Через сколько начинает действовать метотрексат при псориатическом артрите отзывы

Эта статья носит рекомендательный характер!

Эксперт рассказывает об основных принципах, которые помогут снизить риск возникновения побочных эффектов во время лечения метотрексатом. Чтобы узнать, какие из этих рекомендаций можно применять в вашей ситуации, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом. Если самостоятельно изменять дозировку, назначать или отменять лекарственные препараты — это может привести к обострению ревматоидного артрита.

Что такое метотрексат?

Метотрексат — основной препарат из группы базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), который используется для лечения ревматоидного артрита. Его называют «золотым стандартом» лечения, поскольку метотрексат, как правило, назначают пациентам с ревматоидным артритом, если нет противопоказаний.

По механизму действия это антиметаболит, то есть препарат, нарушающий обмен веществ в клетках. Лучше всего метотрексат действует на быстро растущие клетки — в их число входят избыточно активные иммунные клетки, которые в нормальном состоянии защищают организм от инфекций, а при ревматоидном артрите атакуют собственные ткани. При этом среди быстро растущих клеток также есть клетки костного мозга, волосяные луковицы, клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и др. Из-за этого могут появляться такие побочные реакции, как нарушение в системе кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения; нарушения со стороны ЖКТ — тошнота и диарея; стоматит, может отмечаться выпадение волос, аллергические реакции и т. д. Указанные реакции наиболее часто проявляются при применении высоких (онкологических) доз метотрексата и редко проявляются при применении сверхнизких (ревматологических) доз.

Несмотря на побочные реакции, метотрексат остается одним из самых эффективных препаратов группы БПВП, который можно применять на любой стадии ревматоидного артрита. При лечении метотрексатом, особенно в сочетании с ГИБП, у большинства пациентов удается достичь ремиссии.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — инновационная группа препаратов для лечения ревматоидного артрита. Препараты из этой группы уменьшают избыточную активность отдельных компонентов иммунной системы, но при этом не угнетают иммунитет целиком. Это позволяет точечно нейтрализовать патологическую активность иммунной системы и быстрее достигать ремиссии заболевания, что значительно повышает качество жизни пациентов — уменьшаются или полностью купируются проявления артрита, пропадает чувство утренней скованности и снижается усталость.

В чем преимущество генно-инженерных препаратов, как они действуют на ревматоидный артрит и какие препараты применяются в России, читайте в статье.

Как снизить вероятность побочных эффектов при приеме метотрексата

Побочные реакции, возникающие при лечении метотрексатом, хорошо изучены. Их можно свести к минимуму, если соблюдать следующие рекомендации.

Регулярно проходить обследования

При лечении метотрексатом врач назначает ряд лабораторных и инструментальных обследований, чтобы следить за тем, как изменяется работа различных органов. В зависимости от результатов анализов врач может изменить дозировку препарата, отменить его или временно заменить на другой. Это помогает достигать ремиссии, избежав побочных реакций. Если не проходить обследования, то можно упустить опасные осложнения, которые со временем будут только усугубляться.

Ниже приведены основные лабораторные обследования и сроки, согласно действующим клиническим рекомендациям по лечению РА. В зависимости от состояния здоровья врач может назначить дополнительные обследования или изменить время между сдачей анализов.

Биохимический анализ крови на АСТ и АЛТ. Позволяет отслеживать изменения в работе печени. Повышенное значение АСТ и АЛТ свидетельствует о нарушениях в работе печени. В такой ситуации врач может снизить дозировку или же вовсе отменить препарат. Анализ сдается:

• в начале лечения — каждые 2–4 недели;
• через 1–3 месяца после начала — каждые 1–3 месяца;
• через 6–12 месяцев после начала лечения — каждые 3 месяца или в зависимости от показаний.

Общий анализ крови. Позволяет отслеживать изменение в системе кроветворения, поскольку метотрексат влияет на работу костного мозга. Анализ сдается:

• в начале лечения — каждые 2–4 недели;
• через 1–3 месяца после начала лечения — каждые 1–3 месяца;
• через 6–12 месяцев после начала лечения — каждые 3 месяца или в зависимости от показаний.

Биохимический анализ крови на креатинин. Позволяет отслеживать, как изменяется работа почек во время лечения. В некоторых случаях пациенты начинают самостоятельно принимать лекарственные препараты, которые в сочетании с метотрексатом повышают его токсическое действие на почки. Анализ сдается:

• первые 3 месяца — каждые 2–4 недели;
• через 6–12 месяцев — каждые 8–12 недель.

Рентгенография органов грудной клетки. Проводится перед началом терапии и далее 1 раз в год при отсутствии жалоб со стороны дыхательной системы или в любой момент в случае появления указанных жалоб. Исследование проводится для исключения инфекционных процессов и других патологических изменений в легких, а также в ходе лечения при наличии показаний, например, когда у пациента появляется кашель и одышка. Это связано с тем, что метотрексат может оказывать токсическое действие и на легкие. Если вовремя диагностировать патологические изменения и изменить схему лечения, можно избежать осложнений, а затем продолжить лечение РА.

Принимать фолиевую кислоту

Когда фолиевая кислота попадает в клетку, она связывается со специальным ферментом — дигидрофолатредуктазой. Этот фермент восстанавливает фолиевую кислоту до активной формы, в которой она выполняет свои биологические функции. Быстро делящиеся клетки, к которым относятся клетки иммунитета, особенно нуждаются в фолиевой кислоте.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу — он связывается с ферментом и тормозит его работу. Из-за этого фолиевая кислота не переходит в активную форму и иммунные клетки не могут полноценно делиться и размножаться. Таким образом реализуется противоопухолевое и иммуносупрессивное действие метотрексата. Чтобы снизить токсический эффект метотрексата на остальные клетки организма, врачи назначают прием фолиевой кислоты. При этом важно соблюдать следующие правила:

• Минимальная доза, которую пациент должен получать в неделю согласно клиническим рекомендациям, — 5 мг;
• Фолиевую кислоту нужно принимать минимум через 24 часа после приема метотрексата, чтобы не снижать его лечебный эффект.

Соблюдать рекомендации по применению

Основные рекомендации по применению препарата описаны в инструкции. Задайте врачу следующие вопросы, чтобы разобраться, как лучше принимать метотрексат в вашей ситуации:

• Есть ли смысл разделить один прием метотрексата на два — утром и вечером, чтобы снизить его токсический эффект? И как лучше в таком случае принимать фолиевую кислоту?
• Стоит ли переходить на инъекционный метотрексат вместо таблеток? Согласно клиническим рекомендациям, при дозе выше 15 мг/неделю рекомендуется переходить на метотрексат в инъекциях. Это помогает снизить риск возникновения побочных эффектов, но сохраняет терапевтический, лечебный эффект.
• С какими побочными эффектами от препарата данного производителя чаще всего сталкиваются люди и что делать, если они появятся у меня?
• Как принимать другие препараты во время лечения метотрексатом? Так, одновременный прием противовоспалительных препаратов, некоторых антибактериальных средств, лефлуномида, закиси азота, омепразола, ретиноидов, салицилатов, тетрациклинов, цисплатина и других препаратов может могут влиять на концентрацию метотрексата.
• Стоит ли придерживаться какой-либо диеты, отказываться от определенных продуктов, алкоголя?

Отказаться от алкоголя на время лечения

При совместном приеме метотрексата с алкоголем увеличивается его токсическое действие на клетки печени. Поэтому во время лечения необходимо отказаться от любых алкогольных напитков.

Резюме. В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективности и переносимости метотрексата по данным рандомизированных контролируемых и когортных исследований. Обсуждаются преимущества подкожной формы метотрексата в отношении эффективности и переносимости как при ревматоидном, так и при псориатическом артрите. Представлены данные по переносимости подкожной формы метотрексата различных производителей.

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения метотрексата больным ревматоидным артритом и больным с поражением периферических суставов при псориатическом артрите.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность метотрексата при ревматоидном артрите в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных, структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования), что сопровождается улучшением функциональных способностей больного. При псориатическом артрите метотрексат способен уменьшить активность артритов, энтезитов, уменьшить кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного. Лечение метотрексатом при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением кардиоваскулярных осложнений при воспалительном поражении суставов.

Ревматоидный артрит (РА) и псориатический артрит (ПсА) являются одними из наиболее частых ревматических заболеваний, протекающих с поражением синовиальных суставов, а ПсА еще и с частым вовлечением в патологический процесс суставов позвоночника, энтезисов (мест прикрепления сухожильно-связочного аппарата сустава к кости). Распространенность РА среди взрослого населения колеблется от 0,5% до 1% и ПсА — от 0,05% до 1,2% [1, 2]. По данным Российского эпидемиологического исследования (проскринировано 76 162 человека, из них 4894 человека были осмотрены ревматологом) распространенность РА в РФ составила 0,6% и ПсА — 0,37% [3]. Объединяет эти два заболевания развитие периферического артрита, что и позволяет обсуждать медикаментозную терапию РА и данного субтипа ПсА в одной статье. При этом надо отметить, что ведение больных и вопросы безопасности фармакотерапии при РА и ПсА различаются в первую очередь из-за различий в структуре и частоте коморбидных состояний. При РА спектр коморбидности соответствует таковой в популяции, так что чаще всего имеют место кардиоваскулярные (КВ) заболевания (ИБС, артериальная гипертензия) и сахарный диабет (СД) преимущественно 2 типа, хотя риск развития КВ-заболеваний при РА выше, чем в популяции [4, 5]. При ПсА частота КВ-заболеваний высока, СД 1 типа, метаболический синдром и ожирение по многочисленным сообщениям встречаются чаще, чем в популяции, относительный риск развития СД 2 типа составляет 2,18 (95% доверительный интервал 1,36–3,50) [6–8]. Пациенты с ПсА имеют больший индекс массы тела (ИМТ), чем больные РА, и больше, чем в популяции [9], часто выявляется дислипидемия [10].

Метотрексат в лечении РА

Основные принципы лечения РА хорошо известны клиницистам. В соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [11] основной целью является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями терапия синтетическими классическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должна начинаться сразу после установления диагноза (желательно в первые 3–6 месяцев от дебюта РА) [1, 12]. По данным анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивалась частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (с учетом пола, возраста, клинических и лабораторных параметров активности болезни), по мере увеличения длительности болезни частота развития эффекта БПВП снижалась с 52% (начало терапии в 1-й год болезни) до 35% (длительность РА > 10 лет) больных, ответивших на терапию [13].

«Якорным» препаратом из группы БПВП в лечении РА с конца прошлого столетия является метотрексат (МТ), поскольку он эффективен у большинства больных РА, обладает хорошей переносимостью доз, используемых в ревматологии при ограниченных противопоказаниях (острая инфекция, алкоголизм, беременность) (рис. 1) [14, 15]. МТ при РА может применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими синтетическими (классическими и таргетными) БПВП или с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В виде монотерапии (с или без глюкокортикоидов) МТ эффективен в первой линии фармакотерапии с уменьшением активности РА до низкой у 70% больных [16].

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Перед назначением МТ следует оценить факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР): прием алкоголя, ожирение, нарушение функции печени, почек; исследовать лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липиды, тест на беременность, маркеры вирусных инфекций — ВИЧ, гепатиты В/С), провести рентгенографию органов грудной клетки. Оптимальными терапевтическими дозами при лечении хронических воспалительных артритов считаются от 10–15 до 25–30 мг/неделю [17]. С учетом антифолатного действия МТ показана комбинация его с фолиевой кислотой в дозе 1–2 мг в те дни, когда МТ не принимается, что позволяет уменьшить частоту НЛР [18]. Начинают лечение с дозы 10–15 мг/неделю с увеличением ее на 2,5–5,0 мг каждые 2–4 недели с ориентацией на эффективность и переносимость [1]. В отечественных рекомендациях указано, что при наличии у больного РА высокой активности (т. е. те больные, которым показано использование дозы МТ ≥ 15 мг/неделю) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы МТ. Известно, что биодоступность подкожной формы МТ выше, чем пероральной, особенно при назначении рекомендуемых высоких доз МТ и их быстрой эскалации [19]. В табл. приведено соотношение доз таблетированного МТ и МТ для подкожного введения. Кроме того, концентрация МТ в сыворотке при приеме его per os нарастает только до недельной дозы 15 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к значимому нарастанию концентрации препарата в сыворотке крови (рис. 2) [20]. Объясняется это особенностями фармакодинамики различных форм МТ. При назначении МТ перорально препарат абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки при посредстве транспортера (PCFT/SLC46A1), что редуцирует фолаты и МТ [21]. Биодоступность орального МТ относительно высока, но варьирует в широких пределах у пациентов и снижается при увеличении дозы, выходя на плато при дозе 15 мг/неделю за счет сатурации интестинального транспорта [19, 20, 22]. При этом концентрация в плазме МТ при подкожном введении продолжает нарастать и при увеличении дозы выше 15 мг/неделю [19].

