Ибандроновая кислота — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную прекращением функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей in vivo. В исследованиях на молодых (быстрорастущих) крысах ибандроновая кислота также ингибировала эндогенную костную резорбцию, что приводило к увеличению костной массы по сравнению с животными контрольной группы.
В экспериментальных моделях на животных было подтверждено, что ибандроновая кислота является мощным ингибитором активности остеокластов и не нарушает минерализацию костей даже при назначении в дозах, более чем в 5000 раз превышающих дозы для лечения остеопороза.
При длительном применении ибандроновой кислоты в двух различных режимах дозирования (ежедневный или интермиттирующий прием препарата с длительным периодом без лечения) в исследованиях у крыс, собак и обезьян наблюдалось образование новой нормальной костной ткани и/или увеличение механической прочности даже при применении доз, превышающих терапевтические, включая дозы токсического диапазона. Эффективность применения препарата Бонвива® в обоих режимах была подтверждена в клиническом исследовании MF4411 — ежедневный прием 2.5 мг или интермиттирующий прием 20 мг препарата с периодом 9-10 недель без лечения приводил к уменьшению частоты возникновения переломов.
У женщин в постменопаузе пероральный прием препарата Бонвива® (и ежедневный, и интермиттирующий прием препарата с периодом 9-10 недель без лечения) приводил к биохимическим изменениям, характерным для дозозависимого ингибирования костной резорбции, в том числе к снижению концентрации биохимических маркеров расщепления костного коллагена (деоксипиридинолина и перекрестно сшитых С— и N-телопептидов коллагена I типа) в моче.
После прекращения лечения происходит возвращение к прежнему, отмечавшемуся до лечения, повышенному уровню костной резорбции, характерному для постменопаузального остеопороза.
Гистологический анализ костных биоптатов, взятых у женщин в постменопаузе на втором и третьем году лечения, показал наличие нормальной костной ткани, а также отсутствие дефектов минерализации.
В исследовании биоэквивалентности 1-й фазы, проводимого при участии 72 женщин в постменопаузе, испытуемые получали перорально препарат Бонвива® 150 мг каждые 28 дней (всего 4 дозы). В этом исследовании было обнаружено, что уменьшение концентрации перекрестно сшитого С-телопептида коллагена I типа (CTX) в сыворотке крови наблюдается уже в первые 24 часа после приема первой дозы (в среднем на 28%), а среднее максимальное снижение концентрации (на 69%) наблюдалось через 6 дней. После приема 3-й и 4-й доз среднее максимальное снижение концентрации через 6 дней после приема каждой дозы составляло 74%, а через 28 дней после приема 4-й дозы среднее снижение концентрации составляло 56%. При прекращении приема препарата после 4-й дозы концентрация биохимических маркеров показывала прекращение ингибирующего действия препарата в отношении костной резорбции.
Ибандроновая кислота не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости.
Ибандроновая кислота тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в постменопаузе снижает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к прогрессирующему увеличению костной массы. Ежедневный или интермиттирующий прием ибандроновой кислоты приводит к снижению костной резорбции, что демонстрируется снижением концентрации биохимических маркеров костного ремоделирования в моче и сыворотке крови, увеличением минеральной плотности кости (МПК) и снижением частоты переломов.
Высокая активность и широта терапевтического диапазона обеспечивают возможность гибкого режима дозирования в сравнительно низких дозах и интермиттирующего применения препарата с длительным периодом без лечения.
Эффективность
Минеральная плотность кости (МПК).
В 2-х летнем двойном слепом многоцентровом исследовании (BM16549) при участии женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом (МПК поясничных позвонков: исходно Т-критерий ниже — 2.5 SD), на основании увеличения показателей МПК было показано, что назначение препарата Бонвива® в дозе 150 мг один раз в месяц характеризуется, по меньшей мере, такой же эффективностью, как и прием препарата в дозе 2.5 мг ежедневно. Данные, полученные при проведении первичного анализа после первого года исследования, были подтверждены при проведении последующего анализа после второго года исследования.
