Азилсартан отзывы пациентов принимавших препарат

В современной клинике внутренних болезней артериальная гипертензия (АГ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимают значимое место в структуре общей заболеваемости, а их сочетание представляет одно из самых частых коморбидных состояний [1–3]. ХОБЛ осложняет течение АГ, нередко приводя к более агрессивному поражению органов-мишеней. Доказано, что не только высокое артериальное давление (АД), но и повышенная вариабельность артериального давления (ВАД) ассоциируются с поражением органов-мишеней [4, 5] и признаются фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [6, 7]. У больных АГ и ХОБЛ имеются общие факторы риска и схожие патогенетические механизмы, такие как системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, гипоксия [8, 9], что ведет к более ранней и выраженной активации симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), способствуя прогрессированию заболеваний. Избыточная активность РААС у больных данной сочетанной патологией подтверждает необходимость специ­фического терапевтического воздействия с учетом положительного влияния антигипертензивных препаратов (АГП) на эту систему. Такими свойствами обладают прежде всего ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), комбинация которых во всем мире признана нерациональной [10]. В связи с этим остается актуальным решение вопроса о выборе блокатора РААС для больных АГ в сочетании с ХОБЛ с учетом не только их антигипертензивного эффекта, но и влияния на патогенетические механизмы прогрессирования заболеваний, таких как эндотелиальная дисфункция, ВАД, давление в легочной артерии.

Целью данного исследования было изучить у больных АГ в сочетании с ХОБЛ краткосрочную, суточную и долгосрочную вариабельность артериального давления на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и блокатором рецепторов ангиотензина II исходно, через 4 недели и 6 месяцев лечения.

Материал и методы исследования

В исследование включено 60 человек с сочетанной патологией АГ и ХОБЛ, разделенных на две группы по 30 человек каждая. В первой группе больных в качестве основного АГП был назначен БРА (азилсартана медоксомил (Эдарби)) в дозе 40 мг/сутки, во второй группе — иАПФ (фозиноприл (Моноприл)) в дозе 20 мг/сутки. Больные, по необходимости, продолжали прием назначенных ранее статинов, бета-адреноблокаторов, диуретика гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг в сутки, а также бронхолитическую терапию M-холинолитиком Атровентом или комбинированными препаратами Беродуал и Ультибро Бризхалер. Дозы препаратов в течение периода наблюдения за больными не менялись. Включались больные в возрасте от 40 до 65 лет, имеющие АГ 1–2 степени и сопутствующую ХОБЛ 1–2 степени тяжести вне обострения. Не включались больные резистентной, в том числе стойкой АГ тяжелой степени (систолическое АД (САД) > 180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) > 110 мм рт. ст.), вторичной АГ, имеющие хроническую сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса и выше III ФК, бронхиальной астмой.

Пациенты обеих групп исследования оказались сопоставимы по полу, возрасту, тяжести основной и сопутствующей патологии (табл. 1).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Обследование всех больных проводили по классической схеме. Клиническое обследование включало: сбор жалоб, изучение анамнеза заболевания, осмотр, перкуссию и аускультацию, измерение АД по методу Короткова с помощью электронного сфигмоманометра AND UA-787, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) за 1 минуту, расчет индекса курящего человека (ИКЧ, пачка/лет). Также всем больным проведено полное клинико-инструментальное обследование, а именно: офисное измерение АД и ЧСС исходно на 7-е, 14-е, 28-е сутки; исходно, через 4 недели и через 6 месяцев лечения — суточное мониторирование АД (СМАД) и исследование функции внешнего дыхания (ФВД). За краткосрочную ВАД (внутривизитную) мы принимали абсолютную разницу между тремя последовательными измерениями и рассчитывали ее, как для САД, так и для ДАД, на 28-й день исследования на фоне лечения; за межвизитную ВАД мы принимали абсолютную разницу между максимальным САД через 14 дней и 28 дней и максимальным ДАД, которая рассчитывалась нами между визитами больного также через 14 дней и 28 дней; долгосрочную ВАД — разницу между максимальным и минимальным значением уровня АД (MMD) мы рассчитывали как разницу между максимальным и минимальным значением САД через 2 и через 4 недели исследования при самоконтроле АД. Исходные характеристики больных представлены в табл. 2.

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Диагноз АГ был установлен на основании общепринятых критериев (ESH/ESC2018). Диагноз ХОБЛ определялся в соответствии с признаками, изложенными в отечественных рекомендациях и в Международной программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» [11, 12]. Показателем, позволяющим достоверно судить о наличии ХОБЛ, служило постбронходилатационное значение ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,70, подтверждающее наличие ограничения воздушного потока. Необходимым условием выполнения алгоритма постановки диагноза является оценка одышки по шкале mMRC (Medical Research Council Dyspnea Scale — mMRС) и симптомов по шкале CAT (COPD Assessment Test — CAT).

Следует отметить, что всем больным в ходе исследования предлагалось отмечать в дневниках самоконтроля нежелательные реакции, которые они могли бы связать с приемом назначенных им АГП, обязательными из которых считались кашель (его усиление и связь с приемом препарата), качество ночного сна, отеки, одышка, гипотония. В дальнейшем для объективной оценки характеристики респираторных нарушений всем больным проводилось исследование ФВД в динамике через 4 недели и 6 месяцев исследования, при сопоставлении с исходными данными.

Важно отметить, что на фоне назначенных АГП у 2 больных 1-й группы отмечалась «гипотония первой дозы» (снижение АД до 115/65 мм рт. ст. и 110/60 мм рт. ст. соответственно), не потребовавшая отмены препарата в последующем.

