Доксорубицин отзывы пациентов после химиотерапии

Состав

• В 1 флаконе с лиофилизатом для изготовления раствора для внутрипузырных и внутрисосудистых инъекций содержится 10 мг гидрохлорида доксорубицина. Дополнительный вещества: маннитол.
• В 1 мл концентрата для изготовления раствора для внутрипузырных и внутрисосудистых инъекций содержится 2 мг гидрохлорида доксорубицина.

Форма выпуска

Лиофилизат представляет собой желто-красную пористую массу, возможные формы выпуска:

• 10 мг такой массы во флаконе; десять флаконов в коробке из картона.

Концентрат представляет собой прозрачную жидкость красного цвета, возможные формы выпуска:

• 5 мл такого раствора в стеклянном флаконе; один или десять флаконов в коробке из картона;
• 25 мл такого раствора в стеклянном флаконе; один флакон в коробке из картона;
• 50 мл такого раствора в стеклянном флаконе; один флакон в коробке из картона.

Фармакологическое действие

Обладает противоопухолевым и антибактериальным действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Антрациклиновый противоопухолевый антибиотик, выделенный из культуры грибка Streptomyces peucetius. Оказывает антипролиферативное и антимитотическое действие. Взаимодействует с ДНК, подавляет топоизомеразу второго типа, ДНК-полимеразу и РНК-полимеразу, активирует продукцию свободных радикалов и напрямую воздействует на стенки клеток, вследствие чего тормозится репликация ДНК и биосинтез нуклеиновых кислот. Обладает также прямым цитотоксическим эффектом. Клетки проявляют чувствительность к средству в S-фазе и G2-фазе жизни клетки.

Фармакокинетика

После внутривенной инъекции Доксорубицин всегда проявляет многофазовое распределение: в первой фазе в течение первых 5 минут препарат быстро захватывается тканями, и его концентрация в плазме активно снижается; во второй фазе происходит медленный выход молекул препарата из тканей.

Концентрируется главным образом в почках, печени, селезенке, миокарде, легких. Проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком, но не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер.

Реагирует с белками плазмы на 75%. Метаболизируется в печени с продукцией одного активного производного – доксорубицинола.

Синтез свободных радикалов в процессе ферментативного восстановления может способствовать развитию кардиотоксического действия. Периоды полувыведения доксорубицинола и Доксорубицина сходны и составляют в среднем 20-48 ч. Примерно 40% дозы выделяется с желчью и только 6-11% доксорубицина и его произодных обнаруживается в моче в течение пяти суток.

Показания к применению

Рак щитовидной железы, опухоль Вильмса, мелкоклеточная форма рака легкого, саркома Капоши, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак пищевода, нейробластома, мезотелиома, саркома Юинга, рак желудка, инсулинома, первичный гепатоцеллюлярный рак, неходжкинские лимфомы, карциноид, остеогенная саркома, онкологические заболевания области головы и шеи, злокачественная тимома, некоторые виды опухоли яичка, рак предстательной железы, рак эндометрия, саркома матки, рак шейки матки, рабдомиосаркома, острый лейкоз, болезнь Ходжкина, хронический лимфолейкоз, множественная миелома.

Противопоказания

• сенсибилизация к Доксорубицину или иным компонентам препарата; другим представителям антрациклинов и антрацендионов.
• Введение внутривенно противопоказано при: предшествующем лечении другими представителями антрацендионами или антрациклинами в предельных дозах; тяжелой печеночной недостаточности, аритмиях, инфаркте миокарда, выраженной сердечной недостаточности, острых вирусных инфекциях.
• Введение внутрипузырно противопоказано при: злокачественных опухолях , которые прорастают в стенку мочевого пузыря, цистите, инфекционных заболеваниях мочевых путей.

С осторожностью использовать препарат больным, получавшим интенсивную химиотерапию, с факторами риска появления кардиотоксичности, ожирением, инфильтрацией онкологическими клетками костного мозга, нарушением работы печени, у лиц детского и пожилого возраста, при применении в составе поликомпонентной и многовидовой противоопухолевой терапии.