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Результаты многих исследований показали большую эффективность подкожного введения МТ по сравнению с таблетированной формой в равных дозах и возможность достоверного увеличения эффекта в тех случаях, когда оральный препарат был неэффективен или недостаточно эффективен (рис. 3) [23–26]. Подкожная форма МТ лучше переносится, чем оральная. При появлении НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или печени показан перевод больного на подкожное введение, что позволяет уменьшить нежелательные проявления или купировать их, а это сопряжено с сохранением (нарастанием) эффекта, увеличивает выживаемость терапии и позволяет избежать или отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИБП [27, 28]. Данные исследования MENTOR (Metho­trexate Evaluation of Norwich Treatment Outcomes in RA) оценили эффект перевода больных с орального на подкожный МТ в краткосрочный, средний и долговременный (до 5 лет наблюдения) периоды из-за непереносимости (43,9% больных) или из-за неэффективности (50,5% больных) в когорте из 196 пациентов с длительно текущим РА [29]. Смена формы МТ привела и к увеличению выживаемости терапии (83% больных продолжили лечение в течение 1 года, 75% — в течение 2 лет и 47% — в течение 5 лет) с минимальной потребностью в терапии ГИБП (10% больных). Метаанализ подтвердил преимущества подкожного МТ перед оральной формой в отношении и эффективности, и переносимости [30]

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Особенно эффективно назначение подкожного МТ при раннем РА. Это показано на примере когорты St. Gallen [31] — 70 больным терапия подкожным МТ была инициирована без использования оральной формы. Через 1,8 года 53% больным не потребовалось присоединение ГИБП, а 47% больным ГИБП были присоединены через 387 ± 404 дня. Частота достижения низкой активности или ремиссии РА была несколько меньше в группе комбинированной терапии МТ + ГИБП, чем в группе, получавшей только МТ (низкая активность у 78,8% vs 81,1%; ремиссия — 69,7% vs 75,7%).

По нашим данным, назначение подкожного МТ (без использования оральной формы и без комбинации с глюкокортикоидами) 67 больным РА с исходно высокой и умеренной активностью болезни в первые полгода заболевания позволяет во всех случаях в течение 6–12 месяцев достичь ремиссии (в ряде случаев безлекарственной) или минимальной активности заболевания, предотвратить разрушение суставов, сохранить функциональные способности больного при отмене из-за непереносимости (flu-синдром) у 2 больных (3%) [32].

Такие же данные получены сотрудниками Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой [33] в исследовании РЕМАРКА: 191 больному была назначена подкожная форма МТ (без использования оральной формы) в начальной дозе 15 мг/неделю с эскалацией дозы до переносимой за 4–8 недель, что позволило добиться ремиссии у 54,1% больных за первый год лечения без применения глюкокортикоидов (ГК) и ГИБП.

Интересны данные Клиники раннего артрита (г. Лейден, Нидерланды) [34]: безлекарственной ремиссии удалось достичь у 155 из 1007 пациентов с РА (15,4%), диагноз которым был установлен с 1993 по 2011 г. За последние годы изменились тактика и стратегия лечения больных РА. Авторы установили, что стратегия ведения больных достоверно ассоциируется с достижением ремиссии (p < 0,001). Шанс достижения ремиссии (HR) при проведении регрессионного анализа увеличился с 1,13 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,48–2,64) среди больных, начавших лечиться в период 1996–1998 гг., до 2,39 (95% ДИ 1,07–5,32) у пациентов, получавших МТ с ранней стадии в период 1999–2004 гг., и еще более возрос — до 3,72 (95% ДИ 1,60–8,62) при раннем назначении МТ и использовании стратегии контролируемого лечения с ориентацией на величину индекса активности болезни DAS28 < 1,6 (2005–2011 гг.). Такая стратегия подразумевает постоянную интенсификацию терапии для поддержания цели лечения. Однако при проведении сравнительного анализа частоты достижения безлекарственной ремиссии [35] в группах 155 больных с интенсивной терапией (МТ в комбинации с высокими дозами преднизолона — 60 мг/с в дебюте лечения, возможное присоединение ГИБП через 4 месяца) и 124 больных с терапией в рамках стратегии «Treat to target» [11] было показано отсутствие различий (35% vs 29% соответственно). При этом частота обострений (больные прослежены в течение 7,8 года) была выше в группе интенсивной терапии (20% vs 8%), что может объясняться необходимостью снижения дозы преднизолона, перерывами в терапии ГИБП при достижении ремиссии. Авторы пришли к заключению, что интенсивная терапия не имеет преимуществ перед ранним назначением МТ и контролируемым ведением больных.

Многолетний опыт применения МТ в лечении больных РА свидетельствует о его хорошей переносимости при длительном использовании [36]. Наиболее часто на фоне МТ отмечаются НЛР со стороны ЖКТ, печени и инфекции. Как правило, НЛР со стороны ЖКТ нетяжелые (гастралгии, нарушения стула, диспепсия), применение фолиевой кислоты позволяет существенно уменьшить их частоту, также как и перевод больного с оральной формы препарата на подкожную. Повышение концентрации трансаминаз отмечается в среднем у каждого 5-го пациента, получающего МТ, но увеличение их уровней более чем в 2 раза регистрируется всего у 1–2% больных [37].

В ранние сроки лечения МТ (через 3–4 недели от начала применения) может развиться пневмонит, клинически проявляющийся появлением сухого кашля, одышкой, гипоксемией. Это НЛР рассматривается как идиосинкразия, требует отмены МТ и назначения преднизолона (15–20 мг/сутки) до купирования симптомов [38, 39]. Другие нежелательные легочные реакции связаны преимущественно с развитием респираторных инфекций и пневмонии, что требует только перерыва в приеме МТ до купирования инфекции. По данным метаанализа [40] на фоне МТ отмечается минимальное увеличение риска всех легочных НЛР — 1,1 (95% ДИ 1,02–1,19). Кроме того, имеются данные об эффективности монотерапии МТ или комбинированной терапии МТ и другими БПВП в отношении поражения легких, связанного с РА [41, 42], одного из самых частых вне­суставных проявлений РА. Таким образом, риск развития НЛР на фоне лечения МТ, в первую очередь таких потенциально тяжелых, приводящих к необходимости прервать лечение МТ, как легочные и печеночные, представляется существенно преувеличенным, что должно послужить предостережением против необоснованной отмены МТ при РА [43].

Метотрексат в лечении ПсА

При ПсА, как и при РА, раннее назначение терапии и контроль за достаточностью эффекта на этапах лечения способствует лучшему клинико-функциональному и рентгенологическому исходам болезни, о чем свидетельствуют данные зарубежных наблюдательных когортовых исследований [44–46]. Целью лечения ПсА, как и при РА, является достижение ремиссии или низкой активности болезни [47]. В соответствии с международными (Европейская противоревматическая лига — European League Against Rheumatism, EULAR, Международная лига ревматологических ассоциаций — League of Associations for Rheumatology, ILAR, и группа по изучению и оценке псориаза и псориатического артрита — GRAPPA) и национальными рекомендациями [47–50] терапия больных ПсА зависит от субтипа болезни (рис. 4). При наличии периферического артрита показано как можно более раннее назначение БПВП, предпочтительно назначение МТ, особенно при наличии кожных поражений. При моно-/олигоартрите и наличии прогностически неблагоприятных факторов, таких как появление структурных повреждений, высокий уровень СОЭ/СРБ, развитие дактилита или поражения ногтей, также показан старт терапии МТ. При отсутствии прогностически неблагоприятных факторов при данном субтипе ПсА назначают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и при необходимости — внутрисуставное введение ГК, достижение цели лечения оценивают через 4 недели. Если цель в эти сроки не достигнута, также рекомендуется начало терапии МТ (или другими БПВП при невозможности назначить МТ). При аксиальной форме поражения БПВП не показаны, лечение начинают с НПВП ± внутрисуставное введение ГК с оценкой достижения цели за 4–12 недель.

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

МТ уменьшает активность артрита при ПсА. При оценке выраженности синовита по данным повторных биопсий синовиальной оболочки, взятых до назначения МТ и через 6–18 месяцев, было показано, что назначение МТ приводило к уменьшению пролиферации кроющего слоя, редукции инфильтрации подпокровного слоя лимфоцитами (CD3, CD4, CD8, CD68), редукции поликлональных CD4+ Т-клеток, некоторому уменьшению олигоклональных CD8 Т-клеток [51, 52]. У этих пациентов отмечалось и клинически достоверное уменьшение суставного индекса, числа припухших суставов, а также индекса активности болезни (DAS).

Данные об использовании МТ при ПсА немногочисленны, включают небольшие или неубедительные [53] исследования, а также ограниченное количество наблюдательных исследований. Так, при сравнении эффекта МТ у больных ПсА (n = 430) и РА (n = 1218) в течение двухлетнего наблюдения авторы не отметили различий в эффективности МТ при этих нозологиях: через 6 месяцев отмечено и при ПсА, и при РА уменьшение выраженности большинства параметров активности заболевания, а выживаемость терапии через 2 года составила 65% и 66% соответственно [54].

Внедрение принципов строгого контроля лечения [55] и принципов стратегии «Лечение до достижения цели» [56] позволяет улучшить эффект терапии и функциональный исход ПсА. Отечественные авторы [57] опубликовали данные о 40 больных с ранним ПсА, включенных в исследование РЕМАРКА. Всем пациентам назначали монотерапию подкожной формой МТ по 10 мг/неделю с повышением дозы на 5 мг каждые 2 недели до 20–25 мг/неделю. Оценивали количество больных, достигших низкой активности болезни (НАБ), ремиссии по DAS или DAS28 и минимальной активности болезни (МАБ). Критерии МАБ [58] оценивают различные области поражения (суставы, кожу, энтезисы) и учитывают мнение пациента о боли в суставах, активности болезни и функциональных возможностях, они в последние годы предложены как цель терапии при ПсА. При отсутствии НАБ или ремиссии по DAS28/DAS, а также МАБ через 3–6 месяцев пациентам назначали комбинированную терапию МТ по 20–25 мг/неделю и ГИБП — адалимумабом по 40 мг 1 раз в 2 недели или устекинумабом 45 мг по схеме. Общая длительность терапии составила 12 мес. Достичь цели лечения на фоне монотерапии МТ удалось у 45% больных (n = 18), причем у 13 из 18 (72%) больных отсутствовало и рентгенологическое прогрессирование, в группе комбинированной терапии МТ с ГИБП отсутствие рентгенологического прогрессирования зарегистрировано у 16 из 21 больного (76%).

Количество РКИ, оценивающих эффективность монотерапии МТ при ПсА, ограничено, и они выполнены преимущественно в сравнении с ГИБП. Основываясь на данных исследования SEAM-PsA [59], в котором отмечается одинаковый эффект монотерапии МТ, монотерапии этанерцептом и даже комбинации МТ с этанерцептом в отношении уменьшения числа вовлеченных в процесс суставов, кожного поражения, энтезитов, дактилита и улучшения физической функции, эксперты EULAR сформулировали рекомендацию о необходимости быстрого назначения БПВП на ранней стадии ПсА, предпочтительнее МТ при имеющемся поражении кожи [47].

