональная деафферентация холинергических нейронов, по-видимому, индуцирует образование Аβ в коре головного мозга, что приводит к формированию каскада нейродегенерации. Донепезил разрывает механизм образования Аβ с последующей холинергической деафферентацией посредством вмешательства в процесс, приводящий к экспозиции токсичной N-концевой области АРР в ходе предпочтительного процессинга белка предшественника амилоида. Одним из механизмов вмешательства донепезила в этот процесс является повышение холинергического воздействия на кортикальные нейроны [7].

Донепезил также активирует никотиновые рецепторы коры головного мозга. В клинически значимых концентрациях донепезил уменьшает снижение экспрессии никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в коре мозга у пациентов с БА и предотвращает уменьшение связывания с никотиновыми рецепторами, коррелирующее с тяжестью заболевания. Этот процесс снижает нейротоксичность глутамата и также ингибирует эксайтотоксическое повреждение, играющее существенную роль в патогенезе и прогрессировании БА [8].

Другие механизмы действия препарата свидетельствуют, что донепезил в большей степени оказывает влияние на клеточные и молекулярные процессы нейродегенерации, чем обладает симптоматическим эффектом. Донепезил влияет на экспрессию изоформы АХЭ посредством ингибирования экспрессии S-формы АХЭ и вызывает увеличение экспрессии R-формы АЦхЭ посредством снижения холинэстеразы, что обусловливает его нейропротективный эффект [9]. Также донепезил активирует никотиновые рецепторы коры мозга, что приводит к повышению экспрессии и связывания никотиновых ацетилхолиновых рецепторов [10]. Более того, в условиях позитивной регуляции донепезил обеспечивает поддержание нейропротективного действия при более низких концентрациях препарата и уменьшает токсичность глутамата [8]. Уменьшение влияния оксидативного стресса в индуцированной стрептозоцином модели деменции у мышей на фоне применения донепезила свидетельствует о возможном применении препарата против свободных радикалов у пациентов с БА [11]. Лечение донепезилом также приводит к улучшению церебрального кровотока у пациентов с легкой степенью когнитивных нарушений без снижения через 6 месяцев по сравнению со статистически значимым снижением в группе плацебо [12,13]. Потенциальные механизмы действия также включают усиление нейропластической активности за счет холинергической модуляции. В экспериментах с базокортикальной дегенерацией у грызунов донепезил индуцировал регенерацию кортикальных нервных волокон и способствовал уменьшению холинергической нейротрансмиссии [14].

3.Эффективность

Было установлено, что среди лекарственных средств, доступных на рынке, донепезил является одним из наиболее эффективных препаратов для симптоматической терапии БА и обладает дополнительным потенциалом как препарат, модифицирующий течение заболевания. Во многих, хотя и не всех исследованиях донепезил продемонстрировал значительную эффективность в плане уменьшения степени тяжести нейропсихиатрических симптомов у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести, а также у пациентов с более тяжелыми стадиями болезни, в сравнении с плацебо [15]. Кроме того, исследования продемонстрировали эффективность различных доз донепезила, что допускает вариабельность в назначении препарата. В открытом многоцентровом расширенном исследовании III фазы, посвященном изучению безопасности и эффективности донепезила у пациентов с болезнью Альцгеймера [15], основными показателями эффективности являлись Когнитивная шкала оценки болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale; ADAS-Cog) и суммарный показатель Шкалы клинической оценки деменции (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes; CDR-SB). Эти параметры оценивали в ходе расширенного исследования, продолжавшегося 152 недели и включавшего пациентов в возрасте 50 лет и старше, ранее участвовавших хотя бы в одном исследовании донепезила; общее число пациентов (n) составило 763 человека. Среди этой группы населения наиболее распространенной причиной прекращения участия в исследовании (46% среди пациентов, прекративших участие) являлась коммерциализация назначения донепезила после успешного завершения не продленных исследований, позволявших осуществлять директивное назначение препарата [15], однако среди пациентов, завершивших исследование, в группе донепезила выраженность снижения когнитивных функций была значительно меньше по сравнению с группой плацебо в течение одного и того же периода, о чем свидетельствовали показатели шкалы ADAS-Cog. По завершении трехнедельного периода вымывания плацебосреднее изменение показателя шкалы CDR-SB в экспериментальной группе показало улучшение по сравнению с исходными величинами в группе плацебо, где было установлено снижение показателей.

В сравнительных исследованиях с ривастигмином и галантамином, особенно продолжительностью 52 [16] и 12 недель [17], было показано отсутствие статистически значимых различий когнитивных функций у пациентов в группах донепезила и галантамина, а также отсутствие поведенческих различий в группах донепезила 10 мг/сутки и галантамина 24 мг/сутки. Сходным образом, были продемонстрированы сопоставимые эффекты ривастигмина и донепезила в плане влияния на когнитивные и поведенческие функции [18,19] при сходном профиле побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [20].

4. Безопасность и переносимость

У пациентов с болезнью Альцгеймера средней и тяжелой степени терапия донепезилом характеризовалась благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью в дозах до 23 мг с увеличением частоты побочных действий при приеме в более низких дозах; большинство из которых купировались спонтанно по истечении первого месяца терапии [1,21]. В рандомизированном двойном слепом исследовании 1371 пациент (средний возраст 73,8 года; 62,8% – женщины, 73,5% – европеоиды) из 219 исследовательских центров в Азии, Европе, Австралии, Северной и Южной Америке и Южной Африке были включены в сравнительный анализ эффектов донепезила в дозах 10 и 23 мг/сутки. У всех пациентов показатель MMSE (Краткое исследование когнитивного состояния), MMSE) составлял <20; в ходе исследования оценивали изменения когнитивных и общих функций с использованием регрессии наименьших квадратов, а также отклонение от исходных величин в двух когортах. К наиболее существенным побочным действиям на фоне приема наивысших доз препарата относились тошнота, рвота и диарея; если симптомы не исчезали дозу снижали для улучшения переносимости. Тем не менее у определенной доли пациентов была выявлена непереносимость донепезила даже после уменьшения дозы. В ходе исследования была доказана безопасность и хорошая переносимость донепезила, а также его эффективность в лечении БА средней и тяжелой степени [21]