Таблица 1. Среднее увеличение МПК поясничных позвонков, бедра, шейки бедра и вертела по сравнению с исходными значениями, полученными после первого (первичный анализ) и второго года («perprotocol population» — лица, выполнившие условия протокола и завершившие исследование) исследования BM16549.
| Среднее увеличение МПК по сравнению с исходными значениями % (доверительный интервал (ДИ) 95%) | Первый год исследования BM16549 Бонвива® 150 мг 1 раз в месяц (N=320) | Первый год исследования BM16549 Бонвива® 2.5 мг ежедневно (N=318) | Второй год исследования BM16549 Бонвива® 150 мг 1 раз в месяц (N=291) | Второй год исследования BM16549 Бонвива® 2.5 мг ежедневно (N=294) |
| МПК поясничных позвонков L2-L4 | на 4.9% (ДИ 4.4, 5.3) |
на 3.9% (ДИ 3.4, 4.3) |
на 6.6% (ДИ 6.0, 7.1) |
на 5.0% (ДИ 4.4, 5.5) |
| МПК бедра | на 3.1% (ДИ 2.8, 3.4) |
на 2.0% (ДИ 1.7, 2.3) |
на 4.2% (ДИ 3.8, 4.5) |
на 2.5% (ДИ 2.1, 2.9) |
| МПК шейки бедра | на 2.2% (ДИ 1.9, 2.6) |
на 1.7% (ДИ 1.3, 2.1) |
на 3.1% (ДИ 2.7, 3.6) |
на 1.9% (ДИ 1.4, 2.4) |
| МПК вертела | на 4.6% (ДИ 4.2, 5.1) |
на 3.2% (ДИ 2.8, 3.7) |
на 6.2% (ДИ 5.7, 6.7) |
на 4.0% (ДИ 3.5, 4.5) |
Кроме того, при проведении проспективного анализа было доказано, что Бонвива® при режиме дозирования 150 мг один раз в месяц превосходит препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно по степени увеличения МПК поясничных позвонков (на первом году исследования р=0.002 и на втором году исследования р менее 0.001).
После первого года исследования (первичный анализ) у 91.3% (р=0.005) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, по сравнению с 84.0% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно, отмечалось увеличение МПК поясничных позвонков или сохранение ее исходного уровня. К концу второго года у 93.5% (р=0.004) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 86.4% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно, наблюдался положительный ответ на терапию.
Относительно значений МПК бедра после первого года исследования у 90.0% (р менее 0.001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 76.7% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно, наблюдалось увеличение МПК или сохранение ее исходного уровня. К концу второго года у 93.4% (р менее 0.001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 78.4% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно, отмечалось увеличение МПК бедра или сохранение ее исходного уровня.
При использовании более строгого критерия, который включает в себя общую оценку МПК поясничных позвонков и бедра, к концу первого года исследования положительный ответ наблюдался у 83.9% (р менее 0.001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 65.7% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно. К концу второго года — у 87.1% (р менее 0.001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 70.5% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно.
Биохимические маркеры костной резорбции
Клинически значимое снижение концентрации сывороточного CТX получено через 3, 6, 12 и 24 месяца терапии. Через год терапии препаратом Бонвива® 150 мг один раз в месяц (первичный анализ) среднее снижение составляло 76%, а при приеме препарата в дозе 2.5 мг ежедневно — 67%. К концу второго года исследования при приеме препарата Бонвива® 150 мг один раз в месяц среднее снижение составляло 68%, а при приеме в дозе 2.5 мг ежедневно — 62%.
Снижение концентрации CTX более 50% по сравнению с исходным значением отмечено у 83.5% (р=0.006) пациенток, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 73.9% пациенток, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно, в течение первого года исследования. К концу второго года положительный ответ на терапию наблюдался у 78.7% (р=0.002) пациенток, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 65.6% пациенток, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно.
В исследовании BM16549 было показано, что назначения препарата Бонвива® 150 мг один раз в месяц и 2.5 мг ежедневно относительно уменьшения риска переломов характеризуются, по меньшей мере, сходной эффективностью.
Доклинические данные по безопасности
В исследованиях на животных токсический эффект наблюдался только при экспозиции препарата, существенно превышающей максимальную экспозицию препарата у человека, и поэтому представляется мало значимым для клинического использования препарата.
Данных, указывающих на возможную канцерогенную и генотоксичную активность, не выявлено.
Назначили Зомету или Бонвиву? Важная информация для стоматологических пациентов
«Зомета» и «Бонвива» (бисфосфонаты) достаточно часто назначаются для лечения остеопороза и борьбы с метастазами в онкологии. Как и у любых препаратов, у них есть некоторые побочные эффекты, о которых должны знать пациенты, имеющие стоматологические проблемы или планирующие стоматологическое лечение в будущем. Несколько рекомендаций таким пациентам дает главный врач «Диал-Дент» Сергей Владимирович Цукор. В этой статье он расскажет о тактике поведения пациентов, планирующих прием, принимающих или принимавших препараты Зомета и Бонвива.
Что такое бисфосфонаты?
Бисфосфонаты — это большая группа препаратов, останавливающих потерю костной ткани. К этой группе относится много различных лекарств с разными наименованиями от разных производителей, в том числе Зомета и Бонвива.