Побочные действия Доксорубицина

• Побочные действия со стороны системы кроветворения: обратимая дозозависимая лейкопения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения. Лейкопения, как правило, достигает наиболее выраженного значения через полмесяца после применения препарата, а восстановление нормальных показателей крови наблюдается через три недели после применения препарата.
• Реакции со стороны системы пищеварения: рвота, тошнота, стоматит, эзофагит, анорексия, гиперпигментация слизистой ротовой полости, абдоминальные боли, диарея, желудочно-кишечные кровотечения, колит, увеличение концентрации билирубина и печеночных трансаминаз в крови.
• Реакции со стороны системы кровообращения: синусовая тахикардия, тахиаритмии, брадикардия, желудочковая экстрасистолия, аномалии на ЭКГ, атриовентрикулярная блокада, блокада ветвей пучка Гиса, застойный тип сердечной недостаточности, флебит, тромбоэмболические осложнения, тромбофлебит, эмболия легочной артерии.
• Реакции со стороны зрения: кератит, конъюнктивит, слезотечение.
• Реакции со стороны мочеполовой системы: олигоспермия, красное окрашивание мочи, гиперурикемия, аменорея, азооспермия.
• Реакции со стороны кожи: обратимая алопеция, гиперпигментация кожи, фоточувствительность, сыпь, крапивница, зуд, эритемы, сильная боль, отек, влажный эпидермит.
• Реакции со стороны нервной системы: эпилептические припадки, периферическая нейротоксичность, кома.
• Местные реакции: местный флебит, флебосклероз, выраженное воспаление, местная болезненность, тромбофлебит, некроз тканей; эритематозная исчерченность в месте проекции подкожной вены, использовавшейся для введения.
• Аллергические реакции: дерматит, бронхоспазм, кожная сыпь, гиперемия кожи, крапивница, анафилаксия.
• Внутрипузырное введение препарата может привести к развитию признаков констрикции мочевого пузыря и химического цистита: полиурия, дизурия, никтурия, гематурия, болезненное мочеиспускание, дискомфорт, некроз оболочек мочевого пузыря.
• Внутриартериальное введение препарата может вызвать язвы 12-перстной кишки или желудка, склероз желчных протоков.
• Прочие реакции: астения, лихорадка, недомогание, озноб, приливы, гиперурикемия, нефропатия, развитие острого миелоцитарного или лимфоцитарного лейкоза.

Инструкция по применению (Способ и дозировка)

Инструкция на Доксорубицин разрешает вводить препарат внутрипузырно, внутривенно или внутриартериально; он может применяться одиночно, или в комбинации с иными цитостатиками в разных дозах. Восстановленный раствор Доксорубицина использется сразу после изготовления.

Внутривенное введение

При проведении монотерапии Доксорубицином рекомендованная дозировка на цикл составляет каждые три недели из расчета 60-75 мг/кв.м. Обычно соедство вводится однократно на время всего цикла; однако, данную дозу можно ввести за несколько инъекций (по 25-30 мг/м2 в день в течение первых трех дней цикла).

С целью снижения токсического действия препарата применяется еженедельный способ введения по из расчета 10-20 мг/м2 раз в неделю.

В комбинации с иными противоопухолевыми средствами Доксорубицин вводится в цикловой дозе из расчета 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели. Дополнительные курсы введения препарата проводят только после исчезновения всех признаков токсичности.

Суммарная дозировка препарата не должна быть больше 550 мг/м2.

Введение в мочевой пузырь

Советуемая дозировка для внутрипузырного введения составляет 35-50 мг за инсталляцию. Инстилляции проводятся интервалами от недели до четырех недель, в зависимости от цели (лечение либо профилактика). Концентрация раствора должна быть 1 мг/1 мл физраствора либо воды. Инстилляция проводится в течение одного-двух часов. В конце пациент должен опустошить мочевой пузырь.

Внутриартериальное введение

Для обеспечения местного воздействия пациентам с гепатоцеллюлярным раком Доксорубицин может быть доставлен внутриартериально в общую артерию печени в дозе 35-150 мг/м2 с промежутками между циклами от трех недель до трех месяцев.

Передозировка

Передозировка может привести к токсическим симптомам со стороны органов пищеварительного тракта, к тяжелой миелосупрессии, вызвать острые заболевания сердца. Специфического антидота к Доксорубицину не существует. В случае передозировки назначается симптоматическая терапия, больного госпитализируют и вводят антибактериальные препараты.

Взаимодействие

При использовании препарата в комбинации с иными цитотоксическими средствами нередко проявляется их аддитивная токсичность.

При одновременном применении с иными цитотоксическими препаратами, обладающими кардиотоксичностью (фторурацил, циклофосфамид) требуется осуществление тщательного контроля работы сердца в течение курса терапии.

На фоне лечения Доксорубицином возможно появление признаков обострения геморрагического цистита после терапии циклофосфамидом и усиление явлений гепатотоксичности поле терапии меркаптопурина.

