Бетаметазон мазь отзывы при псориазе

Представлено описание активных веществ лекарственного препарата. Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению от компании-производителя. Приведенное описание носит исключительно информационный характер и не может быть использовано для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Псориаз — хроническое воспалительное заболевание кожи, которым страдают до 3% населения во всем мире. Ежегодный уровень вновь выявленного псориаза в странах Европы и Америки в среднем составляет 60 человек на 100 000 населения [1, 2]. Научные достижения последних лет в значительной степени расширили наше понимание механизмов развития псориаза. Так, считают, что в основе заболевания лежит генетическая предрасположенность с наличием определенной врожденной иммунности, которая реализуется под действием триггерных факторов в виде воспалительного процесса, сопровождающегося нарушением пролиферации и дифференциации кератиноцитов.

Несмотря на то что для псориаза характерно наличие мономорфной сыпи, первичным элементом которой является плоская воспалительная эпидермально-дермальная папула, клиническая картина его весьма разнообразна, что порой приводит к сложностям в постановке диагноза и, безусловно, требует дифференцированного подхода к наружной терапии.

Бляшечный или вульгарный псориаз — наиболее часто встречающаяся форма. Клиническая картина представлена плоскими папулами или бляшками розовой окраски различной интенсивности, приподнятыми над поверхностью кожи и покрытыми сухими, рыхло расположенными серебристо-белыми чешуйками (рис. 1).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

При локализации процесса на волосистой части головы не всегда можно четко увидеть псориатические папулы или бляшки. Как правило, в начале заболевания отмечается лишь шелушение, характерным является переход на гладкую кожу лба или шеи («псориатическая корона») и отсутствие поражения волос (рис. 2).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Бляшечный псориаз с локализацией процесса на ладонях и подошвах иногда выделяют в отдельную клиническую разновидность — ладонно-подошвенный псориаз, который диагностируют у 10% пациентов. Ладонно-подошвенный псориаз может протекать изолированно, что затрудняет постановку диагноза, или сопровождать типичные псориатические высыпания. При этом клиническая картина либо соответствует вульгарному псориазу и проявляется обычными псориатическими папулами и бляшками на фоне застойной гиперемии и инфильтрации, но чаще отмечается массивный гиперкератоз с крупнопластинчатыми чешуйками, зачастую покрывающими толстым слоем всю поверхность кистей и стоп. Для этого варианта псориаза характерны глубокие болезненные трещины. Очаги в обоих случаях имеют четкие границы, в прогрессирующей стадии высыпания распространяются на боковые поверхности. Вокруг очагов овальных и/или полициклических очертаний обычно отмечается достаточно узкая полоска эритемы, которая четко отграничивает пораженную область (рис. 3).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Еще одна клиническая разновидность псориаза — каплевидный, который характеризуется наличием распространенных высыпаний с большим количеством милиарных и лентикулярных папул, возвышающихся над поверхностью кожи, красновато-фиолетового цвета, локализующихся преимущественно на бедрах, голенях, предплечьях, плечах, волосистой части головы, спине, шее (рис. 4).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Каплевидный псориаз, как правило, развивается или обостряется после перенесенной стрептококковой инфекции (Streptococcus pyogenes) — обычно после стрептококковой ангины или стрептококкового фарингита. В 70% случаев каплевидный псориаз со временем трансформируется в вульгарный. Данная разновидность встречается преимущественно у детей, подростков и молодых женщин.

Фолликулярный псориаз клинически не имеет достаточных различий с каплевидным, поэтому рассматривается как его вариант. Клиническая картина фолликулярного псориаза также представлена милиарными папулами, сгруппированными в асимметричные очаги (рис. 5).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Редкой разновидностью псориаза является пятнистая форма, которая обычно возникает остро и может напоминать токсикодермию. Псориатические элементы при этой форме слабо инфильтрированы и выглядят как пятна, шелушение выражено незначительно. Постановке диагноза способствует выявление псориатической триады (рис. 6).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Инверсный псориаз или псориаз складок характеризуется атипичной локализацией и представлен гладкими блестящими нешелушащимися или с минимальным шелушением бляшками, с резкими границами, не особенно выступающими над поверхностью кожи, или красными воспаленными инфильтрированными пятнами, располагающимися на сгибательных поверхностях конечностей и/или исключительно в складках (межъягодичные, паховые, подмышечные, под молочными железами) при отсутствии или минимальном поражении других участков кожи (рис.7, а, б, в).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

При изолированном поражении складок постановка диагноза вызывает трудности. В таких случаях необходим особо тщательный сбор анамнеза (наличие псориаза у родственников) и осмотр пациента для обнаружения типичных папул с характерной «псориатической триадой», поскольку в самих очагах возможно выявление только двух феноменов: терминальной пленки и кровяной росы. Данная форма псориаза, как правило, встречается у больных с коморбидными заболеваниями, у пожилых лиц и детей раннего возраста.

Себорейный псориаз развивается у пациентов, страдающих себореей, и локализуется, соответственно, в «себорейных местах»: волосистая часть головы, носогубная область, ушные раковины, область груди. Клиническими особенностями этой формы псориаза является наличие слабо инфильтрированных очагов, напоминающих пятна, с нечеткими границами и фиксированными за счет склеивания кожным салом чешуйками серовато-желтого цвета (рис. .

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Безусловно, такое разнообразие клинических форм псориаза обусловливает необходимость дифференцированного подхода не только к выбору наружной терапии, но и лекарственной основы в соответствии с принципом «подобное лечим подобным». При этом принципиальный выбор метода и объема терапевтических мероприятий при псориазе зависит от тяжести процесса. Критериями тяжести течения псориаза являются следующие:

— распространенность (индекс BSA);

— степень выраженности клинической симптоматики — индексы PASI (Psoriasis Area and Severity Index, T. Fredriksson, U. Pettersson, 1978), PSS;

— психосоциальные нарушения (дерматологический индекс качества жизни — ДИКЖ);

— локализация на открытых участках (лицо, кисти, ногти);

— наличие функциональных расстройств;

— определенные терапевтические трудности (торпидное течение).

В современной научной литературе для обозначения тяжелого псориаза с прямыми показаниями для проведения системной терапии используется термин «правило десятки», когда площадь поражения BSA и значения индексов PASI и ДИКЖ составляют более 10 баллов. В ряде случаев при значениях индексов PASI и BSA менее 10 баллов, а индекса ДИКЖ более 10 баллов (значительное снижение качества жизни) рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении системной терапии.

В соответствии с Европейскими методическими рекомендациями по лечению псориаза пациенты с ограниченным процессом (легкое и среднетяжелое течение псориаза) в большинстве случаев нуждаются только в наружном лечении. В соответствии с этими же рекомендациями допустимы к применению при псориазе кортикостероидные препараты в сочетании с кальципотриолом или исключительно кортикостероидные препараты.

Установлено, что топические кортикостероиды и аналоги витамина D более эффективны в комбинации [3, 4]. Фармакодинамические свойства комбинации кальципотриола и бетаметазона основаны на преобладании противовоспалительного и иммунорегуляторного эффектов [5, 6]. Для псориаза характерно нарушение пролиферации и дифференциации кератиноцитов на фоне повышенной васкуляризации и иммуноопосредованной воспалительной реакции в эпидермисе и дерме. В поддержании патологического процесса ведущая роль принадлежит дисбалансу цитокинового профиля (интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли). Кальципотриол — активный синтетический аналог витамина D3, который связывается с рецептором витамина D, посредством чего и участвует в регулировании роста и дифференцировки кератиноцитов; снижает уровень провоспалительных цитокинов, что реализуется в противовоспалительном, иммуномодулирующем и легком отшелушивающем эффектах. Бетаметазон является мощным кортикостероидом, который действует, связываясь с рецепторами в цитоплазме клетки, и приводит к уменьшению зуда, подавлению воспаления и уменьшению инфильтрации [7, 8]. Многочисленные исследования [9-11] эффективности применения комбинации кальципотриола и бетаметазона доказали высокую эффективность по сравнению с моносоставляющими препарата и сопоставимую эффективность различных форм выпуска (мазь и гель).

Клинические наблюдения проходили в два этапа: I этап — лечение обострения в течение 4 нед (118 пациентов с различными клиническими формами псориаза); II этап — долгосрочный контроль над заболеванием посредством поддерживающей терапии на протяжении 52 нед (96 пациентов из числа находившихся под наблюдением на I этапе, с псориазом в стадии ремиссии или неполной ремиссии при PASI≤ 5 баллов).

Среди 118 пациентов было 64 (54,2%) мужчины и 54 (45,8%) женщины в возрасте от 18 до 67 лет (средний возраст 44,3±5,6 года). Длительность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 40 лет. Диагностировались следующие клинические формы псориаза: вульгарный — 42 (35,6%), ладонно-подошвенный псориаз — 24 (20,3%), инверсный псориаз — 29 (24,6%), себорейный псориаз с вовлечением в процесс волосистой части головы — 23 (19,5%). У 72 (61%) пациентов течение псориаза было средней тяжести: индекс PASI до лечения составил 22,3±2,7 балла, GSS (Global Severity Score) — 3,3±0,1 балла. У 46 (59%) лиц течение соответствовало легкой степени: PASI 9,3±0,6 балла, GSS — 2,2±0,2 балла. У большинства больных (69,5%) была констатирована прогрессирующая стадия заболевания, у 30,5% — стационарная.

Критериями включения были: вульгарный псориаз, себорейный псориаз с вовлечением в процесс волосистой части головы, инверсный, ладонно-подошвенный псориаз.

Критерии исключения: заболевания, сопровождающиеся нарушением метаболизма кальция; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; псориатическая эритродермия, пустулезный псориаз.

Все пациенты получали комплексное лечение в соответствии с клинической формой заболевания и тяжестью течения процесса. Мазь Дайвобет использовали при локализации процесса на гладкой коже (вульгарный псориаз, ладонно-подошвенный псориаз) 1 раз в сутки на протяжении 2-4 нед (до достижения значимого клинического эффекта), при локализации процесса в складках (инверсный псориаз), себорейных местах (себорейный псориаз) и на волосистой части головы (вульгарный псориаз) применяли гель Ксамиол 1 раз в сутки также на протяжении до 4 нед. Максимальная дневная доза Дайвобета/Ксамиола не превышала 15 г, максимальная недельная доза — 100 г. При среднетяжелом течении процесса назначали системные препараты: гептрал 400 мг внутримышечно ежедневно (курс 10-20 инъекций), трентал (пентоксифилин) 200/400 мг 2 раза в день на протяжении 4 нед.

На II этапе наблюдений пациенты с достигнутой клинической ремиссией или со значительным улучшением (PASI≤5 баллов) либо использовали Дайвобет/Ксамиол по принципу необходимости или по интермиттирующей схеме (1-2 раза в неделю), или переходили на применение Дайвонекса ежедневно либо через день до наступления очередного обострения.

Эффективность комплексного лечения оценивали с помощью индекса тяжести и распространенности псориатического процесса PASI, который может изменяться в диапазоне от 0 до 72 баллов, индекса GSS — глобальная оценка тяжести от 0 (нет кожных проявлений) до 5 (очень тяжелая степень псориаза). Для оценки влияния комплексного лечения на качество жизни больных использовался стандартизированный вопросник ДИКЖ (А. Finlay, 1994).

Клиническую ремиссию констатировали при снижении PASI, GSS и ДИКЖ на 95% и более, значительное улучшение — при снижении PASI на 70-94%, улучшение — на 30-69%, отсутствие динамики регресса — менее 29%.