Донепезил представляет собой эффективный вариант лечения для поддержания желаемого качества жизни и пролонгирования активности пациента по выполнению повседневных задач (ADL). В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели, включавшем 290 пациентов (средний возраст 73,6 года; диапазон 48–92), на фоне терапии донепезилом была продемонстрирована очень медленная траектория снижения повседневной активности по сравнению с плацебо у пациентов с БА средней и тяжелой степени [22]. Используя Шкалу инвалидизации у пациентов с деменцией (Disability Assessment for Dementia; DAD), Шкалу инструментальной активности в повседневной жизни (Instrumental Acitvities of Daily living; IADL) и Шкалу физического самообслуживания (Physical Self-Maintenance Scale; PSMS), исследователи показали, что у пациентов с БА средней и тяжелой степени, получавших донепезил, было отмечено улучшение выполнения таких задач, как работа по дому, ведение личной почты, передвижение около дома и по улице, понимание объяснений или новых ситуаций, а также участие в досуговой активности по сравнению с группой плацебо [22,23]. В исследовании продолжительностью 6 месяцев оценка пациентов с БА средней и тяжелой степени, принимавших донепезил в условиях стационара длительного пребывания, показала, что среди участников, ответивших на терапию донепезилом, у большей части пациентов была отмечена значительная стабилизация или улучшение по сравнению с плацебо по отдельным показателям эффективности, включая показатели Шкалы оценки когнитивных функций при тяжелой деменции (Severe impairment battery; SIB) (≥0, ≥4 или ≥7 баллов) и MMSE (≥0 или ≥3 балла), а также положительные тенденции показателей шкалы ADCS-ADL при тяжелой деменции (≥3 балла) и оценку настроения по нейропсихиатрическому опроснику (Neuropsychiatric inventory; NPI), Оценка всех трех составных параметров эффективности свидетельствовала о значительно большей доле пациентов, ответивших на лечение, в группе донепезила. Исходное распределение на две подгруппы пациентов, ответивших на лечение, было аналогичным согласно выраженности когнитивной и функциональной тяжести заболевания. У пациентов группы донепезила, получавших психотропные препараты, было отмечено значительно более выраженное улучшение SIB, меньшая выраженность ухудшения ADCS-ADL и более высокие показатели Шкалы общего клинического впечатления об улучшении состояния (Clinical Global Impression of Improvement), а также тенденция к снижению показателей NPI [23].

Кроме оценки состояния пациентов в клиническом исследовании впервые изучили состояние лиц, осуществляющих уход, с использованием Шкалы оценки стресса лиц, осуществляющих уход (Caregiver Stress Scale; CSS), с целью оценки когнитивного статуса, перегрузки, депривации родственных отношений, конфликт попечительства, трудностей экономического характера, ощущения «жизни в плену», потери самого себя, компетентности в осуществлении ухода, личных интересов, контроля стресса и экспрессивной (эмоциональной) поддержки. Статистический анализ эффективности был основан на изменении показателей MMSE по сравнению с исходными величинами. По данным журналов оценки состояния лиц, осуществляющих уход, пациенты, получавшие донепезил, обладали большей способностью взаимодействовать с ухаживающими за ними лицами и другими людьми, большей вовлеченностью и интересом к разговорам с окружающими и получали удовольствие от досуговой активности. У лиц, ухаживавших за пациентами группы донепезила, показатели уровня стресса оставались близкими к исходным величинам, в то время как у лиц, осуществлявших уход за пациентами группы плацебо, было отмечено значительное повышение уровня стресса в течение аналогичного периода наблюдения. Применение донепезила для лечения БА средней и тяжелой степени также ассоциируется с намного более постепенным увеличением времени, которое ухаживающий тратит на уход за пациентом с прогрессирующим заболеванием, по сравнению с аналогичным показателем для пациентов группы плацебо [24].

Как показало вышеупомянутое исследование R.Doody, побочные эффекты на фоне терапии донепезилом носили преходящий характер с легкой степенью тяжести и зачастую проходили без необходимости модификации дозы. Однако в редких случаях снижение дозы являлось эффективным способом уменьшить побочное действие. У 92% пациентов было зарегистрировано как минимум одно побочное действие, обусловленное лечением, при этом лишь у 28% (314) пациентов побочное действие было расценено как серьезное (3-я или 4-я степень); у 27% (203) пациентов серьезные нефатальные побочные явления были расценены как не связанные с лечением донепезилом. На фоне терапии донепезилом также не было зафиксировано клинически значимых изменений лабораторных показателей, данных физикального обследования или электрокардиограммы. Результаты настоящего исследования показывают, что донепезил представляет собой безопасный и эффективный препарат для длительного лечения болезни Альцгеймера средней и тяжелой степени [15].

5. Выводы

Общепризнано, что для предотвращения прогрессирования болезни Альцгеймера необходимы мощные препараты, модифицирующие течение заболевания. Хотя «амилоидная гипотеза» патогенеза БА до сих пор не доказана, существенный объем данных свидетельствует, что ингибирование образования бляшек Аβ целесообразно для достижения этой цели. Однако по-прежнему основу лечения БА составит применение ингибиторов холинэстеразы, таких как донепезил. Многочисленные контролируемые исследования продемонстрировали преимущества донепезила в плане влияния на когнитивные функции. Кроме того, вмешиваясь в процесс, приводящий к экспозиции токсичной N-концевой области АРР во время процесса обработки предшественника амилоида донепезил нарушает механизм образования Аβ с последующей холинергической деафферентацией. По мере появления новых препаратов для лечения БА следующий этап прогресса в лечении пациентов с этим заболеванием будет связан с изучением синергического действия новых препаратов с донепезилом или другими ингибиторами холинэстеразы.

Забегая вперед, следует отметить, что роль, которую донепезил играет в лечении заболевания, не ограничивается только ингибированием холинэстеразы на уровне нейтротрансмиттеров. Как наглядно демонстрируют доклинические данные, воздействие лекарственного средства на клеточные и молекулярные процессы следует использовать с учетом их глубины и широты влияния на каждой стадии заболевания.

Благодарности

Работа выполнена при поддержке NIA P30 AG019610 и Banner Sun Health Research Institute.

Список литературы

[1] M. Sabbagh and J. Cummings, «Progressive cholinergic decline in Alzheimer’s disease: consideration for treatment with donepezil 23 mg in patients with moderate to severe symptomatology,» BMC Neurology, vol. 11, p. 21, 2011.

[2] M. N. Sabbagh, S. Richardson, and N. Relkin, «Disease-modifying approaches to Alzheimer’s disease: challenges and opportunities-lessons from donepezil therapy,» Alzheimer’s and Dementia, vol. 4, no. 1, supplement 1, pp. S109–S118, 2008.

[3] M. N. Sabbagh, M. R. Farlow,N. Relkin, and T. G. Beach, «Do cholinergic therapies have disease-modifying effects in Alzheimer’s disease?» Alzheimer’s and Dementia, vol. 2, no. 2, pp. 118–125, 2006.

[4] H. Feldman, S. Gauthier, J. Hecker et al., «Efficacy of donepezil on maintenance of activities of daily living in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease and the effect on caregiver burden,» Journal of the American Geriatrics Society, vol. 51, no. 6, pp. 737–744, 2003.

[5] R. C.Mohs, R. S. Doody, J. C.Morris et al., «A 1-year, placebocontrolled preservation of function survival study of donepezil in AD patients,» Neurology, vol. 57, no. 3, pp. 481–488, 2001.

[6] S. A. Jacobson and M. N. Sabbagh, «Donepezil: potential neuroprotective and disease-modifying effects,» Expert Opinion on DrugMetabolism and Toxicology, vol. 4, no. 10, pp. 1363–1369, 2008.

[7] T. G. Beach, P. E. Potter, Y. M. Kuo et al., «Cholinergic deafferentation of the rabbit cortex: a new animal model of Aβ deposition,» Neuroscience Letters, vol. 283, no. 1, pp. 9–12, 2000.

[8] Y. Takada-Takatori, T. Kume, M. Sugimoto, H. Katsuki, H. Sugimoto, and A. Akaike, «Acetylcholinesterase inhibitors used in treatment of Alzheimer’s disease prevent glutamate neurotoxicity via nicotinic acetylcholine receptors and phosphatidylinositol 3-kinase cascade,» Neuropharmacology, vol. 51, no. 3, pp. 474–486, 2006.