В здоровой кости от рождения и до самой смерти человека параллельно идут два процесса: построение новой кости остеобластами (специальными клетками-строителями костной ткани) и разрежение кости остеокластами (клетками-убийцами кости). Эти два процесса связаны друг с другом, как день и ночь. Процессы построения новой кости и разрежения старой должны находиться в полном балансе. Любой перекос, доминирование или отключение одного из процессов говорят о болезни. У здорового человека за счет обновления костной ткани за полгода заменяется весь скелет! Кость — ткань, которая регенерирует на 100% именно за счет обменных процессов.
Бисфосфонаты вмешиваются в баланс нормальных процессов обновления (разрежения старой и построения новой) кости. Бисфосфонаты убивают клетки-разрушители кости (остеокласты). Процесс разрежения кости останавливается. Но вместе с ним выключается и возможность кости регенерировать! Кость как бы есть, и она как бы крепче, потому что остеокласты не действуют. Но при любой ситуации, где нужен восстановительный потенциал кости, например, перелом или удаление зуба, восстановление кости не происходит, так как бисфосфонаты «выключили» обновление. Может произойти ряд очень неприятных осложнений, в том числе и нагноение кости – остеомиелит.
Нужно понимать, что бисфосфонаты — это большая находка медицины, которая спасла многим людям жизнь! Бисфосфонаты очень эффективно убивают рост костных метастазов, например, при онкологии груди. Поэтому при онкологических заболеваниях, не поддающихся оперативному лечению, прием бисфосфонатов оправдан. Но проблема в том, что бисфосфонаты не всегда назначают в крайних случаях! Прием бисфосфонатов при остеопорозе видится сомнительным, так как в этом случае от них больше вреда, чем пользы. При остеопорозе не стоит вопрос о жизни и смерти, есть много способов профилактики этого состояния. А прием бисфосфонатов сделает невозможным в будущем любое хирургическое стоматологическое лечение, затрагивающее кость, так как кость просто не будет заживать!
Даже однократный прием бисфосфонатов — это пожизненное противопоказание к имплантации зубов! Могут быть проблемы с заживлением кости и после банальных удалений зубов. Если же все-таки польза от приема бисфосфонатов более важна, чем вред, тогда к их приему надо тщательно готовиться.
Рекомендации пациентам, планирующим прием Зометы или Бонвивы:
- До начала приема препаратов обязательно посетить стоматолога.
- Необходимо провести тщательную санацию полости рта! Вылечить всё, что возможно! Всё, что невозможно вылечить, надо удалить ДО приема бисфосфонатов.
- Выдержать некоторое время для заживления кости, если выполнялись хирургические манипуляции.
Рекомендации пациентам, принимающим Зомету или Бонвиву:
- Если пациент пришел к стоматологу, уже имея в анамнезе прием бисфосфонатов, то обязательно надо уведомить врача о факте их приема (препараты группы: «Зомета», «Бонвива», «Золендронат», «Бондронат», «Бонива» и т.п.). У этих препаратов НЕТ срока давности приема. Даже если вы принимали бисфосфонаты всего один раз пять лет назад, нужно сообщить об этом дантисту.
- Стоматолог, уведомленный вами о приеме бисфосфонатов, должен постараться избежать любого хирургического стоматологического лечения, которое требует заживления кости (удаление зуба, имплантация зубов и т.д.). Если все-таки лечение необходимо, например, удаление зуба, то вы должны быть готовы к осложнениям, чтобы легче с ними справиться.
По всем вопросам стоматологического лечения при приеме бисфосфонатов обращайтесь в профильные государственные медицинские учреждения.
Что-то мы все про диабет, да про диабет … А тем временем «на мировых просторах» существует и эпидемия остеопороза. Болезнь»немая», имеется ввиду, что не проявляет себя до, по настоящему, серьезных проблем,
или перелома шейки бедра или, еще хуже – спонтанным компрессионным переломом позвонков и чаще сразу двух — трех.
С чем это связано?
- со старением населения и увеличением продолжительности жизни (люди стали доживать до остеопороза);
- с ранними и преждевременными менопаузами, и не по боюсь этого слова, андропаузами;
- с отсутствием профилактики дефицита кальция рыбьим жиром;
- с анемиями (женщины реже рожают и чаще ментруируют — активная потеря железа крови приводит к анемии);
- с низкобелковым и высокоуглеводным питанием, которое затрудняет всасывания кальция из кишечника, углеводы мешают»кальцию всасываться;
- с малоподвижным образом жизни (чем меньше двигается человек, тем меньше кости «ловят» из крови кальций);
- и по другим причинами.