У большинства пациентов (95,7%) с легкой степенью тяжести псориатического процесса вне зависимости от клинической формы отмечалась выраженная положительная динамика в отношении клинических симптомов заболевания. Так, при вульгарном псориазе гладкой кожи индекс PASI редуцировал на 82% с 9,5 (9,1-9,9) баллов (р<0,05) до 1,9 (1,6-2,1) балла (р<0,05). При вульгарном псориазе с локализацией процесса на ладонях и подошвах индекс PASI редуцировал на 79% с 8,0 (7,7-8,3) баллов (р<0,05) до 1,7 (1,5-1,9) балла (р<0,05). У пациентов с себорейным и инверсным псориазом отмечалась сопоставимая динамика — редукция на 91 и 93% соответственно: с 8,9 (8,7-9,1) (р<0,05) до 0,8 (0,5-1,1) балла (р<0,05) и с 8,3 (8,0-8,6) (р<0,05) до 0,6 (0,3-0,9) балла (р<0,05). Глобальный индекс GSS при легкой степени тяжести в среднем редуцировал на 91% с 2,2 (2,1-2,3) (р<0,05) до 0,2 (0,1-0,3) балла (р<0,05). Таким образом, у пациентов с ограниченным псориазом сопоставимая эффективность была отмечена при использовании комбинации кальципотриола и бетаметазона в виде мази и геля (рис. 9).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

У 93,1% пациентов со среднетяжелым псориазом динамика индексов тяжести процесса также была выражена в значительной степени. При вульгарном псориазе гладкой кожи индекс PASI редуцировал на 80% с 23,5 (23,1-23,9) (р<0,05) до 4,8 (4,6-5,0) балла (р<0,05). При ладонно-подошвенном псориазе применяли мазь Дайвобет под окклюзию (1 ч) после устранения гиперкератоза; к концу терапии индекс PASI редуцировал на 80% с 18,6 (18,3-18,9) (р<0,05) до 3,8 (3,5-4,1) балла (р<0,05). У пациентов с себорейным и инверсным псориазом редукция индекса составила 78 и 79% соответственно: с 23,9 (23,7-24,1) (р<0,05) до 5,2 (5,0-5,4) балла (р<0,05) и с 22,1 (20,8-22,4) (р<0,05) до 4,6 (4,3-4,9) балла (р<0,05). Глобальный индекс тяжести процесса GSS в среднем снизился на 85% с 3,3 (3,1-3,5) (р<0,05) до 0,5 (0,4-0,6) балла (р<0,05) (рис. 10).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

С улучшением клинической картины отмечалась позитивная динамика и в отношении качества жизни: так, индекс ДИКЖ у пациентов с легкой степенью тяжести процесса в среднем снизился на 82% с 14,5 (14,1-14,9) (р<0,05) до 2,8 (2,6-3,0) балла (р<0,05), при среднетяжелом течении на 78% с 19,9 (19,6-21,2) (р<0,05) до 4,4 (4,2-4,6) балла (р<0,05).

В соответствии с динамикой индексов дерматологического статуса общая терапевтическая эффективность комплексного лечения, включающего наружное применение Дайвобета/Ксамиола, при легкой степени тяжести составила в среднем 95,7%, из них клиническая ремиссия отмечалась у 82,6% пациентов, а торпидность течения — лишь у 4,3%.

У пациентов со среднетяжелым течением псориаза общая терапевтическая эффективность составила в среднем 93,1%, клиническая ремиссия констатирована в 77,8%, торпидность течения отмечалась у 6,9% пациентов. Анализ результатов терапии в зависимости от клинической формы псориаза показал сопоставимые результаты (рис. 11, 12).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Следует отметить, что ни в одном клиническом случае после применения комбинированного препарата в основном курсе терапии не наблюдалось каких-либо побочных эффектов. Все пациенты отметили хороший эффект, удобство использования, что в совокупности с хорошей переносимостью является основными доводами в приверженности больных псориазом к терапии.

Отдаленные результаты лечения фиксировались на протяжении 1-го года. Так, у 96 из числа пациентов с достигнутой клинической ремиссией (или значительным улучшением) после основного курса лечения проводилась поддерживающая терапия: 51 пациент применял наружно монопрепарат кальципотриола, а при минимальном ухудшении процесса вновь переходили на применение комбинированного препарата (пульс-терапия); 45 использовали комбинированный препарат по интермиттирующей схеме с различной кратностью от 1 до 3 раз в неделю. Алгоритм перехода на использование монопрепарата обычно подразумевает постепенное уменьшение кратности применения комбинированного препарата: вначале препараты чередуются через день (1-2 нед), затем комбинированный препарат применяют через 2 дня (1-2 нед) и 1 раз в неделю на протяжении 2 нед.

Результаты отдаленных наблюдений показали, что у большинства пациентов (74,5%) на фоне применения пульс-терапии удалось контролировать процесс на протяжении 1 года: индекс PASI составил 4,9 (4,4-5,4) балла (р<0,01). На фоне применения интермиттирующей схемы период ремиссии в течение года сохранялся у 77,8% пациентов: индекс PASI — 5,2 (4,6-5,8) балла (р<0,01) (рис. 13).

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Побочные эффекты от длительного применения мази кальципотриола в виде носящих проходящий характер эритемы и зуда отмечались у 5,2% пациентов. Длительное по мере необходимости периодическое использование комбинированного препарата побочных эффектов не вызывало. При этом ни в одном клиническом случае не отмечалось побочных эффектов, характерных для кортикостероидных топических средств, что, по-видимому, объясняется присутствием в препарате кальципотриола, действие которого нивелирует такие симптомы, как развитие атрофии за счет нормализации пролиферативных процессов и устранения спазма сосудов вследствие положительного влияния на процессы микроциркуляции.

Топический комбинированный препарат, содержащий кальципотриол и бетаметазон (Дайвобет/Ксамиол), является препаратом выбора для наружного лечения различных клинических форм псориаза. В результате наблюдений была подтверждена сопоставимая эффективность мази и геля; показано, что препарат способствует быстрому разрешению клинических проявлений заболевания, а также улучшению качества жизни. Комбинация кальципотриола и бетаметазона может использоваться как для купирования обострения, так и для осуществления длительного контроля над заболеванием. Препарат обладает хорошими органолептическими свойствами, что в совокупности с высокой эффективностью и хорошей переносимостью обеспечивает высокую приверженность пациентов к лечению препаратами Ксамиол и Дайвобет.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Обзор применения препаратов кальципотриола при лечении обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы

Статьи

Paul L. McCormack

Содержание
Резюме
Кальципотриол/бетаметазона дипропионат (кальципотриол 50 мкг/г и бетаметазон 0,5 мг/г) — это фиксированная комбинация аналога витамина D3 и кортикостероида, предназначенная для однократного в сутки местного нанесения с целью лечения обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы у взрослых пациентов. Как мазь (Дайвобет®) так и гель (Ксамиол®), содержащие кальципотриол/бетаметазона дипропионат, могут применяться для лечения обыкновенного псориаза туловища и/или конечностей, хотя гель разработан специально для лечения псориаза волосистой части головы. В настоящей статье рассмотрена эффективность и переносимость кальцитриола/бетаметазона дипропионата у пациентов с обыкновенным псориазом, а также обобщены его фармакологические свойства.

Кальципотриол/бетаметазона дипропионат обладает низкой системной абсорбцией и демонстрирует местные противовоспалительные и иммунорегуляторные свойства. Он уменьшает чрезмерную пролиферацию кератиноцитов и способствует нормализации их дифференцировки.

В крупных клинических исследованиях надлежащего дизайна кальципотриол/бетаметазона дипропионат, в виде мази или геля, наносившиеся однократно в сутки в течение 4-8 недель, были эффективнее, чем плацебо, кальципотриол и такальцитол, а также бетаметазона дипропионат, в отношении большинства показателей, как средство местного симптоматического лечения обыкновенного псориаза туловища и конечностей. Аналогично, гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата, наносившийся один раз в сутки в течение 8 недель, был эффективнее плацебо или каждого из компонентов препарата по отдельности в условиях местного симптоматического лечения обыкновенного псориаза волосистой части головы.

Длительное (в течение 52 недель) однократное в сутки применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата было более эффективным, чем применение одного кальципотриола для лечения псориаза волосистой части головы. Оно же было, как минимум, не менее эффективным, как переход на применение кальципотриола на 48 недель после 4 недель лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом, или на чередование кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола каждые 4 недели в течение 52 недель, при лечении обыкновенного псориаза туловища/конечностей. Применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата также улучшало качество жизни, связанное со здоровьем.

В общем, кальципотриол/бетаметазона дипропионат переносился хорошо. Большинство нежелательных лекарственных реакций представляли собой влияния на очаги поражения или периферические зоны этих очагов слабой или умеренной интенсивности. Применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата реже сочеталось с нежелательными реакциями в форме кожных поражений/повреждений в непосредственной близости от очага поражения, и явно не сочеталось с большей встречаемостью связанных с кортикостероидами нежелательных явлений во время длительного лечения. Фармакоэкономические анализы позволяют предположить для кальципотриола/бетаметазона дипропионата более выраженную экономическую эффективность, чем для других препаратов для местного лечения.

Таким образом, кальципотриол/бетаметазона дипропионат является значимым, эффективным средством для местного применения один раз в сутки для симптоматического лечения обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы.

Введение
Псориаз — это иммунно-опосредованное воспалительное заболевание кожи, поражающее 1 — 3% представителей европеоидной расы во всём мире, демонстрирующее ежегодную встречаемость около 60 на 100000 в популяции людей с белым цветом кожи (то есть, северных европейцев) (1, 2). Псориаз представляет собой хроническое заболевание, радикального лечения которого не существует. Наиболее часто встречающейся формой псориаза является обыкновенный псориаз (также именуемый «хронический бляшечный псориаз»), встречаемость которого составляет около 90% всех случаев (1, 2). Он характеризуется хорошо отграниченными, эритематозными, отрубевидными (серебристобелыми) бляшками, которые чаще всего обнаруживаются на волосистой части головы, туловище и разгибательных поверхностях конечностей (обычно, с симметричным расположением) (1, 2). Новые бляшки часто развиваются на участках травмы или давления. Бляшки сухие. Они могут трескаться и кровоточить. Часто они вызывают зуд и боль. Активность заболевания может очень варьировать естественным образом со временем, с периодическими обострениями. У некоторых пациентов может развиться спонтанная ремиссия, продолжающаяся длительное время (более 50 лет в некоторых случаях) (1). Приблизительно, 80% пациентов с псориазом страдают слабо или умеренно выраженным заболеванием, которое в обычных условиях первоначально подлежит лечению средствами местной терапии (3).

Кортикостероиды и аналоги витамина D, обычно, эффективно применяются, как средства местного лечения слабо или умеренно выраженного обыкновенного псориаза, и часто используются в комбинации (3, 4). Комбинация кальципотриола (кальципотриена) и бетаметазона дипропионата более эффективна, чем каждый из препаратов по отдельности, и, возможно, проявляет признаки синергизма (5). Кроме того, кальципотриол способен уменьшать потребность в кортикостероидах, тогда как бетаметазона дипропионат способствует уменьшению раздражения кожи (например, зуд), вызванного кальципотриолом (6).