Наличие выраженной коморбидности при ПсА (кардио­васкулярные болезни, метаболический синдром и др.) затрудняет ведение больных. К сожалению, оценка переносимости МТ при ПсА отражена в единичных исследованиях. Описывается при использовании МТ в диапазоне доз 5–25 мг/неделю нередкое развитие таких НЛР, как головная боль, тошнота, рвота, гастралгии, стоматит, протекающих, как правило, в нетяжелой форме. Редко развиваются серьезные НЛР (гепатотоксичность, инфекции, фиброз легких). Сочетание приема МТ с фолиевой кислотой, как указывалось выше, уменьшает гепатотоксичность и НЛР со стороны ЖКТ. Даже применение МТ в оральной форме по данным РКИ [53] привело к отмене из-за НЛР за 12 месяцев препарата всего у 4,5% больных ПсА. По данным регистра CORRONA (США) повышение концентрации АЛТ/АСТ зарегистрировано у 14–35% больных РА и ПсА (при ПсА чаще более чем в 2,5 раза), но повышение более 2 норм отмечено только в 1–2% случаев [60]. Применение же подкожной формы, как известно, улучшает переносимость терапии, что, учитывая и большую биодоступность подкожной формы МТ, определяет целесообразность ее использования и при ПсА. По данным систематического обзора Cochrane Database of Systematic Reviews [61] в исследованиях, где терапия МТ сравнивалась с плацебо (прием НПВП) в течение 6 месяцев, относительный риск (OR) развития серьезных НЛР практически не отличался от плацебо (OR = 0,26; 95% ДИ 0,02–2,26), частота отмен из-за НЛР составила на фоне терапии МТ 6,4%, на фоне плацебо — 6%.

Следует указать, что системное применение МТ ассоциируется с достоверным снижением риска КВ-заболеваний как при РА, так и ПсА [62, 63], и при РА ассоциируется с 70% снижением смертности от КВ-причин (при ПсА этот аспект недостаточно изучен).

Заключение

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения МТ больным РА и пациентам с поражением периферических суставов при ПсА.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность МТ при РА в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных [64], структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования) [65], что сопровождается улучшением функциональных способностей больного [64]. При ПсА МТ способен уменьшить активность артритов, энтезитов, кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного [47, 57]. Лечение МТ при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением КВ-осложнений при воспалительном поражении суставов [62, 63].

Применение подкожной формы МТ позволяет увеличить эффективность терапии и отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИПБ: в масштабном исследовании, включившем 35 640 больных РА, которым была назначена оральная форма МТ, было показано, что 20 041 больному потребовалось усиление терапии, так что в 87% случаев к оральной форме МТ был добавлен ГИБП, а 13% больных были переведены на подкожную форму МТ, и при 5-летнем наблюдении этим больным потребовался переход на комбинацию с ГИБП только в 28% случаях [66]. Оптимизация лечения МТ больных с периферическими артритами подразумевает переход с оральной формы МТ на подкожную при недостаточном эффекте или появлении симптомов непереносимости, а также предлагается сразу начинать терапию с подкожной формы с учетом ее большей биодоступности и нарастания концентрации препарата в плазме при необходимости увеличения дозы более 15 мг/неделю [67]. И инициация терапии подкожным МТ, и перевод с оральной формы на подкожную сопровождаются увеличением выживаемости терапии и за счет лучшей эффективности, и за счет лучшей переносимости [27–30, 67, 68].

В РФ зарегистрированы подкожные формы МТ различных производителей. Препарат выпускается в предварительно наполненных шприцах, что удобно для больных с патологией суставов, возможно использование различных доз (шприцы градуированы). В исследовании ТРАМПЛИН (Терапия Ревматоидного Артрита Метотрексатом в Подкожной форме в кЛИНической практике) [69] была проведена ретроспективная оценка безопасности подкожного МТ различных производителей у 632 больных (172 получали Методжект, 147 — Метотрексат-Эбеве, 313 — Метортрит). Развитие НЛР на МТ по сообщениям врачей было у 6,5% больных: тошнота — у 0,95%, повышение трансаминаз в 3 раза и более против нормы — у 1,74%, кожные реакции — у 1,27% и другое, включая инфекции, головную боль, головокружение и пр., — у 2,53% больных. На рис. 5 показано соотношение НЛР при приеме конкретных препаратов. Частота НЯ в целом была выше при применении Методжекта, чем других генериков подкожного МТ — 28 (16,3%) против 13 (2,8%) (p < 0,0001); частота НЛР при применении Метортрита составила 2,2%, Метотрексата-Эбеве — 4,1%, различия между ними статистически не значимы (р = 0,364). Следует отметить в целом редкое развитие НЛР при применении подкожной формы МТ. Самая низкая частота НЛР, отмеченная в исследовании при использовании Метортрита, а также наличие полного ассортимента объемов готового раствора для подкожного введения у этого препарата с возможностью индивидуального подбора дозы для каждого пациента позволяют проводить контролируемое лечение, обеспечивают возможность достижения максимального эффекта терапии с отсрочкой назначения дорогостоящей терапии ГИБП, что обоснованно предполагает использование препарата Метортрит в первой линии фармакотерапии больных с ревматоидным и псориатическим артритом.