Также при сопоставлении дневников самоконтроля пациентов с показателями СМАД не установлено связи с повышением АД и усилением кашля, а также ухудшением качества ночного сна, приступами одышки, что может свидетельствовать об отсутствии нежелательных респираторных реакций на фоне назначенных блокаторов РААС.

Важно подчеркнуть, что на фоне применения как азилсартана медоксомила, так и фозиноприла у больных обеих групп не отмечалось отрицательного влияния на показатели ФВД, а выявлялось некоторое улучшение исследуемых параметров, что предположительно может быть связано с улучшением легочной гемодинамики и перфузии на фоне эффективной АГП-терапии.

Статистическая обработка данных проводилась с применением пакетов прикладных компьютерных программ IBM SPSS Statistics 24 (IBM), Statistica 6.0 для Windows (StatSoft) и Microsoft Office Excel 2016 (Microsoft). Различия считались достоверными при уровне значимости р ≤ 0,05.

Результаты и обсуждение

У всех пациентов, включенных в исследование, проводилось исследование АД и ЧСС исходно, на 7-й, 14-й и 28-й день при явке в стационар.

В динамике на фоне лечения обеими группами лекарственных препаратов к концу первого месяца лечения в 1-й группе больных САД снизилось до 128,0 ± 6,4 мм рт. ст., во 2-й группе больных САД снизилось до 134,2 ± 7,0 мм рт. ст. (р < 0,001). При межгрупповом сравнении выявлено, что лучше САД снижалось в 1-й группе пациентов, получающих лечение азилсартана медоксомилом, и к концу 1-го месяца лечения среднее САД в этой группе снизилось на 29,4 ± 6,3 мм рт. ст., а во 2-й группе — на 20,8 ± 7,4 мм рт. ст. (гипотеза об отсутствии взаимодействия фактора времени и типа лечения отвергается, р < 0,001) (рис. 1). На рисунке видно, что исходные средние значения по группам были статистически незначимые, а затем наблюдалось большее снижение САД в группе лечения азилсартана медоксомилом.

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Что касается среднего ДАД в динамике, то на фоне лечения обеими группами лекарственных препаратов также к концу первого месяца лечения было выявлено достоверное снижение этого показателя (р < 0,001), так, в 1-й группе больных ДАД составило 78,7 ± 4,5 мм рт. ст., во 2-й группе больных ДАД снизилось до 81,1 ± 6,8 мм рт. ст. При межгрупповом сравнении достоверной разницы не получилось (р = 0,22). Однако в 1-й группе пациентов, принимающих азилсартана медоксомил, к концу 1-го месяца лечения среднее ДАД снизилось в большей степени, а именно на 8,9 ± 4,3 мм рт. ст., а во 2-й группе, получающей фозиноприл, — на 6,7 ± 5,1 мм рт. ст. (р < 0,001) (рис. 2).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

При оценке средней ЧСС в динамике выявлено достоверное снижение этого показателя в обеих группах (р < 0,001). В 1-й группе больных ЧСС составила 71,1 ± 4,7 уд./мин., во 2-й группе больных — 71,3 ± 5,9 уд./мин. При межгрупповом сравнении на фоне фактора времени средних значений ЧСС достоверной разницы не получилось (р = 0,676 и р = 0,787 соответственно), в обеих группах ЧСС снижалась одинаково хорошо, так, в 1-й группе пациентов, принимающих азилсартана медоксомил, к концу 1-го месяца лечения ЧСС снизилась на 5,4 уд./мин, а во 2-й группе больных, принимающих фозиноприл, — на 5,0 уд./мин.

Следует отметить, что целевые цифры АД (меньше 140/90 мм рт. ст.) к четвертой неделе исследования были достигнуты у 29 (97%) больных в 1-й группе и у 19 больных (63%) во 2-й группе.

По результатам СМАД, средние значения САД за день (САДд) и САД за ночь (САДн), ДАД за день (ДАДд) и ДАД за ночь (ДАДн) в 1-й группе (азилсартана медоксомил) и во 2-й группе (фозиноприл) достоверно не отличались (р = 0,06 и р = 0,6, р = 0,1 и р = 0,6 соответственно). На момент включения в исследование по СМАД было 19 (63,3%) больных с суточным профилем АД «non-dipper» и 11 (36,7%) «night-peaker» в 1-й группе, и с недостаточным снижением ночного АД «non-dipper» было 20 человек (66,7%) и с повышенным профилем АД «night-peaker» — 9 (30%) во 2-й группе.

Через 6 месяцев исследования всем пациентам 1-й группы удалось достичь целевых цифр АД без повышения дозы препарата. САДд составило 126,5 ± 4,2 мм рт. ст., САДн составило 120,6 ± 4,1 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАДд — 77,3 ± 2,3 мм рт. ст., ДАДн — 72,7 ± 3,5 мм рт. ст. (р < 0,001), среднее пульсовое давление (ПД) стало 53,4 ± 6,2 уд./мин (р < 0,001); во 2-й группе АД нормализовалось также у всех больных, однако 5 больным пришлось увеличить дозу фозиноприла до 40 мг/сутки. САДд составило 132,6 ± 7,4 мм рт. ст., САДн составило 123 ± 5,6 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАДд — 79,4 ± 3,7 мм рт. ст., ДАДн — 72,7 ± 3,5 мм рт. ст. (р < 0,001), среднее ПД стало 57,5 ± 6,8 уд./мин (р < 0,001) (рис. 3, 4).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

У 19 больных в 1-й группе, имевших утреннюю гипертонию, отмечено уменьшение величины утреннего подъема САД в среднем на 14,7 ± 6,8 мм рт. ст. (р < 0,001) и ДАД на 8,1 ± 5,3 мм рт. ст. (р < 0,001). Также в 1-й группе отмечается увеличение количества больных с нормальным профилем АД до 22 (73,3%) (р = 0,002), уменьшение количества больных с недостаточным ночным снижением АД до 8 (26,7%) (р < 0,001) (рис. 5).