Кальципотриол чувствителен к кислотным остаткам, а в водной среде для максимальной стабильности требует щелочных условий (pH > (7). Напротив, бетаметазона дипропионат нуждается для стабильности в кислых условиях (pH 4 — 6). Они не должны наноситься вместе в присутствии воды. Таким образом, применение двух этих препаратов по отдельности требует, чтобы они наносились отдельно друг от друга: один из них утром, а другой — вечером, в режиме два раза в сутки.

Однако эти два препарата успешно сочетаются в комбинации фиксированных доз в форме мази, содержащей 50 мкг/г кальципотриола (в форме моногидрата) и 0,5 мг/г бетаметазона (в форме дипропионата) (Дайвобет®), пригодной для применения один раз в сутки(7).

Комбинация фиксированных доз (далее называемая кальципотриол/бетаметазона дипропионат) в форме мази для применения один раз в сутки проявила эффективность при лечении пациентов с обыкновенным псориазом туловища и/или конечностей. При этом в пилотном исследовании по оценке мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата, как средства лечения псориаза волосистой части головы (n = 25), было обнаружено, что, несмотря на удовлетворительную эффективность, только у 40% пациентов мазь была приемлема с косметической точки зрения. Основными причинами неприятия были сальность волос, трудности при нанесении и мытье длинных волос (8). Поэтому, для лечения псориаза волосистой части головы был разработан липофильный гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата (Ксамиол ®), который разжижается при встряхивании. Впоследствии было обнаружено, что он также пригоден для лечения обыкновенного псориаза туловища/конечностей.

В настоящей статье рассмотрены фармакологические свойства кальципотриола/бетаметазона дипропионата для местного применения, а также эффективность и переносимость мази и геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата при лечении обыкновенного псориаза туловища/конечностей или волосистой части головы.

Фармакодинамические свойства
Фармакодинамические свойства кальципотриола/бетаметазона дипропионата для местного применения ранее обширно изучались (9). Поэтому, в настоящем разделе представлен лишь краткий обзор.

Точный механизм действия аналога витамина D3 кальципотриола и сильного кортикостероида бетаметазона дипропионата не вполне понятен. Однако предполагается наличие у него, преимущественно, противовоспалительной и иммунорегуляторной активности (9, 10).

Псориаз представляет собой иммуно-опосредованное хроническое заболевание кожи, характеризующееся воспалением, чрезмерной пролиферацией кератиноцитов, неполной дифференцировкой кератиноцитов и повышенной васкуляризацией дермы (1, 7, 11). Дерма и эпидермис инфильтрируются активированными Т-лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, моноцитами, макрофагами и другими антиген-презентирующими клетками. Эти воспалительные инфильтраты индуцируют цитокины (например, интерлейкины и фактор некроза опухоли), обеспечивающие пролиферацию кератиноцитов и воспалительный процесс (9).

Кальципотриол — это синтетический аналог кальцитриола, наиболее активного метаболита холекальциферола (витамина D3). Он действует путём связывания рецептора витамина D, принимая участие в регуляции клеточного роста, дифференцировке и иммунной функции, а также в регуляции обмена кальция и фосфора (9, 10). Кальципотриол специфически уменьшает избыточную пролиферацию кератиноцитов, нормализует дифференцировку кератиноцитов и снижает уровни провоспалительных цитокинов, что вызывает развитие противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов.

Бетаметазона дипропионат является сильным кортикостероидом для местного применения, который действует путём связывания рецепторов к глюкокортикоидам в цитоплазме клеток, осуществляя транслокацию ядра и подавляя транскрипцию генов (например, провоспалительных цитокинов), что вызывает развитие противовоспалительного и иммунодепрессивного эффекта (9). Он подавляет воспалительный инфильтрат и уменьшает выраженность эритемы, отёка и чрезмерной пролиферации при обыкновенном псориазе, а также улучшает дифференцировку кератиноцитов (9).

Фармакодинамические свойства кальципотриола/бетаметазона дипропионата оценивались в небольшом количестве исследований. В исследовании, проводившемся среди здоровых добровольцев, было продемонстрировано, что биологическая активность бетаметазона дипропионата в комбинированной мази была эквивалентна таковой в однокомпонентной мази, содержащей ту же концентрацию бетаметазона дипропионата (12).

Проточная цитометрия (13) и иммуногистохимические исследования (14, 15), проводившиеся у пациентов, получавших лечение в течение 4-6 недель, продемонстрировали различные результаты. Однако во всех случаях были показаны преимущества комбинации кальципотриола/бетаметазона дипропионата, обусловленные взаимодополняющей активностью, по сравнению с результатами, полученными при использовании каждого из средств по отдельности. При использовании проточной цитометрии было показано, что кальципотриол/бетаметазона дипропионат значительно уменьшает количество воспалительных клеток, увеличивает количество полностью дифференцированных (кератин [К]-10+) клеток и уменьшает количество пролиферирующих клеток (13). При использовании порознь, и кальципотриол, и бетаметазона дипропионат уменьшают количество пролиферирующих клеток и увеличивают количество дифференцированных клеток (бетаметазон в большей степени, чем кальципотриол), но, что стало неожиданностью, увеличивают количество воспалительных клеток.

В раннем гистохимическом исследовании кальципотриол/бетаметазона дипропионат уменьшал количество пролиферирующих кератиноцитов (Ki-67+), увеличивая количество дифференцированных (К-10+) клеток эпидермиса, и значительно уменьшал количество Т-клеток всех подгрупп (15). Кальципотриол уменьшал количество Ki-67+ клеток и увеличивал количество К-10+ клеток в большей степени, чем кальципотриол/бетаметазона дипропионат, но выборочно уменьшал количество Т-клеток некоторых подгрупп (особенно CD45RO+ клеток эффекторов памяти и CD8+ цитотоксичных Т-клеток). Бетаметазона дипропионат значимо повышал количество К-10+ клеток, но оказывал незначительное влияние на Ki-67+ клетки и на большинство подгрупп Т-клеток, отличное от селективного уменьшения количества CD94+ и CD161+, естественных киллеров (NK). Такое выраженное уменьшение количества NK-клеток не наблюдалось при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата (15).

В самом последнем иммуногистохимическом исследовании, в котором применялся новый подход к измерениям, были получены менее убедительные результаты (14). Применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата и каждого из препаратов в виде монотерапии уменьшало количество Ki-67+ клеток. Хотя оно было более выраженным при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата и бетаметазона, чем при использовании кальципотриола. Все три препарата уменьшали количество различных подгрупп эпидермальных Т-клеток (маркеров воспаления) и экспрессию человеческого бета-дефензина-2 (hBD-2+) (маркера врождённой иммунной системы), хотя снижение содержания hBD-2+ было наибольшим при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Повышение содержания маркеров дифференцировки (К-10+, К-15+, К-16+) было менее выраженным. Количество клеток К-15+ увеличивалось в большей степени при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата и бетаметазона дипропионата, чем при использовании кальципотриола. Наиболыпе увеличение количества клеток К-16+ отмечалось при использовании кальципотриола в течение 4 недель, но после этого было отмечено снижение их количества в течение 6 недель, тогда как при использовании любого из препаратов количество К-10+, преимущественно, оставалось неизменным (14).

При помощи видеокапилляроскопии было показано, что применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата один раз в сутки в течение 30 дней позволило достичь существенно более выраженного уменьшения эритемы (р < 0,001), инфильтрации (р < 0,001), шелушения (р < 0,001), диаметра капиллярной сети (р < 0,001) и количества капилляров на кв.мм (р < 0,05), чем применение два раза в сутки бетаметазона дипропионата или кальципотриола по одиночке у пациентов с псориазом (16).

В исследовании на здоровых добровольцах было продемонстрировано истончение кожи до 15,6% через 3 недели нанесения кальципотриола/бетаметазона дипропионата два раза в сутки (17). Однако клиническая оценка не выявила какой-либо визуально определяемой атрофии, эритемы или телеангиэктазии. Истончение кожи уменьшалось на 6,5% через 2 недели после прекращения лечения. В отдельной группе истончение кожи при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата через 4 недели составило 12,3% по сравнению с 13,2% в группе монотерапии бетаметазона дипропионатом (17).

В исследовании, в котором приняли участие 32 пациента с обыкновенным псориазом туловища и волосистой части головы, получавшие очень высокие дозы кальципотриола/бетаметазона дипропионата в форме мази и геля в течение 4-8 недель, была отмечена слабо выраженная депрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPА) оси (18). Через 4 недели лечения у 5 из 32 пациентов (15,6%), а через 8 недель лечения у 2 из 11 пациентов (18,2%), было отмечено критическое снижение ответа уровня кортизола на кортикотропин через 30 минут после пробы с кортикотропином, хотя сывороточные уровни кортизола оставались нормальными во всех отношениях через 60 минут после пробы (18).

Потенциал индуцированной кортикостероидами депрессии НРА-оси у пациентов с обыкновенным псориазом туловища/конечностей, получавших лечение мазью кальципотриола/бетаметазона дипропионата, оценивался в рандомизированном, двойном слепом, 4-недельном сравнительном исследовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата и монотерапии бетаметазона дипропионатом у пациентов с распространенным заболеванием (n = 24), а также в подгруппе пациентов (n = 19) в 52-недельном, рандомизированном, двойном слепом исследовании безопасности (19). Ни в исследовании кратковременного лечения, ни в исследовании длительного лечения, не было получено доказательств подавления оси HPА, связанного с лечением мазью кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Однако у одного пациента, получавшего монотерапию бетаметазона дипропионатом в исследовании кратковременного применения, было отмечено подавление надпочечников (20).

Фармакокинетические свойства
Данные о фармакокинетических свойствах кальципотриола/бетаметазона дипропионата получены из краткой характеристики лекарственного средства мази (18) и геля (21, 22), а также из предыдущего обзора (9).

В исследованиях на животных было продемонстрировано, что системная экспозиция кальципотриола и бетаметазона дипропионата после местного нанесения геля и мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата были сопоставимы (21, 22).

Системная абсорбция кальципотриола и бетаметазона составляла менее 1% от дозы, когда мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата наносилась на нормальную кожу (2,5 г наносилось на поверхность площадью более 625 кв.м) на 12 часов (18). Однако, вероятно, абсорбция через кожу, поражённую обыкновенным псориазом выше, поскольку системная абсорбция кортикостероидов для местного применения более выражена на повреждённой коже (абсорбция около 24%) и в условиях окклюзионной повязки (18). В клинических исследованиях у пациентов (n = 34) с обыкновенным псориазом туловища/конечностей и волосистой части головы, получавших лечение мазью и гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата в течение 4-8 недель, концентрации в крови кальципотриола и бетаметазона были ниже уровня количественного определения во всех случаях, хотя один метаболит каждого препарата определялся у некоторых пациентов (18). Приблизительно, 64% препарата в плазме связывается с белками.

И кальципотриол, и бетаметазона дипропионат, быстро и обширно метаболизируются после системной абсорбции. После внутривенного введения период полувыведения из плазмы составляет 5-6 часов (18, 21, 22). Выведение после местного нанесения происходит в течение нескольких дней по причине формирования депо препарата в коже. У животных кальципотриол, преимущественно, выводится с калом, тогда как бетаметазон, преимущественно, выводится с мочой (18, 21, 22).

Переносимость
Данные о переносимости мази и геля кальципотриола/бетамтазона дипропионата, получены в основном из данных клинических исследований. Акцент был сделан на рандомизированные, контролируемые исследований, и на два исследования безопасности длительного применения (19, 42).