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Литература/References

1. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. академика РАН Е. Л. Насонова. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2020, с. 17–57. [Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii, Revmatologiya [Russian clinical recommendations. Rheumatology]. Ed. Academician of the Russian Academy of Sciences E. L. Nasonov. Moscow, GEOTAR-Media, 2020, p. 17–57. (In Russ.)] URL: http://www.geotar.ru.
2. Ogdie A., Weiss P. The epidemiology psoriatic arthritis // Rheum Dis Clin North Am. 2015; 41 (4): 545–568. DOI: 10.106/j.rdc.2015.07.001.
3. Галушко Е. А., Насонов Е. Л. Распространенность ревматических заболеваний в России // Альманах клинической медицины. 2018; 46 (1): 32–33. [Galushko E. A., Nasonov E. L. Rasprostranennost revmaticheskikh zabolevanii v Rossii [Prevalence of rheumatic diseases in Russia] // Almanakh klinicheskoi meditsiny. 2018; 46 (1): 32–33. (In Russ.)] DOI: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39.
4. Jadrapai A., Navarro-Millan I. Cardiovascular co-morbidity in patients with rheumatoid arthritis: a narrative review of risk factors, cardiovascular risk assessment and treatment // BMC Rheumatology. 2018, 2: 10. DOI: 10.1186/s41927-018-0014-y.
5. DeMizio D. J., Geraldino-Pardilla L. B. Autoimmunity and inflammation link to cardiovascular disease risk in rheumatoid arthritis // Rheumatol Ther. 2020; 7 (1): 19–33. DOI: 10.1007/s40744-019-00189-0.
6. Labitigan M., Bah?e-Altuntas A., Kremer J. M., et al. Higher rates and clustering of abnormal lipids, obesity, and diabetes mellitus in psoriatic arthritis compared with rheumatoid arthritis // Arthritis Care Res (Hoboken). 2014; 66 (4): 600–607. DOI: 10.1002/acr.22185.
7. Johnsson H., McInnes I. B., Sattar N. Cardiovascular and metabolic risks in psoriasis and psoriatic arthritis: pragmatic clinical management based on available evidence // Ann Rheum Dis. 2012; 71 (4): 480–483. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-200567.
8. Coto-Segura P., Eiris-Salvado N., Gonzalez-Lara L., et al. Psoriasis, psoriatic arthritis and type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // Br J Dermatol. 2013; 169 (4): 783–793. DOI: 10.1111/bjd.12473.
9. Bhole V. M., Choi H. K., Burns L. C., et al. Differences in body mass index among individuals with PsA, psoriasis, RA and the general population // Rheumatology (Oxford). 2012; 51 (3): 552–556. DOI: 10.1093/rheumatology/ker349.
10. Jamnitski A., Symmons D., Peters M. J. L., Sattar N., McInnes I., Nurmohamed M. T. Cardiovascular comorbidities in patients with psoriatic arthritis: a systematic review // Ann Rheum Dis. 2013; 72 (2): 211–216. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-201199.
11. Smolen J. S., Aletaha D., Bijlsma J. W., et.al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2010: 69: 631–637.
12. Smolen J. S., Landewe R. B. M., Bijlsma W. J., et. al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update // Ann Rheum Dis. 2020; 79 (6): 685–699. DOI:10.1136/annrheumdis-2019-216655.
13. Lard L. R.., Visser H.., Speyer I. et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies // Amer. J. Med. 2001; 111: 446-451. DOI: 10.1016/s0002-9343(01)00872-5.
14. Pincus T., Yazici Y., Sokka T., et al. Methotrexate as the «anchor drug» for the treatment of early rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2003; 21 (Suppl 31): S178–85. https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=2212.
15. Насонов Е. Л.., Каратеев Д. Е., Чичасова Н. В. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR, 2013): место метотрексата // Научно-практ. ревматология. 2014, 52 (1): 8-26. [Nasonov E. L., Karateev D. E., Chichasova N. V. Novye rekomendatsii po lecheniyu revmatoidnogo artrita (EULAR, 2013): mesto metotreksata [New recommendations for the management of rheumatoid arthritis (EULAR, 2013): the role of methotrexate] // Nauchno-prakt. revmatologiya. 2014; 52 (1): 8-26. (In Russia)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2014-8-26.
16. Aletaha D., Funovits J., Smolen J. S. The importance of reporting disease activity states in clinical trials of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2008; 58: 2622–2631. DOI: 10.1002/art.23733.
17. Smolen J. S., Landewé R., Bijlsma J., et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease- modifying antirheumatic drugs: 2016 update // Ann Rheum Dis. 2017; 76: 960–977. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210715.
18. Shea B., Swinden M. V., Tanjong Ghogomi E., et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis // Cochrane Database Syst Rev. 20131; 5: CD000951. DOI: 1002/14651858.CD000951.pub2.
19. Hoekstra M., Haagsma C., Neef C., et al. Bioavailability of high dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2004; 31 (4): 645–648.
20. Schiff M. H., Jaffe J. S., Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration // Ann Rheum Dis. 2014; 73 (8): 1549–1551. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205228.
21. Desmoulin S. K., Hou Z., Candjee A., Matherly L. H. The human proton-coupled folate transporter: biology and therapeutic applications to cancer // Cancer Biol Ther. 2012; 13: 1355-1373. DOI: 10.4161/cbt.22020.
22. Hillson J. L., Furst D. E. Pharmacology and pharmacokinetics of methotrexate in rheumatic disease. Practical issues in treatment and design // Rheum. Dis. Clin. N. Am. 1997, 23, 757–778. DOI: 10.1007/s00296-016-3447-x.
23. Hameed B., Jones H. Subcutaneous methotrexate is well tolerated and superior to oral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // Int J Rheum Dis. 2010; 13 (4): e83–e84. DOI: 10.1111/j.1756-185X.2010.01482.x.
24. Bianchi G., Caporali R., Todoerti M., Mattana P. Methotrexate and rheumatoid arthritis: current evidence regarding subcutaneous versus oral routes of administration // Adv Ther. 2016; 33 (3): 369–378. DOI: 10.1007/s12325-016-0295-8.
25. Branco J. C., Barcelos A., de Araújo F. P., et al. Utilization of subcutaneous methotrexate in rheumatoid arthritis patients after failure or intolerance to oral methotrexate: a Multicenter Cohort Study // Adv Ther. 2016; 33 (1): 46–57. DOI: 10.1007/s12325-016-0295-8.
26. Braun J., Kastner P., Flaxenberg P., et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial // Arthritis Rheum. 2008; 58 (1): 73–81. DOI: 10.1002/art.23144.
27. Harris E., Ng B. Using subcutaneous methotrexate to prolong duration of methotrexate therapy in rheumatoid arthritis // Eur J Rheumatol. 2018; 5: 85–91. DOI: 10.5152/eurjrheum.2018.17113.
28. Yadlapati S., Efthimiou P. Inadequate Response or Intolerability to Oral Methotrexate: Is It Optimal to Switch to Subcutaneous Methotrexate Prior to Considering Therapy With Biologics? // Rheumatol Int. 2016; 36 (5): 627–633. DOI: 10.1007/s00296-016-3447-x.
29. Scott D. G., Claydon P., Ellis C. Retrospective evaluation of continuation rates following a switch to subcutaneous methotrexate in rheumatoid arthritis patients failing to respond to or tolerate oral methotrexate: the MENTOR study // Scand J Rheumatol. 2014; 43 (6): 470–476. DOI: 10.1111/j.1756-185X.2010.01482.x.
30. Bujor A. M., Janjua S., LaValley M. P., Duran J., Braun J., Felson D. T. Comparison of oral versus parenteral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: A meta-analysis // PLoS ONE. 14 (9): e0221823. https://DOI.org/10.1371/journal.pone.0221823.
31. Muller R. B., von Kempis J., Haile S. R., Schiff M. H. Effectiveness, tolerability, and safety of subcutaneous methotrexate in early rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of real-world data from the St. Gallen cohort // Semin Arthritis Rheum. 2015; 45 (1): 28–34. DOI: 10.1016/ j.semarthrit.2015.02.009.
32. Чичасова Н. В. Возможности достижения максимального эффекта при контролируемом лечении ревматоидного артрита в реальной практике // Лечащий Врач. 2015, № 7: 29–33. [Chichasova N. V. Vozmozhnosti dostizheniya maksimalnogo effekta pri kontroliruemom lechenii revmatoidnogo artrita v realnoi klinicheskoi praktike [Possibilities of achieving maximum effect in the controlled treatment of rheumatoid arthritis in real practice]. Lechaschy Vrach. 2015, no. 7: 29–33. (In Russ.)] URL: https://www.lvrach.ru-2015/07.
33. Каратеев Д. Е., Лучихина Е. Л., Демидова Н. В. и др. Применение подкожной формы метотрексата для лечения больных активным ревматоидным артритом (исследование РЕМАРКА) // Научно-практ. ревматология. 2016; 54 (2): 138–144. [Karateev D. E., Luchikhina E. L., Demidova N. V. and others. Primenenie podkozhnoi formy metotreksata dlya lecheniya bolnykh aktivnym revmatoidnym artritom (issledovanie REMARKA)[Application of a subcutaneous form of methotrexate for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (REMARKA study)] // Nauchno-prakt. revmatologiya. 2016; 54 (2): 138–144. (In Russ.)] http://dx.DOI.org/10.14412/1995-4484-2016-138-144.
34. Agenova S., Steenberg H. W., van Nies J. A. B., et al. Disease-modifying antirheumatic drug-free sustained remission in rheumatoid arthritis: an increasingly achievable outcome with subsidence of disease symptoms // Ann Rheum Dis. 2016; 75 (5): 867–73. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-207080.
35. Burgers L. E., Huizingal T. W. J., Allaart C. F., van der Helm-van Mill A. H. M. Does treatment strategy influence the ability to achieve and sustain DMARD-free remission in patients with RA? Results of an observational study comparing an intensified DAS-steered treatment strategy with treat to target in routine care // Arthritis Research & Therapy. 2019; 21: 115. https://DOI.org/10.1186/s13075-019-1893-z.
36. Salliot C., van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research // Ann Rheum Dis. 2009; 68 (7): 1100–1104. DOI: 10.1136/ard.2008.093690.
37. Curtis J. R., Beukelman T., Onofrei A., et al. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide // Ann Rheum Dis. 2010; 69 (1): 43–47. DOI: 10.1136/ard.2008.101378.
38. Sostman H. D., Matthay R. A., Putman C. E., Smith G. J. Methotrexate-induced pneumonitis // Medicine (Baltimor). 1976; 55 (5): 371–388. DOI: 10.1097/00005792-197609000-00002.
39. Whitcomb M. E., Schwarz M. I., Tormey D. C. Methotrexate Pneumonitis: case report and review of the literature // Torax. 1972; 27 (5): 636–639. DOI: 10.1136/thx.27.5.636.
40. Conway R., Low C., Coughlan R. J., et al. Methotrexate and lung disease in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials // Arthr Rheum. 2014; 66 (4): 803–812. DOI: 10.1002/art.38322.
41. Rojas-Serrano J., Gonzalez-Velasquez E., Mejia M., et al. Interstitial lung disease related to rheumatoid arthritis: evolution after treatment // Rheumatol Clin. 2012; 8 (2): 68–71. DOI: 10.1016/j.reuma.2011.12.008.
42. Jani M., Dixon W. G., Matteson E. L. Management of the rheumatoid arthritis with interstitial lung disease // Lung disease in rheumatoid arthritis. 2018: 121–161. DOI: 10.1007/978-3-319-68888-6_9.
43. Насонов Е. Л. Метотрексат при ревматоидном артрите — 2015: новые факты и идеи // Научно-практ. ревматология. 2015: 53 (5s): 64–76. [Nasonov E. L. Metotreksat pri revmatoidnom artrite — 2015: novye fakty I idei [Methotrexate in rheumatoid arthritis-2015: new facts and ideas] // Nauchno-prakt. revmatologiya. 2015: 53 (5s): 64–76. (In Russ.)] DOI:10.14412/1995-4484-2015-64-76.
44. Gladman D. D., Thavaneswaran A., Chandran V., et al. Do patients with psoriatic arthritis who present early fare better than those presenting later in the disease? // Ann Rheum Dis. 2011; 70 (12): 2152–2154. DOI: 10.1136/ard.2011.1509385.
45. Theander E., Husmark T., Alenius G. M., et al. Early psoriatic arthritis: short symptom duration, male gender and preserved physical functioning at presentation predict favorable outcome at 5-year follow-up. Results from the Swedish Early Psoriatic Arthritis Register (SwePsA) // Ann Rheum Dis. 2014; 73 (2): 407–413. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-201972.
46. Haroon M., Gallagher P., Fitzgerald O. Diagnostic delay of more than 6 months contributes to poor radiographic and functional outcome in psoriatic arthritis // Ann Rheum Dis. 2014; published online Feb 13. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204858.
47. Gossec L., Baraliakos X., Kerschbaumer A., et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update // Ann Rheum Dis. 2020; 79 (6): 700–712. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-217159.
48. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. акад. РАН Е. Л. Насонова. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2020. С. 101–109. [Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Ed. Academician of the Russian Academy of Sciences E. L. Nasonov. Moscow, GEOTAR-Media, 2020, pp. 101–109. (In Russ.)] URL: http://www.geotar.ru.
49. Coates L. C., Kavanaugh A., Mease P. J., et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis // Arthr Rheumtol. 2016; 68 (5): 1060–1071. DOI: 10.1002/art.39573.
50. Elmamoun M., Eraso M., Anderson M., et al. International league of associations for rheumatology recommendations for the management of psoriatic arthritis in resource-poor settings // Clin Rheumatology. 2020; 39 (6): 1839–1850. https://DOI.org/10.1007/s10067-020-04934-7.
51. Kane D., Gogarty M., O’leary J., et al. Reduction of synovial sublining layer inflammation and proinflammatory cytokine expression in psoriatic arthritis treated with methotrexate // Arthritis Rheum. 2004; 50 (10): 3286–3295. DOI: 10.1002/art.20518.
52. Curran S. A., FitzGerald O. M., Costello P. J., et al. Nucleotide sequencing of psoriatic arthritis tissue before and during methotrexate administration reveals a complex inflammatory T cell infiltrate with very few clones exhibiting features that suggest they drive the inflammatory process by recognizing autoantigens // J Immunol. 2004; 172 (3): 1935–1944. DOI: 10.4049/jimmunol.172.3.1935.
53. Kingsley G. H., Kowalczyk A., Taylor H., et al. A randomized placebo- controlled trial of methotrexate in psoriatic arthritis // Rheumatology. 2012; 51 (8): 1368–1377. DOI: 10.1093/rheumatology/kes001.
54. Lie E., van der Heijde D., Uhlig T., et al. Effectiveness and retention rates of methotrexate in psoriatic arthritis in comparison with methotrexate- treated patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2010; 69 (4): 671–676. DOI: 10.1136/ard.2009.113308.
55. Coates L. C., Moverley A. R., McParland L., et al. Effect of tight control of inflammation in early psoriatic arthritis (TICOPA): a UK multicenter, open-label, randomised controlled trial // Lancet. 2015; 386 (10012): 2489–2498. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00347-5.
56. Smolen J. S., Schöls M., Braun J., et al. Treating axial spondylarthritis and peripheral spondylarthritis, especially psoriatic arthritis, to target: 2017 update of recommendations by an international task force // Ann Rheum Dis. 2018; 77 (1): 3–17. DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-211734.
57. Логинова E. Ю., Коротаева T. В., Смирнов A. В., Koлтакова A. Д., Насонов Е. Л. Достижение минимальной активности болезни и динамика рентгенологических изменений при раннем псориатическом артрите через год после начала лечения в рамках стратегии «Лечение до достижения цели» (предварительные результаты исследования РЕМАРКА) // Научно-практическая ревматология. 2017; 55 (6): 610–615. [Loginova E. Yu., Korotaeva T. V., Smirnov A. V., Koltakova A. D., Nasonov E. L. Dostizhenie minimalnoi aktivnosti bolezni I dinamika rentgenologicheskikh izmenenii pri rannem psoriaticheskom artrite cherez god posle nachala lecheniya v ramkakh strategii «Lechenie do ostizheniya tseli» (predvaritelnye rezultaty issledovaniya REMARKA [Achieving minimal disease activity and dynamics of radiological changes in early psoriatic arthritis one year after the start of treatment in the framework of the strategy «Treatment to achieve the goal» (preliminary results of the REMARKA study)] // Nauchno-prakt. revmatologiya. 2017; 55 (6): 610–615. (In Russ.)] DOI: 10.14412/1995-4484-2017-610-615.
58. Coates L. C., Fransen J., Helliwell P. S. Defining minimal activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for treatment // Ann Rheum Dis. 2010; 69 (1): 48–53. DOI: 10.1136/ard.2008.102053.
59. Mease P. J., Gladman D. D., Collier D. H., et al. Etanercept and methotrexate as monotherapy or in combination for psoriatic arthritis: primary results from a randomized, controlled phase III trial // Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (7): 1112–24. DOI: 10.1002/art.40851.
60. Curtis J. R., Beukelman T., A Onofrei A., et al. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide // Ann Rheum Dis. 2010; 69 (1): 43–47. DOI: 10.1136/ard.2008.101378.
61. Wilson T. D., Whittle S. L., Thynne T. R. J., Mangoni A. A. Methotrexate for psoriatic arthritis // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019, Issue 1. Art. No.: CD012722. DOI: 10.1002/14651858.CD012722.pub2.
62. Roubille C., Richer V., Starnino T., McCourt C. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-in?ammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis // Ann Rheum Dis. 2015; 74 (3): 480–489. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-206624.
63. Westlake S. L., Colebatch A. N., Baird J. et al. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review // Rheumatology. 2010; 49 (2): 295–307. DOI: 10.1093/rheumatology/kep366.
64. Visser K., Katcharmart W., Loza E. et al. Multinational evidence-based recommendations for use methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: intergrading systematic literature research and expert opinion of a board international panel of rheumatologists in the 3E initiative // Ann. Rheum. Dis. 2009, 68 (7): 1086–1093. DOI: 10.1136/ard.2008.094474.
65. Pincus T., Ferraccioli G., Sokka T. et al. Evidence of clinical trials and long-term observational studies that disease-modifying anti-rheumatic drugs slow radiographic progression in rheumatoid arthritis: updating 1983 review // Rheumatol. 2002, 41 (12): 1346–1356. DOI: 10.1093/ rheumatology/41.12.1346.
66. Rohr M. K., Mikuls T. R., Cohen S. B., Thorne C. J., O’Dell J. R. The underuse of methotrexate in the treatment of RA: a national analysis of prescribing practices in the U.S. Arthritis Care Res (Hoboken) // Arthr Care Res. 2017; 69 (6): 794–800. DOI: 10.1002/acr.23152.
67. Bello A. E., Perkins E. L., Jay R., Efthimiou P. Recommendations for optimizing methotrexate treatment for patients with rheumatoid arthritis // Open Access Rheumatol. 2017; 31 (9): 67–79. DOI: 10.2147/OARRR.S131668.s.
68. Hameed B., Jones H. Subcutaneous methotrexate is well tolerated and superior to oral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // Int J Rheum Dis. 2010; 13 (4): e83–e84. DOI: 10.1111/j.1756-185X.2010.01482.x.
69. Каратеев Д. Е., Лучихина Е. Л., Гриднева Г. И., Демидова Н. В. Применение подкожной формы метотрексата разных производителей в реальной клинической практике: сравнительное исследование // Альманах клинической медицины. 2019; 47 (5): 383–392. [Karateev D. E., Luchikhina E. L., Gridneva G. I., Demidova N. V. Primenenie podkozhnoi formy metotreksata raznykh proizvoditelei v realnoi klinicheskoi praktike: sravnitelnoe issledovanie [Application of subcutaneous forms of methotrexate from different manufacturers in real clinical practice: comparative study] // Almanakh klinicheskoi meditsiny. 2019; 47 (5): 383–392. (In Russ.)] DOI: 10.18786/2072-0505-2019-47-055.