Стрептозоцин удлиняет период полувыведения препарата Доксорубицин.

Введение Паклитаксела перед введением Доксорубицина может вызвать повышение плазменных концентраций последнего.

Препарат запрещено смешивать с другими средствами, он фармацевтически несовместим с дексаметазоном, гепарином, гидрокортизоном, аминофиллином, цефалотином, сукцинатом натрия, фторурацилом и другими противоопухолевыми средствами.

При совместном использовании с вирусными живыми вакцинами возможна активация процесса репликации вируса, усиление побочных эффектов и снижение синтеза антител в организме пациента в ответ на применение вакцины.

Условия продажи

Строго по рецепту.

Условия хранения

Хранить в сухом темном месте при температуре до 5 градусов. Беречь от детей.

Срок годности

Два года.

Особые указания

Во время лечения нужно осуществлять постоянный контроль картины показателей периферической крови, функции печени, УЗИ и ЭКГ сердца.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Доксорубицин-Тева, Онкодокс 50, Доксорубицин Лахема, Онкодокс 10, Доксорубицин-Ронц, Доксорубицин-Эбеве и другие.

Детям

Возможно применение в детском возрасте, соблюдая особую осторожность.

При беременности и лактации

В данные периоды использование препарата запрещено.

Отзывы о Доксорубицине

Отзывы о Доксорубицине изобилуют сообщениями о тяжелых побочных эффектах, таких как поражение внутренних органов, выпадение волос, образование язв в местах инъекций, длительно сохраняющееся плохое самочувствие. Что касается оценки эффективности, то ее должен проводить опытный специалист на основе большого количества факторов: вида онкологического заболевания, типа комбинированной или монотерапии, отдаленных результатов, состояния больного и других.

Цена Доксорубицина, где купить

Цена Доксорубицина в среднем по России составляет 110-193 рубля за 5 мл препарата, а купить Доксорубицин в Москве может обойтись несколько дороже.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

Красная химиотерапия

Доксорубицин (другие названия: Адриамицин, Рубекс) — химиопрепарат из группы антрациклиновых антибиотиков. Вместе с ним в эту группу входят: Эпирубицин, Идарубицин, Даунорубицин. Его получают из бактерий рода стрептомицетов, а именно из Streptomyces peuceticus var. caesius. Доксорубицин применяют для лечения различных онкологических заболеваний. Раствор препарата представляет собой жидкость красного цвета. Этот препарат и его побочные эффекты хорошо знакомы женщинам, перенесшим курс «красной» химиотерапии по поводу рака молочной железы.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Как Доксорубицин уничтожает опухолевые клетки?

Все химиопрепараты уничтожают раковые клетки или подавляют их размножение, но делают это разными способами. Доксорубицин относится к противоопухолевым антибиотикам с антипролиферативным и антимитотическим действием. Его противоопухолевые эффекты связаны со следующими механизмами:

• Препарат внедряется в молекулу ДНК, блокирует ее репликацию и синтез белка.
• Доксорубицин ингибирует фермент ДНК-топоизомеразу II, которая влияет на пространственную структуру ДНК и играет важную роль в процессе роста и деления клетки.
• Молекулы химиопрепарата способны окисляться с образованием свободных радикалов, которые повреждают раковую клетку.

Все эти эффекты распространяются не только на опухолевые, но и на здоровые клетки. Доксорубицин может вызывать серьезные побочные эффекты. О них мы поговорим ниже.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

При каких типах рака можно применять данный препарат?

Доксорубицин применяют при раке молочной железы, желудка, матки, головы и шеи, почек, печени, яичников, щитовидной железы. Также его используют для лечения острых лимфобластных и миелобластных лейкозов, костных сарком, ходжкинских и неходжкинских лимфом, множественной миеломы, нейробластомы, саркомы мягких тканей.

Обычно Доксорубицин назначают в сочетании с другими химиопрепаратами, которые обладают иными механизмами действия. Благодаря этому повышается эффективность лечения.

Курс лечения Доксорубицином

Доксорубицин вводят внутривенно разными способами:

• Через капельницу.
• С помощью инфузомата — в течение длительного времени с определенной скоростью.
• Через центральный венозный катетер, установленный, например, в подключичную вену.
• Через инфузионную венозную порт-систему: под кожу подшивают небольшой резервуар, соединенный катетером с подключичной веной. Одна из стенок резервуара представляет собой мембрану, она находится прямо под кожей. Препарат вводят в резервуар, прокалывая кожу и мембрану специальной иглой. Обычно пациенту имплантируют порт-систему, когда препараты нужно вводить в течение длительного времени.
• Иногда, при раке мочевого пузыря, Доксорубицин вводят непосредственно в мочевой пузырь через катетер.