Переносимость при кратковременном применении
Всего у 16,3 — 43,5% пациентов, получавших лечение мазью или гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата один или два раза в сутки обыкновенного псориаза туловища, конечностей или волосистой части головы, развилось, как минимум, одно нежелательное явление в течение 4-8 недель лечения в клинических исследованиях (23 — 30, 36 — 40). Это сопоставимо с 24,7 — 48,2% пациентов, получавших лечение одним бетаметазона дипропионатом, с 33,1 — 56,7% пациентов, получавших лечение одним кальципотриолом, с 26,8 — 45,1% пациентов, получавших лечение такальцитолом, и с 31,5 — 55% пациентов, получавших плацебо. В четырёх исследованиях применение одного кальципотриола ассоциировалось с большим количеством (р < 0,05 — 0,001) нежелательных явлений, чем применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата один или два раза в сутки (23, 36, 37, 40). Большинство этих нежелательных явлений были слабо или умеренно выраженными. Большинство из них были признаны не связанными с применением препаратов исследования. Все или большинство нежелательных явлений были признаны возможными нежелательными лекарственными реакциями (возможно или вероятно связанными с препаратами исследования) в форме кожных поражений или повреждений, расположенных по периферии патологического очага.

В рандомизированных, слепых и двойных слепых исследованиях у 2,9 — 10,9% пациентов, получавших лечение кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом один или два раза в сутки, развивались нежелательные лекарственные реакции в форме кожных поражений/повреждений, расположенных по периферии патологического очага (таблица IV). В некоторых исследованиях применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата ассоциировалось с существенно меньшим количеством кожных поражений/повреждений, расположенных по периферии патологического очага, чем применение плацебо, кальципотриола или такальцитола (таблица IV). В одном исследовании применение одного бетаметазона дипропионата также ассоциировалось с существенно меньшим количеством нежелательных лекарственных реакций в форме кожных поражений/повреждений, расположенных по периферии патологического очага, чем применение плацебо или одного кальципотриола (23). Встречаемость нежелательных реакций в форме кожных поражений/повреждений, расположенных по периферии патологического очага, составило 9,9% при лечении кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом в режиме один раз в сутки и 10,6% в режиме два раза в сутки (25).

Наиболее частой нежелательной лекарственной реакцией в форме кожного поражения/повреждения, расположенного по периферии патологического очага, был зуд, который, как было установлено, наблюдался со значительно меньшей частотой встречаемости при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата (0,5 -5,1%), чем при использовании кальципотриола (3,8 — 14,3%) или плацебо (6,6 — 17,5%) (статистический анализ не представлен) (23, 25, 27, 29, 30, 36, 37, 39, 40). Другими, менее частыми, реакциями были раздражение кожи, жжение в месте нанесения, обострение псориаза, шелушение и эритема.

В рандомизированных контролируемых исследованиях продолжительностью 4-8 недель у семи пациентов (три получали кальципотриол/бетаметазона дипропионат, два получали бетаметазона дипропионат, один получал кальципотриол, а один — плацебо) сообщалось о развитии атрофии кожи (23, 25, 29), которые были обратимы в четырёх случаях. Шесть случаев расценивались, как слабо выраженные, а один (у реципиента кальципотриола) -как умеренно выраженный.

Случаи отмены лечения в результате неприемлемых нежелательных явлений в рандомизированных контролируемых исследованиях наблюдались в 0,6 — 2,8% случаев применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата (24, 28, 30, 36, 37, 39, 40), в 1,1 -1,8% случаев применения бетаметазона дипропионата (24, 37, 39, 40), в 1,8 — 8,6% случаев применения кальципотриола (24, 25, 36, 37, 40), в 2,2 и 4,8% случаев применения такальцитола (28, 30) и у 1,0 — 7,6% реципиентов плацебо (24, 25, 30, 37).

В рандомизированных, контролируемых исследованиях сообщалось о двух серьёзных нежелательных явлениях, признанных возможно связанными с препаратами исследования: один случай отёка лица наблюдался через 2 недели лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом у пациента с распространённым, инфильтративным, мокнущим и чешуйчатым псориазом в исходном уровне (26), а один случай тяжёлого обострения псориаза наблюдался у пациента, получавшего лечение кальципотриолом (31). Сывороточные уровни кортизола и уровни кортикотропина (адренокортикотропного гормона) в плазме у пациента с отёком лица находились в нормальном диапазоне. Отёк разрешился в течение 2 недель после отмены лечения (26).

Клинически значимых изменений сывороточных уровней кальция, корректированных по уровню альбумина, ни в одном из исследований не наблюдалось.

Долговременная переносимость и мази, и геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата оценивалась в рандомизированых, двойных слепых исследованиях безопасности продолжительностью 52 недели у пациентов с умеренно выраженным или тяжёлым обыкновенным псориазом туловища/конечностей (n = 634) или волосистой части головы (n = 869) соответственно (19, 42). Препараты в обоих исследованиях наносились один раз в сутки, как требовалось, но < 100 г в неделю в период до 52 недель.

Мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата, в общем, хорошо переносилась в течение 1 года применения пациентами с псориазом туловища/конечностей (19). Применение мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата в течение 52 недель ассоциировалась с существенно меньшей встречаемостью нежелательных явлений, чем режим, состоящий из кальципотриола/бетаметазона дипропионата в течение 4 недель (до стабилизации заболевания) с последующим применением одного кальципотриола в течение 48 недель (21,7% против 37,9% пациентов; отношение шансов (ОШ) 0,46 (95% ДИ 0,30, 0,70; р<0 ,001)) (19). Наиболее частыми нежелательными явлениями были обострение псориаза, зуд, жжение кожи и эритема. Доля пациентов, у которых развились нежелательные явления в группе чередования кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола каждые 4 недели (29,6%), была промежуточной при сравнении с двумя другими группами.

Не было обнаружено статистически значимых различий между группами кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чередования препаратов и кальципотриола в долях пациентов с реакциями на кортикостероиды (4,8%, 2,8% и 2,9% соответственно) (19). Наиболее частыми реакциями на кортикостероиды были атрофия кожи и фолликулит.

Только у трёх пациентов (один в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата и два в группе кальципотриола) развились серьёзные нежелательные явления (обострение псориаза (два случая) и пустулёзный псориаз), которые были признаны связанными с применением препарата исследования. Прекращение лечения по причине нежелательных явлений наблюдалось у 6,8%, 5,2% и 7,8% участников групп кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чередования препаратов и кальципотриола, соответственно (19).

Гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата также хорошо переносился в течение 1 года пациентами с псориазом волосистой части головы (42). Доля пациентов, у которых развились нежелательные явления, была существенно ниже в группе применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чем в группе применения кальципотриола (17,2%) против 29,5%; ОШ 0,5 (95% ДИ 0,36, 0,69; р < 0,001)). Наиболее частыми нежелательными явлениями были зуд, раздражение кожи, эритема, псориаз и ощущение жжения кожи. Раздражение кожи чаще встречалось в группе кальципотриола, чем в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата (3,5% против 0,2%) (42). Встречаемость специфических нежелательных явлений, включая кожные поражения/повреждения, расположенные по периферии очага поражения, была ниже в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чем в группе кальципотриола (11,9% против 21,6%: ОШ 0,49 (95% ДИ 0,34, 0,72; р< 0,001)).

Встречаемость нежелательных явлений, признанных возможно связанными с длительным применением кортикостероидов, существенно не отличалась между группами применения геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола (2,6% против 3,0%) (42). Атрофия кожи не происходила, а наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с применение кортикостероидов, были розовые угри, фолликулит, дерматит и угревая сыпь (42).

Доля пациентов, прекративших лечение в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата по причине развития неприемлемых нежелательных явлений, составила 2,1% по сравнению с 10,0% в группе кальципотриола.

Роль применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата при лечении обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы
При отсутствии средства радикального избавления от псориаза, лечение обыкновенного псориаза имеет целью симптоматическое лечение заболевания до уровня, приемлемого для пациента. Слабо или умеренно выраженное заболевание в обычных условиях подлежит местному лечения, тогда как более тяжёлые случаи заболевания требуют применения лучевой терапии (например, псорален плюс ультрафиолетовое облучение А (PUVA)) или системного лечения, включая биологические препараты, нацеленные на иммунную систему (5). Умеренно выраженное заболевание часто лечится комбинацией местного лечения и лучевой терапии или системной терапии. Обычно, лечение проводится в две фазы: первичная терапия до исчезновения бляшек (обычно, более 1 месяца) с последующей поддерживающей терапией для профилактики рецидива.

В условиях первичного лечения большинство пациентов страдают лёгкими формами заболевания, и получают местное лечение, которое, в соответствии с руководствами/рекомендациями (4, 49, 50) включает препараты дёгтя, кортикостероиды, аналоги витамина D3, дитранол, ретиноид тазаротен и ингибиторы кальцинейрина, а также лосьоны для увлажнения кожи и кератолитики (например, салициловую кислоту) для отшелушивания, которое улучшает проникновение через кожу местно действующих препаратов (5). Комбинации средств местного лечения часто рекомендуют для первичного очищения. Но при проведении длительно поддерживающей терапии комбинации, обычно, применяются только прерывистыми курсами. В частности, это касается режимов, включающих кортикостероиды. Сильные и очень сильные кортикостероиды для местного применения более эффективны, как средства монотерапии, чем кортикостероиды слабого действия. Но их применение ограничено короткими курсами (2 недели), поскольку их использование ассоциируется с тахифилаксией при длительном применении и с эффектом отдачи заболевания после прекращения лечения (50). Применение комбинаций местных кортикостероидов с аналогами витамина D3 или тазаротеном усиливает эффективность по сравнению с монотерапией, и позволяет применять слабые кортикостероиды, которые можно применять безопасно длительное время.

Препараты для местного применения выпускаются в различных формах, включая кремы, мази, пены, растворы, масла, аэрозоли, гели и шампуни. Выбор метода лечения зависит от преимущественной локализации поражения, и часто определяется препаратом и режимом его нанесения, предпочтительным для пациента, что является важным соображением, учитывая частое отсутствие приверженности к лечению местными препаратами, что является препятствием для успешного лечения (3).

Клинические доказательства высокого уровня эффективности и безопасности средств местного лечения, кроме аналогов витамина D3 и очень сильных кортикостероидов, обычно, отсутствуют (50). Из средств местного лечения, согласно немецким лечебным рекомендациям, основанным на доказательной базе, только кортикостероиды и аналоги витамина D3 «очень рекомендованы», как средства с доказанной эффективностью. В то же время, применение дёгтя признано «очень нецелесообразным» (4). Что касается комбинации местной терапии, только комбинация кортикостероидов и аналогов витамина D3 или тазаротена явно продемонстрировала эффективность и безопасность (50).

В больших клинических исследованиях надлежащего качества, проводившихся среди пациентов с обыкновенным псориазом туловища/конечностей, применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата (кальципотриол 50 мкг/г и бетаметазон 0,5 мг/г) один или два раза в сутки в течение 4 или 8 недель было существенно более эффективным, чем применение плацебо, кальципотриола 50 мкг/г один или два раза в сутки или такальцитола 4 мкг/г один раз в сутки в отношении снижения показателей по шкале PASI от исходного уровня и доли пациентов, расценивавшихся, как ответившие на лечение. Во всех, кроме одного, исследованиях кальципотриол/бетаметазона дипропионат также был значительно эффективнее бетаметазоноа 0,5 мг/г (в форме дипропионата) один или два раза в сутки. Более выраженная эффективность кальципотриола/бетаметазона дипропионата по сравнению с различными видами монотерапии (помимо одного, упомянутого выше) была продемонстрирована и для мази, и для геля. А однократное в сутки нанесение кальципотриола/бетаметазона дипропионата было настолько же эффективным, насколько и двукратное в сутки нанесение кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Ответ на применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата один или два раза в сутки развивался быстро. Существенное улучшение наблюдалось уже через 1-2 недели после начала лечения.