- Диагностика остеопороза проста – это рентгеновский снимок под названием Денситометрия, показывающая плотность костной ткани и ее потерю. Измеряется в Т и Z критериях. Делается и взрослым и детям.
А вот уточнение причин остеопороза требует тщательного сбора анамнеза!
Препаратов для лечения остеопороза очень много. В данной статье не буду останавливаться на классификациях. Приеду лишь частные примеры, на которые надо обратить внимание при лечении остеопороза.
- Остеопороз, вызванный приемом ГКС (глюкокортикостероидов), например, при системной красной волчанке или ревматоидном артрите и др. — лучше не лечить Бонвивой, предпочтение отдать Алендронату или Акласте. По механизму действия они больше подходят.
- Очень часто остеопороз является не остеопорозом, а остеомаляцией – это название рахита у взрослых, поэтому перед лечением надо сдать 25-Он витамин Д в обязательном порядке! И процессе лечения витамином Д, сдавать данный анализ, так как есть группа людей с мутацией рецептора к витамину Д — VDR, которые малочувствительны к обычным дозам и в лечении требуют удвоенных доз, это покажет динамика анализов крови на 25-ОН витамин Д.
- Не надо забывать, что для усвоения витамина Д может понадобиться магний, витамин К и витамин В2!
- Золотым стандартом в лечении остеопорза является бисфосфанат- Бонвива. Но есть одно НО :!:-она хорошо лечит позвонковый остеопороз и не всегда эффективна при бедренном остеопорозе, в процессе лечения остеопороза может понадобится переход на другую терапию.
- Самым сильным и эффективным средством в лечении остеопороза признана Пролия, вводится п/к 1 раз в 6 месяцев. Препарат показан, например, при раке молочной железы и простаты.
- Перед назначением большинства препаратов от остеопороза надо проверять уровень кальция, если он низкий, сначала надо насытить кровь кальцием, месяц принимать препараты кальция, а только потом препараты от остеопороза. И, учитывая распространенность целиакии (неперносимости глютена), уточнить это перед лечением. Целиакия, пока не налажена диета — будет прямым фактором нарушающим всасывание кальция:!:
- Из лабораторных анализов надо обязательно проверять ЩФ — щелочную фосфатазу, есть такое наследственное заболевание – гипофасфатезия, у взрослых оно протекает в стертой форме, в крови постоянно низкая ЩФ. Таким пациентам при лечении остеопороза не показаны бисфосфанаты, иначе возрастает риск спонтанных переломов
- Чем раньше началась менопауза, тем раньше надо озаботиться профилактикой остеопороза: если это показано, то гормонозаместительная терапия половыми гормонами и профилактика витамином Д:!:
- Если описанные действия или анализы кажутся сложными и чрезмерными, вспомните своих родственников или знакомых, доживших до преклонных лет, 80+ Но закончивших жизнь или прикованных к кровати оставшийся отрезок жизни из-за такого «невидимого глазу врага» как остеопороз.
- Сейчас возросло количество женщин, рожающих трех и более детей, и я боюсь через 15-20 лет мы получим всплеск заболевания остеопорозом. Всем беременным и кормящим необходим прием витамина Д и кальция, сроки и дозировка обговариваются с врачом. (И фразы типа «будет же передозировка «, «закроется родничок» — не имеют доказательной базы:!:)
- При болевом остеопорозе, гиперкальциемиии (повышении кальция крови) хорошо в начале терапии провести 1.5-2 месяца лечения препаратом Миакальцик, применение его ограничено (из-за фиксированных побочных действий), но короткий курс хорошо снимает болевые реакции и гиперкальциемию при первичном гиперпаратиреозе. При отсутствии Миакальцик можно воспользоваться другим инъекционным препаратом — Форстео, вводится п/к 1 раз в сутки.
При заболевании почек и необходимости принимать витамин Д — лучше использовать его активные формы, они не требуют «активации в организме», например, АльфаД3тева и др. - Пролия хорошо подходит для предоперационной подготовки пациентов с остеопорозом и первичным гиперпаратиреозом.
- Стронций ранелат или Бивалос лучше не использовать людям с гипертонической болезнью и ИБС для лечения остеопороза. Повышается риск тромбофлебитов.
- Для профилактики гриппоподобной реакции перед в/в введением Акласа или Резокластин — 3 дня лучше принимать Преднизолон в дозе 15-20 мг.
- Женщинам, планирующим беременность, не разрешены большинство препаратов от остеопороза :cry:препаратами выбора в таких случаях становятся большие дозы витамина Д и кальция, в том числе оссеин-гидроксиапатитный комплекс Остеогенон !