В таблетках препарат не выпускается и не применяется.

ВАЖНО. Доксорубицин является везикантом и обладает сильным кожно-нарывным действием. Если ввести его в подкожную жировую клетчатку, он вызовет некроз — гибель тканей. Это тяжелое осложнение, после неудачного введения препарата может потребоваться пересадка кожи. Поэтому процедуру должны выполнять специально обученные медицинские работники, с соблюдением всех правил. Если во время введения на коже появилось покраснение, об этом нужно немедленно сообщить врачу или медицинской сестре.

Терапию можно проводить как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Дозировка Доксорубицина зависит от вида онкологического заболевания, веса и роста пациента, состояния его здоровья, сопутствующих заболеваний. Лечение, как и в случае с другими химиопрепаратами, проводится циклами. После введения Доксорубицина следует «передышка» в течение нескольких дней — это нужно для того, чтобы организм мог восстановиться, и не возникло серьезных побочных эффектов. Затем цикл повторяют. Курс может состоять из нескольких циклов и продолжаться несколько месяцев.

Возможные побочные эффекты

Как и любые химиопрепараты, Доксорубицин повреждает ДНК не только в опухолевых, но и в других активно размножающихся клетках. Из-за этого он может вызывать некоторые побочные эффекты.

Но не стоит пугаться, если врач назначил вам этот препарат. Во-первых, у вас не возникнет сразу весь список побочных эффектов, которые мы перечислим ниже. Во-вторых, большинство из них вполне предсказуемы в плане времени начала, тяжести и продолжительности. После завершения лечения они постепенно проходят. В-третьих, побочные эффекты Доксорубицина вполне можно держать под контролем, и в «Евроонко» для этого есть всё необходимое.

К частым побочным эффектам относят: тошноту и рвоту (начинают беспокоить примерно через 2 недели после начала лечения), боль в месте введения препарата, выпадение волос, анемию и повышенный риск инфекций. С этими симптомами сталкивается больше трети пациентов. У 10–30% пациентов возникают такие симптомы, как язвы во рту, слезотечение, потемнение кожи в месте, где проводилась лучевая терапия, окрашивание мочи в красный цвет. В 10% случаев у мужчин и женщин возникает бесплодие.

Снижение иммунитета. При применении Доксорубицина снижается уровень лейкоцитов в крови, повышается риск инфекции. Нужно немедленно сообщить врачу о таких симптомах, как повышение температуры тела более 37,5 °C, боль в горле, кашель, жидкий стул, частые мочеиспускания.

Повышенная кровоточивость. Возникает из-за снижения уровня тромбоцитов. Проявляется в виде гематом (синяков) на коже, кровоточивости десен, носовых кровотечений. Некоторым пациентам может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Анемия. Химиотерапия Доксорубицином может привести к снижению уровня эритроцитов в крови. Возникает бледность, постоянное чувство усталости, головные боли и головокружения, одышка. Некоторым пациентам требуется переливание эритроцитарной массы.

Повышенная утомляемость. Этот симптом усиливается к концу курса химиотерапии и сохраняется в течение нескольких недель после его завершения. В это время нужно стараться больше отдыхать, бывать на свежем воздухе.

Изменения на слизистой оболочке рта. Слизистая ротовой полости может стать чувствительной и болезненной, иногда на ней появляются язвочки. Повышается риск инфекции. Для того чтобы справиться с этими симптомами во время лечения Доксорубицином, нужно соблюдать некоторые рекомендации:

• Пользуйтесь мягкой зубной щеткой.
• Пейте больше жидкости.
• Не ешьте продукты, которые раздражают слизистую оболочку рта.
• Откажитесь от алкоголя и курения.

Снижение аппетита. Это распространенный побочный эффект Доксорубицина и других химиопрепаратов. Если в течение нескольких дней вы едите очень мало из-за отсутствия аппетита, обратитесь к врачу.

Окрашивание мочи в розово-красный цвет. Моча может изменить цвет в течение 48 часов после применения препарата. В этом нет ничего страшного. Это не кровь, этот симптом возникает из-за того, что раствор Доксорубицина имеет красный цвет.