Состояние пациентов, получавших гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата, продолжало улучшаться в период с 4 по 8 неделю в большей степени, чем у пациентов, получавших мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата (см. таблицу I). Таким образом, рекомендуемая продолжительность лечения обыкновенного псориаза туловища/конечностей гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата составляет 8 недель, по сравнению с 4 неделями применения мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата (18,21).

Кальципотриол является препаратом выбора при поддерживающей терапии обыкновенного псориаза (4). Обычно практикой является переход на применение кальципотриола после первоначального очищения при помощи кальципотриола/бетаметазона дипропионата, или чередование кальципотриола/бетаметазона дипропионата с кальципотриолом циклами по 4 недели, если это требуется. В исследованиях, включавших расширенные 4- и 8-недельные фазы поддерживающего лечения кальципотриолом или чередованием кальципотриола и кальципотриола/бетаметазона дипропионата у пациентов с поражением туловища/конечностей, улучшение, достигнутое первичным лечением кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом, поддерживалось без признаков рецидива или эффекта отдачи. Напротив, в период наблюдения после проведённого лечение продолжительностью 8 недель (без лечения) в одном исследовании рецидив наблюдался у 42% пациентов с обыкновенным псориазом туловища/конечностей, которые первоначально ответили на лечение гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата

Во время длительного лечения обыкновенного псориаза туловища/конечностей в течение 52 недель около одной трети пациентов удовлетворительно реагировали во время всех ежемесячных визитов в период поддерживающего лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом, кальципотриолом или чередованием кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола с тенденцией, более благоприятной для непрерывного применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чем для перехода на другой препарат или на чередование препаратов. Ответы, наблюдавшиеся через 8 недель, в общем, поддерживались на стабильных уровнях в течение 52 недель лечения. В период длительного, 52-недельного, лечения псориаза волосистой части головы гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата был значительно эффективнее кальципотриола в отношении контроля над заболеванием. Межгрупповое различие выглядело постоянным в течение всего периода лечения, начиная с 1 месяца.

Местное применение мази и геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата, в общем, хорошо переносилось в условиях клинических исследований. Отмечались редкие (если отмечались) связанные с препаратом системные нежелательные эффекты. Все, или почти все, нежелательные явления были признаны возможно или вероятно связанными с лекарственным препаратом, когда речь шла о кожном поражении или о повреждении на периферии очага поражения. Преимущественно, описывались зуд и раздражение кожи. Большинство явлений были слабо или умеренно выраженными.

Бетаметазона дипропионат в комбинации фиксированной дозы проявил способность к облегчению зуда и кожного раздражения, часто ассоциирующихся с кальципотриолом. Когда проводился статистический анализ, обнаруживалось, что применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата сочеталось с меньшим количеством нежелательных лекарственных реакций в форме кожных поражений/повреждений на периферии очагов поражения, чем применение плацебо и такальцитола во время кратковременного (4-8 недель) лечения, а также кальципотриола во время кратковременного и длительного (52 недели) лечения. В течение 4 недель терапии встречаемость нежелательных реакций в форме кожных поражений/повреждений на периферии очага поражения составила 9,9% для однократного в сутки и 10,6% для двукратного в сутки нанесения кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Прекращение лечения в результате развития нежелательных реакций происходило нечасто и, в общем, значительно реже, чем при использовании кальципотриола или плацебо. Серьёзные нежелательные лекарственные реакции во время кратковременного или длительного лечения встречались очень редко.

Кальципотриол не оказывал нежелательного влияния на метаболизм кальция ни у одного пациента, ни в одном клиническом исследовании. Вероятно, это вызвано низкой системной абсорбцией кальципотриола и тем, что доза кальципотриола/бетаметазона дипропионата ограничена максимумом в 100 г в неделю.

Кальципотриол/бетаметазона дипропионат выглядит экономичным средством местного лечения псориаза туловища/конечностей или волосистой части головы. При проведении всех фармакоэкономических анализов кальципотриол/бетаметазона дипропионат выглядел более эффективным и менее дорогим препаратом, чем альтернативные средства местного лечения. При проведении анализов чувствительности кальципотриол/бетаметазона дипропионат по-прежнему доминировал, даже при наихудшем развитии событий. Его применение ассоциировалось с поэтапной стоимостью по QALY, находившейся в пределах пороговых значений готовности к оплате.

Итак, кальципотриол/бетаметазона дипропионат, в виде мази или геля, наносившийся однократно в сутки в течение 4-8 недель был эффективнее, чем плацебо, кальципотриол и такальцитол, а также бетаметазона дипропионат, в отношении большинства показателей, как средство местного симптоматического лечения обыкновенного псориаза туловища и конечностей. Это было показано в больших клинических исследованиях надлежащего дизайна. Аналогично, гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата, наносившийся один раз в сутки в течение 8 недель, был эффективнее плацебо или каждого из компонентов препарата по отдельности в условиях местного симптоматического лечения обыкновенного псориаза волосистой части головы. Длительное (в течение 52 недель) однократное в сутки применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата было более эффективным, чем применение одного кальципотриола для лечения псориаза волосистой части головы. Оно же было, как минимум, не менее эффективным, как переход на применение кальципотриола на 48 недель после 4 недель лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом, или на чередование кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола каждые 4 недели в течение 52 недель, при лечении обыкновенного псориаза туловища/конечностей. В общем, кальципотриол/бетаметазона дипропионат переносился хорошо. Большинство нежелательных лекарственных реакций представляли собой влияния на очаги поражения или периферические зоны этих очагов слабой или умеренной интенсивности. Применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата реже сочеталось с нежелательными реакциями в форме повреждений/поражений в непосредственной близости от очага поражения, и явно не сочеталось с большей встречаемостью связанных с кортикостероидами нежелательных явлений во время длительного лечения.