[9] A. Nordberg, «Mechanisms behind the neuroprotective actions of cholinesterase inhibitors in Alzheimer disease,» Alzheimer Disease and Associated Disorders, vol. 20, no. 1, pp. S12–S18, 2006.

[10] T. Kume, M. Sugimoto, Y. Takada et al., «Up-regulation of nicotinic acetylcholine receptors by central-type acetylcholinesterase inhibitors in rat cortical neurons,» European Journal of Pharmacology, vol. 527, no. 1–3, pp. 77–85, 2005.

[11] G. Saxena, S. P. Singh, R. Agrawal, and C. Nath, «Effect of donepezil and tacrine on oxidative stress in intracerebral streptozotocin-induced model of dementia in mice,» European Journal of Pharmacology, vol. 581, no. 3, pp. 283–289, 2008.

[12] H. Tsukada, K. Sato, T. Kakiuchi, and S. Nishiyama, «Agerelated impairment of coupling mechanism between neuronal activation and functional cerebral blood flow response was restored by cholinesterase inhibition: PET study with microdialysis in the awake monkey brain,» Brain Research, vol. 857, no. 1-2, pp. 158–164, 2000.

[13] X. Chen, V. A. Magnotta, K. Duff, L. L. B. Ponto, and S. K. Schultz, «Donepezil effects on cerebral blood flow in older adults with mild cognitive deficits,» Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, vol. 18, no. 2, pp. 178–185, 2006.

[14] L. Ginestet, J. E. Ferrario, R. Raisman-Vozari, E. C. Hirsch, and T. Debeir, «Donepezil induces a cholinergic sprouting in basocortical degeneration,» Journal of Neurochemistry, vol. 102, no. 2, pp. 434–440, 2007.

[15] R. S. Doody, D. S. Geldmacher, B. Gordon, C. A. Perdomo, and R. D. Pratt, «Open-label, multicenter, phase 3, extension study of the safety and efficacy of donepezil in patients with Alzheimer disease,» Archives ofNeurology, vol. 58, no. 3, pp. 427–433, 2001.

[16] G.Wilcock, I. Howe, H. Coles et al., «A long-term comparison of galantamine and donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease,» Drugs and Aging, vol. 20, no. 10, pp. 777–789, 2003.

[17] R. W. Jones, H. Soininen, K. Hager et al., «A multinational, randomised, 12-week study comparing the effects of donepezil and galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease,» International Journal of Geriatric Psychiatry, vol. 19, no. 1, pp. 58–67, 2004.

[18] R. Bullock, J. Touchon, H. Bergman et al., «Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer’s disease over a 2-year period,» CurrentMedical Research and Opinion, vol. 21, no. 8, article 3079, pp. 1317–1327, 2005.

[19] D. G. Wilkinson, A. P. Passmore, R. Bullock et al., «A multinational, randomised, 12-week, comparative study of donepezil and rivastigmine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease,» International Journal of Clinical Practice, vol. 56, no. 6, pp. 441–446, 2002.

[20] R. A. Hansen, G. Gartlehner, A. P. Webb, L. C. Morgan, C. G. Moore, and D. E. Jonas, «Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for the treatment of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis,» Clinical Interventions in Aging, vol. 3, no. 2, pp. 211–225, 2008.

[21] M. R. Farlow, S. Salloway, P. N. Tariot et al., «Effectiveness and tolerability of high-dose (23 mg/d) versus standard-dose (10mg/d) donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease: a 24-week, randomized, double-blind study,» Clinical Therapeutics, vol. 32, no. 7, pp. 1234–1251, 2010.

[22] H. Feldman, S. Gauthier, J. Hecker, B. Vellas, P. Subbiah, and E. Whalen, «A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease,» Neurology, vol. 57, no. 4, pp. 613–620, 2001.

[23] V. Jelic, A. Haglund, J. Kowalski, S. Langworth, and B. Winblad, «Donepezil treatment of severe Alzheimer’s disease in nursing home settings. A responder analysis,» Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, vol. 26, no. 5, pp. 458–466, 2008.

[24] A. Wimo, B. Winblad, S. N. Shah, W. Chin, R. Zhang, and T. McRae, «Impact of donepezil treatment for Alzheimer’s disease on caregiver time,» CurrentMedical Research and Opinion, vol. 20, no. 8, pp. 1221–1225, 2004

Hindawi Publishing Corporation

International Journal of Alzheimer’s Disease

Том 2012, ID статьи 707468, 4 страницы

doi:10.1155/2012/707468

10.21518/2079-701X-2017-0-14-20

Ю.В. ЖИТКОВА 1 к.м.н., Д.Р. ХАСАНОВА 12, д.м.н., профессор

1 Межрегиональный клинико-диагностический центр, Казань

2 Казанский государственный медицинский университет Росздрава

ТЕРАПИЯ ДОНЕПЕЗИЛОМ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДЕМЕНЦИИ

В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Исследована эффективность и переносимость донепезила (Алзепил) в лечении недифференцированной деменции у 52 пациентов (средний возраст на момент включения в исследование 77 ± 8,2 лет) с цереброваскулярным заболеванием (ЦВЗ). Пациенты были поделены на группы по генетически детерминированному показателю — скорости пассивного трансмембранного ионотранспорта (ПТИ), определяющему как тяжесть течения заболевания, так и ответ на терапию. Для определения скорости ПТИ использовался метод определения скорости Na-Li противотранспорта (НЛП) в мембране эритроцита. У пациентов с высокими скоростями НЛП выявлено более тяжелое течение деменции и одновременно лучший ответ на лечение. Это делает метод исследования скорости НЛП перспективным в плане прогнозирования тяжести течения заболевания и ответа на течение. В целом донепезил (Алзепил) показал хорошую эффективность и переносимость у пациентов с деменцией при ЦВЗ независимо от нейропсихологического профиля, что обосновывает его использование при любом типе деменции.

Ключевые слова: деменция, цереброваскулярное заболевание, донепезил, пассивный трансмембранный ионотранспорт.

Y.V. Zhitkova 1, PhD in medicine, D.R. Khasanova 12 , MD, Prof.

1 Interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan

2 Kazan State Medical University of Roszdrav

DONEPEZIL THERAPY OF UNDIFFERENTIATED DEMENTIA IN CLINICAL PRACTICE

The efficacy and tolerability of donepezil (Alzepil) in the treatment of undifferentiated dementia in 52 patients (mean age 77 ± 8,2 years at the time of inclusion) with cerebrovascular disease (CVD) were investigated. Patients were divided into groups based on the genetically determined factor — the rate of passive transmembrane ion transport (PTIT) which determines both the severity of the disease and its response to therapy. PTIT rate was determined by the rate of Na-Li countertransport (NLC) in the erythrocyte membrane. Patients with high NLC rates had more severe dementia and better responded to treatment. Therefore, evaluation of NLC rate is a promising research method in terms of predicting the disease severity and response to treatment. In general, donepezil (Alzepil) demonstrated good efficacy and tolerability in patients with dementia and CVD regardless of the neuropsychological profile, justifying its use in any type of dementia. Keywords: dementia, cerebrovascular disease, donepezil, passive transmembrane ion transport.