Из 22 больных, имевших утреннюю гипертонию, у 17 отмечено уменьшение величины утреннего подъема САД в среднем на 11,7 ± 7,1 мм рт. ст. (р < 0,001) и ДАД на 7,6 ± 5,9 мм рт. ст. (р < 0,001) во 2-й группе, а также в результате лечения количество больных с суточным типом АД «dipper» увеличилось на 9 человек и составило 33,3% (р = 0,02) (рис. 6).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

Что касается варибельности АД по результатам СМАД, то в 1-й группе вариабельность САДд (ВарСАДд) исходно 17,0 ± 4,3 мм рт. ст. и на фоне лечения через 6 месяцев достоверно снизилась до 12,9 ± 1,8 мм рт. ст. (р < 0,001). Вариабельность САДн (ВарСАДн): исходно 17,7 ± 11,6 мм рт. ст., через 6 месяцев — 13,6 ± 5,4 мм рт. ст. (р < 0,001). Вариабельность ДАДд (ВарДАДд): исходно 13,0 ± 4,5 мм рт. ст. и 9,8 ± 1,3 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р < 0,001). Вариабельность ДАДн (ВарДАДн): исходно 11,8 ± 6,9 мм рт. ст. и 11,2 ± 7,2 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р = 0,3).

Во 2-й группе также отмечалось снижение вариабельности АД. ВарСАДд при лечении фозиноприлом: исходно 16,3 ± 4,3 мм рт. ст., на фоне лечения через 6 месяцев достоверно снизилась до 13,5 ± 2,9 мм. рт. ст. (р < 0,001). ВарСАДн: исходно 17,0 ± 10,7 мм рт. ст., через 6 месяцев — 15,0 ± 8,7 мм рт. ст. (р < 0,001). ВарДАДд: исходно 12,6 ± 4,3 мм рт. ст. и 9,9 ± 1,6 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р < 0,001). ВарДАДн: исходно 11,7 ± 6,7 мм рт. ст. и 10,9 ± 7,9 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р = 0,2). Таким образом, в обеих группах на фоне лечения вариабельность АД как дневного, так и ночного достоверно снижалась (р < 0,001), за исключением ночной вариабельности ДАД, при межгрупповом сравнении которой достоверной разницы получено не было.

При изучении краткосрочной ВАД на 28-й день лечения выяснилось, что в первой группе внутривизитная вариабельность ДАД (ВарДАД) между вторым и третьим измерениями была достоверно ниже (р = 0,04), а при исследовании гендерных различий данный вид вариабельности был достоверно ниже у мужчин 1-й группы между вторым и третьим измерениями (р = 0,04) по сравнению со 2-й группой. У женщин как в 1-й, так и во 2-й группе больных достоверной разницы получено не было (табл. 3).

Картинка с сайта: www.lvrach.ru

При исследовании долгосрочной вариабельности АД при внутригрупповом сравнении достоверно значимое снижение показателей выявлено у больных 1-й группы, получающих БРА азилсаратана медоксомил, по сравнению с больными 2-й группы, получающими иАПФ фозиноприл, как по межвизитной вариабельности САД (ВарСАД) (р = 0,004), так и ВарДАД (р = 0,003). При межгрупповом сравнении этих показателей достоверных различий не получилось.

Что же касается гендерных различий, то у мужчин в 1-й группе на фоне лечения отмечалось достоверное снижение межвизитной ВарСАД (р = 0,005) и межвизитной ВарДАД (р = 0,02) через 4 недели по сравнению со 2-й группой, где достоверной разницы не было (р = 0,49). У женщин 1-й группы показатели межвизитной ВарСАД достоверно не отличались от показателей 2-й группы между 2-й и 4-й неделями лечения (р = 0,42), а показатели межвизитной ВарДАД достоверно снижались у женщин 1-й группы по сравнению с женщинами 2-й группы (р = 0,04) (рис. 7).

Также нами был проанализирован такой вариант ВАД, как разница между максимальным и минимальным значением САД (MMD). Данная ВАД рассчитывалась через 2 недели и через 4 недели исследования для оценки эффективности назначенных доз лекарственных препаратов. В 1-й группе пациентов, которым был назначен БРА азилсартана медоксомил, средние значения MMD через 2 недели составили 55,0 [47,0; 60,0] мм рт. ст. и через 4 недели лечения показатели стали 40,0 [35,0; 45,0] мм рт. ст. (р < 0,001).

Во 2-й группе больных, получающих фозиноприл, средние значения MMD через 2 недели составили 50,0 [45,0; 58,0] мм рт. ст. и через 4 недели лечения показатели стали 40,0 [38,0; 46,0] мм рт. ст. (р < 0,001), что подтверждает эффективность обеих групп лекарственных препаратов на фоне лечения в течение первого месяца.

При изучении гендерных различий повышенные цифры ВАД MMD были в обеих группах больных и достоверно снижались в ходе лечения как в 1-й, так и во 2-й группе (р < 0,001), и достоверных различий между группами не выявлено.

Таким образом, в нашем исследовании ВАД снижалась на фоне как терапией иАПФ, так и БРА, однако вторыми в большей степени.