Диарея. Если стул стал жидким, нужно немедленно обратиться к врачу. Этот симптом может быть связан с действием препарата на кишечник или инфекцией.

Выпадение волос. Волосы могут стать тонкими или выпасть совсем, причем, не только на голове: многие пациенты теряют брови, ресницы. Чаще всего это происходит после первого или второго курса лечения Доксорубицином. Многим пациентам этот побочный эффект кажется самым страшным, но на самом деле поводов для паники нет. Как правило, волосы отрастают снова вскоре после завершения курса химиотерапии. Для того чтобы защитить их, во время процедур используют специальные охлаждающие шапочки.

Изменения кожи и ногтей. Ногти могут стать ломкими, кожа — сухой, повышается ее чувствительность к солнцу, появляются темные пятна. Обычно эти симптомы носят временный характер.

Возможны и другие побочные эффекты, обычно с ними удается успешно справиться. Рекомендации врача и современные методы поддерживающего лечения помогают пациентам комфортно переносить химиотерапию Доксорубицином.

Редкие опасные побочные эффекты

Крайне редкий, но очень серьезный побочный эффект Доксорубицина — снижение насосной функции сердца. Риски повышены у пожилых пациентов, людей, получающих лучевую терапию в области грудной клетки, принимающих другие препараты с кардиотоксическим эффектом. Проблемы с сердцем могут возникнуть спустя несколько лет после того, как лечение уже было завершено. Перед началом курса химиотерапии врач обязательно назначает УЗИ и другие исследования, контролирует состояние сердца пациента в процессе лечения.

Иногда возникает синдром распада опухоли — состояние, когда под действием препарата погибает много опухолевых клеток, и продукты их разрушения поступают в кровь. Симптомы появляются в течение 24–48 часов после введения препарата, может возникнуть почечная недостаточность. Для профилактики этого осложнения назначают инфузионную терапию.

Еще одно крайне редкое осложнение — лейкемия. Она может возникнуть спустя несколько лет после лечения.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

Почему Доксорубицин — это «красная» химиотерапия?

Колонии микроорганизмов Streptomyces peucetius, которые продуцируют антрациклины, имеют характерный красный цвет. Аналогичного цвета и лекарство во флаконе. Поэтому женщины, которые проходят лечение по поводу рака молочной железы, называют такую химиотерапию «красной».

«Красную» химиотерапию боятся, потому что она вызывает более сильные побочные эффекты, чем «белые», «желтые» и «голубые» препараты. Но поводов для страха нет: перед тем, как назначать лекарство, врач хорошо оценит здоровье пациента, взвесит все за и против, назначит поддерживающую терапию и будет постоянно контролировать состояние в процессе лечения. Пациенты «Евроонко» переносят любую химиотерапию комфортно — это один из важнейших принципов нашей работы.

Как контролируют состояние пациента во время лечения?

Перед тем как назначать Доксорубицин, проводят общий и биохимический анализы крови, оценивают состояние почек, печени, сердца. Анализы повторяют в процессе и по завершении курса химиотерапии. Если вас стали беспокоить какие-либо симптомы, о них нужно сразу рассказать врачу.

Иногда Доксорубицин приходится отменять из-за побочных эффектов, в таком случае врач подберет другой препарат. В «Евроонко» можно составить «молекулярный портрет» опухоли и подобрать оптимальное сочетание химиопрепаратов, назначить персонализированную химиотерапию, которая будет наиболее эффективна для конкретного пациента.

Из-за выраженных побочных эффектов многие пациенты воспринимают Доксорубицин как «мощный» химиопрепарат. Но и к нему иногда развивается резистентность — опухоль становится устойчивой и больше не реагирует на лечение. В таких случаях назначают другие препараты.

Беременность и фертильность

Препарат опасен для плода, поэтому нельзя, чтобы у женщины наступила беременность во время лечения Доксорубицином и минимум в течение 6 месяцев до начала и после завершения курса. Во время курса химиотерапии можно заниматься сексом, но нужно использовать эффективные средства контрацепции. Препарат проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание тоже противопоказано.

После применения Доксорубицина могут возникнуть проблемы с зачатием ребенка. У 10% пациентов развивается бесплодие. Поэтому, если в будущем больной планирует иметь детей, этот вопрос нужно заранее обсудить с врачом. Врач-химиотерапевт может порекомендовать мужчине криоконсервацию спермы, женщине — криоконсервацию яйцеклеток.