Деменция является частым и наиболее дезадаптирующим симптомом, сопровождающим различные неврологические заболевания. Самой частой причиной деменции считается нейродегенератив-ный процесс, а именно болезнь Альцгеймера (БА). Однако в повседневной практике «чистые» формы БА встречаются не всегда. В большинстве случаев приходится сталкиваться с сочетанием клинических и нейровизуализационных признаков БА и другого патологического процесса. Для обозначения такой клинической ситуации была введена диагностическая категория смешанной деменции, под которой чаще всего подразумевается сочетание БА и цереброваскулярного заболевания (ЦВЗ). Точных данных о распространенности смешанной деменции нет, но есть мнение, основанное на патоморфологических и клинических наблюдениях [1-6], что это очень распространенное явление, превышающее частоту «чистых» БА и сосудистой деменции (СД), особенно в пожилом возрасте. Имеющиеся на сегодняшний день диагностические критерии смешанной деменции несколько «размыты» и основаны на определении нейропсихологического профиля, динамики ког-

нитивного дефицита, данных анамнеза о наличии значимого сосудистого процесса, перенесенном инсульте, наличии объективных неврологических симптомов (например, нарушения ходьбы и постуральной устойчивости, паркинсонизма), сроках появления эмоциональных нарушений и апатии, а также наличии характерных для той или иной патологии нейровизуализационных изменений, выраженность которых способна объяснить клинические особенности определенного патологического процесса [7, 8]. Кроме того, имеются достаточно четкие критерии, позволяющие дифференцировать деменцию при БА от СД, но, несмотря на это, высок процент диагностических ошибок в сторону сосудистой природы заболевания и, соответственно, неадекватного лечения [9]. В этой связи все пациенты с деменцией, безусловно, нуждаются в консультации специалиста, занимающегося проблемами когнитивных нарушений. Однако так ли просто бывает определить природу деменции в реальной клинической практике? Большинство пациентов с деменцией наблюдаются врачами-интернистами или участковыми неврологами и в лучшем случае получают скрининговые нейропсихологические обследо-

вания. Поэтому большинство деменций остаются недифференцированными. Между тем точная нозологическая диф-ференцировка деменции дает возможность выбора оптимальной терапии и, соответственно, улучшает прогноз.

Современные средства (ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ) и мемантин), согласно имеющейся доказательной базе, в основном предназначены для симптоматического лечения деменции альцгеймеровского типа различной степени тяжести. Основанием для использования ИХЭ является расстройство холинергической иннервации коры и синдром центрального холинергического дефицита, описанный А. Lemstra с соавторами (2003 г.) [10], который считается доказанным при БА. Несмотря на противоречия в ряде исследований [11, 12], имеются доказательства корковой холинергической денервации, связанной с нарушением эфферентных проекций из базального ядра Мейнерта, а также прерывание лобно-подкорковых связей, вызванных сосудистым повреждением белого вещества [13-16]. К тому же получены данные об эффективности применения ИХЭ в устранении когнитивных симптомов при деменции на фоне ЦВЗ и вероятной смешанной деменции [17, 18], что расширяет рамки использования ИХЭ. ИХЭ дают различный клинический эффект, что позволило выделить четыре варианта ответа на лечение: респон-деры 1-го типа, показывающие улучшение по сравнению с исходным уровнем, респондеры 2-го типа, показывающие стабилизацию когнитивных функций на исходном уровне на продолжительный период времени, респондеры 3-го типа, показывающие медленное ухудшение, но не настолько быстрое, как это было без лечения, и нон-респондеры, показывающие ухудшение на 1 балл по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) каждые 6 месяцев [19]. Причина таких различий в эффективности ИХЭ до сих пор до конца не понятна. Другой проблемой, ограничивающей назначение ИХЭ пожилым пациентам с деменцией на фоне сердечно-сосудистой патологии, является риск нежелательных явлений, связанный с возможным вагото-ническим эффектом ИХЭ на сердечно-сосудистую систему, особенно при совместном применении с дигоксином или бета-блокаторами, замедляющими частоту сердечных сокращений [20], а также имеющиеся данные о гастроин-тестинальных нежелательных явлениях и развитии инсом-нии у части пациентов, принимающих донепезил, которую связывают с недостаточным ночным снижением ацетилхо-лина на фоне терапии [21].

В настоящем исследовании была предпринята попытка изучения эффективности и особенностей переносимости лечения ИХЭ (на примере донепезила) у пожилых лиц с деменцией на фоне ЦВЗ. Руководством к выбору ИХЭ послужили многочисленные данные о высокой эффективности донепезила в лечении различных вариантов когнитивного снижения, прежде всего альцгеймеровской деменции, а также хороший эффект в лечении сосудистой деменции [22] и деменции при болезни Леви [23]. Донепезил — первый (после такрина) центральный ИХЭ, введенный в клиническую практику в 1997 г. [24], рекомендованный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

(FDA) как препарат «первой линии» для лечения легкой и умеренной деменции при БА. Активность донепезила в отношении ацетилхолинэстеразы в 1000 раз выше, чем в отношении бутирилхолинэстеразы, обеспечивает его хорошую переносимость как со стороны желудочно-кишечной, так и сердечно-сосудистой системы [24, 25], доказанную в сравнении с другими ИХЭ [26-28], что явилось решающим фактором в использовании донепезила в лечении пожилых пациентов с ЦВЗ. В 2010 г. в связи с большей эффективностью и хорошей переносимостью FDA одобрило применение высоких доз донепезила 23 мг в сутки для лечения умеренной и тяжелой стадии БА [29]. Дополнительным механизмом действия донепезила является повышение плотности Н-холино-рецепторов, с дисфункцией которых связывают нарушение памяти и способности к обучению [30, 31]. Также донепезил используется в лечении парасомний [32] и улучшает связанные со сном мнестические процессы [33]. В эксперименте было показано антиапоптотическое действие донепезила и его способность уменьшать глутамат-опосредованную эксайтотоксичность [34], защищать нейроны от токсического действия р-амилоида [35]. В этом аспекте представляют интерес исследования по изучению клеточных мембранных механизмов, реализующих патологические процессы, в том числе связанных с глута-матовой эксайтотоксичностью или влияющих на эффективность лечения. Имеются данные об ассоциативности генетически детерминированных структурно-функциональных свойств мембран клеток возбудимого и невозбудимого типа, в первую очередь ионотранспортных характеристик, с различными заболеваниями. Так, многочисленные исследования последних лет установили связь скорости пассивного трансмембранного ионотранспорта

Большинство пациентов с деменцией наблюдаются врачами-интернистами или участковыми неврологами и в лучшем случае получают скрининговые нейропсихологические обследования. Поэтому большинство деменций остаются недифференцированными