Что касается исследования ФВД, то в динамике получено статистически значимое улучшение показателя ОФВ1 в обеих группах больных (р < 0,001), но клинически оно было незначимым (прирост меньше 100 мл), больные соответствовали критериям отбора и находились вне обострения.

Важным является и то, что на фоне приема фозиноприла у больных с АГ и ХОБЛ (по данным дневников самоконтроля) не отмечалось ни одного случая приступов удушья, усиления одышки, ухудшения сна ночью, а также не было выявлено усиления сухого кашля или его развития на фоне приема данного препарата, что может подтверждать его эффективность и безопасность у данной группы больных. Достоверных изменений показателей ФВД также не было выявлено.

Выводы

1. При краткосрочной терапии в течение 4 недель на фоне терапии азилсартана медоксомилом зарегистрирован больший процент пациентов, достигших целевого АД, по сравнению с фозиноприлом: 97% и 63% пациентов соответственно. При дальнейшем наблюдении в течение 6 месяцев все пациенты, принимавшие азилсартана медоксомил, достигли целевого уровня АД без увеличения дозы препарата, в то время как на фоне терапии фозиноприлом 5 пациентам для этого потребовалось увеличение дозы.
2. У больных АГ и ХОБЛ в течение 6 месяцев терапии АГ фозиноприл и азилсартана медоксомил оказывают разное влияние на показатели суточного мониторирования АД и вариабельность АД, что выражается при лечении БРА, в отличие от иАПФ, в более быстрой нормализации суточного профиля АД (р = 0,002), уменьшении величины утреннего подъема систолического и диастолического АД (р < 0,001), снижении дневной и ночной вариабельности систолического АД (р < 0,001) и дневной вариабельности диастолического АД (р < 0,001), достоверно большего снижения межвизитной вариабельности систолического АД (р = 0,004) и диастолического АД (p = 0,003), что позволяет судить о более выраженной блокаде РААС блокатором рецепторов ангиотензина II.

Заключение

Таким образом, больным с коморбидной патологией АГ и ХОБЛ, помимо исследования показателей суточного мониторирования АД, в качестве дополнительных критериев эффективности проводимой антигипертензивной терапии, рекомендуется проводить исследование краткосрочной и долгосрочной вариабельности АД как одного из прогностически значимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Больным ХОБЛ для лечения сопутствующей АГ рекомендуется назначение блокаторов РААС, с предпочтительным назначением БРА — азилсартана медоксомила, обладающего более выраженной эффективностью в отношении снижения АД и вариабельности АД.

Литература

1. Кароли Н. А., Ребров А. П. Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертензия: сосудистая стенка как орган-мишень у коморбидных больных // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017. Т. 13, № 4. С. 513–518.
2. Задиоченко В. С., Ли В. В., Адашева Т. В. Артериальная гипертензия у больных хронической обструктивной болезнью легких (20-летний опыт изучения) // Медицинский совет. 2012. № 10. С. 10–17.
3. Dal Negro R. W., Bonadiman L., Turco P. Prevalence of different comorbidities in COPD patients by gender and GOLD stage // Multidiscip. Respir. Med. 2015. Vol. 10, № 1. P. 24.
4. Höcht C. Blood Pressure Variability: Prognostic Value and Therapeutic Implications // Hypertension. 2013. Vol. 2013. ID398485.
5. Vidal-Petiot E., Stebbins A., Chiswell K. et al. Visit-to-visit variability of blood pressure and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary heart disease. Insights from the STABILITY trial // Eur. Heart J. 2017. Vol. 38, № 37. Р. 2813–2822.
6. Остроумова О. Д., Борисова Е. В., Павлеева Е. Е. Вариабельность артериального давления. Межвизитная вариабельность артериального давления // Кардиология. 2017. Т. 57, № 11. С. 68–75.
7. Parati G., Ochoa J. E., Lombardi C., Bilo G. Blood pressure variability: assessment, predictive value, and potential as a therapeutic target // Curr. Hypertens. Rep. 2015. Vol. 17, № 4. Р. 537.
8. Münzel T. et al. Impact of oxidative stress on the heart and vasculature: part 2 of a 3-partseries // J. Amer. Coll. Cardiol. 2017. Vol. 70, №. 2. Р. 212–229.
9. Tomiyamа H., Ishizu T., Kohro R. Longitudinal association among endothelial function, arterial stiffness and subclinical organ damage in hypertension // Int. J. Cardiol. 2018. Vol. 253. Р. 161–166.
10. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2018. Vol. 39, Is. 33. P. 3021–3104.
11. Национальные рекомендации по ХОБЛ [Электронный ресурс]. Минздрав РФ; РНМОТ, 2018. С. 7–19. Режим доступа: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/. Дата обращения: 09.03.2018.
12. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report. Updated 2019 [Electronic resource]. Mode of access: http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en. Date of access: 15.02.2019.

Н. Ю. Григорьева¹, доктор медицинских наук
М. Е. Королёва

ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, Нижний Новгород

¹ Контактная информация: grigoreva28@mail.ru

DOI: 10.26295/OS.2019.40.83.003

Влияние азилсартана медоксомила на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких/ Н. Ю. Григорьева, М. Е. Королёва
Для цитирования:  Лечащий врач № 7/2019; Номера страниц в выпуске: 17-23
Теги: коморбидность, антигипертензивные препараты, одышка, легочная гемодинамика

Для цитирования. Бакашвили Г.Н. Новая фиксированная комбинация для лечения артериальной гипертонии // РМЖ. 2015. № 27. С. 1604–1607.