Н. В. Чичасова*^, **^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
А. М. Лила*^, **, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва, Россия
** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

¹ Контактная информация: kafedrarheum@yandex.ru

DOI: 10.26295/OS.2020.12.42.002

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита/ Н. В. Чичасова, А. М. Лила
Для цитирования: Лечащий врач № 7/2020; Номера страниц в выпуске: 42-51
Теги: суставы, воспаление, боль, осложнения

Артрит – это патология суставов, связанная с их воспалением. В основном для его лечения применяются противовоспалительные препараты. Но одна из форм этой патологии – ревматоидный артрит – требует других терапевтических методов. Ведь это аутоиммунное заболевание, поэтому простое снятие воспаления не поможет. Из-за этого часто применяется Метотрексат при ревматоидном артрите. Это уникальное лекарство, которое уменьшает активность иммунной системы и этим устраняет причину воспаления. Это средство стало широко применяться не так давно, но уже заслужило много положительных отзывов от пациентов. Хотя у такого лечения есть и недостатки. Ведь наличие противопоказаний и сильно выраженные побочные действия делают Метотрексат довольно опасным препаратом.

Характеристика заболевания

Ревматоидный артрит – это хроническое воспалительное заболевание суставов. Причиной его становятся сбои в работе иммунной системы человека. Иногда она начинает атаковать здоровые клетки. Поражаются чаще всего суставы рук, обычно сразу с двух сторон. Но могут быть затронуты воспалением любые суставы, а также сердечно-сосудистая, нервная система, кожа, органы зрения.

Подвержены этому заболеванию в основном женщины средних лет, хотя встречается ревматоидный артрит в любом возрасте, у представителей обоих полов. Считается, что есть генетическая предрасположенность к этой болезни, унаследованная от родителей.

Но причиной повышенной активности иммунной системы по отношению к суставам могут стать разные факторы:

• бактерии и вирусы;
• вредные привычки, особенно курение;
• сильное переохлаждение;
• травма;
• тяжелое эмоциональное потрясение.

Под влиянием таких причин в организме происходит сбой. Иммунная система начинает атаковать клетки суставов, принимая их за чужеродные. Возможно, сначала в суставе остаются бактерии или вирусы после перенесенного инфекционного заболевания. Но продолжается такой процесс долгие годы, даже когда инфекции в суставе уже не осталось. При этом выделяются медиаторы воспаления, которые приводят к разрушению тканей сустава. Особенно страдает синовиальная оболочка. Она разрастается, проникает в хрящ. Из-за этого сустав сначала увеличивается в размерах, а потом начинает разрушаться.

Распознать ревматоидный артрит неспециалисту сложно, поэтому очень важно вовремя обратиться к врачу и обследоваться. На развитие именно этой формы артрита может указывать наличие таких признаков:

• симметричное поражение мелких суставов кисти;
• воспаление нескольких суставов, в основном пальцев, коленей, локтей, шейного отдела позвоночника;
• утренняя скованность в движениях;
• стойкие боли, не проходящие после приема НПВП;
• деформация суставов, нарушение их функций;
• системное поражение организма – утомляемость, повышение температуры, похудение.

Картинка с сайта: familyclinic-spb.com

Чтобы остановить деформацию суставов при ревматоидном артрите, нужно применять особые препараты

Особенности лечения

Из-за особенностей проявления ревматоидного артрита для его лечения применяются специфические препараты. Противовоспалительные средства, которые эффективны для снятия симптомов воспаления, не приносят в этом случае ощутимого эффекта. Ведь остается причина болезни – неправильная работа иммунной системы организма. Поэтому кроме общих для всех видов артрита методов при ревматоидном артрите применяются специальные препараты. Их называют базисными, так как они устраняют причину воспаления.

Целью использования таких препаратов является замедление активности иммунной системы и предотвращение прогрессирования заболевания.

Для этого могут применяться соли золота, антималярийные препараты, сульфаниламиды, биологические агенты и ферменты. Но основными лекарствами в терапии ревматоидного артрита являются цитостатики. Это препараты, которые блокируют активность иммунной системы, не позволяя разрушать клетки сустава. Основное средство из этой группы – Метотрексат, который применяется чаще всего.

Картинка с сайта: familyclinic-spb.com

Выпускается Метотрексат в таблетках разной дозировки или в растворе для инъекций

Что такое Метотрексат

Этот цитостатический препарат относится к группе антиметаболитов. Его основное действие – противоопухолевое и иммунносупрессивное. По своему химическому строению Метотрексат близок к фолиевой кислоте, но оказывает на организм противоположное действие, то есть является ее антагонистом. Поэтому он способен подавлять деление клеток и активный рост тканей. Именно этим объясняется противоопухолевый эффект Метотрексата.

Этот препарат был впервые применен в 50-е годы 20 века. Изначально он использовался при лечении онкологических заболеваний, так как он активен только против быстро растущих тканей опухоли и не затрагивает здоровые клетки. В этом случае его применяют в больших дозировках, поэтому он часто вызывает серьезные побочные эффекты.

Вскоре было обнаружено, что в малых дозах Метотрексат не так токсичен, но проявляет иммунноподавляющее действие, останавливая быстрее деление клеток. Поэтому его стали использовать для лечения аутоиммунных патологий. Особенно эффективен он при ревматоидном и псориатическом артрите, псориазе, системной красной волчанке, экземе, васкулите. Оказалось, что правильно подобрав дозировку, можно остановить неправильное деление клеток, не принося вреда работе других органов.

Чаще всего применяется Метотрексат в таблетках. Выпускается он в трех формах: по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Дозировка препарата определяется только врачом, потому что она может быть разной в зависимости от состояния пациента. Из-за этого, а также из-за высокой токсичности это лекарство отпускается только по рецепту. В случае невозможности лечения таблетками, например, при нарушениях пищеварения, используют раствор Метотрексата для инъекций.

Картинка с сайта: familyclinic-spb.com

Метотрексат – это самое эффективное средство, помогающее справиться с болями и скованностью в суставах при ревматоидном артрите

Эффективность его при артрите

Теперь Метотрексат является самым распространенным базовым препаратом в терапии ревматоидного артрита. Он помогает значительно улучшить состояние пациента и убрать воспаление. Достигается это за счет того, что действующее вещество препарата стимулирует синтез аденозина. Этот фермент влияет на воспалительные процессы и иммунные реакции организма. Кроме того, вещества, провоцирующие воспаление в суставе, перестают образовываться под влиянием Метотрексата. А ненормально активное деление клеток прекращается.

В результате этих процессов уменьшаются симптомы ревматоидного артрита. Постепенно проходит воспаление, исчезает боль, восстанавливается подвижность сустава. Получается, что Метотрексат защищает ткани суставов от атак иммунной системы. Правильное применение препарата позволяет пациенту надолго забыть о своей болезни. По результатам клинических исследований положительный результат лечения наблюдался у 80% пациентов.

Противопоказания

Несмотря на высокую эффективность, Метотрексат при ревматоидном артрите назначают не всем больным. При некоторых состояниях прием этого препарата противопоказан. Связан такой запрет с его способностью подавлять иммунную систему. При этом организм становится очень чувствителен к инфекциям. По этой причине препарат не назначают при инфекционных заболеваниях или при иммунодефиците.

Противопоказан Метотрексат также детям до 3 лет, женщинам при беременности и во время кормления грудью. Для ребенка он очень токсичен, поэтому из-за способности проникать в грудное молоко и через плацентарный барьер его не применяют в это время. Стоит помнить, что при приеме Метотрексата исключается возможность зачатия. Должно пройти несколько месяцев после окончания курса лечения.

К противопоказаниям также относится повышенная чувствительность к компонентам препарата, некоторые болезни крови и алкоголизм. Этот препарат совершенно несовместим с алкоголем, так как при таком сочетании усиливаются его токсические свойства.

Кроме того, Метотрексат негативно действует на желудочно-кишечный тракт, а выводится через печень и почки. Поэтому при серьезных патологиях этих органов его применять нельзя. Противопоказан Метотрексат при язвенной болезни, гепатите, подагре, почечной недостаточности.

Картинка с сайта: familyclinic-spb.com

Некоторые люди не могут принимать Метотрексат из-за серьезных побочных эффектов

Побочные эффекты

Несмотря на то, что лечение ревматоидного артрита Метотрексатом проводится в малых дозах, он все равно может вызывать серьезные побочные действия. Поэтому так важно правильно подобрать дозировку препарата.

Чаще всего Метотрексат вызывает нарушения работы органов пищеварения: тошноту, рвоту, диспепсические явления, снижение аппетита. Возможно появление язвочек на слизистой рта, высыпаний на коже. Иногда меняется состав крови – снижается уровень лимфоцитов и эритроцитов. Может также развиться склонность к кровотечениям из носа. Часто при приеме Метотрексата возникают инфекционные и вирусные заболевания.

Реже встречаются мигренеподобные боли в голове, нарушение координации движений, слабость. Может снизиться половое влечение, появиться депрессия, нарушение работы легких.

Особенности применения

Применение этого средства возможно только по назначению врача. Ведь это довольно серьезный препарат, оказывающий влияние на работу всего организма. Поэтому во время лечения обязательно проводятся регулярные осмотры у ревматолога, берутся анализы крови и мочи. Нежелательно пациентам, получающим такое лечение, выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания.

Недопустимо при терапии Метотрексатом употреблять алкогольные напитки и средства, повреждающие печень. Несовместим этот препарат с барбитуратами, некоторыми антибиотиками, НПВП, противовирусными средствами. Нужно, чтобы прошло не менее суток между приемом этих средств, иначе может усилиться их токсичное действие.

Во время лечения рекомендуется дополнительно пить фолиевую кислоту, так как Метотрексат является ее антагонистом. Принимают ее ежедневно, кроме того дня, когда пьется препарат. Фолиевая кислота поможет снизить выраженность побочных эффектов. А для усиления положительного действия препарата в сложных случаях назначают прием глюкокортикостероидов. Совместное их применение помогает быстрее справиться с воспалением.

Картинка с сайта: familyclinic-spb.com

Во время лечения Метотрексатом нужно обязательно принимать фолиевую кислоту

Схема приема

Инструкция к препарату не определяет единой дозировки для всех больных. Потому что по отношению к Метотрексату схема лечения выбирается индивидуально для каждого пациента. Обычно дозировка колеблется от 7,5 до 25 мг. Но нельзя принимать сразу большую дозу. Сначала препарат назначается в минимальной дозировке. Постепенно, каждые 2-3 недели, она увеличивается. Врач наблюдает за пациентом, чтобы определить, какая дозировка действует на него положительно.