(ПТИ) с развитием первичной артериальной гипертензии, нарушений липидного обмена и атеросклероза, выраженностью ишемического повреждения при инсульте, а также с реакцией на лечение, в частности гипотензивными препаратами [36-43]. Скорость ПТИ является относительно стабильным показателем в течение всей жизни [39, 40, 44], поэтому может являться маркером предрасположенности к различным заболеваниям. Согласно литературным данным, наиболее дезадаптивными являются высокие значения скорости ПТИ [36-46]. В лабораторных условиях для определения скорости ПТИ используется метод определения скорости натрий-литиевого противотранспорта (НЛП) в мембране эритроцита [47], где эритроцит используется как легкодоступная исследованию модель, отражающая ионотранспортные функции всех клеток индивидуума.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и переносимости терапии донепезилом (Алзепил) недифференцированной деменции на фоне ЦВЗ в ассоциации со скоростью НЛП.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование вошло 52 случайно выбранных пациента, 31 мужчина и 21 женщина, средний возраст на момент включения в исследование 77 ± 8,2 лет. На основании критериев МКБ-10 и DSM-V, а также результатов ней-ропсихологического обследования, оценки повседневного функционирования у всех пациентов был диагностирован синдром деменции легкой и умеренной тяжести (не менее

15 баллов по КШОПС). Диагноз ЦВЗ устанавливался на основании анамнестических сведений и объективных данных о наличии текущего сосудистого процесса (артериальная гипертензия, атеросклероз, фибрилляция предсердий, перенесенный инсульт в анамнезе), а также нейровизуализационных данных, подтверждающих диффузное или многоочаговое сосудистое повреждение головного мозга (не менее 3 баллов по визуальной шкале Fazekas). Структурное состояние вещества головного мозга оценивалось методом МРТ на аппарате напряженностью 1,5 Тл в режимах Т1, Т2, FLAIR. Состояние магистральных артерий головы и шеи оценивалось методом транскраниального и экстракраниального дуплексного сканирования. Для оценки когнитивных функций использованы шкалы: КШОПС, батарея тестов на лобную дисфункцию (БЛД), тест рисования часов

Результаты настоящего исследования показали эффективность донепезила (Алзепил) при недифференцированной деменции у пациентов с ЦВЗ, что, вероятно, указывает на нейродегенеративный процесс, лежащий в основе, деменции у обследованных пациентов

(ТРЧ), тест на литеральные (ТЛА) и категориальные ассоциации (ТКА). Повседневные возможности пациентов оценивались по опроснику Lowton и Brody, информация получена от родственников и ухаживающих лиц. Всем пациентам на каждом этапе наблюдения проводился стандартный неврологический осмотр. Скорость НЛП в мембране эритроцита на этапе включения в исследование определялась по методу M.L. Canessa 1980 г. [47]. Метод заключается в измерении скорости обмена внутриклеточного лития, в загруженных этим ионом клетках, на внеклеточный натрий и магний из среды инкубации. Все пациенты получали донепезил (Алзепил) в начальной дозе 5 мг с последующим увеличением дозы при хорошей переносимости до 10 мг в сутки. Для оценки нежелательных явлений на фоне лечения использована шкала UdvaLg for KLiniske Under-sogeLser Scale (UKU, русский geLser S). Период наблюдения составил 2 года. У всех пациентов на этапе включения в исследование для оценки когнитивных функций и нейропсихологического профиля когнитивного дефекта применялись шкалы КШОПС, БЛД, ТРЧ, ТЛА и ТКА. Динамика ког-

нитивного дефекта через 1 год лечения и 2 года лечения оценивалась с помощью шкалы КШОПС и БЛД. На всех этапах наблюдения оценивалось повседневное функционирование. Переносимость лечения оценивалась через 1 и 2 года терапии. Результаты обработаны статистически при помощи программы Microsoft Ехсе1 7.0 и пакета прикладных программ Statistika 6.0. При нормальном распределении сравнительный анализ между группами проводили при помощи критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р < 0,05. Рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение, а также ошибку среднего. При отсутствии нормального распределения рассчитывали медианы, 1-й и 3-й квартили. Сравнение между группами осуществляли с использованием критерия Манна — Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Определенные скорости НЛП у всех обследованных находились в диапазоне 75-630 Li/л кл/ч. Согласно данным ранее проведенных популяционных исследований, наиболее оптимальным в изучении ассоциативности патологических процессов с НЛП оказалось разделение на основе квантильного анализа всего спектра скорости НЛП на квартили [48, 49]. Таким образом, все пациенты были распределены по принадлежности к квартилям скорости НЛП: I квартиль — скорость до 203 мкмоль Li/л кл/ч, II квартиль — скорость 204-271 мкмоль Li/л кл/ч, III квартиль -скорость 272-345 мкмоль Li/л кл/ч, IV квартиль — скорость более 346 мкмоль Li/л кл/ч (высокая скорость). В I квартиль вошло 10 пациентов, во II квартиль 13 пациентов, в III квартиль 15 пациентов и в IV квартиль 14 пациентов.

По результатам исходной оценки когнитивного статуса 82% обследованных (43 пациента) имели смешанный (аль-цгеймеровский + дисрегуляторный) нейропсихологиче-ский фенотип когнитивного дефекта: средний балл по КШОПС 19 ± 3,5, по БЛД 11 ± 3,2, по ТЛА 7 ± 3,4 слов, ТКА 6 ± 3,7 слов. У оставшихся 18% (9 пациентов) преобладал дисрегуляторный тип когнитивного дефекта: низкий балл по шкале БЛД 9 ± 2,2, ТЛА 6 ± 3,1 слов, при достаточно высоком балле по КШОПС 24 ± 1,7 и ТКА 11 ± 3,2 слов. По скорости НЛП 3 из 9 пациентов с преимущественно дис-регуляторным фенотипом когнитивного дефекта вошли во II квартиль, 3 пациента вошли в III квартиль и 3 пациента -в IV квартиль. Множественные очаги измененного сигнала на МРТ и лейкоареоз были более выражены у пациентов IV квартиля (у 65% пациентов 5-6 баллов по Fazekas) в сравнении с пациентами I-II квартилей (у 68% оценка по шкале Fazekas 3-4 балла, р = 0,04 при сравнении групп). Нейропсихологическая оценка выявила наиболее тяжелые когнитивные нарушения у пациентов IV квартиля в сравнении с I и II квартилями (табл. 1). В неврологическом статусе выявлялись псевдобульбарный синдром, синдром паркинсонизма, нарушение функции ходьбы по типу лобно-подкорковой дисбазии. При этом лобно-подкорковая дис-базия и явления паркинсонизма наблюдались у всех пациентов с преимущественно дисрегуляторным профилем когнитивных нарушений, а у пациентов со смешанным профилем когнитивных нарушений у 32% (14 пациентов) и

Таблица 1. Динамика тяжести когнитивных нарушений за 1 и 2 года наблюдения

Исходно

1 год наблюдения

2 года наблюдения

n КШОПС БЛД КШОПС БЛД КШОПС БДЛ

I квартиль 10 21 ± 2,1 15 ± 2,2 19 ± 3,1 14 ± 2,3 17 ± 2,9 14 ± 2,5

II квартиль 13 20 ± 3,2 15 ± 2,1 19 ± 1,0 15 ± 2,3 18 ± 1,7 14 ± 2,8

III квартиль 15 20 ± 2,2 14 ± 2,3 19 ± 2,4 14 ± 2,2 18 ± 3,2 13 ± 2,6

IV квартиль 14 18 ± 3,5*# 12 ± 3,2* 18 ± 3,0* 11 ± 3,3* 18 ± 2,4 11 ± 3,4*

*р i 0,05 при сравнении с I квартилем #р i 0,05 при сравнении с II квартилем

Таблица 2. Темпы когнитивного снижения в баллах

по шкале КШОПС за год

1 год наблюдения 2 года наблюдения

КШОПС КШОПС

I квартиль — 2 балла — 2 балла

II квартиль — 1 балл — 1 балл

III квартиль — 1 балл — 1 балл

IV квартиль — 0,5 балла* — 0,6 балла*

*р i 0,05 при сравнении с I квартилем

43% (18 пациентов) соответственно. Псевдобульбарный синдром наблюдался у 7 из 9 пациентов с дисрегулятор-ным профилем когнитивных нарушений и у 9 из 43 пациентов со смешанным профилем когнитивных нарушений.