     В последнее время в лечении артериальной гипертонии (АГ) для эффективного контроля артериального давления (АД) все более широко используется комбинированная терапия. Как указано в российских и европейских рекомендациях по лечению АГ, комбинированная терапия должна быть назначена на старте лечения всем пациентам с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1–3]. Преимущества использования комбинированной терапии в первую очередь связаны с тем, что в большинстве случаев к развитию АГ приводит несколько патофизиологических факторов, а комбинированная терапия позволяет воздействовать на каждый из них. В метаанализе 42 исследований по лечению АГ было продемонстрировано, что сочетание антигипертензивных препаратов (АГП) 2 классов снижает АД примерно в 5 раз более эффективно, чем удвоение дозы стартового препарата [4].
     При комбинированной терапии АГ предпочтительнее использование фиксированных комбинаций. Первые фиксированные комбинации АГП появились еще в начале 1960-х гг. Они были представлены следующими составами: резерпин + гидралазин + гидрохлортиазид; a-метилдопа + гидрохлортиазид; гидрохлортиазид + калийсберегающий диуретик. В 1970–1980-е гг. в терапии АГ ведущее место заняли комбинации с использованием диуретика, как правило, в высокой дозе, с β-адреноблокаторами или препаратами центрального действия. С появлением новых классов препаратов частота использования комбинированной терапии несколько уменьшилась. В середине 1980-х гг. доминировала тактика дифференцированного выбора препаратов и применения их в режиме монотерапии. Комбинированная терапия рекомендовалась лишь на поздних этапах лечения. При лечении АГ с использованием монотерапии в максимальных дозах зачастую сталкивались с активацией контррегуляторных или компенсаторных механизмов. Так, применение высоких доз диуретиков приводило к активации симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем.
     Использование фиксированных комбинаций рекомендовано у пациентов с высоким и очень высоким риском ССО, т. е. с наличием у них поражений органов-мишеней, метаболического синдрома (МС), сахарного диабета (СД), ассоциированных клинических состояний, 3 и более дополнительных факторов риска [1–3]. К преимуществам фиксированных комбинаций относятся простота использования и процесса титрования дозы, что повышает приверженность пациентов лечению; потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинацию; уменьшение частоты побочных эффектов за счет умеренных доз препаратов и их взаимной нейтрализации; фармакоэкономическая составляющая, заключающаяся в уменьшении стоимости лечения. Выделяют рациональные и нерациональные комбинации АГП. Рациональными считаются те, в которых препарат одной группы, усиливая антигипертензивный эффект, не увеличивает, а, возможно, даже уменьшает побочное действие препарата другой группы.
     К рациональным комбинациям относят в том числе и комбинацию блокаторов рецепторов ангиотензина (АТ) II (БРА) с диуретиками [1]. Этой комбинации может быть отдано предпочтение у пациентов с АГ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью, диабетической и недиабетической нефропатией, микроальбуминурией, гипертрофией левого желудочка, СД, МС.Также применение БРА с диуретиком показано пожилым пациентам с АГ, пациентам с изолированной систолической АГ и кашлем при приеме ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) [1].
     В настоящее время в России зарегистрирована новая фиксированная комбинация АГП БРА и диуретика – Эдарби® Кло (компания «Такеда»), в состав которой входят азилсартана медоксомил (40 мг) и хлорталидон (12,5 или 25 мг) (рис. 1).
     Входящий в состав этого препарата азилсартана медоксомил (Эдарби®, компания «Такеда») – восьмой БРА, появившийся на фармацевтическом мировом рынке. В 2011 г. Эдарби® был одобрен FDA для лечения АГ у взрослых, а в начале 2012 г. препарат появился на фармацевтическом рынке Европы. В России Эдарби® одобрен Министерством здравоохранения РФ в феврале 2014 г. Рекомендованная начальная доза препарата составляет 40 мг/сут, максимальная доза – 80 мг/сут. Азилсартана медоксомил – это пролекарство с активным метаболитом. После приема внутрь посредством эфирного гидролиза в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и печени азилсартана медоксомил превращается в активную форму – азилсартан, высокоселективный антагонист рецепторов ангиотензина.