Наше сообщество ВКонтакте>ссылка>

На вопросы отвечает победитель Всероссийской премиии «Будем жить» в номинации»ЖЕМЧУЖИНЫ ПРОФЕССИИ» кмн, заведующий отделением ГКОД СПБ Скворцов Виталий Александрович

За последние 30 лет было создано более 2000 различных препаратов, обладающих противоопухолевым действием. Клинические исследования многих из этих препаратов проводятся беспрерывно, но доксорубицин, разработанный более 40 лет назад, до сих пор остается наиболее широко применяемым препаратом из всех антрациклинов и одним из наиболее часто используемых цитостатиков.

Доксорубицин впервые выделен из гриба Streptomyces peucetius в ходе исследований, проведенных компанией Farmitalia Research Laboratories в начале 1960-х гг. В 1974 г. доксорубицин был зарегистрирован для клинического применения в США [1, 2]. Впоследствии были предприняты неоднократные попытки модификации препарата, однако производные доксорубицина уступали ему по степени противоопухолевой активности.

Доксорубицин представляет собой антрациклиновый антибиотик I класса, он одинаково подавляет синтез ДНК и РНК. Наиболее чувствительны к препарату клетки, находящиеся в S-фазе клеточного цикла. Существуют два основных механизма действия препарата, которые вызывают гибель опухолевой клетки.

1. Интеркаляция. Доксорубицин встраивается между двумя соседними нуклеотидами, при этом образуется прочное взаимодействие между ДНК и антрациклиновым кольцом, благодаря чему нарушается синтез ДНК и транскрипция.
2. Ингибирование фермента. Доксорубицин связывает и ингибирует топоизомеразу II – один из ключевых ферментов синтеза ДНК.

Кроме того, в результате метаболизма препарата вырабатываются свободные радикалы кислорода, повреждающие ДНК и нарушающие синтез последней [1, 2].

Абсорбция препарата высокая, распределение происходит равномерно. Доксорубицин не преодолевает гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы составляет 74–76%.

Доксорубицин метаболизируется в гепатоцитах с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием внутриклеточных оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что обуславливает кардиотоксичность препарата. После внутривенного введения вещество быстро исчезает из сыворотки крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Период полувыведения (T1/2) для доксорубицина и доксорубицинола составляет 20–48 часов. Выведение: 40% препарата выводится в неизмененном виде с желчью в течение 5 дней, 5–12% (в том числе с метаболитами) – с мочой в течение 5 дней.

Доксорубицин (в том числе Доксорубицин-Эбеве) – одно из наиболее часто применяемых противоопухолевых средств. Препарат обладает активностью как в отношении солидных эпителиальных и неэпителиальных опухолей, так и в отношении некоторых миелопролиферативных заболеваний.

Показаниями к применению Доксорубицина-Эбеве являются практически все злокачественные новообразования: рак молочной железы, рак легкого, мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, инсулинома, карциноид, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, трофобластические опухоли, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, рак шейки матки, саркома матки, саркома Юинга, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, остеогенная саркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши [1, 2].

В научной литературе первые сообщения о доксорубицине появились еще в 1972 г., когда начались активные клинические исследования препарата в терапии злокачественных опухолей. Одним из первых было проведено исследование эффективности доксорубицина в монотерапии метастатического рака молочной железы. Объективный ответ на лечение доксорубицином сравнивался с результатами, достигнутыми при использовании ­цитостатиков, являвшихся в те годы стандартом лечения рака молочной железы,  – циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила. Объективный ответ в группе пациентов, получавших доксорубицин, составил 36% (44 из 121); при применении циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила – 34, 33, 26% соответственно. Кроме того, сравнение проводилось с группой, в которой применялись комбинации стандартных цитостатиков. Эффективность доксорубицина в монотерапии оказалась аналогичной различным комбинациям цитостатиков [4].

Тогда же было проведено исследование по сравнению эффективности доксорубицина в монотерапии и пятикомпонентной «схемы Купера» (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил, винкристин, преднизолон), применявшейся в прерывистом и непрерывных режимах для лечения метастатического рака молочной железы. Было установлено, что эффективность доксорубицина составила 55%, по сравнению с 59% при использовании прерывистого варианта «схемы Купера» и 65% при назначении непрерывного варианта. Таким образом, терапевтический потенциал доксорубицина оказался аналогичным пятикомпонентному режиму, при этом последний характеризуется значительной токсичностью [4].

Высокая противоопухолевая активность нового препарата побудила исследователей к разработке и изучению комбинаций препаратов, основой которых являлся доксорубицин.