- Послеоперационный или идиопатический гипопаратироез и остеопороз хорошо было бы пролечить препаратом искусственного паратгормона — это наиболее физиологично — Форстео.
продолжение следует …..
Автор статьи: Мурзаева И.Ю., врач – эндокринолог
Мы используем cookies
Во время посещения сайта вы соглашаетесь с тем, что мы обрабатываем ваши персональные данные.
Подробнее
В статье рассмотрены патогенез остеопороза, немедикаментозные и медикаментозные методы его лечения, способы оценки эффективности последнего. Представлены результаты клинических исследований эффективности и переносимости азотсодержащего бисфосфоната третьего поколения – Бонвивы у пациентов с остеопорозом.
Рис. 1. Минерализация кости на фоне терапии Бонвивой
Рис. 2. Микроархитектоника формирующейся кости
Остеопороз (ОП) – системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением ее качества (микроархитектоники), что приводит к снижению прочности кости и повышению риска переломов. На долю первичного ОП, преимущественно постменопаузального, приходится 85% случаев.
При ОП отсутствуют характерные ранние патогномоничные симптомы, кроме уже перенесенных переломов [1]. Эпидемиологические исследования показывают более низкую частоту переломов шейки бедра и костей предплечья у мужчин по сравнению с женщинами [2]. В то же время распространенность переломов позвонков одинакова у пациентов обоих полов. Показатели смертности вследствие остеопоротических переломов выше у мужчин.
Состояние костной массы отражает показатель «минеральная плотность кости» (МПК). Низкая МПК в пожилом возрасте может быть следствием как недостаточного набора пика костной массы в юности, так и ускоренной ее потери в более поздние возрастные периоды.
В среднем пик костной массы (максимальные значения плотности кости) достигается к 25–30 годам, затем наступает период плато. Согласно данным Г.П. Котельникова и С.В. Булгаковой (2010), скорость костного обмена скелета в год составляет 8–10%. При этом скорость костного обмена кортикальной кости в семь раз меньше, чем трабекулярной (4 и 28% соответственно) [3]. С 35–40 лет начинается возрастная физиологическая потеря костной массы, которая у мужчин достигает 0,5–2% в год. На кортикальную костную ткань приходится 20%, на трабекулярную – до 30% [4].
Трабекулярная кость наиболее подвержена патологическим изменениям, поскольку метаболические процессы в ней происходят более активно [5]. Так, снижение МПК на единицу объема в трабекулярной кости начинается раньше, чем в кортикальной.
Существует предположение, что высокая скорость костного обмена губчатого слоя наряду с поддержанием механической прочности (достаточная толщина и плотность вертикальных и горизонтальных трабекул) обусловливают адекватную сопротивляемость стандартной нагрузке, играют важную роль в костном гомеостазе [6].
При ОП трабекулы губчатого вещества истончаются и перфорируются, нарушается интеграция костных структур вплоть до их исчезновения на отдельных участках. Свободные костные балки не несут функциональной нагрузки и подвергаются аутолизису.
Патогенез
Рарефикация костных структур, уменьшение костной массы, а также нарушение микроархитектоники кости – следствие изменения функции остеобластов (ОБ), остеоцитов (ОЦ) и снижения их ферментативной активности.
Дисбаланс процессов костного ремоделирования может выражаться повышенной активностью остеокластов (ОК) при нормальной функции ОБ (высокая скорость обмена), нормальной активностью ОК при сниженной функциональной активности ОБ (низкая скорость обмена), сниженной активностью ОК и ОБ. Чаще всего при ОП наблюдается повышение пула активных ОК, сопровождающееся интенсификацией костной резорбции и снижением костной массы [7, 8].
Кроме того, костная ткань является мишенью для системных половых гормонов, а также для их локального метаболизма и синтеза. Андрогены и эстрогены напрямую регулируют активность остеогенных клеток и опосредованно (через метаболизм гормона D) – ингибирование паратиреоидного гормона [5].
Рецепторы к эстрогенам выявлены как на ОБ, так и на ОК [9]. Результаты многих исследований подтверждают положительное влияние эстрогенов на дифференцировку, пролиферацию и функциональную активность ОБ. Эстрогены стимулируют синтез коллагеновых белков, способствуя повышению массы трабекулярной кости [10]. Эти стероиды ингибируют дифференцировку и активность ОК, вплоть до апоптоза [11, 12].
E.P. Paschalis и соавт. (2003) с помощью гистоморфометрии подтвердили положительный эффект эстрогенов на костный матрикс. А именно: увеличение процента минералов в трабекулярной структуре кости и количества поперечных связей коллагена. Продемонстрированы также достоверные признаки подавления резорбтивной активности с уменьшением количества остеокластических резорбтивных лакун [13].