Биодоступность препарата составляет 60%, он достигает максимальной концентрации в крови за 1,5–3 ч. 55% препарата выводится из организма через ЖКТ, 42% – почками. Важно, что фармакокинетика азилсартана не зависит от приема пищи. Азилсартана медоксомил обладает высокой липофильностью. Основным ферментом, обеспечивающим его метаболизм, служит изофермент CYP2C9.
     Азилсартана медоксомил структурно подобен кандесартану, за исключением наличия в его молекуле оксадиазольного кольца вместо тетразольного кольца. Именно с его структурной особенностью связаны отличия в фармакокинетике по сравнению с другими БРА, которые выражаются в более прочном связывании с АТ1-рецепторами и в более медленной диссоциации этой связи [5]. Известно, что при применении БРА уровень АТ II может компенсаторно увеличиваться, в связи с чем происходит конкуренция с БРА за места связывания с АТ1-рецепторами. Структурные и фармакологические особенности азилсартана медоксомила не позволяют избытку АТ II вытеснять его из связи с АТ1-рецепторами. В экспериментальных исследованиях было установлено, что потенциал ингибирования специфического соединения AТ II с АТ1-рецепторами человека при концентрации IC50 (концентрация, которая ингибирует соединение 50% радиоактивно меченного 125I(Sar1-IIe8) АТ II с мембраной клеток, содержащих АТ1-рецепторы человека) у азилсартана наивысший и составляет 2,6 нМ, что приблизительно в 2 раза выше, чем у олмесартана (6,7 нМ) и телмисартана (5,1 нМ), а также в 5–20 раз выше, чем у ирбесартана (15,8 нМ) и валсартана (44,9 нМ). С другой стороны, медленная диссоциация азилсартана медоксомила из связи с рецепторами способствует его накоплению и повторному связыванию с АТ1-рецепторами. Также данные экспериментальных исследований демонстрируют присутствие у азилсартана медоксомила (как у кандесартана и олмесартана) свойств обратного агониста АТ1-рецепторов, что определяет его органопротективные эффекты [5]. Азилсартана медоксомил обеспечивает необратимую блокаду АТ1-рецепторов и полный антагонизм эндогенного АТ II даже через 24 ч после приема. Фармакологические особенности азилсартана медоксомила объясняют его более выраженный по силе и продолжительности антигипертензивный эффект по сравнению с эффектом других БРА [6].
     Вторым препаратом, входящим в состав Эдарби® Кло, является диуретик хлорталидон. В отличие от азилсартана хлорталидон используется для лечения АГ еще с 1960-х гг. , но в России его применение ограничено. Хлорталидон – тиазидоподобный диуретик I поколения, механизм его действия заключается в подавлении активной реабсорбции ионов натрия, главным образом в периферических почечных канальцах (кортикальный сегмент петли Генле), увеличении выведения ионов натрия, ионов хлора и воды. Выведение ионов калия и ионов магния через почки увеличивается, в то время как выведение ионов кальция – уменьшается. В отличие от других тиазидоподобных диуретиков хлорталидон характеризуется более длительным периодом полувыведения, который составляет около 40 ч, с чем связана большая продолжительность его действия – 24–48 ч. Эффективность и безопасность хлорталидона в качестве антигипертензивной терапии были продемонстрированы в таких классических исследованиях, как MRFIT, SHEP и ALLHAT [7–9]. Во всех исследованиях было выявлено снижение риска ССО у пациентов с АГ при терапии хлорталидоном, он не уступал более новым АГП по влиянию на частоту развития первичной конечной точки. По результатам метаанализа было показано, что антигипертензивный эффект хлорталидона примерно в 1,5–2 раза превышает эффект соответствующих дозировок гидрохлоротиазида [10].
     К настоящему моменту опубликован ряд исследований, изучавших безопасность и эффективность использования комбинированной терапии азилсартана медоксомила с хлорталидоном. В двойном слепом рандомизированном исследовании осуществлялся подбор дозировок препарата продолжительностью 8 нед. среди 1714 больных АГ 2-й степени. Средний возраст включенных в исследование больных составил 57 лет, мужчин было 47%. После «отмывочного» периода в 7–14 дней и пилотного периода с плацебо в течение 14 дней пациенты были рандомизированы на 11 групп: хлорталидона 12,5 и 25 мг, азилсартана медоксомила 20, 40 и 80 мг в различных комбинациях. Первичной конечной точкой было изменение систолического артериального давления (САД) через 22–24 ч по данным суточного мониторирования АД (СМАД) через 8 нед. по сравнению с исходным уровнем. В результате было продемонстрировано, что комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона в каждой из 6 дозировок более выраженно снизила САД по данным СМАД через 8 нед. в сравнении с плацебо, чем монотерапия любым из компонентов (p<0,001). Целевое АД (САД < 140 и ДАД < 90 мм рт. ст.) через 8 нед. терапии было достигнуто у достоверно большей доли пациентов. Также было показано, что антигипертензивная эффективность не различалась у лиц разного пола, возраста, с различным индексом массы тела, наличием или отсутствием СД, в зависимости от почечной функции [12].