Поквартильный анализ динамики когнитивных нарушений через 1 год лечения донепезилом (Алзепил) показал, что у пациентов IV квартиля в сравнении с пациентами I квартиля достоверно определяется более тяжелый когнитивный дефект (табл. 1). Тяжесть когнитивного дефицита пациентов II и III квартилей занимала промежуточное значение, но не достигала статистически значимых различий с IV квартилем. Тем не менее у пациентов IV квартиля по сравнению с пациентами I квартиля наблюдался лучший ответ на лечение, выражавшийся в меньшем снижении по шкале КШОПС за год (табл. 2).

Оценка по шкале UKU через 1 год наблюдения показала, что у пациентов IV и III квартиля в сравнении с I и II квартилями достоверно чаще наблюдались и были более клинически выражены нежелательные явления в виде тошноты и рвоты, различные нарушения сна (нарушение инициации и поддержания сна), тревога в ночные часы (рис., табл. 3). Все нежелательные явления постепенно нивелировали к 5-6-й неделе терапии и не потребовали снижения дозы донепезила. Один пациент из IV квартиля выбыл из исследования в течение первой недели терапии по причине выраженной тошноты и рвоты (3 балла по шкале UKU). Через 2 года один пациент из III квартиля выбыл из исследования по причине развившегося инсульта. Динамическая оценка когнитивных функций не выявила достоверной разницы по шкале КШОПС при сравне-

нии между группами. По шкале БЛД наиболее тяжелый когнитивный дефицит сохранялся у пациентов IV квартиля при сравнении с I квартилем (табл. 1). Однако степень тяжести когнитивного дефицита пациентов IV квартиля была наиболее стабильна по отношению к исходному уровню в сравнении с пациентами I квартиля (табл. 2). Связанных с лечением нежелательных явлений через 2 года не наблюдалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные результаты подтверждают данные литературы о превалировании смешанной природы демен-ций, подчеркивают трудность нозологической дифферен-цировки деменций. Но несмотря на сложности в установлении точного генеза деменции, даже с использованием

Рисунок. Частота побочных явлений на 1-м году наблю-

дения в % от общего количества пациентов в группе

IV квартиль 36*

21*

21*

III квартиль 20* 14 13 тошнота/рвота

II квартиль 8 тревога в вечерние

и ночные часы

II квартиль 10 нарушение сна

10

0 5 10 15 20 25 30 35 40

*р i 0,05 при сравнении с I и II квартилями

Таблица 3. Выраженность нежелательных явлений

на 1-м году наблюдения

Тошнота/рвота Тревога Нарушение сна

Средний балл по шкале UKU

I квартиль 1,6 ± 0,2 1,8 ± 0,4

II квартиль 1,7 ± 0,5

III квартиль 2,0 ± 0,2 1,9 ± 0,2* 1,8 ± 0,6

IV квартиль 2,4 ± 0,5# 2,1 ± 0,7* 2,3 ± 0,7*

*р i 0,05 при сравнении с I квартилем #р i 0,05 при сравнении с II квартилем

всех современных диагностических возможностей, включая биомаркеры, современные клинические диагностические критерии деменций позволяют минимизировать диагностические ошибки и должны быть максимально использованы. В то же время многочисленные исследования, которые легли в основу теории о смешанной природе большинства деменций, указывают на отсутствие четких клинико-нейроанатомических коррелятов. Серия патоло-го-анатомических исследований, проведенных Schneider с соавторами, показала, что в большинстве случаев типичные альцгеймеровские изменения в головном мозге наблюдались у лиц, не страдавших деменцией при жизни, а среди лиц с деменцией изолированные альцгеймеров-ские изменения были менее распространены и сочетались с сосудистой патологией головного мозга [50, 51]. Это исследование указывает на высокую коморбидность БА и ЦВЗ в генезе деменции. Тем не менее не всегда удается определить клиническую значимость тех или иных пато-морфологических находок [50, 52]. Прижизненное определение ведущего патологического процесса, приводящего к деменции, является еще более сложной задачей. Считается, что деменция при БА и СД имеют отличный нейропсихологический профиль. Однако это верно лишь отчасти. Проведенный обширный обзор исследований, сравнивающих нейропсихологический фенотип при дегенеративном и сосудистом процессах, показал больше сходства, чем различий [53]. Авторы объясняют отсутствие существенных различий разнообразием сосудистых повреждений мозга и существованием смешанной формы деменции, которая не может быть дифференцирована клинически в чистую БА или СД. Отдельные исследования, изучающие клиническую значимость накопления амилоида и появление гиперинтенсивности белого вещества у интеллектуально нормальных пожилых людей, показали, что накопление амилоида ассоциируется с ухудшением памяти, а перивентрикулярная гиперинтенсивность — с нарушением исполнительных функций. Появление пери-вентрикулярной гиперинтенсивности белого вещества объемом около 10 см3 (соответствующая 2 баллам по визуальной шкале Fazekas), вероятно, является пороговой для клинической манифестации когнитивных расстройств [54]. Другой метаанализ 22 длительных динамических (лонгитудинальных) исследований подтвердил значимость гиперинтенсивности перивентрикулярного белого вещества как предиктора риска возникновения инсульта, деменции и смертности [55]. Метаанализ 11 исследований подтвердил высокую чувствительность (95,5%) и при долгосрочном наблюдении достаточно высокую специфичность (72,4%) использования питсбургской субстанции С-PIB в позитронно-эмиссионной томографии для стратификации пациентов с умеренными когнитивными нарушениями по степени риска трансформации в БА [56]. В другом недавно проведенном исследовании были изучены возможности структурной и функциональной МРТ в дифференциальной диагностике сосудистых когнитивных расстройств с учетом вклада нейродегенеративного процесса и выявлением особенностей региональных нарушений перфузии и метаболизма головного мозга на разных

стадиях сосудистых когнитивных нарушений [57]. Однако использование данных методик в широкой клинической практике затруднительно. Кроме того, подвергается сомнению значимость ликворологического исследования для дифференциации БА, СД и смешанной деменции, так как недавние публикации показали, что при клинически «чистой» СД возможно выявление в ликворе повышенного уровня тау-протеина, что считалось типичным для БА [8]. Поэтому поиск лечебных стратегий для случаев смешанного характера когнитивного снижения в наиболее актуальной комбинации дегенеративного и сосудистого вариантов, что типично для реальной клинической практики невролога, является важной задачей.