Наличие андрогеновых рецепторов (AР) в различных клетках костной ткани (на ОБ, ОЦ и клетках-предшественниках) [14] предполагает наличие широкой андрогенной активности. Андрогены стимулируют пролиферацию и дифференцировку ОБ, способствуют минерализации кости посредством увеличения продукции этими клетками щелочной фосфатазы и коллагена [15]. Получены данные, что возможное опосредованное действие андрогенов связано с влиянием на синтез факторов роста (трансформирующего фактора роста и инсулиноподобного фактора роста 1), что также свидетельствует об активации функции ОБ [16].
Экспрессия АР на ОК человека не выявлена. Поэтому сделано предположение, что андрогены воздействуют на ОК опосредованно – через клетки остеобластического фенотипа [17]. В то же время в ряде исследований показано, что половые стероиды могут оказывать и прямой эффект, вызывая апоптоз ОК. Так, A.G. Ruetsche и соавт. (2005) продемонстрировали, что андрогены способствуют периостальному росту кости у мужчин [18]. Андрогены также снижают остеокластогенез через ингибирование продукции интерлейкина 6 стромальными клетками костного мозга, что препятствует созреванию и дифференцировке ОК [15].
В костной ткани андрогены могут быть конвертированы в эстрогены с помощью фермента ароматазы и оказывать на нее влияние как через АР, так и через рецепторы эстрогенов [15].
Лечение
Лечение ОП направлено:
- на предотвращение новых переломов;
- замедление или прекращение потери костной массы (в идеале – на ее прирост);
- нормализацию процессов костного ремоделирования;
- уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности;
- улучшение качества жизни пациента.
Немедикаментозное лечение
Немедикаментозное лечение ОП включает образовательные программы, ходьбу и упражнения с нагрузкой весом тела, силовые, на тренировку равновесия (прыжки и бег противопоказаны), коррекцию питания (употребление продуктов, богатых кальцием (Ca)), отказ от курения и злоупотребления алкоголем, при высоком риске падений – мероприятия, направленные на его снижение (лечение сопутствующих заболеваний, коррекция зрения, изменение домашней обстановки, обучение правильному стереотипу движений, пользование тростью, ношение устойчивой обуви и т.д.).
К немедикаментозному лечению также относится прием препаратов кальция и витамина D. Указанные препараты используют для профилактики ОП и дополняют базовую терапию.
Кальций активно участвует в физиологических процессах, протекающих в костной ткани (минерализации, ремоделировании). Согласно клиническим рекомендациям адекватное потребление данного микроэлемента с пищей способствует поддержанию МПК, замедляет возрастзависимую потерю костной массы, усиливает антирезорбтивный эффект половых стероидов, следовательно, должно являться важной составной частью лечения и профилактики ОП [1, 5, 19]. В ходе скрининговой программы, проведенной в нескольких регионах России О.А. Никитинской и Н.В. Торопцовой (2012), установлено, что в обычном суточном рационе человека содержится недостаточно Са2+ – не более 600–800 мг [20]. Аналогичные данные получены в других европейских странах [21, 22]. При этом самый низкий уровень потребления микроэлемента с пищей зарегистрирован у мужчин и женщин старше 55 лет [23].
L.D. McCabe и соавт. (2004) показали, что применение добавок Са2+ лицами старше 60 лет снижает потерю костной массы в области бедренной кости [24]. Работа B.L. Riggs и соавт. (1998) продемонстрировала, что прием Са2+ в дозе 1600 мг в сутки в течение четырех лет уменьшает скорость потери костной массы в проксимальном отделе скелета [25]. F. Scopacasa и cоавт. (1998) установили, что назначение 1000 мг Са2+ в сутки способствует снижению уровня маркеров костной резорбции и может оказывать эффект на МПК при длительном использовании [26].
Необходимо отметить, что к настоящему времени проведено большое количество исследований по определению дозы кальция, вызывающей побочные эффекты: образование камней, кальцификацию сосудистой стенки. Данные последних системных обзоров свидетельствуют: дополнительное потребление Са2+ не вызывает образования камней в органах, а процесс кальцификации сосудистой стенки не зависит от уровня Са2+ в крови или его потребления, он является следствием пассивного отложения в местах активного воспаления. Такое протективное действие, по мнению авторов, обусловлено связыванием кальцием оксалатов и фосфатов в кишечнике, предотвращением избыточного их выведения с мочой, способствующего формированию камней [27].