     Также были выполнены исследования сравнительной эффективности фиксированной комбинации азилсартана медоксомила с хлорталидоном с другими фиксированными комбинациями. В одной из таких работ проводилось сравнение азилсартана медоксомила + хлорталидон с олмесартаном + гидрохлортиазид у больных АГ (САД 135–160 мм рт. ст. на стабильных дозах 2–3 АГП) и хронической болезнью почек (ХБП) III стадии. За 2 дня до рандомизации антигипертензивную терапию отменяли, и далее пациенты были разделены на группу азилсартана медоксомила + хлорталидон 20/12,5 мг (n=77) и олмесартана + гидрохлортиазид 20/12,5 мг (n=76). При необходимости допускалось назначение дополнительных АГП. Исходные характеристики пациентов не различались в 2 группах. К 52-й нед. лечения было продемонстрировано снижение САД и ДАД, которое было сходным в обеих группах. Однако в группе олмесартана + гидрохлортиазид большее число больных получало максимальную дозу препаратов (48,7%) по сравнению с группой азилсартана медоксомила + хлорталидон (29,9%), и большее число пациентов принимали дополнительные АГП (26,3 и 16,9% соответственно) [13]. В другом рандомизированном исследовании, в которое был включен 1071 больной с систолической АГ (средний возраст пациентов составил 57 лет, 59% из них были мужчины), после «отмывочного» периода 7–14 дней, периода плацебо в течение 7 дней пациентов рандомизировали на 3 группы: азилсартана медоксомил + хлорталидон 20/12,5 мг, азилсартана медоксомил + хлорталидон 40/12,5 мг, олмесартан + гидрохлортиазид 20/12,5 мг. Через 4 нед. дозу исследуемых сартанов удваивали, еще через 4 нед. – удваивали дозу диуретиков. В обеих группах азилсартана медоксомила + хлорталидон снижение клинического САД и среднесуточного САД на 12-й нед. было статистически достоверно более выражено (p<0,05) в группах азилсартана медоксомила + хлорталидон, чем в группе олмесартана + гидрохлортиазид. В финале исследования процент достижения целевого АД менее 140/90 мм рт. ст. (81,4; 83,9 и 74,6%) или менее 130/80 мм рт. ст. (56,1; 60,6 и 41,0%) был достоверно больше в обеих группах азилсартана медоксомила + хлорталидон по сравнению с группой олмесартана + гидрохлортиазид [14].
     При сравнении азилсартана медоксомила + хлорталидон с монотерапией хлорталидоном также было продемонстрировано преимущество данной фиксированной комбинации. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом 6-недельном исследовании сравнивали эффективность комбинации азилсартана медоксомила в 2 разных дозах (40 или 80 мг) с 25 мг хлорталидона с эффективностью монотерапии хлорталидоном в дозе 25 мг. В исследование включали больных АГ 2–3-й степени. В результате было продемонстрировано, что на фоне комбинированной терапии отмечалось достоверно большее (р<0,001) снижение среднесуточного САД (азилсaртана медоксомил + хлорталидон 40/25 мг – -31,72 мм рт. ст. и азилсартана медоксомил + хлорталидон 80/25 мг – –31,3 мм рт. ст.), чем при монотерапии хлорталидоном (–15,85 мм рт. ст.). Сходные результаты были получены и в отношении среднесуточного ДАД, среднедневного и средненочного САД [15]. Схожее исследование было выполнено для сравнения эффективности комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон c эффективностью монотерапии азилсартана медоксомилом. В это исследование также включали больных АГ 2–3-й степени. Все пациенты получали монотерапию азилсартаном медоксомилом в дозе 40 мг в течение 4 нед. Через 4 нед. менее чем у 10% пациентов САД достигло уровня менее 140 мм рт. ст., таких пациентов исключили из исследования, остальные были рандомизированы на 3 группы: азилсартана медоксомил + хлорталидон 40/12,5; 40/25; монотерапия азилсартана медоксомилом 40 мг. Продолжительность данной двойной слепой фазы составила 8 нед. Через 8 нед. целевое САД и ДАД было отмечено у 35,3 и 60,2% больных в группе монотерапии, у 67,2 и 81% пациентов, принимавших азилсартана медоксомил + хлорталидон 40/12,5 мг, и у 77,8 и 85,9% больных, принимавших азилсартана медоксомил + хлорталидон 40/25 мг (р≤0,001) [16].
     В другой работе проводилось сравнение 2 комбинаций азилсартана медоксомила с хлорталидоном и гидрохлортиазидом. В данном рандомизированном двойном слепом исследовании участвовали 609 пациентов с систолической АГ, получавшие азилсартана медоксомил 40 мг в течение 2 нед. Затем пациенты были рандомизированы на группы с приемом азилсартана медоксомил + хлорталидон или азилсартана медоксомил + гидрохлортиазид. Оба диуретика вначале назначали в дозе 12,5 мг. Если на 6-й нед. целевое АД не было достигнуто, дозу диуретиков увеличивали до 25 мг. В результате на 6-й нед. в группе азилсартана медоксомила + хлорталидон было отмечено достоверно большее снижение клинического САД (-35,1 мм рт. ст.), чем в группе азилсартана медоксомила + гидрохлортиазид (-29,5 мм рт. ст.). В конце 10-й нед. различие по клиническому АД продолжало оставаться больше в пользу группы азилсартана медоксомила + хлорталидон (разница средних значений АД: -5,0/-2,7 мм рт. ст.); р<0,001. Сходные результаты были получены и по результатам СМАД. Так, разница значений по среднесуточному САД составила 5,8 мм рт. ст. (95% доверительный интервал -8,4 – -3,2; р<0,001) в пользу комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон. Частота побочных эффектов не различалась между группами, также в одинаковом проценте случаев в обеих группах отмечено повышение уровня сывороточного креатинина – выше верхней границы нормы. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что комбинация азилсартана медоксомила с хлорталидоном имеет большую антигипертензивную эффективность при сходной безопасности, чем комбинация с гидрохлортиазидом [17].
     Таким образом, новая фиксированная комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона – Эдарби® Кло продемонстрировала выраженный антигипертензивный эффект и удовлетворительный контроль АД, а также удобство для применения в повседневной клинической практике.
     Проблема контроля АД у пациентов с АГ по-прежнему остается актуальной, поэтому новые фиксированные комбинации АГП продолжают представлять большой интерес для врачей [18].