Результаты настоящего исследования показали эффективность донепезила (Алзепил) при недифференцированной деменции у пациентов с ЦВЗ, что, вероятно, указывает на нейродегенеративный процесс, лежащий в основе деменции у обследованных пациентов. Это предположение подтверждает и нейропсихологический фенотип деменций у большинства обследованных, имеющий четкие «альцгеймеровские черты». Хорошая эффективность и переносимость донепезила (Алзепил) у пожилых пациентов с деменцией при ЦВЗ подтверждает данные литературы [22, 23] и расширяет возможности использования донепезила. Выявленная взаимосвязь высокой скорости НЛП с более тяжелым течением деменции и с большей выраженностью ишемических изменений вещества мозга позволяет предположить, что высокая скорость ПТИ способствует более быстрому развитию как нейродегенеративного, так и сосудистого процессов в головном мозге. В то же время высокая скорость НЛП ассоциировалась с лучшим ответом на терапию и более частым развитием нежелательных явлений, что указывает на более активное воздействие лекарственных агентов.

Таким образом, все пациенты с деменцией должны получать специализированное нейропсихологическое обследование, оценку соответствия критериям и нозологической принадлежности деменции для оптимизации терапии. Донепезил (Алзепил) продемонстрировал эффективность в лечении недифференцированной деменции у пожилых пациентов с ЦВЗ, что обосновывает его применение даже при недифференцированной деменции без учета нейропсихологического фенотипа. Донепезил (Алзепил) показал хорошую переносимость и отсутствие значимых побочных эффектов при длительном применении в дозе 10 мг у пожилых пациентов с недифференцированной деменцией на фоне ЦВЗ. Установлена связь высокой скорости НЛП с развитием более тяжелых когнитивных нарушений у пациентов с ЦВЗ, а также с большей выраженностью ишемических изменений вещества мозга, лучшим ответом на терапию и одновременно с большим риском развития нежелательных явлений. Определение скорости НЛП в мембране эритроцита может служить методом прогнозирования течения заболевания, а также маркером эффективности и переносимости проводимой антидементной терапии, позволяющим лучше ориентироваться в выборе терапевтической стратегии.

Показания к применению. Симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа легкой, средней и тяжелой степени. Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к производным пиперидина). Беременность и период лактации. Детский возраст до 18 пет (ввиду отсутствия клинических данных) С осторожностью: коническая обструктивная болезнь пегких. бронхиальная астма, нарушения ритма сердца, общая анестезия, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, одновременный лрием НП8П. холиноблокаторов или др. ингибиторов юпинэстеразы. Беременность и период лактации. Опыта применения препарата во время беременности и в период лактации нет Неизвестно, выделяется пи препарат с трудным молоком. Полому применение во время беременности противопоказано, в сл>чае необходимости приема препарата в период пшации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания Особые указания. После прекращения печения наблюдается постепенное уменьшение действия Алзепиги*, сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приема препарата нет. Способ применения и дозы. Внутрь. Препарат рекомендуется принимать вечером перед сном. Лечение начинают с прием 5 мт один раз 8 день и продолжают в течении не менее А нед чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии. Через 1 месдозу препарата Алзепил* можно повы<ить до 10 мг один раз в день, что является максимальной суточной дозой. Под держивающую терапию можно продолжать до тех лор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, а также с нарушением функции почек не нуждаются 8 изменении схемы печения, т.к. эти состояния не влияют на клиренс донепезила. Побочные эффекты, (о стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто: брадикардия, редко: синоатриальная блокада, атриовентрикуляриая блокада. Со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы: часто: обморок*, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, мышечные судорога, бессонница, галлюцинации, возбуждение, агрессивное поведение, нечастые: судорожные приладки*, редко: жстрапирамидные симптомы. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: диарея, тошнота, частые: рвота, диспепсия, анорексия. желудочно-кишечные расстройства, нечастые: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Со стороны почек, органов мочевыделения и печени: часто: недержание мочи, редко: нарушение функции печени, в том числе гепатит Со стороны кожи и подкожной ткани: частые: сыпь, кожный зуд. Прочее: боль различной локализации, «простуда». * При обследовании пациентов с обмороками или судорожными припадками следует учитывать возможность сердечной блокады. Перед назначением препарата ознакомьтесь с полным текстом инструкции по медицинскому применению

П РУ: ЛП-000228

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС». Представительство в России. 121108, г. Москва, ул. И вана Франко, 8. 2 Тел: (495) 363-39-66, Факс: (495) 789-66-31. E-mail: [email protected], www.egis.ru

Алзепи^

10 мг

Донепезил

28 тоблето«

покрыты*

ппено-

Алзепил

5 мг

донепезил

gfe

Донепезил таб. 5 и 10 мг, № 28

1. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. МЕДпресс-информ. М. 2010:256 с.

Перед назначением препарата ознакомьтесь с полным текстом инструкции по медицинскому применению

ЛИТЕРАТУРА

1. Korczyn AD. Mixed dementia — the most common cause of dementia. Ann N Y Acad Sci Nov. 2002, 977: 129-34.

2. Langa KM, Foster NL, Larson EB. Mixed dementia: emerging concepts and therapeutic implications. JAMA, 2004 Dec 15, 292(23): 2901-8.

3. Korczyn AD, Vakhapova V. Is vascular cognitive impairment a useful concept? Journal of the Neurological Sciences, 2010, 299: 2-4.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Kalaria RN, Kenny RA, Ballard C et al. Towards defining of neuropathological substrates of vascular dementia. J. Neurol Sci., 2004, 226: 75-80.

5. Leys D, h^non H, Mackowiak-Cordoliani MA, Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet Neurol., 2005: 752-759.

6. Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease: the Nun Study. JAMA, 1997, 277: 813-817.

7. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: Медпресс-информ, 2009, 255 с.

8. Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению смешанной деменции. Трудный пациент, 2014, 5(12): 40-46.

9. Парфенов В.А., Захаров В.В., Преображенская И.С. Когнитивные расстройства. М., Группа РЕМЕДИУМ, 2014, 187 с.

10. Lemstra AW, Eikelenboom P, van Gool WA. The cholinergic deficiency syndrome and its therapeutic implications. Gerontology, 2003 Jan-Feb, 49(1): 55-60.

11. Ballard C, Sauter M, Scheltens P et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VanntagE study. Current Medical Research and Opinion, 2008, 24: 2561-2574.

12. Moretti R, Torre P, Antonello R. Rivastigmine superior to aspirin plus nimodipine in subcortical vascular dementia: an open, 16-month, comparative study. International journal of clinical practice, 2004, 58: 346-353.

13. Mesulam M, Siddique T, Cohen B. Cholinergic denervation in a pure multi-infarct state: observations on CADASIL. Neurology, 2003 Apr 8, 60(7): 1183-5.

14. Engelhardt E, Moreira DM, Alves GS, Lanna ME, Alves CE, Ericeira-Valente L, et al. Binswanger’s disease and quantitative fractional anisotropy. Arq Neuropsiquiatr, 2009 Jun, 67(2A): 179-84.

15. Pugh KG, Lipsitz LA. The microvascular frontal-subcortical syndrome of aging. Neurobiol Aging. 2002 May-Jun, 23(3): 421-31.