Доказано, что монотерапия Са2+ менее эффективна в отношении предотвращения потери костной массы, чем комбинированная терапия с витамином D. Препараты витамина D способствуют лучшему усвоению солей кальция. При их отсутствии может быть абсорбировано не более 10% поступающего в организм макроэлемента [28].
Витамин D является жирорастворимым и накапливается в жировой ткани. Увеличение числа лиц с избыточной массой тела приводит к повышению распространенности дефицита витамина D, что объясняется его депонированием в подкожно-жировой клетчатке и недоступностью для центрального кровотока.
Кроме того, мировая тенденция к уменьшению времени пребывания на солнце и применению солнцезащитных кремов, а также низкая степень инсоляции в некоторых регионах проживания снижают синтез витамина D в коже на 95–98%.
Медикаментозное лечение
Многие рекомендованные ранее при ОП лекарственные средства ограничены в применении (стронция ранелат) или сняты с производства (препараты кальцитонина) в связи с несоответствием современным критериям безопасности.
В настоящее время золотым стандартом медикаментозного лечения ОП считаются бисфосфонаты.
Бисфосфонаты разработаны в начале XIX в., однако только в 1960 г. было проведено первое исследование их влияния на метаболизм костной ткани, с 1990 г. они включены в схемы лечения ОП [29].
Механизм действия бисфосфонатов заключается в физико-химическом связывании с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности; накапливании вокруг ОК и создании высокой концентрации в лакунах резорбции. Поглощение ОК бисфосфонатов приводит к подавлению мевалонового пути биосинтеза холестерина. При этом нарушается формирование цитоскелета и гофрированной каемки и подавляется адгезия к костному матриксу и снижается секреция лизосомальных ферментов. Как следствие, ингибирование миграции ОК, нарушение метаболизма, функциональной активности, уменьшение хемотаксиса к местам резорбции и индукция их апоптоза [30–33].
Таким образом, основной фармакологический эффект этой группы лекарственных средств заключается в снижении скорости костного ремоделирования с угнетением фазы резорбции [34, 35].
Среди анаболических эффектов бисфосфонатов выделяют способность увеличивать выживаемость ОЦ и ОБ за счет блокады их апоптоза, повышать синтез ОБ коллагена типа 1. Это сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости и увеличением минерального компонента. Как следствие, утолщаются костные трабекулы и предупреждается потеря костной массы [36, 37].
Э.В. Руденко и соавт. (2011) показали, что в костной ткани депонируется 20–50% поступившего в организм препарата [28].
Бисфосфонаты обладают протективным действием в отношении сосудистой стенки: подавляют захват липопротеинов низкой плотности, участвующих в развитии атеросклероза [7].
Возможностям использования бисфосфонатов при ОП было посвящено большое количество крупных рандомизированных клинических исследований. Установлено, что на фоне их применения значительное повышение МПК наблюдается уже через три месяца в области тел позвонков и через год в области бедренной кости [34]. В исследованиях D.M. Black и соавт. (2006–2007) лечение бисфосфонатами в течение трех – пяти лет ассоциировалось с достоверным увеличением МПК и снижением переломов позвоночника на 70%. Напротив, прекращение терапии приводило в следующие пять лет к росту маркеров костного обмена [35].
На сегодняшний день азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, ибандронат) признаны одними из самых эффективных препаратов при ОП как у женщин, так и у мужчин [34]. Присутствие атома азота в боковой цепи препаратов определяет их способность ингибировать модификацию белков в ОК, что приводит к специфическим изменениям и апоптозу последних. Кроме того, преостеокласты под действием азотсодержащих ибандронатов теряют способность к дифференцировке и созреванию, вследствие чего популяция ОК уменьшается.
Антирезорбтивная активность отдельных препаратов указанной группы существенно различается, что связано с особенностями их химической структуры и отражает уровни эффективных фармакологических и терапевтических доз [7, 38]. В соответствии с возрастанием антирезорбтивного потенциала относительная активность алендроната составляет 100–1000, ибандроната – 1000–10 000.
Мониторирование эффективности лечения
Оценка эффективности лечения проводится с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии через один – три года после начала терапии, но не чаще одного раза в год (рекомендуется использовать аппарат одного и того же производителя). Периферическая двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия не должна использоваться для мониторирования.
Кроме того, анализируются маркеры костной резорбции.
Лечение признается эффективным, если МПК увеличилась или осталась на исходном уровне. Продолжающаяся потеря МПК по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии или новый перелом могут свидетельствовать о низкой приверженности пациента лечению.
Бонвива
Бонвива (ибандронат) относится к азотсодержащим бисфосфонатам третьего поколения. Препарат принимается перорально в дозе 150 мг один раз в месяц. После всасывания 40–50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания высвобождение препарата происходит крайне медленно.