Новые терапевтические возможности контроля гипертонии: современный антагонист рецепторов ангиотензина – Эдарби (азилсартана медоксомил)

Статьи

Артериальная гипертензия (АГ) в современном мире стала проблемой глобального масштаба: борьба с этим грозным заболеванием включена в национальные программы здравоохранения всех развитых и многих развивающихся стран мира. Повышенное внимание к АГ основано на результатах масштабных эпидемиологических и клинических исследований, которые неоднократно демонстрировали выраженное неблагоприятное влияние повышенного АД на риск кардиоваскулярных событий, в том числе смерти от сердечно-сосудистых причин (1) . В частности, доказана прямая взаимосвязь между АГ и ростом как заболеваемости, так и смертности, связанных с инсультами и ишемической болезнью сердца (ИБС) (2) M. Ezzati et al. (2002) и C.M. Lawes et al.Именно поэтому сегодня актуален поиск оптимальных средств для успешной терапии АГ. Фармацевтическая компания «Такеда» разработала современный блокатор рецепторов АТ II (БРА II), обладающий улучшенной фармакокинетикой, – препарат азилсартана медоксомил под торговым наименованием Эдарби^®.

В феврале 2011г. Эдарби^® был одобрен FDA для лечения АГ у взрослых, а в начале 2012 года средство появилось на фармацевтическом рынке Европы. Эдарби^® — первый зарегистрированный в России препарат из портфеля компании «Такеда» – одобрен Министерством Здравоохранения РФ в дозировке 20 мг, 40 мг и 80 мг.

Эдарби^® — пролекарство с активным метаболитом

Действующее вещество препарата – азилсартана медоксомил – это специфический антагонист рецепторов ангиотензина II [3].

После приема внутрь, посредством эфирного гидролиза в желудочно-кишечном тракте и печени, азилсартана медоксомил превращается в активную форму азилсартана, высокоселективную форму антагониста рецепторов ангиотензина. Биодоступность препарата составляет 60%, он достигает максимальной концентрации в крови за 1,5–3 часа. На 55% выводится из организма через желудочно-кишечный тракт, на 42% – почками. Фармакокинетика азилсартана не зависит от приема пищи.

Эффективность терапии доказана

Азилсартан выполняет главную функцию антигипертензивного препарата – снижение артериального давления (АД).

1. Азилсартан действует эффективнее, по сравнению с другими сартанами:

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Эдарби кло: инструкция по применению

Картинка с сайта: apteka.103.by

Форма выпуска:

Цены в аптеках: Минск

Уточняйте

Содержание

1. Качественный и количественный состав
2. Описание
3. Показания к применению
4. Способ применения и дозировка
5. Противопоказания
6. Меры предосторожности
7. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
8. Период беременности и грудного вскармливания
9. Влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами
10. Побочное действие
11. Передозировка
12. Фармакотерапевтическая группа
13. Фармакологические свойства
14. Перечень вспомогательных веществ
15. Срок годности
16. Упаковка
17. Условия отпуска из аптек

Качественный и количественный состав

1 таблетка содержит:
Активное вещество
40 мг/12,5 мг: азилсартана медоксомил калия 42,68 мг соответствует азилсартана медоксомилу 40 мг; хлорталидон 12,5 мг
40 мг/25 мг: азилсартана медоксомил калия 42,68 мг соответствует азилсартана медоксомилу 40 мг; хлорталидон 25 мг
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Описание

40 мг/12,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с нанесенными серыми чернилами надписями «А/С» и «40/12.5» на одной стороне.
40 мг/25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с нанесенными серыми чернилами надписями «А/С» и «40/25» на одной стороне.

Показания к применению

Лечение артериальной гипертензии у взрослых.
Лекарственное средство Эдарби® Кло является фиксированной комбинацией, предназначенной для лечения взрослых пациентов, уровень артериального давления которых не контролируется монотерапией с использованием азилсартана медоксомила.

Способ применения и дозировка

Дозировка

Взрослые
Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 1 таблетка дозировкой 40/12,5 мг один раз в сутки у пациентов, уровень артериального давления у которых не контролируется проводимой антигипертензивной монотерапией, такой как применение лекарственного средства Эдарби® дозировкой 40 мг или 80 мг.
При необходимости доза может быть повышена, максимально до 1 таблетки дозировкой 40 мг/25 мг один раз в сутки.
Обычно близкий к максимальному антигипертензивный эффект достигается в течение 1-2 недель приема, а максимальный эффект достигается к 4 неделе.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Коррекция начальной дозы Эдарби Кло®
у пациентов пожилого возраста не требуется; осторожность и тщательное медицинское наблюдение рекомендованы при использовании у пожилых пациентов 75 лет и старше, у которых может быть повышен риск развития нежелательных явлений (см. раздел «Фармакокинетика»).
Почечная недостаточность
Хлорталидон, компонент Эдарби® Кло, нельзя использовать у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и анурией (см. раздел «Противопоказания»). Отсутствует опыт применения лекарственного средства у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки. Пациенты с почечной недостаточностью легкой или средней степени (СКФ ≥ 30 — < 90 мл/мин/1,73 м²) в коррекции дозы не нуждаются.
Печеночная недостаточность
Хлорталидон, компонент Эдарби® Кло, нельзя использовать у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения Эдарби® Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени ограничен; однако коррекция начальной дозы Эдарби® Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени не требуется.
Тиазиды следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Незначительные изменения водно-электролитного баланса вследствие применения тиазидных диуретиков могут спровоцировать развитие печеночной комы. Рекомендован тщательный мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).
Уменьшение внутрисосудистого объема
У пациентов с уменьшением объема циркулирующей крови или солей (например, у пациентов с рвотой, диареей или у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков) применение Эдарби® Кло следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, только после коррекции объема циркулирующей жидкости или солей (см. раздел «Меры предосторожности»).
Преходящая гипотензивная реакция вследствие уменьшения объема циркулирующей крови не препятствует продолжению лечения, которое обычно можно продолжать без затруднений после стабилизации артериального давления и объема циркулирующей крови.
Сердечная недостаточность
У пациентов с артериальной гипертензией и застойной сердечной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку опыта применения Эдарби® Кло у этих пациентов нет.
Пациенты негроидной расы
Необходимости в коррекции дозы у этих пациентов нет, они обычно характеризуются как пациенты с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина и ослабленной реакцией на блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Влияние на артериальное давление и профиль безопасности Эдарби® Кло у пациентов негроидной расы аналогичен таковым у лиц другой расовой принадлежности.
Дети
Безопасность и эффективность использования Эдарби® Кло у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Эдарби® Кло предназначен для перорального применения независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).