В рандомизированном исследовании II фазы Е2104 больные раком молочной железы были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия бевацизумаба в составе схемы лечения, причем базовым являлся следующий режим: доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфан 600 мг/м² каждые 14 дней в течение 4 циклов с последующей терапией таксанами. Несомненно, ведущей целью данного исследования было определение эффективности и токсичности бевацизумаба, тем не менее актуальность доксорубицина в лечении рака молочной железы осталась неоспоримой [19].

Клинические исследования доксорубицина активно проводились и при других опухолевых заболеваниях. Одним из первых опубликованных оригинальных исследований было крупное исследование II фазы, в рамках которого проводилась химиотерапия солидных и несолидных опухолей двумя дозами препарата – 60 и 75 мг/м². Выяснилось, что наибольшую активность в лечении солидных опухолей доксорубицин проявлял при саркомах [3]. При саркоме Юинга активность доксорубицина составила 48% (11/29); чуть меньшая активность наблюдалась в лечении остеогенных сарком – 35% (11/35); при лечении мягкотканных сарком объективный ответ составил ­30–36% [5]. Сочетание химиотерапии с хирургическим лечением и лучевой терапией дало наиболее эффективный результат – высокую медиану времени до прогрессирования опухоли (47 месяцев; при минимальной 16 месяцев и максимальной 82 месяца) [5, 6].

Чуть позже доксорубицин впервые был исследован в лечении рака легкого. Препарат использовался в монотерапии, а объективный ответ, полученный при анализе данных, сравнивался с результатами применения наиболее распространенных на тот момент препаратов, используемых для лечения рака легкого, – ломустина, циклофосфамида, метотрексата, гексаметилмеламина, мехлоретамина. Частота объективного ответа при применении этих препаратов в монотерапии составила 27, 23, 25, 20, 36% соответственно. Частота объективного ответа в группе пациентов (n = 226), получавших доксорубицин, составила 26%, что сравнимо с результатом, полученным в других группах [7].

В нескольких последующих клинических исследованиях описана активность доксорубицина в комбинации с другими препаратами (этопозид, винкристин, циклофосфамид, цисплатин) в отношении диссеминированного мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого. Все комбинации препаратов на основе доксорубицина продемонстрировали большую частоту объективного ответа и некоторое увеличение времени до прогрессирования опухоли по сравнению с монотерапией доксорубицином [8, 9].

В нескольких клинических исследованиях продемонстрирована эффективность доксорубицина в терапии диффузной мезотелиомы плевры. Частота объективного эффекта составила 15%. Применение доксорубицина в комбинации с другими препаратами позволило увеличить выживаемость пациентов по сравнению со стандартной химиолучевой терапией [10, 11].

В комбинации с этопозидом и цисплатином ­доксорубицин при­­­­­ме­нялся в химиотерапии диссеминированного и местно-распространенного рака ­желудка. В исследовании по изучению эффективности ­предоперационной химиотерапии при местно-распространенном и нерезектабельном раке желудка проводилось лечение в режиме доксорубицин + этопозид + цисплатин. Частота объективного эффекта составила 70% (23/33), а частота полной регрессии – 21% (7/33). 19 пациентам, у которых наблюдался объективный эффект, было выполнено хирургическое лечение. Медиана выживаемости составила 18 месяцев, а в группе пациентов с полной регрессией опухоли, подтвержденной морфологически, медиана выживаемости составила 24 месяца [12].

Многоцентровое исследование II фазы показало также высокую эффективность комбинации доксорубицин + этопозид + цисплатин у больных с метастатическим раком желудка. Объективный эффект составил 64%, частота полной регрессии  – 21%. Медиана выживаемости для всех пациентов составила 9 месяцев. В группе пациентов, достигших полной регрессии, выживаемость увеличилась до 17 месяцев, а среди больных с полной морфологической регрессией медиана выживаемости составила 23 месяца [13].

Активность доксорубицина в отношении опухолей женской репродуктивной системы была продемонстрирована в исследовании эффективности препарата в комбинации с цисплатином и циклофосфаном в лечении рака яичников по сравнению с комбинацией без доксорубицина. В исследовании III фазы участвовали 125 пациентов, которым до этого было проведено хирургическое лечение.

В группе пациентов, получавших доксорубицин в составе комбинации, отмечалось значительное увеличение частоты объективного эффекта – 56,2% (40,6% полной регрессии) по сравнению с 46% в группе пациентов, получавших цисплатин и циклофосфамид, а также небольшое увеличение общей выживаемости [14].