После определения нужной дозы Метотрексат принимают в таком количестве. Эта доза выпивается за один раз. Только иногда рекомендуют пить лекарство в 2-3 приема с промежутком в 12 часов. Но обычно принимается Метотрексат 1 раз в неделю. Очень важно, чтобы это всегда был один и тот же день. Например, выбирают для приема Метотрексата понедельник. В этот день нужно исключить прием НПВП. Если пациент забыл выпить лекарство в нужное время, дозу удваивать нельзя и принимать его в другой день тоже нежелательно.

Обычно начинают терапию именно с таблеток. Но если возникают нарушения со стороны органов пищеварения, переходят на инъекции. Дозировку при этом определяют так же, как при приеме таблеток. Уколы Метотрексата делаются тоже раз неделю.

Обычно первые результаты лечения наблюдаются уже на второй месяц. Но заметное улучшение будет не раньше, чем через полгода. Меньший срок приема Метотрексата бесполезен. Эффективность лечения сильно зависит от соблюдения периодичности приема.

Картинка с сайта: familyclinic-spb.com

Дозировку и схему приема препарата определяет врач после обследования

Преимущества препарата

Метотрексат является основным препаратом для терапии ревматоидного артрита. Только он способен остановить прогрессирование заболевания и убрать причину воспаления. При использовании этого средства в минимальных дозах он обычно хорошо переносится пациентами. Но зато заметно облегчает состояние больного, снимая воспаление и боль. Во время лечения увеличивается переносимость физических нагрузок и улучшается подвижность суставов.

Особенно эффективен Метотрексат в сочетании с другими препаратами для лечения артрита. Чаще всего его назначают совместно с Циклоспорином, Лефлуномидом или Сульфасалазином. Если такое лечение начинается на начальном этапе заболевания, можно предотвратить серьезные деформации суставов, остановить их прогрессирование и вернуть пациента к нормальной жизни. Ведь на фоне приема препарата уменьшается воспаление и отек, исчезает болезненность и скованность в суставе.

Недостатки такого лечения

Но у лечения Метотрексатом ревматоидного артрита есть и недостатки. Прежде всего, это серьезные побочные эффекты. Они могут появиться при превышении дозировки, нарушении схемы приема или сочетании с другими препаратами. Если же прекратить прием Метотрексата при появлении улучшения, но раньше окончания рекомендованного врачом курса, есть большой риск развития рецидива. Очень часто прием препарата должен осуществляться на протяжении нескольких лет. Но такое решение может принять только врач, так как при этом сильно подавляется работа иммунной системы пациента и возрастает риск бактериальных и вирусных инфекций.

Кроме того, нужно помнить, что первые положительные изменения в состоянии больного появятся не сразу, а только через несколько месяцев. Но даже при устранении воспаления начавшийся процесс разрушения сустава препарат остановить не в силах.

Картинка с сайта: familyclinic-spb.com

Лечение Метотрексатом позволяет уменьшить количество принимаемых лекарств, так как значительно улучшает состояние пациента

Отзывы

Метотрексат с успехом применяется при ревматоидном артрите уже несколько десятков лет. Положительные отзывы о его использовании отмечают высокую эффективность, особенно в сочетании в НПВП и кортикостероидами. Пациенты отмечают быстрое стихание боли, исчезновение отека и воспаления. Кроме того, многим нравится невысокая цена препарата – упаковку, необходимую на 2 месяца лечения, можно приобрести за 250-300 рублей. Отрицательные же отзывы чаще всего связаны с наличием побочных эффектов или с несоблюдением схемы приема.

Елена
У меня тяжелое течение ревматоидного артрита. Врач долго не мог мне подобрать лечение. Сульфасалазин у меня вызывал расстройство пищеварения, а кортикостероиды помогали лишь на время. И только после того, как я начала применять Метотрексат, почувствовала облегчение. Принимаю его уже 2 года, и очень довольна, так как снова могу двигаться без боли. Этот препарат серьезный, но при правильном применении никаких проблем не возникает.

Анна
Мне только недавно назначили Метотрексат. До этого я даже с трудом ложку держала, теперь же свободно все делаю по дому сама. Мне препарат очень нравится, с ним я смогла отказаться от приема гормонов, которые считаю очень вредными.

Мария
Мне Метотрексат не понравился. Считаю, что это очень тяжелый препарат. Мне долго не могли подобрать его дозировку, сначала он не действовал, но тошнота от него все равно чувствовалась. И все же пришлось отказаться от него, только деньги зря потратила.

Метотрексат сейчас является самым доступным, безопасным и эффективным средством для лечения ревматоидного артрита. Но стоит помнить о том, что назначать его может только врач. А при неправильном приеме возможны серьезные побочные эффекты.

Частые вопросы

Как действует метотрексат при ревматоидном артрите?

Метотрексат является противовоспалительным препаратом, который подавляет воспаление в суставах и тормозит разрушение суставов у пациентов с ревматоидным артритом.

Каковы основные побочные эффекты метотрексата при лечении ревматоидного артрита?

Основные побочные эффекты метотрексата могут включать тошноту, рвоту, усталость, повышенную чувствительность к инфекциям, а также изменения в крови. Пациенты, принимающие метотрексат, должны быть под постоянным медицинским наблюдением.

Полезные советы

СОВЕТ №1

Перед началом приема метотрексата обязательно проконсультируйтесь с ревматологом или другим специалистом, чтобы оценить показания, противопоказания и возможные побочные эффекты препарата.

СОВЕТ №2

Следуйте инструкциям по приему метотрексата, не изменяйте дозировку и не прекращайте прием без согласования с врачом. Регулярно проходите контрольные обследования для отслеживания эффективности лечения и возможных побочных эффектов.

СОВЕТ №3

Избегайте употребления алкоголя во время приема метотрексата, так как это может увеличить риск побочных эффектов на печень и усилить токсичность препарата.

Холлидей А., Муди М., Берлингери-Рамос А., Университет Техас, США

Введение

Дерматологи использовали противоопухолевый препарат метотрексат (МТХ, amethopterin) для лечения различных кожных заболеваний, наиболее заметным из которых является псориаз. 

Метотрексат применяется для лечения следующих дерматозов:

• псориаз;
• ладонно-подошвенный пустулез;
• кожный саркоидоз, дерматомиозит;
• кожная красная волчанка;
• буллезный пемфигоид;
• рубцующий пемфигоид слизистых оболочек;
• линейный IgA буллезный дерматоз, пузырчатка;
• болезнь Хейли-Хейли;
• кожная Т-клеточная лимфома;
• болезнь Муха-Хабермана;
• хронический лихеноидный питириаз;
• лимфоматоидный папулез;
• атопический дерматит;
• дисгидроз;
• болезнь Бехчета;
• кожный узелковый полиартрит;
• склеродермия;
• эозинофильный фасциит;
• микседематозный лихен;
• красный плоский лишай;
• одиночная кератоакантома;
• ретикулогистиоцитоз;
• реактивный артрит (в прошлом синдром Рейтера) ;
• рецидивирующий полихондрит;
• лепра.

МТХ часто используется в качестве препарата, позволяющего снизить дозу кортикостероидов у дерматологических больных, требующих длительного лечения кортикостероидами.  За многолетнюю история использования МТХ зарекомендовал себя эффективным, относительно безопасным препаратом. В последнее время наблюдается тенденция к использованию биологической терапии в лечении дерматозов и ,возможно, МТХ в будущем будет отведена роль второго плана.  Тем не менее, МТХ значительно дешевле и новые исследования в фармакогеномике могут позволить более индивидуальный подход к его использованию. Ниже приводится общий обзор МТХ, ориентированный на его применение в дерматологической практике.

Фармакология

МТХ является аналогом фолиевой кислоты, необратимо связывается с дигидрофолатредуктазой (ДГФР), что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат, который является необходимым кофактором многих ферментов. Следовательно, уменьшение количества доступных пуринов, тимидиловой кислоты, метионина, серина  в конечном счете негативно сказывается на синтезе ДНК, РНК и белка.  Максимальный цитотоксический эффект оказывает в S-фазе клеточного цикла.  Противовоспалительные свойства МТХ, вероятно, связаны с внутриклеточным накоплением AICAR, 5-амино-1-β-Dribofuranosyl- имидазол-4-карбоксамида, что приводит к увеличению внеклеточного и внутриклеточного аденозина. Это ингибирует хемотаксис нейтрофилов и секрецию провоспалительных цитокинов. MTX имеет несколько лекарственных взаимодействий. Поэтому, до начала терапии, важное значение имеет тщательный анализ препаратов, получаемых пациентом. Например, альбумин связывает МТХ и выводит его в основном почками. Таким образом, препараты, которые высвобождают МТХ из альбумина (т.е., ацетилсалициловая кислота, барбитураты, сульфаниламиды, тетрациклины и сульфонилмочевина) или затрудняют его почечную секрецию и выведение (т.е. пробенацид, пенициллины и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), могут привести к токсичности. Другие препараты, которые повышают эффект антифолатов, такие как триметопримсульфаметоксазол и сульфаниламиды, могут увеличить токсичность в отношении костного мозга и противопоказаны при терапии метотрексатом. 

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты являются умеренными и включают желудочно-кишечные жалобы, такие как тошнота, рвота и диарея. Гематологические осложнения являются основной причиной смерти при терапии и проявляются в виде анемии, лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении.  При увеличении возраста пациента возрастают риски почечной недостаточности, увеличения среднего объема эритроцитов и лекарственных взаимодействий.  Гепатотоксичность также вызывает озабоченность, в связи с чем применения препарата следует избегать у лиц с заболеваниями печени в анамнезе или в текущем периоде. Пациентов следует информировать о недопустимости алкоголя и проводить у них регулярный мониторинг функции печени.   Препарат предрасполагает к оппортунистическим инфекциям из-за  иммуносупрессивного действия.  Редким, но опасным осложнением является пневмонит. Регистрируются дерматологические эффекты, в том числе алопеция и токсический эпидермальный некролиз (TEN). При псориазе сочетание долгосрочной терапии ультрафиолетовым светом с метотрексатом увеличивает риск плоскоклеточной карциномы.  При высоких дозах препарат может осаждаться в почечных канальцах, вызывая их повражение. Достаточное употребление жидкостей и подщелачивание мочи предотвращает этот негативный эффект. Фолиевая кислота может уменьшить осложнения, для чего может быть использована фолиновая кислота (Лейковорин),  особенно если имеется значительная панцитопения, так как она ингибирует ДГФР.   МТХ обладает мощным тератогенным и абортирующим действием, в связи с чем   противопоказан при беременности. В общем, женщинам и мужчинам (МТХ может привести к генетическим аберрациям в сперме) следует избегать зачатия в течение не менее 3 месяцев после прекращения терапии и женщинам не рекомендуется кормление ребенка грудью.

Предварительный скрининг и мониторинг  при терапии метотрексатом

Пациенты должны быть опрошены о текущих лекарствах и всех противопоказаниях к терапии (т.е. планирование или наличие беременности и злоупотребления алкоголем в прошлом и настоящем). Перед началом лечения необходимы тесты с определением функции почек (креатинин, мочевина) и печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, билирубин, альбумины), серология на гепатиты В и С, ВИЧ, туберкулез и тест на беременность.  В дальнейшем эти тесты необходимо регулярно контролировать на протяжении лечения.    С целью скрининга развития фиброза печени при терапии МТХ в Соединенных Штатах разработаны стандартные рекомендации для врачей. Они включают в себя биопсию печени, как правило, выполняющуюся после достижения кумулятивной дозы  МТХ  3,5-4 г, с последующими биопсии после каждого дополнительного введения 1-1,5 г.   Биопсия  может быть показана  у пациентов с факторами риска, включая заболевания печени в личном или семейном анамнезе,  чрезмерное потребление алкоголя, ожирение, сахарный диабет, или наличие аномальных LFT.  Анализ, определяющий P III NP в сыворотке (N-концевой пептид проколлагена III типа, маркер фиброза) уменьшает потребность в биопсии печени.  Хотя он в настоящее время широко не доступен, его следует использовать по возможности. 