16. Tullberg M, Ziegelitz D, Ribbelin S, Ekholm S. White matter diffusion is higher in Binswanger disease than in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Acta Neurol Scand, 2009 Oct, 120(4): 226-34 Oct.

17. Shanks M, Kivipelto M, Bullock R. Cholinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? Current Medical Research and Opinion, 2009, 25: 2439-2446.

18. Zekry D, Gold G. Management of Mixed Dementia. Drugs and Aging, 2010, 27: 715-728.

19. Kavanagh S, Howe I, Brashear HR et al. Long-Term Response to Galantamine in Relation to Short-Term Efficacy Data: Pooled Analysis in Patients with Mild to Moderate Alzheimer’s Disease. Current Alzheimer Research, 2011, 8(1).

20. Rowland JP, Rigby J, Harper AC, Rowland R. Cardiovascular monitoring with acetylcho-linesterase inhibitors: a clinical protocol. Advances in Psychiatric Treatment, 2007, 13: 178-184.

21. Литвиненко И.В., Леонова Е.В. Терапевтические аспекты нарушения цир-кадного ритма высвобождения ацетилхоли-на при деменции. Пожилой пациент, 2009, 1: 31-35.

22. Goldsmith DR, Scott LJ. Donepezil in vascular dementia. Drugs Aging, 2003, 20: 1127-1136.

23. Ballard CG, Chalmers KA, Todd C et al. Cholinesterase inhibitors reduce cortical AB in dementia with Lewy bodies. Neurology, 2007, 68: 1726-1729.

24. Orgogozo J-M. Treatment of Alzheimer’s disease with cholinesterase inhibitors. An update on currently used drugs. /In: Alzheimer’s Disease and Related Disorders: Research Advances. Ed. by K. Iqbal and B. Winblad. Bucharest: Ana Aslan, 2003: 663-675.

25. Dooley M, Lamb HM Donepezil. A review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs & Aging, 2000, 16: 199-226.

26. Jones RW, Soininen H, Hager K et al. A multinational, randomised, 12-week study comparing the effects of donepezil and galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Int. J. Geriatr. Psychiat., 2004, 19: 58-67.

27. Wilkinson D, Doody R, Helme R et al. Donepezil in vascular dementia: A randomized, placebo-controlled study. Neurology, 2003, 61: 479-486.

28. Lanctot KL, Herrmann N, Yau KK et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Can. Med. Ass.J, 2003, 169: 557-564.

29. Waknine Y. FDA Approves High-Dose Donepezil for Advanced Alzheimer’s Disease CME/CE Released: 8/13/2010.

30. Delrieu J, Piau A, Caillaud C et al. Managing cognitive dysfunction through the continuum of Alzheimer’s disease. Role of pharmacothera-py. CNSDrugs, 2011, 25: 213-226.

31. Bourin M., Ripoll N., Dailly E. Nicotinic receptors and Alzheimer’s disease. Curr. Med. Res. Opin, 2003, 19(3): 1-9.

32. Ringman JM, Simmons JH. Treatment of REM sleep behavior disorder with donepezil: A report of three cases. Neurology, 2000, 55: 870-871.

33. Hornung OP, Regen F, Dorn H et al. The effects of donepezil on postlearning sleep EEG of healthy older adults. Pharmacopsychiatry, 2009, 42: 9-13.

34. Takada Y, Yonezawa A, Kume T et al. Nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicity in rat cortical neurons. J. Pharmacol. Exp. Ther,, 2003, 306: 772-777.

35. Benarroch EE. Acetylcholine in the cerebral cortex: Effects and clinical implications. Neurology, 2010, 75: 659-665.

36. Люсов В.А., Постнов И. Ю., Орлов С.Н., Ряжский Г. Г. Различия в величине NAt-LIt-ПТ в мембране эритроцитов у больных гипертонической болезнью и почечной гипертензией. Кардиология, 1983, 13(8): 24-27.

37. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: Дисс. на соискание уч. ст. докт. мед. наук. Казань, 1995. 492 с.

38. Постнов И.Ю., Люсов В.А., Казеев К.Н. Проницаемость мембраны эритроцитов для натрия при гипертонической болезни и симптоматических гипертензиях. Кардиология. 1985, 4: 52-55.

39. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипер-тензия как патология клеточных мембран. М., 1987. 190 с.

40. Petrov VV, Arabidze CG, Levitsky DO, Eliceev AO. Red blood cell sodium-lithium countertrans-

port in patients with essential and renal hypertension. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1994, 16: 153-157.

41. Биллах Х.М., Хасанов Н.Р., Ослопов В.Н., Чугунова Д.Н. Ионотранспортная функция клеточных мембран и показатели липидного профиля у больных гипертонической болезнью и здоровых лиц. Практическая медицина.

2013 сентябрь, 1-4(73): 113-116.

42. Kosmidou MS, Hatzitolios AI. Effects of Atorvastatin on Red-blood Cell Na+/Li+-Countertransport in Hyperlipidemic Patients With and Without Hypertension. American Journal of Hypertension, 2008, 21: 303-309.

43. Savopoulos CG. P-412: Sodium-lithium coun-tertransport activity of red blood cells (SLC) in patients with essential hypertension (EH) and dyslipidaemia (D). Am. J. Hypertens,, 2003, 16: 186A.

44. Stephenson SH, Hopkins PN. A prospective study of sodium-lithium countertransport and hypertension in Utah. Hypertension, 1991, 17: 1-7.

45. Мухутдинова Э.М. Особенности течения острого периода ишемического инсульта у пациентов с различным уровнем трансмембранного ионотранспорта. Дисс. канд. мед. наук. Казань, 2011.

46. Хасанов Н.Р. Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов к антигипер-тензивной терапии. Дисс. доктора мед наук. Казань, 1995.

47. Canessa M, Adragna N, Solomon HS, Connoly TM. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension. N. Engl. J. Med., 1980, 302: 772-776.

48. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни. Дисс. доктора мед наук. Казань, 1995.

49. Хасанова Д.Р. Мембранные основы синдромов вегетативной дисфункции. Дисс. доктора мед наук. Казань, 1999.

50. Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology, 2007, Dec 11, 69(24): 2197-204.

51. Schneider JA, Arvanitakis Z, Leurgans SE, Bennett DA. The neuropathology of probable Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Ann Neurol Aug, 2009, 66(2): 200-8.

52. Zekry D, Hauw JJ, Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment. J Am Geriatr Soc, 2002, 50: 1431-1438.

53. Looi JC, Sachdev PS. Differentiation of vascular dementia from AD on neuropsychological tests. Neurology, 1999, Sep 11, 53(4): 670-8.

54. Hedden T, Mormino EC, Amariglio RE et al. Cognitive profile of amyloid burden and white matter hyperintensities in cognitively normal older adults. The Journal of Neuroscience. 2012,November 14, 32(46): 16233-16242.

55. Debette S, Marcus HS. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2010, 341: c3666 doi:10.1136/bmj.c3666.

56. Ma Y, Zhang S, Li J et al Predictive Accuracy of Amyloid Imaging for Progression From Mild Cognitive Impairment to Alzheimer Disease With Different Lengths of Follow-up. Medicine,

2014 December, 93(27).

57. Емелин А.Ю. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной болезни (патогенез, клиника, дифференциальная диагностика). Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2010. 331 с.