J.E. Ang и соавт. опубликовали данные исследования доксорубицина в химиотерапии опухолей женской репродуктивной системы, в котором пациентки с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия и карциносаркомой получали так называемую дублетную схему: четыре цикла карбоплатин (AUC-5) и доксорубицин (50 мг/м²) + четыре цикла карбоплатин (AUC-5) и паклитаксел (175 мг/м²) с 21-дневными интервалами. Были получены высокие результаты лечения: объективный ответ был зарегистрирован у 82,1 и 66,7% больных раком эндометрия и карциносаркомой соответственно. При среднем сроке наблюдения 21 месяц медиана времени до прогрессирования составила 15,3 и 12,0 месяцев для больных раком эндометрия и карциносаркомой соответственно. При этом было показано, что данный режим не сопровождался усилением токсичности и удовлетворительно переносился пациентами [18].

Доксорубицин обладает активностью и при гормонорефрактерном раке предстательной железы. В исследование было включено 25 пациентов, которым еженедельно вводился доксорубицин в дозе 20 мг/м². Наблюдаемый объективный эффект составил 84% [15].

Эффективность доксорубицина, как и других противоопухолевых агентов, одной из первых была исследована в лечении метастатического рака мочевого пузыря. Объективный эффект на лечение доксорубицином составил 33% (15/52). Аналогичной доказанной эффективностью на тот момент обладал лишь 5-фторурацил (объективный ответ 35%) [16].

Помимо системного применения доксорубицина в лечении рака мочевого пузыря возможно также внутрипузырное введение препарата в режиме адъювантной терапии. В качестве химиотерапевтического агента при лечении рака эндометрия доксорубицин был исследован в комбинации с цисплатином (1991). Данный подход продемонстрировал наибольший объективный эффект [17].

К списку нозологий, для лечения которых применяется доксорубицин, необходимо добавить саркому Капоши. Результаты исследований эффективности препарата при лечении этого заболевания были впервые опубликованы в 1984 г. 

В терапии гемобластозов применение препарата показано при остром лимфобластном лейкозе, остром миелобластном лейкозе, хроническом лимфолейкозе, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфомах, множественной миеломе.

Стоит отметить, что относительно небольшая стоимость доксорубицина в сравнении с другими препаратами позволяет широко применять его в современной онкологической практике. Так, по данным литературного анализа H.A. Azim и соавт., при лечении больных неходжкинскими лимфомами добавление ритуксимаба к стандартной химиотерапии в режиме циклофосфамид + винорельбин + адриамицин + преднизолон улучшало результаты терапии, однако по экономическим соображениям применение ритуксимаба было не всегда возможным. В таких случаях, согласно данным исследований 1990-х гг., именно интенсивность дозы доксорубицина в составе различных схем лечения является ключевым фактором увеличения выживаемости пациентов,  подчеркивается в обзоре [20].

Таким образом, исследования доксорубицина сыграли огромную роль в разработке различных режимов химиотерапии солидных опухолей, при этом препарат по-прежнему не теряет своей актуальности в лечении многих нозологий.

Доксорубицин-Эбеве обладает умеренной токсичностью, которая эффективно контролируется.

Из основных побочных эффектов препарата следует отметить следующие.

Со стороны органов кроветворения возможна лейкопения и нейтропения (пик нейтропении приходится на 10–14-е сутки цикла); реже возникает тромбоцитопения и анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы в качестве ранней кардиотоксичности возможна синусовая тахикардия, неспецифические изменения волн ST-T; также возможна тахиаритмия, желудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса.

Поздними проявлениями токсического поражения миокарда может быть снижение фракции выброса левого желудочка с проявлениями застойной сердечной недостаточности или без них. Образующиеся вследствие метаболизма доксорубицина свободные радикалы вызывают повреждение актино-миозинового комплекса мышечных волокон с последующим развитием дилатационной кардиомиопатии.

Со стороны пищеварительной системы токсичность препарата может проявляться анорексией, тошнотой, рвотой, стоматитом, эзофагитом, диареей, колитом. Возможно также повышение уровня общего билирубина и печеночных ферментов.

Со стороны кожи и кожных придатков основным побочным эффектом является полная обратимая алопеция.

В заключение необходимо отметить, что на сегодняшний день доксорубицин остается одним из приоритетных препаратов в лечении многих опухолевых заболеваний. Доксорубицин стал основой для различных комбинаций противоопухолевых лекарств, многие из которых являются стандартами терапии солидных опухолей.