Дозирование

Дозы метотрексата должны быть индивидуализированы. Он доступен в форме таблеток по 2,5 мг и ампул по 12,5 или 25 мг. Хотя МТХ может вводиться перорально, его можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно, чтобы избежать желудочно-кишечных расстройств. Небольшая доза (2,5-5 мг) рекомендуется для пациентов со сверхчувствительностью. Если анализ крови стабилен после 1 недели, последующие дозы можно постепенно увеличивать (обычно 2,5-7,5 мг) с конечной целью контроля заболевания на самой возможной низкой дозе. Как правило, дерматологические условия требуют 7.5-20 мг в неделю. В некоторых популяциях, таких как пожилые люди, доза в 2,5 мг может быть адекватной. Другие могут потребовать до 30 мг или больше. Ежедневный прием фолиевой кислоты 1-5 мг является стандартным, но до сих пор остается спорным. 

Клиническое использование

Псориаз и ладонно-подошвенный пустулез

Наиболее частым дерматозом для применения МТХ является псориаз — общее, хроническое, рецидивирующее воспалительное заболевание с сильным генетическим компонентом.  МТХ широко используется при псориатической эритродермии, псориатическом артрите, остром пустулезном псориазе, а также обширном псориазе.  Поскольку МТХ используется при псориазе в течение всей жизни, врачи должны учитывать стоимость лечения. Хотя мониторинг, связанный с метотрексатом дорог, сам препарат является доступным. Кроме того, исследования с анализом затрат показывают,что МТХ является в целом более экономически эффективным, чем биопрепараты.  Одно ретроспективное исследование показало, что 81% из 113 пациентов, получавших метотрексат (максимум 15 мг / неделю) достигли длительного улучшения (средняя продолжительность терапии была 8 лет и 11 месяцев) при том, что у 73% наблюдались побочные эффекты, что потребовало прекращения терапии у 29%.  Аналогичный обзор показал, что только 6% из 157 пациентов демонстрируют плохой ответ на оральный или парентеральный метотрексат (7.5- 40 мг / неделю), в то время как 94% показали умеренный и в большей степени хороший эффект при средней продолжительности лечения 237 недель. В общей сложности 61% пациентов испытали побочные эффекты, а 20% прекратили терапию. 

Ладонно-подошвенный пустулез характеризуется рецидивирующими зудящими и болезненными стерильными пустулами, корочками, эритемой, и локализацией на ладонях и подошвах. Только у 8 из 25 пациентов наблюдалось улучшение от орального метотрексата (25 мг / неделю) в течение 2 месяцев, но у реагировавших на препарат начало эффекта было очевидно в течение 2 недель. 

Красный отрубевидный волосяной лишай [Pityriasis Rubra Pilaris (PRP)]

PRP является редким папулосквамозным дерматозом, классически представленным у взрослых ограниченным фолликулярным кератозом с сопутствующей ладонно-подошвенной кератодермией. Кератоз может развиваться в виде оранжево-розовых, распространенных бляшек. Может развиваться эритродермия. PRP может сочетаться с инфекцией (особенно ВИЧ), злокачественными новообразованиями и ревматологическими заболеваниями.  В одном исследовании показано, что только 17 из 42 пациентов ответили на метотрексат.  В другом докладе признается, что добавление к МТХ (5-30 мг / неделю ) оральных  ретиноидов на срок более 16 недель увеличивало ответ более чем на 50% у 8 из 11 пациентов, но комбинация может привести к увеличению гепатотоксичности.  Кроме того, в обзоре Dicken у 8 пациентов описан  эффект от низких доз метотрексата (10- 25 мг / неделю) в течение 6 месяцев. 

Саркоидоз

Эта системная гранулематозная болезнь затрагивает множество органов и систем, включая кожу. Самая высокая распространенность находится среди афро-американских женщин на третьем- четвертом  десятилетии.  В открытом исследовании, повреждения кожи регрессировали у 12 из 16 пациентов от орального метотрексата (25 мг / неделю).  В ретроспективном анализе 50 пациентов, которые закончили по крайней мере 2 летнюю терапию оральным метотрексатом (в среднем 10 мг / неделю) ,эффект наблюдался  у 16 из 17 пациентов с поражением кожи.  В то время как терапия кортикостероидами может занять до 6 месяцев, МТХ успешно позволял снизить дозы кортикостероидов при лечении кожных проявлений саркоидоза. 

Дерматомиозит (DM)

DM является аутоиммунным заболеванием, проявляющимся проксимальной мышечной слабостью с воспалительным  миозитом с повышенной креатинкиназой и вовлечением в процесс кожи, характеризуется гелиотропной сыпью, папулами Gottron и руками механика. Пациенты также демонстрируют системные признаки, такие как лихорадка, недомогание, потеря веса. DM чаще встречается у женщин и у взрослых связан с основном со злокачественными опухолями.  Ретроспективное исследование кожных реакций при резистентном к стероидам DM показало у 8 из 11 (73%) пациентов значительное улучшение поражений кожи при метотрексате (5 -25 мг / неделю). Интересно, что ответ на лечение сопровождался уменьшением воспаления, подтвержденным гистологией, указывающей на ингибирование миграции лимфоцитов, что может быть основным механизмом эффективности МТХ при DM.  Еще одно исследование 13 пациентов продемонстрировало регресс кожных проявлений при оральном метотрексате (2,5-30 мг / неделю). Все пациенты при этом либо прекратили, либо уменьшили дозы стероидов.

Кожная красная волчанка

Красная волчанка является аутоиммунным воспалительным состоянием, которое характеризуется множеством аутоантител, которые могут быть обнаружены в любой системе органов. Кожа часто вовлечена, очаги склонны к рубцеванию при хронической дискоидной  форме. В ретроспективном исследовании говорится об эффекте у 42 из 43 пациентов (98%), получавших парентеральный или оральный  метотрексат (7.5-25 мг / неделю) 2-67 месяцев. 

Везикуло-буллезные дерматозы

Буллезный пемфигоид (ВР), как правило, поражает пожилых людей и характеризуется длительными субэпидермальными пузырями со склонностью к локализации в подмышечных складках, на туловище, сгибах предплечий, бедрах, и в пахах, оставляя обширные эрозии после вскрытия пузырей. Патофизиология связана с анти-десмосомальными антителами иммуноглобулинов класса G (IgG), что приводит к разрушению дермоэпидермальных связей, осаждению фактора комплемента C3, и образованием воспалительного инфильтрата, богатого эозинофилами.  Ретроспективное исследование показало у 8 из 34 пациентов, устойчивых к традиционной терапии, улучшение при добавлении орального МТХ (среднем 5-10 мг / неделю) в течение 1 месяца, что позволило снизить дозы стероидов.  Кроме того, назначение орального МТХ (5-12.5 мг / неделю) у 11 гериатрических пациентов, которые не смогли ответить на мощные топические стероиды, привело к  снижению активности заболевания менее чем через месяц.  В  проспективном исследовании 18 пациентов,  использовавших топический клобетазол в течение 2-3 недель в сочетании с оральным метотрексатом ( 7,5-10 мг / неделю), наблюдалось улучшение у всех пациентов.  Ремиссия после монотерапии метотрексатом (7.5-12.5 мг / неделю) наступила у 17 из 18 (94%) пациентов, а у 13 пациентов препарат был отменен на некоторое время (в среднем почти на 7 месяцев).   Вероятно, в основе механизма эффективности метотрексата при ВР лежит его способность индуцировать апоптоз эозинофилов.

Рубцовый пемфигоид (РП) слизистых оболочек является аутоиммунным субэпидермальным буллезным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением, которое прогрессирует с образованием рубцов. В ретроспективном обзоре рассмотрены 17 пациентов с глазным РП, 14 из которых был использаван метотрексат (5-25 мг / неделю) в качестве первой линии терапии. После средней продолжительности лечения 15 месяцев у всех пациентов наблюдалось повышение или стабилизация  остроты зрения. 

Линейный IgA буллезный дерматоз является приобретенным аутоиммунным везикуло-буллезным  заболеванием, ориентированным на кожу и слизистые оболочки.  Диагноз основан на IgA иммунофлуоресценции в зоне базальной мембраны. Описан один случай у старой женщины, у которой дерматоз был устойчив к терапии  дапсоном, сульфапиридином, сульфаметоксипиридазином, азатиоприном, колхицином, и преднизолоном по отдельности или в сочетании. Ответ наблюдался только  на МТХ (7,5-10 мг / неделю) плюс преднизолон. Ремиссию удалось поддержать с таком  режиме в течение 18 месяцев, пока лекарственный гепатит не стал причиной отмены MTX.

Пузырчатка является аутоиммунным пузырным дерматозом, который поражает кожу (антитела к десмоглеину 1), а также слизистые оболочки (антитела к десмоглеину 3).  В одном исследовании сообщалось, что МТХ (25-50 мг / неделю) в сочетании с преднизолоном был эффективен у42 из 53 пациентов.  Назначение МТХ (максимально 10-17.5 мг / неделю) у 9 пациентов в сочетании с преднизолоном позволил  прекратить прием стероидов у 6 из 9 больных после 6 месяцев. Болезнь возобновилась через 7-55 дней после прекращения МТХ. 

Доброкачественная семейная хроническая пузырчатка, или болезнь Хейли-Хейли, это аутосомно-доминантное заболевание с повторяющимися пузырьками и эрозиями на сгибах, чему способствует трение в этих областях. Описан один пациент, при лечении метотрексатом (15 мг / неделю) с ремиссией через 1 месяц терапии. Однако болезнь повторилась в течение 2 месяцев после прекращения МТХ.

Лимфопролиферативные заболевания

Кожная Т-клеточная лимфома , или грибовидный микоз (MF), является редким злокачественным Т-клеточным пролиферативным заболеванием, которым чаще болеют пожилые мужчины и которое протекает безболезненно. Лечение направлено на борьбу с симптомами и замедлением прогрессирования. В одном ретроспективном исследовании описано эффективное использование орального МТХ (5-125 мг / неделю) у 29 пациентов с эритродермическим MF. У более 50% пациентов была достигнута полный (41%) или частичный (17%) эффект. Медиана продолжительности ответа составила 31 месяц и медиана выживаемости составила 8,4 лет. 

Болезнь Муха — Хаберманн, представляет внезапно появляющиеся эритематозные пятна, папулы и папуловезикулы у детей или молодых людей, которые появляются в виде пятен от нескольких до более чем 100 поражений.  Через несколько недель может произойти спонтанное разрешение. У 6 пациентов при назначении орального МТХ (7.5-20 мг / неделю) наблюдалось быстрое улучшение, но после прекращения терапии быстро наступал рецидив. 

Хронический лихеноидный питириаз (PLC) поражает  детей и представляет эритематозные, шелушащиеся пятна и плоские папулы с медленной эволюцией в течении  месяцев.  3 тяжелых случая PLC после применения  орального или инъекционного метотрексата (25 мг / неделю) быстро отреагировали, но у 2 больных наблюдался рецидив после прекращения лечения. 

Лимфоматоидный папулез (LYP) является редким заболеванием кожи, которое обычно встречается у взрослых и представляет папулонекротические или папулонедулярные поражения в различных стадиях развития на туловище и конечностях. Отдельные очаги LYP часто самостоятельно заживают в течение 3 месяцев, но общая продолжительность болезни может длиться годами. Расстройство причисляют к  злокачественным лимфомам кожи, в частности, грибовидному микозу, но оно имеет благоприятный прогноз. Пациенты с множественными повреждениями или остаточными рубцами могут избрать лечение метотрексатом. В одном из обзоров показано удовлетворительный долгосрочный контроль у 39 из 45 пациентов при лечении метотрексатом (10-60 мг / неделю с последующим увеличением интервала каждые 4 недели). Авторы предложили протокол с эффективной 10-25 мг еженедельной дозой с последовательным увеличением интервалов  приема препарата, чтобы сохранить контроль при минимизации неблагоприятных эффектов.