Необходимо отметить, что при приеме Бонвивы за час до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается.
Как и другие бисфосфонаты, Бонвива не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроната зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в участке кости не завершится процесс ремоделирования. Период полувыведения Бонвивы из костей – около года.
Клиническая эффективность ибандроната подтверждена данными ряда многоцентровых исследований, изучавших его влияние на МПК и качество кости, риск развития новых переломов, переносимость. Всего в них приняло участие 13 000 пациентов.
Через год ежемесячного приема Бонвивы в дозе 150 мг МПК в поясничном отделе позвоночника достоверно повысилась на 4,3%, через два года – на 6,6%. Достоверное увеличение МПК в общем показателе бедра, шейке бедра и области большого вертела отмечено через год терапии. Достигнутые значения сохранялись и в течение второго года лечения. Так, в среднем МПК относительно исходного уровня через два года в области шейки бедра увеличилась на 3,1%, большого вертела – на 6,2%, в общем показателе бедра – на 4,2%. Снижение уровня маркеров костного обмена зафиксировано уже через три месяца лечения и продолжалось в течение всего периода наблюдения.
Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования MOBILE показали, что МПК в поясничном отделе позвоночника у пациенток с постменопаузальным ОП при введении ибандроната один раз в месяц повышается так же эффективно, как и при ежедневном приеме препарата в дозе 2,5 мг [39].
Прием 150 мг Бонвивы один раз в месяц сопровождается самым большим и прогрессивным увеличением МПК во всех точках обследования проксимального отдела бедренной кости (через два года p < 0,05). При этом снижение маркеров костного обмена отмечалось уже через три месяца лечения и продолжалось в течение всего периода наблюдения. Через два года уровень маркера костной резорбции С-телопептида коллагена типа 1 в сыворотке крови уменьшился на 56,1–61,5%.
Через три года терапии ибандронатом прирост МПК в шейке бедра составил 3,5%, в большом вертеле – 6,2%, в общем показателе бедра – 4,1%, в поясничном отделе позвоночника – 7,6%.
В рамках исследования BONE для оценки влияния ибандроната на качество и микроархитектонику костной ткани проводился гистологический и гистоморфометрический анализ костных биоптатов [40]. Пероральный прием Бонвивы ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса (рис. 1). При этом отмечалось улучшение ее микроархитектоники (рис. 2).
Результаты многочисленных исследований доказали, что прием аминобисфосфонатов повышает МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости и снижает частоту переломов на 40−70% [38, 41]. Повышение МПК, сокращение потерь костной массы в значительной степени связаны с увеличением минерального компонента кости, что способствует утолщению трабекул [37, 42].
Необходимо отметить, что эффективность терапии любого хронического заболевания во многом обусловлена приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO по сравнительной оценке приверженности пациентов лечению показали, что 66,1% пациенток с постменопаузальным ОП предпочитали ежемесячный прием препарата Бонвива в дозе 150 мг еженедельному приему алендроната в дозе 70 мг [43].
Результаты проведенных исследований показали, что относительно большая доза Бонвивы не оказывала существенного влияния на переносимость терапии. Кроме того, прием Бонвивы не ассоциировался с повышением риска развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [44].
В литературе описаны случаи остеонекроза челюсти у пациентов, получавших бисфосфонаты. Их частота составляет 6,5–12,5% [45–47]. Остеонекроз челюсти – состояние, характеризующееся обнажением кости нижней и/или верхней челюсти и сохраняющееся как минимум восемь недель, при отсутствии предшествующего облучения или метастазов в челюсть [48]. При этом только 4% всех случаев остеонекроза челюсти зафиксированы у пациентов с ОП [7]. Данное осложнение чаще отмечалось при внутривенном введении препаратов пролонгированного действия (памидронат, золедроновая кислота), чем при пероральном применении [47, 49].
Патогенез остеонекроза челюсти до конца не изучен. Одни авторы связывают его развитие с дисбалансом процессов костного ремоделирования, повышенным образованием провоспалительных цитокинов, наличием патогенной микрофлоры в полости рта [46, 47]. Другие авторы считают, что при длительном применении бисфосфонаты блокируют функцию ОБ посредством ингибирования активности ОК [50].
Причинно-следственная связь между некротическими изменениями челюсти и лечением ОП бисфосфонатами не установлена [48, 51].
Одним из преимуществ аминобисфосфонатов является минимальный риск развития некроза челюсти [34].
Сказанное выше позволяет сделать вывод: Бонвива является эффективным препаратом для терапии ОП. Длительное его применение способствует приросту МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, а также снижению риска переломов.