Таким образом, кальципотриол/бетаметазона дипропионат является значимым, эффективным средством однократного в сутки местного применения для симптоматического лечения обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Griffiths СЕ, Barker JN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet 2007 Jul 21; 370 (9583): 263-71
2. MacDonald A, Burden AD. Psoriasis: advances in pathophysiology and management. Postgrad Med J 2007 Nov; 83 (985): 690-7
3. Menter A, Korman NJ, Elmets С A et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 3: guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies. J Am Acad Dermatol 2009 Apr; 60 (4): 643-59
4. Nast А, Kopp I, Augustin M, et al. German evidence-based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris (short version). Arch Dermatol Res 2007 Jun; 299 (3): 111-38
5. Laws PM, Young HS. Topical treatment of psoriasis. Expert Opin Pharmacother 2010; 11 (12): 1999-2009
6. Saraceno R, Gramiccia T, Frascione P, et al. Calcipotriene/betamethasone in the treatment ofpsoriasis: a review article. Expert Opin Pharmacother 2009 Oct; 10 (14): 2357-65
7. Charakida A, Dadzie O, Teixeira F, et al. Calcipotriol/betamethasone dipropionate for the treatment of psoriasis. Expert Opin Pharmacother 2006 Apr; 7 (5): 597-606
8. Cassano N, Vena GA. Treatment of scalp psoriasis with betamethasone dipropionate and calcipotriol two-compound product. Acta Derm Venereol 2007; 87 (1): 86-7
9. Fenton C, Plosker GL. Calcipotriol/betamethasone dipropionate: a review of its use in the treatment of psoriasis vulgaris. Am J Clin Dermatol 2004; 5 (6): 463-78
10. Lea AP, Goa KL. Calcipotriol: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of psoriasis. Clin Immunother 1996 Mar; 5 (3): 230-48
11. del Rosso JQ, Kim GK. The rationale behind topical vitamin D analogs in the treatment of psoriasis: where does topical calcitriol fit in? J Clin Aesthetic Dermatol 2010 Aug; 3 (8): 46-53
12. Traulsen J. Bioavailability of betamethasone dipropionate when combined with calcipotriol. Int J Dermatol 2004 Aug; 43 (8): 611-7
13. van Rossum MM, van Erp PE, van de Kerkhof PC. Treatment of psoriasis with a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate: a flow cytometric study. Dermatology 2001; 203 (2): 148-52
14. van der Velden HM, Pasch MC, van Erp PE, et al. Treatment of plaque psoriasis with the two-compound product calcipotriol/betamethasone dipropionate versus both mono- therapies: an immunohistochemical study. J Dermatolog Treat 2010 Jan; 21 (1): 13-22
15. Vissers WH, Berends M, Muys L, et al. The effect of the combination of calcipotriol and betamethasone dipropio- nate versus both monotherapies on epidermal proliferation, keratinization and T-cell subsets in chronic plaque psoriasis. Exp Dermatol 2004 Feb; 13 (2): 106-12
16. Rosina P, Giovannini A, Gisondi P, et al. Microcirculatory modifications of psoriatic lesions during topical therapy. Skin Res Technol 2009 May; 15 (2): 135-8
17. Traulsen J, Hughes-Formella BJ. The atrophogenic potential and dermal tolerance of calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment compared with betamethasone di- propionate ointment. Dermatology 2003; 207 (2): 166-72
18. Leo Laboratories Limited. Dovobet ointment: summary of product characteristics [online].
19. Kragballe K, Austad J, Barnes L, et al. A 52-week randomizedsafety study of a calcipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Dovobet/Daivobet/Taclonex) in the treatment of psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2006 Jun; 154(6): 1155-60
20. Fleming C, Ganslandt C, Leese GP. Short- and long-term safety assessment of a two-compound ointment containing calcipotriene/betamethasone dipropionate (Taclonex/ Daivobet/Dovobet ointment): hypothalamic-pituitary- adrenal axis function in patients with psoriasis vulgaris. J Drugs Dermatol 2010 Aug; 9 (8): 969-74
21. Leo Laboratories Limited. Dovobet gel: summary of product characteristics [online].
22. Leo Laboratories Limited. Xamiol gel: summary of product characteristics [online].
23. Papp KA, Guenther L, Boyden B, et al. Early onset of action and efficacy of a combination of calcipotriene and beta- methasone dipropionate in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003 Jan; 48 (1): 48-54
24. Kaufmann R, Bibby AJ, Bissonnette R, et al. A new calcipotriol/betamethasone dipropionate formulation (Daivobet) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. Dermatology 2002; 205 (4): 389-93
25. Guenther L, Cambazard F, Van de Kerkhof PC, et al. Efficacy and safety of a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate (once or twice daily) compared to calcipotriol (twice daily) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, double-blind, vehicle- controlled clinical trial. Br J Dermatol 2002 Aug; 147 (2): 316-23
26. Douglas WS, Poulin Y, Decroix J, et al. A new calcipotriol/betamethasone formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with betamethasone dipro- pionate or calcipotriol in psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol 2002; 82 (2): 131-5
27. Fleming C, Ganslandt C, Guenther L, et al. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared with its active components in the same vehicle and the vehicle alone in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomised, parallel group, double-blind, exploratory study. Eur J Dermatol 2010 Jul-Aug; 20 (4): 465-71
28. Ortonne JP, Kaufmann R, Lecha M, et al. Efficacy of treatment with calcipotriol/betamethasone dipropionate followed by calcipotriol alone compared with tacalcitol for the treatment of psoriasis vulgaris: a randomised, double- blind trial. Dermatology 2004; 209 (4): 308-13
29. Kragballe K, Noerrelund KL, Lui H, et al. Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and calcipotriol ointment in psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2004 Jun; 150 (6): 1167-73
30. Langley RGB, Gupta A, Papp K, et al. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared with tacalcitol ointment and the gel vehicle alone in patients with psoriasis vulgaris: a randomized, controlled clinical trial. Dermatology. Epub 2011 Feb 3
31. Saraceno R, Andreassi L, Ayala F, et al. Efficacy, safety and quality of life of calcipotriol/betamethasone dipropionate (Dovobet) versus calcipotriol (Daivonex) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, multicentre, clinical trial. J Dermatolog Treat 2007; 18 (6): 361-5
32. Menter A, Abramovits W, Colon LE, et al. Comparing clobetasol propionate 0.05% spray to calcipotriene 0.005% betamethasone dipropionate 0.064% ointment for the treatmentof moderate to severe plaque psoriasis. J Drugs Dermatol 2009 Jan; 8 (1): 52-7
33. van de Kerkhof PCM. The impact of a two-compound product containing calcipotriol and betamethasone dipro- pionate (Daivobet/Dovobet) on the quality of life in patients with psoriasis vulgaris: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2004 Sep; 151 (3): 663-8
34. Kragballe K, Austad J, Barnes L, et al. Efficacy results of a 52-week, randomised, double-blind, safety study of a cal- cipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Daivobet/Dovobet/Taclonex) in the treatment of psoriasis vulgaris. Dermatology 2006; 213 (4): 319-26
35. Clareus BW, Houwing R, Sindrup JH, et al. The DESIRE study: psoriasis patients’ satisfaction with topical treatment using a fixed combination of calcipotriol and beta- methasone dipropionate in daily clinical practice. Eur J Dermatol 2009 Nov-Dec; 19 (6): 581-5
36. Kragballe K, Hoffmann V, Ortonne JP, et al. Efficacy and safety of calcipotriol plus betamethasone dipropionate scalp formulation compared with calcipotriol scalp solution in the treatment of scalp psoriasis: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2009; 161 (1): 159-66
37. Jemec GB, Ganslandt C, Ortonne JP, et al. A new scalp formulation of calcipotriene plus betamethasone compared with its active ingredients and the vehicle in the treatment of scalp psoriasis: a randomized, double-blind, controlled trial. J Am Acad Dermatol 2008 Sep; 59 (3): 455-63
38. Tyring S, Mendoza N, Appell M, et al. A calcipotriene/betamethasone dipropionate two-compound scalp formulation in the treatment of scalp psoriasis in Hispanic/Latino and Black/African American patients: results of the randomized, 8-week, double-blind phase of a clinical trial. Int J Dermatol 2010; 49 (11): 1328-33
39. Buckley C, Hoffmann V, Shapiro J, et al. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate scalp formulation is effective and well tolerated in the treatment of scalp psoriasis: a phase II study. Dermatology 2008; 217 (2): 107-13
40. van de Kerkhof PC, Hoffmann V, Anstey A, et al. A new scalp formulation of calcipotriol plus betamethasone di- propionate compared with each of its active ingredients in the same vehicle for the treatment of scalp psoriasis: a randomized, double-blind, controlled trial. Br J Dermatol 2009 Jan; 160 (1): 170-6
41. Ortonne JP, Ganslandt C, Tan J, et al. Quality of life in patients with scalp psoriasis treated with calcipotriol/ betamethasone dipropionate scalp formulation: a randomized controlled trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 Aug; 23 (8): 919-26
42. Luger ТА, Cambazard F, Larsen FG, et al. A study of the safety and efficacy of calcipotriol and betamethasone dipropionate scalp formulation in the long-term management of scalp psoriasis. Dermatology 2008; 217 (4): 321-8
43. Jemec GB, van de Kerkhof PC, Enevold A, et al. Significant one week efficacy of a calcipotriol plus betamethasone dipropionate scalp formulation. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 25 (1): 27-32
44. Bottomley JM, Auland ME, Morais J, et al. Cost-effectiveness of the two-compound formulation calcipotriol and betamethasone dipropionate compared with commonly used topical treatments in the management of moderately severe plaque psoriasis in Scotland. Curr Med Res Opin 2007 Aug; 23 (8): 1887-901
45. Peeters P, Ortonne JP, Sitbon R, et al. Cost-effectiveness of once-daily treatment with calcipotriol/betamethasone di- propionate followed by calcipotriol alone compared withtacalcitol in the treatment of psoriasis vulgaris. Dermatology 2005; 211 (2): 139-45
46. Augustin M, Radtke M, van Engen A, et al. Pharmacoeconomic model of topical treatment options of mild to moderate psoriasis vulgaris in Germany [in German], J Dtsch Dermatol Ges 2009 Apr; 7 (4): 329-39
47. Augustin M, Peeters P, Radtke M, et al. Cost-effectiveness model of topical treatment of mild to moderate psoriasis vulgaris in Germany: a comparison of calcipotriol/betamethasone (Daivobet/Dovobet/Taclonex) once daily and a morning/evening non-fix combination of calcipotriol and betamethasone. Dermatology 2007; 215 (3): 219-28
48. Affleck AG, Bottomley JM, Auland M, et al. Cost effectiveness of the two-compound formulation calcipotriol and betamethasone dipropionate gel in the treatment of scalp psoriasis in Scotland. Curr Med Res Opin 2011 Jan; 27 (1): 269-84
49. British Association of Dermatologists and Primary Care Dermatology Society. Recommendations for the initial management of psoriasis [online].
50. van de Kerkhof PC, Barker J, Griffiths CE, et al. Psoriasis: consensus on topical therapies. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008 Jul; 22 (7): 859-70
51. Zaghloul SS, Goodfield MJ. Objective assessment of compliance with psoriasis treatment. Arch Dermatol 2004 Apr; 140 (4): 408-14

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Псориаз (чешуйчатый лишай) — хроническое, весьма
распространенное заболевание кожи, известное с давних времен.
Распространенность его в различных странах колеблется от 0,1 до 3%.
Однако эти цифры отражают лишь удельный вес псориаза у больных с
другими дерматозами или частоту его встречаемости у пациентов с
внутренними болезнями. Поскольку болезнь часто носит локализованный и
неактивный характер, больные обычно не обращаются за помощью в
медицинские учреждения, а следовательно, нигде не регистрируются.

Причина болезни остается неясной. Несмотря на огромное количество
предлагаемых гипотез, ни одна не является общепризнанной. Четко
установлена лишь роль генетических факторов — семейный показатель
больных в несколько раз превышает популяционный. Есть указания на связь
псориаза с антигенами HLA-cистемы — В13, В15, В16, В17, В27, В39, Dw11,
DRW6, DR7, A1. Имеются данные о возможной патогенетической значимости
генетических маркеров Lewis, MN, Ss, Duffy, Hp.

Основным патогенетическим звеном, вызывающим появление кожных
высыпаний, являются повышенная митотическая активность и ускоренная
пролиферация клеток эпидермиса, приводящая к тому, что клетки нижних
слоев «выталкивают» вышележащие клетки, не дав им ороговеть. Этот
процесс носит название паракератоза и сопровождается обильным
шелушением. Большое значение в развитии псориатических поражений в коже
играют местные иммунопатологические процессы, связанные с
взаимодействием различных цитокинов — фактора некроза опухоли,
интерферонов, интерлейкинов, а также лимфоцитов различных субпопуляций.

Пусковым моментом возникновения болезни часто является сильный
стресс — этот фактор присутствует в анамнезе большинства больных. К
другим триггерным факторам можно отнести травмы кожи, применение
медикаментов, злоупотребление алкоголем, инфекции.

Многочисленные нарушения в эпидермисе, дерме и во всех системах
организма тесно связаны и не могут по отдельности объяснить механизм
развития болезни.

Общепринятой классификации псориаза нет. Традиционно наряду с
обычным (вульгарным) псориазом выделяют эритродермическую,
артропатическую, пустулезную, экссудативную, каплевидную,
ладонно-подошвенную формы.

Обычный псориаз клинически проявляется образованием плоских папул,
четко отграниченных от здоровой кожи. Папулы розовато-красного цвета,
покрыты рыхлыми серебристо-белыми чешуйками. С диагностической точки
зрения интересна группа признаков, возникающих при поскабливании папул
и называемых псориатической триадой. Сначала появляется феномен
«стеаринового пятна», характеризующийся усилением шелушения при
поскабливании, что придает поверхности папул сходство с каплей
стеарина. После удаления чешуек наблюдается феномен «терминальной
пленки», проявляющийся в виде влажной блестящей поверхности элементов.
Вслед за этим при дальнейшем поскабливании отмечается феномен «кровяной
росы» — в виде точечных, несливающихся капелек крови.

Высыпания могут располагаться на любом участке кожного покрова, но
преимущественно локализуются на коже коленных и локтевых суставов и
волосистой части головы, с поражения которой очень часто заболевание
начинается. Для псориатических папул характерна склонность к
периферическому росту и слиянию в бляшки различных размеров и
очертаний. Бляшки могут быть изолированными, небольшими или крупными,
занимающими обширные участки кожных покровов.

При экссудативном псориазе меняется характер шелушения — чешуйки
становятся желтовато-сероватыми, склеиваются с образованием корочек,
плотно прилегающих к коже. Сами высыпания более яркие и отечные, чем
при обычном псориазе.

Псориаз ладоней и подошв может наблюдаться в виде изолированного
поражения или сочетаться с поражениями других локализаций. Проявляется
он в виде типичных папуло-бляшечных элементов, а также
гиперкератотических, мозолеподобных очагов с болезненными трещинами или
пустулезных высыпаний.

Практически всегда при псориазе поражаются ногтевые пластинки.
Наиболее патогномоничным считается появление на ногтевых пластинках
точечных вдавлений, придающих ногтевой пластинке сходство с наперстком.
Также могут отмечаться разрыхление ногтей, ломкость краев, изменение
окраски, поперечные и продольные борозды, деформации, утолщение,
подногтевой гиперкератоз.

Псориатическая эритродермия является одной из наиболее тяжелых форм
псориаза. Она может развиваться за счет постепенного прогрессирования
псориатического процесса и слияния бляшек, но чаще возникает под
влиянием нерационального лечения. При эритродермии вся кожа приобретает
ярко-красный цвет, становится отечной, инфильтрированной, отмечается
обильное шелушение. Больных беспокоит сильный зуд, ухудшается общее
состояние.

Рентгенологически различные изменения костно-суставного аппарата
наблюдаются у большинства больных без клинических признаков поражения
суставов. К таким изменениям относят околосуставной остеопороз, сужение
суставных щелей, остеофиты, кистозные просветления костной ткани.
Диапазон клинических проявлений может варьировать от незначительных
артралгий до развития инвалидизирующего анкилозирующего артроза.
Клинически обнаруживаются припухлость суставов, покраснение кожи в зоне
пораженных суставов, болезненность, ограничение подвижности, деформации
суставов, анкилозы, мутиляции.

Пустулезный псориаз проявляется в виде генерализованных или
ограниченных высыпаний, локализованных преимущественно на коже ладоней
и подошв. Хотя ведущим симптомом этой формы псориаза считается
возникновение на коже пустул, считающихся в дерматологии проявлением
гнойничковой инфекции, содержимое этих пузырьков обычно стерильно.