Экзема

Атопический дерматит (АД), или экзема, является общей, хронической и рецидивирующей болезнью.  Он характеризуется сухой кожей, чрезмерным зудом и периодическими обострениями. Причины связаны с генетическими отклонениями и с дисфункцией эпидермального барьера вследствие мутаций гена филаггрина,  приводящих к увеличению трансэпидермальной потери влаги, вторичному воспалению и частым инфекциям кожи.  Осмотр выявляет экзематозные очаги с  инфильтрацией и лихенизацией.  В 24-недельном исследовании оральный МТХ (в среднем 15 мг / неделю) привел к улучшению симптомов у 52% из 11 пациентов, а у 8 из 9 пациентов продолжительность улучшения наблюдалась через 12 недель после отмены МТХ.  В ретроспективном исследовании изучение 20 пациентов показало у 75% улучшение в течение 3 месяцев при назначении орального  метотрексата (7.5-25 мг / неделю).  Другое ретроспективное исследование показало у 16 из 20 пациентов  ответ на оральный метотрексат (7.5-25 мг / неделю) в течение 2 недель, длившийся 3 месяца. Авторы отметили улучшение качества жизни пациентов на 43,5%. Еще одно исследование сообщает  о 9 пациентах (100%) ответивших на оральный метотрексат (10-20 мг / неделю) в течение 3-7 недель, а 6 пациентов достигли полной ремиссии, длившейся 3 месяца.  У 5 гериатрических пациентов оральный МТХ (5-10 мг / неделю) эффективно контролировал заболевание,  у 4-х из которых  даже после снижения дозы до 2,5 мг / неделю. 

Дисгидроз или дисгидротическая экзема проявляется зудом, везикулярной сыпью. У 5 больных с резистентным дерматозом оральный МТХ (12.5-22.5 мг / неделю) позволил снизить дозу или отменить оральные стероиды. 

Другие дерматозы

Обзоры литературы свидетельствуют о преимуществах метотрексата при других дерматологических  заболеваниях.  Редкость этих заболеваний, вероятно, препятствует более надежным исследованиям. 

Болезнь Бехчета является системным васкулитом и проявляется эрозиями ротовой полости и на половых органах, увеитом, артритом и различными кожными поражениями. Описаны два случая регресса высыпаний от орального метотрексата (15-20 мг / неделю).  В другом наблюдении все 3 больных достигли ремиссии после курса орального метотрексата (5-20 мг / неделю). 

Очаговая склеродермия — это заболевание соединительной ткани в результате фиброзных изменений и рубцевания, которые могут быть уродующими.  9 из 10 педиатрических пациентов при назначении орального МТХ (7.5-20 мг / неделю) ответили в течение 2- 13 месяцев  со средним временем отклика 3 месяца.  Кроме того, у 6 из 9 взрослых с распространенной склеродермией в течение 24-недель  при оральном МТХ (начальная доза 15 мг / неделю, доводя до 7.5-25 мг / неделю) достигнуто улучшение. 

Эозинофильный фасциит, или синдром Шульмана, характеризуется симметричным уплотнением конечностей, как правило, рук и ног. У один пациента с резистентностью к  кортикостероидам описано улучшение после  добавления инъекций  МТХ (15 мг / неделю), что позволило снизить дозу стероидов. 

Лихен микседематозный (муциноз кожи папулезный)  клинически проявляется как мясистые или эритематозные  блестящие папулы и бляшки, как правило, на руках, лице и шее. В тяжелых случаях может затрудняться движение, например, открывание рта.  Склеродактилия, феномен Рейно и нарушения моторики пищевода могут сопровождать системную форму — склеромикседему, имитируя системный склероз. Наблюдаемая при склеромикседеме в сыворотке IgG гаммапатия часто отличает ее.  2 из 3 зарегистрированных случаев склеромикседемы с миопатией ответили на метотрексат. Описан недавний случай с использованием МТХ в начальной дозе 5 мг / неделю с постепенным увеличением до 30 мг / неделю в сочетании с оральными стероидами. 

Красный плоский лишай (КПЛ) является чрезвычайно зудящим папулосквамозным состоянием, с возможной связью с гепатитом С и многими лекарственными препаратами (например, тиазидные диуретики, противомалярийные препараты и фенотиазины). Он может быть эрозивным и болезненным, когда поражений распространяется на полость рта. 10 из 18 пациентов с оральным КПЛ  достигли больше, чем 75% очищения от высыпаний после лечения метотрексатом (2.5-12.5 мг / неделю). 

Кератоакантомы (KAs) являются новообразованиями. Имеют риск перехода в плоскоклеточный рак, эти опухоли быстро превращаются в кратерообразные массы со склонностью к спонтанной инволюции. В тех случаях, когда удаление затруднено, интрафокальное введение МТХ может быть эффективным.  После 1-2 инъекций 5-37.5 мг метотрексата (всего 5-50 мг), у 9 пациентов с одиночной Kas наблюдалось полное исчезновение опухолей в течение 2- 4 недель без рецидива до 6 лет.  Еще одно наблюдение 6 пациентов с одиночными Kas продемонстрировало частичную регрессию опухоли в течение 10 дней и полное разрешение за 1.5-5.7 недели после внутриочагового введения метотрексата (1-4 доз 12,5-25 мг в  суммарной дозе 12.5-62.5 мг).

Гангренозная пиодермия (PG) представляется язвами с размытыми границами. По крайней мере половина случаев связаны с системными расстройствами и терапия, направленная на основное заболевание, улучшает PG. В целом, PG- упорная болезнь, часто требует высоких доз системных стероидов. Описано назначение орального метотрексата (7,5-15 мг / неделю), что позволило через 2 месяца снизить высокую дозу преднизолона. 

Ретикулогистиоцитоз редкое заболевание Оральный МТХ (15-20 мг / неделю) был использован по крайней мере,у  3 лиц с этим разрушительным состоянием. 

Реактивный артрит, ранее именовавшийся как синдром Рейтера, характеризуется клинической триадой — конъюнктивит, негонококковый уретрит и олигоартрит и, связан с HLA-B27.  Кольцеобразный баланит и кератодермия являются классическими дерматологическими поражениями. 18 из 20 пациентов испытали значительное улучшение при поражениях кожи в течение 2 недель с момента получения орального  или парентерального МТХ (10-50 мг / неделю).

Возвратный полихондрит является редким, идиопатическим, болезненным и потенциально смертельным состоянием, связанным с HLA-DR4. Проявления включают периодические воспаления хрящей и других соединительных структур, с поражением глаз, внутреннего уха, почек, нервов, сердца, кожи и кровеносных сосудов. Хотя кортикостероиды являются основой лечения, назначение МТХ (средняя 17,5 мг / неделю) позволяет снизить стероидную нагрузку у 23 из 31 пациентов. 

Лепра — микобактерия лепры поражает кожу и периферические нервы. Потеря кожной чувствительности, гипопигментированные пятна и эритематозные папулы, узелки или бляшки — характерные черты повреждений кожи.  В одном из наблюдений МТХ (5-7,5 мг / неделю) позволил отменить  стероиды через 2 месяца и привел к заметному улучшению в поражениях кожи в течение 6 месяцев у пациента с типом I реакции.  Кроме того, пероральное МТХ (7,5-15 мг / неделю) позволил уменьшить дозу кортикостероидов у 1 пациента с II типом реакции (эритема лепрозная).

Будущее

Несколько докладов исследовали, как генетические вариации коррелируют с терапевтическим ответ на МТХ и неблагоприятными исходами.   Возможно, в один прекрасный день будет разработан комплексный генетический индекс для прогнозирования и максимальных результатов от назначения МТХ.

Вывод

Метотрексат является эффективным и относительно безопасным методом лечения при некоторых дерматозах. Хотя многие альтернативные варианты существуют и продолжают появляться, долгая история, доступность, и проводимые исследования являются доказательством его непреходящей терапевтической ценности. Кроме того, в настоящее время отсутствуют долгосрочные данные по безопасности новой биологической терапии. Исследования, посвященные фармакогенетическим свойствам метотрексата, позволят выработать более эффективную и целенаправленную терапевтическую стратегию.

Для аналитики действия и эффективности нам потребуются следующие данные:

• Псориаз — это аутоиммунное проявление, когда иммунитет атакует собственные клетки кожи, что не позволяет им правильно созревать.
• Псориаз сигнализирует о том, что в организме не хватает незаменимых жирных кислот: все виды омега (Омега 3, Омега 4, Омега 5 и др.).
• Псориаз говорит о том, что в организме острая нехватка жирорастворимых витаминов, таких как Витамин D, Витамин E, Витамин К и других.
• Псориазу характерна пониженная функция печени, когда она не справляется с синтезом желчи, синтезом Витамина D, также понижена функция детоксикации организма.
• При псориазе практически всегда у пациента наблюдается инсулинорезистентность. Это значит, что в крови слишком много инсулина из-за углеводов и сахара, и так как инсулин — доминантный гормон, даже малые излишки нарушают эндокринологический баланс.
• Стресс для псориаза крайне опасен, потому что выработка кортизола оттягивает на себя огромное количество Витамина D для его синтеза, и коже его еще больше не хватает.
• Нарушена работа всех эндокринных желез.

Эти факты и приводят к аутоиммунным заболеваниям, в частности, к псориазу.
Если мы посмотрим показания к применению Метротрексата, первыми в списке показания к применению будут 24 различных видов рака, даже такой как рака кожи.

Мы, конечно, понимаем, что у рака и псориаза общие корни проблемы, и сам рак питается сахаром, который разрушает эндокринологическую систему человека и способствует проявлению псориаза. Но использование препарата химиотерапии только для того, чтобы снизить активность иммунитета крайне настораживает.

В теле больного псориазом слишком много Th-17 клеток, которые регулируют активность иммунной системы. В организме работает механизм, который приводит Th-17 клетки в норму. Это Витамин D. Когда нет противопоказаний, больному псориазом могут прописать его даже более чем 25000 международных единиц в сутки.

При этом необходимо следить за дозировкой, так как длительном употребление перорально (через рот) такое количества Витамина D может привести к образованию камней в почках. Если это не помогло, значит, нужно решить проблему с рецепторами к Витамину D, которые из-за фактов псориаза, что описаны выше, могут быть к нему не чувствительны.

При сравнением этот способа с лечением псориаза при помощи Метотрексата мы выясним завораживающие противопоказания, осложнения и процедуры, которые необходимо проводить при его использовании.
Когда вы лечитесь Метотрексатом, вам показано сдавать кровь и делать обследование функции печени и почек ЕЖЕМЕСЯЧНО. Как-то не похоже на безопасный и полезный препарат.

Метотрексат, что в таблетках, что в ампулах, вызывает жировую инфильтрацию и цирроз печени, и Метотрексат инъекции в ампулах не рекомендованы при асците. Для беременных и кормящих препарат вообще противопоказан.

Метотрексат в своем списке побочных действий имеет также:

• Опасное снижение тромбоцитов и анемия.
• Нарушение развития яйцеклеток и сперматозоидов, вы буквально можете стать стерильными. Не лучше нарушение менструального цикла или импотенция.
• Нарушение функций почек.
• Кожная сыпь, чувствительность к ультрафиолету, акне и нарушение пигментации кожи.

Метотрексат снижает активность иммунной системы, когда у пациента рак. Его применение может быть оправдано, человек борется за жизнь. Но средство не восстанавливает печень, не помогает извлекать из пищи недостающие макро и микронутриенты, которые находятся в дефиците, Метотрексат даже не убирает из питания лишние углеводы.

Факт — чтобы вылечиться от псориаза, необходимо восстановить работу эндокринной системы.

Нужно сделать так, чтобы пища переваривалась, а не гнила в кишечнике из-за нехватки желчи. Кожа должна начать питаться, однако, Метотрексат не помогает в этом.

Весь смысл действия Метотрексата сводится в небезопасном угнетении иммунитета, сопряженным с большими рисками для здоровья.