Каплевидный псориаз чаще развивается у детей и сопровождается
внезапным высыпанием рассеянных по всему кожному покрову мелких
папулезных элементов.

Псориаз наблюдается примерно с одинаковой частотой у мужчин и
женщин. У большинства пациентов заболевание начинает развиваться до 30
лет. У многих больных отмечается связь обострений с временем года: чаще
заболевание обостряется в холодный период (зимняя форма), гораздо реже
— летом (летняя форма). В дальнейшем эта зависимость может меняться.

В течении псориаза различают 3 стадии: прогрессирующую, стационарную
и регрессирующую. Для прогрессирующей стадии характерны рост по
периферии и появление новых высыпаний, особенно на местах прежних
высыпаний (изоморфная реакция Кебнера). В регрессирующей стадии
наблюдается уменьшение либо исчезновение инфильтрации по окружности или
в центре бляшек.

Вульгарный псориаз дифференцируют от парапсориаза, вторичного
сифилиса, красного плоского лишая, дискоидной красной волчанки,
себорейной экземы. Сложности возникают при дифференциальной диагностике
ладонно-подошвенного и артропатического псориаза.

При вульгарном псориазе прогноз для жизни благоприятный. При
эритродермии, артропатическом и генерализованном пустулезном псориазе
возможны инвалидизация и даже летальный исход из-за истощения и
развития тяжелых инфекций.

Неопределенным прогноз остается в отношении продолжительности
заболевания, длительности ремиссии и обострений. Высыпания могут
существовать длительно, многие годы, но чаще обострения чередуются с
периодами улучшения и клинического выздоровления. У значительной части
больных, в особенности не подвергавшихся интенсивному системному
лечению, возможны многолетние, самопроизвольные периоды клинического
выздоровления.

Нерациональное лечение, самолечение, обращение к «целителям»
ухудшают течение болезни, приводят к обострению и распространению
кожных высыпаний. Именно поэтому основная цель данной статьи — дать
краткую характеристику современным методам лечения этой болезни.

Сегодня существует огромное количество методов лечения псориаза, в
терапии этого заболевания используются тысячи различных препаратов.
Ноэто лишь означает, что ни один из методов не дает гарантированного
эффекта и не позволяет вылечить болезнь окончательно. Более того,
вопрос об излечении и не ставится — современная терапия в состоянии
лишь свести к минимуму кожные проявления, не затрагивая многих
неизвестных на сегодня патогенетических факторов.

Лечение псориаза проводится с учетом формы, стадии, степени
распространенности высыпаний, общего состояния организма. Как правило,
лечение комплексное, предусматривающее сочетание наружных и системных
препаратов.

Большое значение при лечении имеют мотивация пациента, семейные
обстоятельства, социальное положение, образ жизни, злоупотребление
алкоголем.

Способы лечения можно разделить на следующие направления: наружная
терапия, системная терапия, физиотерапия, климатотерапия,
нетрадиционные и народные методы.

Наружная терапия

Терапия препаратами наружного действия имеет при псориазе важнейшее
значение. В легких случаях лечение начинают с местных мероприятий и ими
ограничиваются. Как правило, препараты для местного применения реже
оказывают какие-либо побочные действия, но по эффективности уступают
системной терапии.

В прогрессирующей стадии наружное лечение проводят с большой
осторожностью, чтобы не вызвать ухудшения состояния кожи. Чем
интенсивнее воспаление, тем меньшей должна быть концентрация мазей.
Обычно на этой стадии при лечении псориаза ограничиваются кремом
«Унна», 0,5–2% салициловой мазью, травяными ваннами.

На стационарной и регрессирующей стадии показаны более активные
препараты — 5–10% нафталановая мазь, 2–10% мазь АСД, 2–5% салициловая
мазь, 2–5% серно-дегтярная мазь, а также многие другие способы терапии.

В современных условиях при выборе способа терапии или конкретного
препарата врач должен руководствоваться официальными протоколами и
формулярами, разработанными руководящими органами здравоохранения. В
Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств (выпуск
IV) для местного лечения больных псориазом предлагаются стероидные
лекарственные средства, салициловая мазь, препараты дегтя и
кальципотриол.

Исходя из «Методических материалов по диагностике и лечению наиболее
распространенных инфекций, передаваемых половым путем, и заболеваний
кожи», разработанных ЦНИКВИ в 2001 г., в качестве наружной терапии
используют 1–2% салициловую мазь, мази с содержанием дегтя 5–10%,
нафталана 5–10%, витамина Д3, а также кортикостероидные мази
(бетаметазон с салициловой кислотой, мометазон) и аэрозоль цинка
пиритионата. В «Протоколах ведения больных», разработанных учеными
ЦНИКВИ в 2003 г., рекомендуются те же препараты.

Остановимся в основном на указанных в руководствах препаратах.

Гидратитрующие средства. Смягчают шелушащуюся поверхность
псориатических элементов, уменьшают стягивание кожи, улучшают
эластичность. Используют кремы на основе ланолина с витаминами, крем
«Унна». По данным литературы, даже после такого легкого воздействия
клинические эффекты (снижение зуда, эритемы и шелушения) достигаются у
трети больных.

Препараты салициловой кислоты. Обычно используют мази с
концентрацией от 0,5 до 5% салициловой кислоты. Она обладает
антисептическим, противовоспалительным, кератопластическим и
кератолитическим действием, может применяться в комбинации с дегтем и
кортикостероидами. Салициловая мазь размягчает шелушащиеся слои
псориатических элементов, а также усиливает действие местных стероидов
путем усиления их всасывания, поэтому часто используется в комбинации с
ними. Сама салициловая кислота легко проникает в кожу и затем в кровь.
Поэтому ее не применяют на обширных поверхностях и в концентрации
больше 2%, а у детей даже 2-процентную мазь накладывают только на
ограниченных участках кожи. Непереносимость встречается редко, однако
салициловая кислота может вызывать в качестве побочного эффекта
усиление воспаления кожи.

Дегтярные препараты. Применяются издавна в виде 5–15% мазей и
паст, часто в сочетании с другими местными препаратами. В России
используются мази с древесным дегтем (обычно березовым), в некоторых
зарубежных странах — с каменноугольным. Последний более активен, но,
как считают наши ученые, обладает канцерогенными свойствами, хотя
многочисленные публикации и зарубежный опыт не подтверждают этого.
Деготь превосходит салициловую кислоту по активности, обладает
противовоспалительными, кератопластическими и антиэксфолиативными
свойствами. Его применение при псориазе обусловлено, кроме того,
влиянием на клеточную пролиферацию. Применение дегтярных препаратов
ограничено из-за неприятного запаха, их нельзя накладывать на лицо.
Комбинации дегтя с цинком или салициловой кислотой не обладают
значительными преимуществами перед монокомпонентными препаратами дегтя.
Способность дегтя повышать фоточувствительность используется для
комбинированной терапии в сочетании с ультрафиолетовым облучением. Не
следует применять препараты дегтя длительно и в повышенной
концентрации, так как это может привести к всасыванию и системному
действию (поражение почек, общая интоксикация, паралич). При назначении
препаратов дегтя следует учитывать его фотосенсибилизирующее действие и
риск ухудшения функции почек у лиц с нефрологическими болезнями.

Для мытья головы используют шампуни с дегтем (фридерм-тар, Т/гель).

Нефть нафталанская. Смесь углеводородов и смол, содержит серу,
фенол, магний и много других веществ. Препараты нафталанской нефти
обладают противовоспалительными, рассасывающими, противозудными,
антисептическими, отшелушивающими и репарационными свойствами. Для
лечения псориаза применяются 10–30% нафталановые мази и пасты. Часто
нафталанская нефть используется в комбинации с серой, ихтиолом, борной
кислотой, цинковой пастой.

Местная терапия ретиноидами. Первый эффективный местно
применяемый ретиноид, разрешенный к употреблению как средство для
лечения псориаза, — тазаротен. В России этот препарат пока не
зарегистрирован. Он представляет собой желе на водной основе и
выпускается в концентрации 0,05 и 0,1%. По эффективности он сравним с
сильнодействующими ГКС. Из побочных эффектов отмечаются зуд и
раздражение кожи. Одним из преимуществ этого препарата является более
продолжительная по сравнению с ГКС ремиссия. Так, по данным J. Koo,
через 3 мес после лечения рецидив наблюдали только у 185 больных (после
флуоцинонида — у 55%). В работе A. Marchetti показаны
фармакоэкономические преимущества тазаротена в виде 0,1% геля в
сравнении с мазью флуоцинонида (местный ГКС) и кальципотриена
(разновидность витамина Д3 для местного использования).

Гидрантроны. В первой половине XX в. применялись мази со смесью
естественных дериватов антрацена — хризаробином, который получали из
стволов бразильского дерева Vonacopua araroba семейства бобовых.

В настоящее время в Европе и США используются синтетические гидроксиантроны — дитранол, антралин, цигнолин, антраробин.

Дитранол — аналог естественного хризаробина, оказывает
цитотоксическое и цитостатическое действие, приводит к снижению
активности окислительных и гликолитических процессов в эпидермисе. В
результате уменьшаются количество митозов в эпидермисе, а также
гиперкератоз и паракератоз. К сожалению, дитранол обладает выраженным
местно-раздражающим действием, и при попадании на здоровую кожу могут
возникать ожоги. С другой стороны, дитранол очень эффективен и не
вызывает системных побочных эффектов. Несколько лет назад в Европе
появились препараты, которые высвобождают дитранол только при
температуре кожи человека (миканол). В результате ослабляется
окрашивание кожи. Сегодня дитранол применяют в достаточно высоких
концентрациях (>1%), нанося его на 5–30 минут. Этот способ не
уступает по эффективности применению препарата в низких концентрациях
на ночь. По данным литературы, средняя ремиссия при лечении дитранолом
составляет 4 – 6 мес.

Российские специалисты редко используют препараты этой группы, в
России они не производятся и за рубежом не закупаются. Ранее
предлагались несколько препаратов этой группы — цигнодерм, дитрастик,
псоракс. Они выпускаются в виде стержня, наподобие губной помады.
Добавление парафина позволяет наносить препараты точно на область
поражения, что особенно удобно при лечении ограниченных, застарелых
очагов.

К препаратам этой группы можно отнести антралин, который применяется
в европейских и американских лечебных центрах. Препарат тормозит синтез
ДНК ядра и митохондрий, угнетает метаболизм в тканях, что приводит к
снижению пролиферации. При использовании сильно окрашивает
контактируемые поверхности, может вызывать раздражения и ожоги.

Производные иприта.

К ним относятся псориазин и антипсориатикум. В их состав входят
вещества кожно-нарывного действия — иприт и трихлорэтиламин. Лечение
этими препаратами проводят с большой осторожностью, применяя сначала
мази с небольшой концентрацией на небольшие очаги поражения 1 раз в
день. Затем при хорошей переносимости концентрацию, площадь и кратность
при использовании увеличивают. Лечение осуществляют под тщательным
врачебным контролем, проводя еженедельные тесты крови и мочи. Сейчас
данные препараты практически не применяются, однако они весьма
эффективны в стационарной стадии болезни.

Цинка пиритионат. Активное вещество, выпускаемое в виде
аэрозолей, кремов и шампуней под торговым названием «Скин-кап».
Обладает противомикробным, противогрибковым, а также
антипролиферативным действием — подавляет патологический рост клеток
эпидермиса, находящихся в состоянии гиперпролиферации. Последнее
свойство определяет эффективность препарата при псориазе. Препарат
снимает воспаление, уменьшает инфильтрацию и шелушение псориатических
элементов. Лечение проводят в среднем в течение месяца. Для терапии
больных с поражениями волосистой части головы используют аэрозоль и
шампунь, при поражениях кожи — аэрозоль и крем. Препарат наносят 2 раза
в сутки, шампунь применяют 3 раза в неделю. В России начиная с 1995 г.
проводилось изучение клинической эффективности и переносимости всех
лекарственных форм цинка пиритионата. По заключению ведущих
дерматологических центров — ЦНИКВИ, РГМУ, ММА, ВМА — эффективность
препарата при лечении больных псориазом достигает 85–90%. Исходя из
данных, опубликованных в периодической печати ведущими специалистами
этих и других центров, клинического излечения удается добиться к концу
3–4 нед лечения. Эффект развивается постепенно, но очень важно, что
результаты лечения очевидны уже к концу первой недели с момента начала
применения препарата — резко снижается зуд, устраняется шелушение,
бледнеет эритема. Такое быстрое достижение клинического эффекта
приводит, соответственно, к быстрому улучшению качества жизни
пациентов. Препарат хорошо переносится. Разрешен для применения с 3-
летнего возраста.

Мази с витамином Д₃. С 1987 г. при местном лечении используется синтетический препарат витамина Д₃
— кальципотриол. Многочисленными экспериментальными исследованиями
показано, что кальципотриол вызывает торможение пролиферации
кератиноцитов, ускоряет их морфологическую дифференциацию, воздействует
на факторы иммунной системы кожи, регулирующие пролиферацию клеток,
обладает противовоспалительными свойствами. На российском рынке
представлены 3 препарата данной группы от различных производителей.
Препараты наносят на пораженные участки кожи 1-2 раза в сутки.
Эффективность мазей с Д₃ примерно соответствует эффекту
кортикостероидных мазей I, II классов, а по данным J. Koo — даже III
класса. При применении этих мазей выраженный клинический эффект
наступает у большинства больных (до 95%). Однако для достижения
хорошего эффекта может понадобиться достаточно много времени (от 1 мес
до 1 г.), а площадь поражения не должна превышать 40%. И. В. Хамаганова
сообщает о положительном опыте применения кальципотриола у детей.
Препарат наносили 2 раза в день, выраженный эффект наблюдался к концу
четвертой недели лечения. Побочных эффектов не выявлено. О таких же
результатах лечения при использовании кальципотриола у взрослых
сообщает В. А. Самсонов.

Иногда при использовании кальципотриола могут наблюдаться
раздражение кожи, дерматит, фотосенсибилизация, обострение
псориатического процесса, гиперкальциемия. Однако кальципотриол не
вызывает побочных эффектов, характерных для стероидов, и иногда дает
более стойкий эффект, чем мази с ГКС. Хотя, по данным того же J. Koo,
рецидивы возникают у более 50% больных, при этом средняя
продолжительность ремиссии не превышает 1,5 мес.

Более выраженных эффектов достигают при сочетанном применении
кальципотриола с любыми формами фототерапии, а также с системной
терапией.

Кортикостероидные препараты. Применяются в медицинской практике
в качестве наружных средств с 1952 г., когда Sulzberger впервые показал
эффективность наружного применения стероидов. На сегодняшний день на
российском фармацевтическом рынке зарегистрированы около 50
глюкокортикостероидных средств для наружного применения. Это,
несомненно, затрудняет выбор врача, который должен иметь информацию обо
всех препаратах. Специальное анкетирование, проведенное Н. Г.
Кочергиным среди дерматологов, показало, что при выборе средств для
наружной терапии врачи исходят из следующих данных: активности кожного
процесса, локализации высыпаний, возраста больного, эффективности
рекламы и стоимости препарата в аптеке. К наиболее часто назначаемым
при псориазе ГКС, по данным того же опроса, относятся комбинированные
препараты (флуметазона пивалат с салициловой кислотой), мометазона
фуроат или бетаметазона дипропионат.

Терапевтический эффект наружных ГКС обусловлен целым рядом потенциально благоприятных эффектов:

• противовоспалительным действием (сужением сосудов, разрешением воспалительного инфильтрата);
• эпидермостатическим (антигиперпластическим влиянием на клетки эпидермиса);
• антиаллергическим;
• местным аналгезирующим действием (устранением зуда, жжением, болезненностью, чувством стягивания).

Изменение структуры ГКС отражалось на их свойствах, активности. Так
появилась достаточно обширная группа препаратов, различающихся по
своему химическому строению и активности. Гидрокортизона ацетат сегодня
при псориазе практически не применяется, его используют в клинических
исследованиях для сравнения со вновь получаемыми препаратами. Например,
считается, что если активность гидрокортизона принять за единицу, то
активность триамцинолона ацетонида составит 21 единицу, а бетаметазона
— 24 единицы. Из препаратов второго класса при псориазе чаще
используется флуметазона пивалат в комбинации с салициловой кислотой, а
наиболее современными являются нефторированные ГКС. В связи с
минимальным риском возникновения побочных явлений мази и кремы с
аклометазоном разрешены для применения на чувствительных участках
(лицо, кожные складки), лечения детей и пожилых людей, при нанесении на
обширные участки кожи.

Среди препаратов третьего класса можно выделить группу фторированных
ГКС — флуоцинолона ацетонид, триамцинолона ацетонид, бетаметазона
валерат и дипропионат. Фармакоэкономический анализ применения этих
препаратов (правда, не при псориазе), заключающийся в изучении
соотношения «цена/безопасность/эффективность», по данным В. А.
Аковбяна, выявил благоприятные показатели у бетаметазона валерата —
быстрое развитие терапевтического эффекта, более низкая стоимость курса
лечения.

При лечении псориаза начинать следует с более легких препаратов —
гидрокортизона, преднизолона, аклометазона, а при повторных обострениях
и неэффективности используемых препаратов давать более сильные. Однако
среди американских дерматологов популярна следующая тактика: вначале
применяется сильный ГКС для достижения быстрого эффекта, а потом
пациента переводят на умеренный или слабый препарат для проведения
поддерживающей терапии. В любом случае сильные препараты используют
короткими курсами и лишь на ограниченные участки, так как при их
назначении чаще развиваются побочные эффекты.

Помимо указанной классификации, препараты подразделяют на
фторированные, дифторированные и нефторированные средства разных
поколений. Нефторированные ГКС первого поколения (гидрокортизона
ацетат) по сравнению с фторированными, как правило, менее эффективны,
но более безопасны в отношении побочных реакций. Сейчас проблема низкой
эффективности нефторированных ГКС уже решена — созданы нефторированные
препараты четвертого поколения, сравнимые по силе с фторированными, а
по безопасности — с гидрокортизона ацетатом. Это, в частности,
гидрокортизона бутират, мометазона фуроат, метилпреднизолона ацепонат.
Проблема усиления действия препарата решается не путем галогенизации, а
благодаря этерификации. Кроме усиления действия это позволяет
использовать этерифицированные препараты 1 раз в сутки. К примеру,
гидрокортизона бутират имеет следующие фармакодинамические свойства:
торможение миграции лейкоцитов и лимфоцитов в область воспаления,
угнетение протеолитической активности тканевых кининов, задержка роста
фибробластов, предупреждение развития соединительной ткани в очаге
воспаления. Именно нефторированные ГКС четвертого поколения являются
сегодня предпочтительными для местного применения при псориазе.

Стандартные побочные эффекты при применении местных стероидов — это
развитие атрофии кожи, гипертрихоза, телеангиэктазий, гнойничковых
инфекций, системное действие с влиянием на
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. В современных
нефторированных препаратах, упомянутых выше, эти побочные эффекты
сведены к минимуму.

Фармацевтические компании стараются разнообразить спектр
лекарственных форм и выпускают ГКС в виде мазей, кремов, лосьонов.
Жирная мазь, создавая пленку на поверхности очага поражения, вызывает
более эффективное рассасывание инфильтрации, чем другие лекарственные
формы. Крем лучше купирует островоспалительные явления, увлажняет,
охлаждает кожу. Безжировая основа лосьона обеспечивает его легкое
распределение по поверхности волосистой части головы без склеивания
волос.

По литературным данным, при использовании, например, мометазона в
течение 3 нед положительного терапевтического эффекта (уменьшения
количества высыпаний на 60–80%) удается добиться почти у 80% больных.
По данным В. Ю. Уджуху, наиболее выгодного соотношения
«эффективность/безопасность» можно достичь при использовании
гидрокортизона бутирата. Выраженный клинический эффект при применении
этого препарата сочетается с хорошей переносимостью — ни у одного из
прошедших курс лечения больных авторы не наблюдали побочных реакций,
даже при нанесении на лицо. При длительном использовании других ГКС
приходилось останавливать лечение из-за развития побочных эффектов. По
данным B. Bianchi и Н. Г. Кочергина, сравнение результатов клинического
применения мометазона фуората и метилпреднизолона ацепоната показало
одинаковую эффективность этих лекарственных средств при наружном
применении. Ряд авторов (Е. Р. Аравийская, Е. В. Соколовский)
предлагают этапную кортикостероидную терапию псориаза. Рекомендуется
начинать наружную терапию с комбинированных препаратов, содержащих ГКС
(например, бетаметазон и салициловую кислоту). Средняя
продолжительность такого лечения — около 3 нед. В дальнейшем происходит
переход на чистый ГКС, желательно третьего класса (например,
гидрокортизона бутират или мометазона фуроат).

Больных привлекают простота использования стероидных препаратов,
возможность достаточно быстро снять клиническую симптоматику
заболевания, доступность, отсутствие запаха. Кроме того, эти
лекарственные средства не оставляют жирных пятен на одежде. Однако их
применение должно быть кратковременным, во избежание ухудшения течения
болезни. При длительном применении стероидных мазей развивается
привыкание. Резкая отмена кортикостероидов может вызвать обострение
кожного процесса. В литературе указывается разная длительность ремиссии
после местного лечения кортикостероидами. Большинство работ
свидетельствует о непродолжительной ремиссии — от 1 до 6 мес.
Исследования R. Seville установили, что ГКС в комбинации с другими
методами (в частности, с дитранолом) повышают эффективность лечения, но
уменьшают длительность ремиссии. Пациентам нужно рекомендовать как
можно дольше обходиться без применения кортикостероидных мазей. Во
многих зарубежных источниках мази, содержащие глюкокортикостероидные
гормоны, рекомендуют предпочтительно использовать на ограниченных
открытых участках поверхности кожи — лицо, руки. Однако следует помнить
об опасности развития на лице стероидного периорального дерматита или
розацеа, особенно при применении фторированных ГКС.

При псориазе наиболее эффективны комбинации стероидных гормонов
(чаще всего бетаметазона) с салициловой кислотой. Салициловая кислота
благодаря своему кератолитическому и противомикробному действию
дополняет дерматотропную активность стероидов.

На волосистую часть головы удобно наносить комбинированные лосьоны с
кортикостероидами и салициловой кислотой. По данным отечественных
авторов (Г. И. Суколин, В. А. Молочков, Н. С. Потекаев), эффективность
комбинированных препаратов достигает 80 — 100%, при этом очищение кожи
происходит очень быстро —в течение 3 нед.

Подводя итоги, следует сказать, что на практике врачу всегда
необходимо решать, использовать ли только наружные методы лечения или
назначать их в сочетании с какой-либо системной терапией в целях
повышения эффективности лечения и удлинения ремиссии.

Ю. Н. Перламутров, доктор медицинских наук, профессор
А. М. Соловьев, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва