Всех приветствую!
- Мой диагноз и почему мне назначили Араву?
В возрасте 29 лет мне поставили диагноз — серопозитивный ревматоидный артрит. У меня болело всё: кисти, стопы, лучезапястные суставы, плечевые суставы, локтевые суставы и колени.
В период моего первого обострения, когда собственно и был поставлен диагноз, мне было очень сложно передвигаться, я с трудом могла сесть и встать со стула, с трудом могла самостоятельно одеться. Боль, как мне казалось, была не выносимой.
В первую очередь, после обследования врачом-ревматологом был назначен метотрексат в инъекциях в дозировке 15 мг и метипред, как вспомогательный обезболивающий препарат. На метотрексате я была 9 недель, но улучшения не наступали, показатели анализов не менялись. Мой терапевт настаивал на закрытии больничного листа, несмотря на отсутствие положительной динамики.
Так как заболевание было у меня впервые выявленным, мне не совсем понятно было как с ним бороться и какая должна быть тактика лечения. И больше всего было непонятно, почему меня выписывают с больничного, когда я с трудом передвигаюсь и мучаюсь от жутких болей?
Мне казалось, что за 9 недель должен быть хоть какой-то эффект от метотрексата, но мой ревматолог настаивал на том, что нужно время для того, чтобы возник накопительный эффект препарата в организме. Мне хотелось узнать мнения нескольких ревматологов, поэтому я записалась на прием в другую частную клинику к другому врачу-ревматологу.
Врач, к сожалению, был не очень опытным, но зато, четко понимал, что нужно предпринимать в данном случае.
Врач предложил перейти на другой базисный противоревматический препарат и посмотреть будет ли эффект. Если положительной динамики наблюдаться не будет, то направляться на госпитализацию, а затем поднимать вопрос о назначении генно-инженерных биологических препаратов. Тактика была таковой, поэтому с инъекций метотрексата я перешла на Араву.
Фрагмент из консультационного листа:
Как известно, Арава является базисным противоревматическим препаратом с иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами, основным действующим веществом в препарате является лефлуномид. Есть, кстати, таблетки с одноименным названием «лефлуномид» отечественного производства, Арава же в свою очередь является аналогом произведенным во Франции.
- Производитель:
Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия
произведено Санофи Винтроп Индустрия, Франция
- Упаковка
Выпускается препарат в картонной коробочке голубого цвета,
внутри коробки — пластиковый белый флакон с таблетками и инструкция по применению.
На флаконе дублируется некоторая информация с основной упаковки:
Сроки годности указаны, как на коробке,
так и на самом флаконе с таблетками:
Баночка закрывается специальной навинчивающейся крышкой с защитой от влаги, защиты от детей не предусмотрено. Хотя для такого серьезного препарата, как мне кажется, защита от детей просто обязана быть.
Таблетки по размеру маленькие, что кажется, такого размера флакон для них великоват.
Поэтому таблетки звонко шуршат по баночке.
Таблетки имеют треугольную выпуклую форму, слегка желтоватого оттенка, с маркировкой ZBO на одной стороне, на второй стороне маркировка отсутствует.
Такого размера таблетки глотать удобно, при попадании таблетки на язык горького вкуса не ощущается. Раскусывать их не пробовала, поэтому какие они внутри на вкус, сказать не могу) При проглатывании таблетку обильно пропиваю водой.
- Стоимость препарата:
Одна упаковка содержит 30 таблеток, то есть рассчитана на месяц приема препарата, если принимать по одной таблетке в день. Если начинать с ударной дозы в 15 таблеток (по 5 таблеток в течении 3-х дней), то флакона остается на пол месяца приема. Стоимость такой упаковки в диапазоне от 1000 до 1500 рублей в зависимости от аптеки.
Я приобретала препарат в сети аптек Апрель, цена со скидкой составляла 1111 рублей за упаковку 30 таблеток.
- Дозировки:
Арава выпускается в трех дозировках: 10 мг, 20 мг и 100 мг.
Упаковка с дозировкой 100 мг идет в виде трех таблеток в блистере, дозировки по 10 и 20 мг идут в пластиковых флаконах, как на фото.
- Состав:
Сведения о составе и содержании активных веществ на одну таблетку в разных дозировках прописаны подробно в инструкции, а также для конкретной дозировки продублированы на упаковке.
в одной таблетке содержится: активное вещество — лефлуномид 20мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К 25 (поливидон К 25), тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон, гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa. s), макрогол 8000, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е 172).
- Показания к применению:
Как базисное средство для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов. Активная форма псориатического артрита.
У Аравы достаточно много противопоказаний, в том числе, данный препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Поэтому перед началом приема препарата следует исключить беременность.
Лефлуномид может оказать вредное влияние на плод человека, в том числе, тератогенное действие.
Помимо прочего, должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем планировать беременность, а также необходимо провести продуцеду «отмывания»:
- Взаимодействие Аравы с другими лекарственными средствами:
- Показатели анализов и мой опыт приема Аравы:
Мои анализы на момент обращения к ревматологу (05.07.2022) перед назначением Аравы (лефлуномида):
СОЭ составляло 40 мм/ч.
В первые три дня необходимо было принимать однократно ударную дозу 100 мг (5 таблеток), а далее по одной таблетке в день. Именно для этого производителем предусмотрена дозировка 100 мг в виде трех таблеток.
Врач меня предупредил о возможных побочных явлениях в виде тошноты, рвоты, головокружения, диареи и других реакциях организма.
Скажу честно, мне было страшно пить эти таблетки после прочтения инструкции о возможных побочных явлениях.
Первые три дня я принимала по 5 таблеток общей дозировкой 100 мг. И в течении этих трех дней побочных явлений не возникло.
С четвертого дня я стала принимать по одной таблетке в день. И так на протяжении 3-х недель.
Спустя 3 недели приема Аравы я повторно сдала анализы (30.07.2022):
Показатель СОЭ составлял 42 мм/ч.
Как видно, показатели РФ и СОЭ практически не изменились, а показатель С-реактивного белка поднялся с 24,99 до 49,63, и превышал норму в 10 раз.
По касается моего состояния в течении трех недель приема Аравы: в первую неделю особых изменений я не заметила, а примерно со второй недели я начала замечать, что боли стали постепенно усиливаться, поэтому прием Аравы комбинировала с приемом обезболивающих.
На основании данных анализов, врач порекомендовал направляться на госпитализацию.
После направления на госпитализацию мне переназначили базисную терапию: перевели снова на метотрексат, но уже в дозировке 20 мг раз в неделю, и вернули метипред в дозировке 8 мг (2 таблетки), а прием Аравы отменили.
Согласно инструкции одновременный прием метотрексата и лефлуномида возможен, но при таком совмещении возможно повышение печеночных ферментов — АЛТ и АСТ, поэтому необходимо следить за данными показателями.
Выжидать какой-либо период при переходе с лефлуномида на метотрексат нет необходимости, но в фазе начального лечения после перевода с одного препарата на другой необходимо контролировать показатели АЛТ И АСТ.
Мои показатели после госпитализации и перехода на метотрексат (от 14.08.2022):
Как видно, показатели АЛТ и АСТ немного поднялись, но все же оставались в пределах референсных значений.
- ИТОГИ:
Мой прием Аравы оказался непродолжительным — примерно 3,5 недели. Возможно, кто-то скажет, что это слишком маленький срок, чтобы оценивать действие препарата. Но судя по моим анализам положительной динамики при высокой активности заболевания не наблюдалось. Несмотря на огромный список побочных действий препарата мой организм негативных явлений не испытал. На управление транспортными средствами препарат не повлиял. В целом, прием Аравы у меня переносился вполне хорошо, но необходимого эффекта достигнуто не было.
Из видимых побочных явлений у меня был сильный волосопад, но не могу уверенно сказать, что это случилось именно после приема Аравы, так как я примала много различных медикаментов.
Из своего опыта приема данного препарата, считаю, что Арава является малоэффективным или даже неэффективным препаратом при высокой активности заболевания. Но не исключаю, что препарат будет эффективным в менее активных формах заболевания.
Надеюсь, что мой отзыв оказался для вас полезным. И очень надеюсь, что вам не придется принимать данный препарат.
PS. Что касается моего здоровья на сегодняшний день?
После приема Аравы мне сделали переназначение на метотрексат в дозировке 20 мг + метипред (8 мг), и направили на госпитализацию. После стационара мое состояние немного улучшилось и меня выписали с продолжительного 4-х месячного больничного.
Спустя два месяца приема метотрексата в дозировке 20 мг, положительной динамики не наблюдалось, поэтому дозировку увеличили до 25 мг., метипред не отменили.
Спустя еще три месяца изменений по анализам снова не наблюдалось, поэтому мне назначили генно-инженерную базисную терапию.
Сейчас я принимаю ГИБП + инъекции метотрексата в дозировке 25 мг + метипред, очень надеюсь на положительную динамику и ожидаю следующего визита к ревматологу.
Отзывы на другие препараты при лечении ревматоидного артрита:
Гормональные препараты Орион Корпорейшн Метипред тбл 4мг
Раствор для инъекций Medac Методжект (метотрексат)
Всем спасибо за внимание и крепкого здоровья!
Арава: инструкция по применению
Подойницына Алёна Андреевна
06 сентября 2023
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Автор статьи
Подойницына Алёна Андреевна
,
Профессия: провизор
Название вуза: Пермская государственная фармацевтическая академия (ПГФА)
Специальность: фармация
Стаж работы: 5 лет
Диплом о фармацевтическом образовании: 105924 3510722 рег. номер 31917
Места работы: провизор в аптеке, преподаватель ПГФА на кафедре Управления и экономики фармации, провизор сервиса Мегаптека
Все авторы
Содержание
- РЛС
- Побочные действия
- Арава или Элафра: что лучше?
- Лефлуномид или Арава: что лучше?
- Краткое содержание
Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, вызывающее прогрессирующее разрушение и деформацию суставов. По данным ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) в 2013 году количество больных ревматоидным артритом составило 20 миллионов человек в мире. С каждым годом это число увеличивается, причем женщины страдают от этой болезни в два раза чаще мужчин.
Согласно Международному стандарту лечения ревматоидного артрита, разработанному в 2013 году, противовоспалительными препаратами первого ряда для базисной терапии РА считаются средства на основе лефлуномида. В статье рассказываем о препарате Арава, действующее вещество которого соответствует МНН (международному непатентованному наименованию) лефлуномид.
РЛС
Согласно Регистру лекарственных средств Арава относится к группе иммунодепрессивных препаратов. Имеет одну лекарственную форму — таблетки, покрытые пленочной оболочкой с дозировками 10 мг, 20 мг и 100 мг. Лекарство входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и отпускается из аптек по рецепту врача.
Лекарство обладает иммуносупрессивным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Кроме лефлуномид тормозит размножение лимфоцитов, чрезмерный рост которых является ключевым этапом в развитии РА. В инструкции к препарату указаны следующие показания для применения:
- базисная терапия при ревматоидном артрите в активной форме для уменьшения симптомов и профилактики повреждений суставов;
- лечение активной формы псориатического артрита.
У Аравы много противопоказаний и специальных указаний по применению. Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт терапии пациентов с ревматическим и псориатическим артритом. Список рекомендаций для контроля лечения указан в инструкции к лекарству.
Побочные действия
Наиболее часто возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ: боли в животе, диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта, воспаление кишечника и повышение активности «печеночных» трансаминаз. Кроме этого среди распространенных негативных реакций зарегистрированы:
- повышение артериального давления;
- уменьшение числа лейкоцитов;
- головная боль, головокружение;
- ощущения онемения, жжения, «мурашек» и покалывания;
- аллергические реакции, сыпь, зуд, экзема, сухость кожи;
- усиленное выпадение волос;
- снижение массы тела;
- повышенная утомляемость, слабость, перепады настроения.
Арава и алкоголь: совместимость
Арава может оказывать токсическое действие на печень. При совместном применении с этанолом, который тоже является гепатотоксическим веществом, возможно усиление побочной реакции. Поэтому во время лечения и в течение некоторого времени после него (необходимого для полного выведения лефлуномида из организма) нужно отказаться от алкоголя.
Арава или Элафра: что лучше?
Элафра содержит то же действующее вещество — лефлуномид, а также имеет одинаковые показания и другие терапевтические характеристики. Чем же отличаются эти аналоги:
- производитель: Арава — препарат компании Санофи-Авентис Дойчланд (Германия), Элафра — К.О.Ромфарм Компани (Румыния);
- субстанция: действующее вещество в препарате Арава производится в Германии, в Элафре — в Индии;
- дозировка: Элафра выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, таблетки Аравы имеют еще дозировку 100 мг.
Арава и Элафра — взаимозаменяемые аналоги. Если пациенту назначили лечение лефлуномидом, он может приобрести любой из них с учетом выписанной дозировки и своих предпочтений.
Лефлуномид или Арава: что лучше?
Лефлуномид — полный аналог Аравы российского производства. Препарат выпускается двумя предприятиями: Березовским фармацевтическим заводом и Канонфарма продакшн. Последний производитель производит все три дозировки: 10, 20 и 100 мг. Субстанцию для отечественных препаратов закупают в Индии и Китае.
Для пациентов с лактазной недостаточностью лучшим будет Лефлуномид Канон, так как в составе его таблеток нет молочного сахара лактозы, как в таблетках Аравы. В остальном препараты можно заменять друг на друга.
Краткое содержание
- В инструкции к препарату указаны следующие показания для применения: базисная терапия при ревматоидном артрите в активной форме для уменьшения симптомов и профилактики повреждений суставов; лечение активной формы псориатического артрита.
- Наиболее часто возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ: боли в животе, диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта, воспаление кишечника и повышение активности «печеночных» трансаминаз.
- Арава и Элафра — взаимозаменяемые аналоги. Если пациенту назначили лечение лефлуномидом, он может приобрести любой из них с учетом выписанной дозировки и своих предпочтений.
- Для пациентов с лактазной недостаточностью лучшим будет Лефлуномид Канон, так как в составе его таблеток нет молочного сахара лактозы, как в таблетках Аравы. В остальном препараты можно заменять друг на друга.
Задайте вопрос эксперту по теме статьи
Остались вопросы? Задайте их в комментариях ниже – наши эксперты ответят вам. Там же вы можете поделиться своим опытом с другими читателями Мегасоветов.
от 1 149 ₽
.
В разделе «Псориатический артрит» форума обсуждаются симптомы, диагностика, лечение, препараты, профилактика, прогнозы и многое другое, относящееся к псориатическому артриту (ПА). Участник форума KirillO рассказывает о своём опыте лечения ПА.
С интересом почитал об опыте борьбы с псориатическим артритом. Внесу и я свою лепту, тем более что опыт есть, и в основном позитивный.
Диагноз: псориатический артрит. Лечение: Арава.
Сам по себе псориаз у меня наследственный (отец, сестра, некоторые другие родственники). Впервые бляшки появились в 1992. Классическая «зимняя» форма — осенью-зимой всегда ухудшение, весной-летом — всегда улучшение. Поначалу особо не лечился, так как количество бляшек было очень незначительным (2-3 так называемые «дежурные» бляшки, плюс несколько на голове). К тому же перед глазами пример сестры, которая всегда очень активно лечилась, но ситуация постоянно только ухудшалась. Кстати, эту особенность подметили многие из форумчан — похоже, в некоторых случаях лучше вообще ЕГО (псор) не трогать, ограничившись обще-оздоровительными мероприятиями. При такой ограниченной форме могу орекомендовать нафталановую мазь (именно ту, которая из Азербайджана) — мне она неизменно помогала при обострениях.
И думал я, что всё под контролем, и так я и проживу спокойненько, но нет — в 2006-2007 году начали болеть суставы, всё сильнее и сильнее (запястья рук, ступни). Вначале не связал это с псором, пошел даже на какой-то массаж, после которого на следующий день вообще с трудом встал с кровати (имейте это в виду, обычный массаж нам категорически не рекомендуется!). Тут я уже всерьёз испугался, пошел к ревматологам-артрологам и они довольно быстро поставили правильный диагноз – псориатический артрит. Тут же меня по корпоративной страховке очень удачно положили в ревматологическое отделение Пироговского центра, где за 2 недели капельницами (точно не помню, что капали – но помню, что какие-то обычные «очищающие» средства) почистили и назначили араву. Причем сделали грамотно – первые 2 дня давали лошадиную дозу, по 100 мг, после чего ежедневно брали анализы крови (печеночные ферменты, и т.д.), и поняв, что мой организьм нормально реагирует на араву, назначили уже нормальный курс лечения (20 мг в сутки).
2007-2013 годы – полёт нормальный. Чувствовал себя вполне здоровым человеком. Арава, конечно, довольно «тяжёлый» препарат, это чувствуется – то изжога, то тяжесть в животе. Но, в целом, дело своё делает – суставы не воспаляются, можно спокойно жить и работать. Болевые ощущения полностью не исчезают, но вполне терпимо. Я для себя подобрал такой ритм – зимой-весной принимаю по 20 мг в день, летом – обязательно море 2-3 недели (на самом деле, море — чем больше, тем лучше, но, по моим наблюдениям, лучше не экзотические страны, а обычное – Чёрное или там Азовское), после чего летом-осенью принимаю по 10 мг. Если начинается обострение – перехожу на 20 мг, плюс иногда недельку принимаю мовалис.
И жил я так, не тужил, но этой зимой обострение сильнее обычного – пью сейчас и араву 20 мг и мовалис, но суставы всё равно сильно болят и распухли. Иду к ревматологу опять, посмотрим, чего скажет. Буду докладывать по мере изменения ситуации.
Резюме: по моему опыту, арава – прекрасный вариант для тех, у кого организм её приемлет, но с некоторыми оговоркам, о которых ниже.
:
— Принимать нужно ежедневно в одно и то же время (так организму легче приспособиться к этой дополнительной нагрузке).
— Пить побольше воды – обязательно! Я делаю так – 1-2 стакана воды, когда запиваю таблетку, потом ещё чайку зелёного пару чашек, да не из пакетиков, а хорошего развесного китайского. Ну и в течение дня воду пью постоянно. Это позволяет минимизировать побочные эффекты.
— Пить араву, похоже, придётся всю жизнь, ну или очень продолжительный срок. К этому надо быть готовым. Я пару раз пытался «соскочить», но это оканчивалось сильным обострением.
— Не рекомендуется заводить детей, когда принимаешь араву (об этом в инструкции чётко написано).
.
Как я писал выше псориаз у нас – семейная штука, поэтому кое-какой опыт накоплен.
1) Это – не конец жизни, да и вообще, честно говоря, не самое страшное заболевание (есть мнение, что это – вообще не болезнь, а «знак», но эту тему мы тут пока развивать не будем). Короче, с песней по жизни. Это очень важно для себя решить.
2) Очень вредно постоянно «перескакивать» с одного лечения на другое. Возникает некий замкнутый круг – «ой, вот это не помогает, попробуем вот то – ой, ещё хуже стало, давайте народную медицину, и т.д.». В итоге, всё делается хуже и хуже.
3) Он (псориаз) боится воды. Поэтому очень на пользу – море, ванны с солёной водой, просто ванны, всякие водные процедуры, даже просто душ. На пляже нужно не лежать и жариться (это вообще при псориазе скорее вредно, хотя многие думают, что наоборот), а купаться, плавать, а если вода холодная – обливаться, обтираться постоянно.
4) Диета всё-таки нужна, но без фанатизма, то-есть сыроедение, веганство — это перебор, по моему мнению. А вот обычные рекомендации – поменьше сладкого, жирного, копчёного, солёного — надо выполнять. Из алкоголя я остановился на белом вине…
В начале лечения ежедневно сдавал кровь – общий анализ и биохимию. Особенно врачи обращали внимание на печёночные ферменты. Я так понимаю, если бы показатели полезли вверх, то араву отменили бы. Собственно, для этого и нужно ложиться в стационар – чтобы это всё контролировать. Плюс в параллель проводят общую диагностику.
Например, есть ряд инфекций, который способствуют обострению псориаза (уреаплазма, кандидоз и др.). Это всё нужно пролечить обязательно. Потом нужно сдавать кровь 1-2 раза в год, опять же на предмет печёночных ферментов.
Побочные эффекты такие – сухость во рту, некоторая тяжесть в животе, иногда изжога. Особенно всё это чувствуется, если выпить араву с утра и натощак. Если придерживаться рекомендаций, о которых я писал выше (принимать в одно и то же время, после еды, обильное питьё), то побочных эффектов практически нет.
Да, забыл написать. При принятии аравы кожные высыпания почти прошли — остались 2 маленькие бляшки на локте и колене, и 1 на голове. Причём летом даже и это проходит. Соответственно ничем не мажусь, чтобы не «раззадорить» его…
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Эффективность и переносимость лефлуномида (Арава®) в терапии псориатического артрита
В.В. Бадокин
ГБОУДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
В статье приводятся данные о дифференцированной базисной противовоспалительной терапии псориатического артрита (ПсА). При ее проведении следует учитывать наличие и выраженность основных проявлений этого заболевания: характер артрита и спондилита, количество воспаленных энтезисов, количество дактилитов, характер псориаза с учетом его распространенности и стадии развития, наличие и выраженность системных проявлений и функциональное состояние пораженных органов. Приводятся данные о биологической активности лефлуномида, его влиянии на основные проявления ПсА с анализом эффективности и переносимости, а также результаты сравнительного изучения основных базисных противовоспалительных препаратов в терапии этого заболевания.
Ключевые слова: псориатический артрит; базисные противовоспалительные препараты; терапия.
Контакты: Владимир Васильевич Бадокин [email protected]
Для ссылки: Бадокин ВВ. Эффективность и переносимость лефлуномида (Арава®) в терапии псориатического артрита. Современная ревматология. 2013;(4):92—6.
The efficacy and tolerability of leflunomide (Arava®) in therapy for psoriatic arthritis
V. V. Badokin
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
The paper gives data on differentiated disease-modifying anti-rheumatic therapy for psoriatic arthritis (PsA). When performing the therapy, account must be taken of the presence and magnitude of the major manifestations of this disease: the pattern of arthritis and spondylosis, the number of inflamed entheses, the number of swollen fingers or toes, the pattern of psoriasis in terms of its extent and stage, the presence and magnitude of systemic manifestations and the functional state of involved organs. There are data on the biological activity of leflunomide, its effect on the main manifestations of PsA with an analysis of its efficacy and tolerability, as well as the results of a comparative investigation of disease-modifying anti-rheumatic drugs used for the therapy of this disease.
Key words: psoriatic arthritis; disease-modifying anti-rheumatic drugs; therapy.
Contact: Vladimir Vasilyevich Badokin [email protected]
For reference: Badokin VV. The efficacy and tolerability of leflunomide (Arava®) in therapy for psoriatic arthritis. Modern Rheumatology Journal. 2013;(4):92—6.
DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1996-7012-2013-2445
Псориатический артрит (ПсА) относится к группе спон-дилоартритов/спондилоартропатий. В эту группу, помимо ПсА, входят анкилозирующий спондилит, реактивные артриты и поражение опорно-двигательного аппарата при воспалительных заболеваниях кишечника — болезни Крона и неспецифическом язвенном колите. Спондилоартриты характеризуются такими общими чертами, как поражение крестцово-подвздошных суставов и позвоночника, артриты периферических суставов, поражение кожи, ногтей, слизистых оболочек, другие системные проявления и поражение глаз, общность морфологических изменений и ответа на лекарственные препараты, ассоциация с НЬЛ-Б27. Одним из характерных признаков этой группы заболеваний является поражение энтезисов — мест прикрепления к кости связки, сухожилия или суставной капсулы. Это позволяет рассматривать ПсА и другие спондилоартриты в качестве распространенной энтезопатии, что объясняет особенности ответа этих пациентов на общепринятую противовоспалительную терапию [1].
ПсА характеризуется выраженной гетерогенностью клинических проявлений и течения, причем по этим параметрам он не имеет себе равных среди других заболеваний сус-
тавов и позвоночника. К типичным его проявлениям относятся артрит дистальных межфаланговых суставов, моно- и олигоартрит, полиартрит (ревматоидоподобный), изолированный сакроилиит и/или спондилит, периферические эн-тезиты, дактилиты и мутилирующий артрит [2]. Атипичные проявления (субтипы ПсА) обычно встречаются у пациентов молодого возраста и включают изолированный энтезит, синдром 8ЛРНО, синдром передней грудной клетки, хронический мультифокальный рецидивирующий остеомиелит, онихо-пахидермопериостит, спондилодисцит, изолированные артралгии и мягкий отек кистей. На основании типичных проявлений ПсА были выделены варианты суставного синдрома, наблюдаемого при этом заболевании: дистальный, олигоартритический, полиартритический, спондило-артритический и остеолитический, при котором наблюдается множественный внутрисуставной остеолиз. Эти варианты являются ключом для назначения дифференциальной терапии при ПсА. Если при олигоартритическом варианте базисная противоспалительная терапия (БПВТ) назначается редко, то при дистальном и особенно полиартритическом (ревматоидоподобном) вариантах ее следует проводить не-
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Таблица 1. Эффективность БПВП при ПсА
Препарат
Кожный синдром
Суставной синдром
CУЛЬФ
ЦсА
MT
ЛЕФ
Ингибиторы ФНОа Устекинумаб
+++
+++
++
+/++
+++
++
++/+++
+++
+/++
+
определенно долго всем без исключения больным. Что касается спондило-артритического варианта, для которого характерно преимущественное поражение позвоночника с функциональной недостаточностью, или остео-литического варианта с картиной му-тилирующего (обезображивающего) артрита, то БПВТ в этих случаях неэффективна, а при остеолитическом варианте безуспешна и генно-инженер -ная биологическая терапия.
Терапевтическая стратегия при ПсА определяется не только поражением суставов и позвоночника, во многом она зависит и от еще одного основного синдрома этого заболевания — кожного, при этом важно учитывать распространенность и стадию развития псориаза. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), как и глюкокортикоиды (ГК), нередко приводят к дестабилизации псориаза, трансформации его в тяжелые варианты (генерализованный экссудативный, эрит-родермический, пустулезный псориаз). Некоторые базисные противовоспалительные препараты (БПВП) также негативно влияют на течение псориаза, в частности производные ами-нохинолина, которые особенно часто (по некоторым данным, в 70% наблюдений) приводят к обострению дерматоза, его генерализации и переходу относительно благоприятного ограниченного вульгарного псориаза в распространенный вариант с выраженным воспалительным компонентом.
На выбор конкретного препарата и его дозы, в основе которого лежит суммарная оценка 5 основных доменов: артрита, спондилита, энтезита, дактилита и псориаза, влияет и характер течения ПсА [3]. Определение характера течения ПсА (легкое, среднетяжелое, тяжелое) базируется на наличии деструктивного процесса в периферических суставах и их функциональной недостаточности, стадии сакроилиита, рентгенологической картине спондилита, а также на оценке функционального состояния осевого скелета, количества воспаленных энтезисов, дактилитов и ремодуляции кости (например, наличие анкилозов), а также распространенности и тяжести псориаза. Так, тяжелое течение ПсА диагностируют при наличии поражения >5 воспаленных и болезненных суставов с картиной деструктивного или мутилиру-ющего артрита, боли воспалительного характера в позвоночнике и соответствующих рентгенологических изменений (сакроилиит III—IV стадии, синдесмофиты, анкилозы фасеточных суставов или параспинальные оссификации), >3 эн-тезитов, >3 дактилитов и >10% площади поражения кожи псориазом. При определении терапии в каждом конкретном случае следует безусловно учитывать выраженность воспалительной активности, характер возможных системных проявлений и функциональное состояние пораженных органов.
Этиологическая терапия псориаза и ПсА не разработана, так как не идентифицирован этиологический фактор этих заболеваний. Основу терапии составляют препараты патогенетического (иммунотропного) действия, поскольку существует общее мнение о значении иммунного воспаления в развитии тканевых изменений при ПсА. Эта точка зрения служит обоснованием для назначения БПВП. На необходимость применения этих препаратов указывает и хроническое течение ПсА с неуклонным прогрессированием,
которое не удается остановить или замедлить другими методами лечения.
Основными БПВП, используемыми в лечении ПсА, являются метотрексат (МТ), лефлуномид (ЛЕФ), сульфасалазин (СУЛЬФ), циклоспорин А (ЦсА) и генно-инженерные биологические агенты, в частности ингибиторы фактора некроза опухоли а (ФНОа) и устекинумаб (стелара), который блокирует действие интерлейкина (ИЛ) 12 и 23 в отношении активации иммунных клеток. Эффективность этих препаратов в отношении основных проявлений ПсА различна (табл. 1).
Антивоспалительный потенциал СУЛЬФ при ПсА и других спондилоартритах продемонстрирован как в открытых, так и в многочисленных контролируемых исследованиях. При сравнительном изучении эффективности препаратов базисного действия, таких как СУЛЬФ, ауронафин, ау-ротиомалат, этретинат, фумаровая кислота, колхицин, аза-тиоприн, МТ, у 1022 больных ПсА достоверная положительная динамика отдельных параметров суставного синдрома, по материалам, представленным в Medline и Бхсегр1а Medica, выявлена только при назначении СУЛЬФ в сочетании с высокими дозами МТ [4]. Следует отметить, что в этом исследовании не оценивали эффективность ЛЕФ. СУЛЬФ, как правило, не влиял на течение псориаза, хотя в редких случаях способствовал разрешению псориатических эффлоресценций. Этот препарат показан больным с медленно прогрессирующим заболеванием, ограниченным поражением суставов с низкой или умеренной воспалительной активностью и ограниченным вульгарным псориазом.
Общепризнанна высокая терапевтическая эффективность МТ при ПсА. Его отличает наиболее выгодное соотношение эффективности и переносимости по сравнению с другими цитотоксическими препаратами [5]. Являясь структурным аналогом фолиевой кислоты, МТ тормозит синтез нуклеиновых кислот, вмешивается в репродукцию клеток и тем самым угнетает ускоренный эпидермопоэз. По нашим данным, к концу 2-го месяца он в 2—3 раза снижает основные показатели суставного синдрома и лабораторную активность. После 6 мес терапии наблюдается дальнейшее подавление воспалительного процесса в суставах и позвоночнике, причем у 15% больных удается добиться полной клинической ремиссии и у 60% — частичной. У преобладающего большинства пациентов наблюдается трансформация прогрессирующей стадии псориаза в регрессирующую. Однако этот препарат в общепринятых дозах не оказывает достоверного влияния на рентгенологическое прогрессирование заболевания, что было подтверждено нами при его внутримышечном введении в дозе 30 мг/нед на протяжении 12 мес.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Рис. 1. Эффективность терапии по критериям PsA.BC к 24 нед лечения
Рентгенологическое прогрессирование отсутствовало при назначении массивных доз МТ в режиме пульс-терапии, при этом внутривенно капельно вводили 100 мг МТ с 250 мг метипреда 1 раз в 2 нед на протяжении 2 мес. В последующие 10 мес (наблюдение продолжалось 1 год) больные принимали МТ 15 мг/нед внутримышечно. К концу 12-го месяца такой терапии нарастания костной и хрящевой деструкции не отмечено [6].
Большой интерес представляет иммунодепрессант метаболического действия — ЛЕФ (Арава®), который был первоначально разработан для лечения ревматоидного артрита (РА). Этот препарат характеризуется широким спектром биологических эффектов. Основным его свойством является антивоспалительная, иммуномодулирующая и антипролиферативная активность. ЛЕФ представляет собой БПВП с уникальным механизмом действия. Он селективно ингибирует синтез пиримидина преимущественно в пролиферирующих Т-лимфоцитах, а также блокирует стимулирующее влияние провоспалительных цитокинов на пролиферацию иммунокомпетентных клеток. Его благоприятные эффекты при ПсА связаны с экспрессией НЬЛ-БЯ-позитивных Т-лимфоцитов, торможением пролиферации Т-лимфоцитов в синовии и воспаленных энтезисах, снижением активности провоспали-тельных цитокинов (ФНОа, ИЛ1) в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, уменьшением деградации хряща и кости металлопротеиназами (МП).
Биологические эффекты ЛЕФ при ПсА [7, 8]:
• ингибирует пролиферацию активированных Т-лим-фоцитов в синовии, воспаленных энтезисах и коже;
• блокирует стимулирующее действие цитокинов на пролиферацию Т-лимфоцитов;
• подавляет активность дегидрооротат-дегидрогеназы;
• воздействует на экспрессию НЬЛ-ВЯ-позитивных Т-лимфоцитов;
• тормозит клеточный цикл Т-лимфоцитов;
• модулирует экспрессию провоспалительных цитокинов Т-клетками и нейтрофилами;
• индуцирует синтез трансформирующего фактора роста в;
• угнетает синтез ЦОГ2 и снижает выработку провоспалительных простагландинов;
• блокирует экспрессию молекул клеточной адгезии;
• тормозит хемотаксис нейтрофилов;
• подавляет синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами;
• ингибирует активацию ядерного фактора МБкВ — потенциального ингибитора провоспалительных генов;
• снижает синтез матриксных МП;
• снижает экспрессию кислородных радикалов;
• тормозит синтез р53 — регулятора негативного клеточного цикла;
• снижает плазменные уровни ИЛ6, ИЛ1р, иммуноглобулинов, СРБ;
• оказывает иммуномодулирующе, но не цитотоксиче-ское действие.
ЛЕФ (Арава®) является одним из ведущих БПВП в терапии не только РА [7, 9], но и ПсА. В одном из первых исследований этого препарата оценивали его эффективность у пациентов с рефрактерным псориазом и ПсА, не ответивших на терапию хотя бы одним БПВП [10]. Терапевтическая активность ЛЕФ, назначавшегося в дозе 10—30 мг/сут на 8—31 мес, проявлялась подавлением кожных признаков псориаза и воспалительного процесса в суставах. Положительный эффект был достигнут у 66,6% больных. К концу наблюдения число болезненных суставов уменьшилось с 10 до 2,67, а воспаленных — с 4,67 до 2. Достоверная динамика ассоциировалась с выраженностью и интенсивностью утренней скованности, а также показателями воспалительной активности, причем положительная динамика у преобладающего большинства больных сохранялась в течение 2 лет наблюдения. Позже при проведении рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) было установлено, что ЛЕФ в преобладающем большинстве случаев способствует обратному развитию дерматоза. Он оказался эффективным как у больных, рефрактерных к активной мазевой терапии, так и у больных с наиболее тяжелым атипичным псориазом, в частности пустулезным.
В 2003 г. были опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого плацебоконтролируемого исследования эффективности и переносимости ЛЕФ, в котором участвовало 190 больных с активным ПсА, прогрессирующей стадией распространенного псориаза и поражением не менее 3% поверхности тела (ТОРЛ8) [11]. Длительность терапии составила 24 нед. К концу 6 мес терапии процент больных, соответствующих РвЛЯС (критерий ответа на терапию при ПсА), был почти в 3 раза выше среди принимавших ЛЕФ, чем в контрольной группе (95 и 29,7 соответственно; рис. 1). Достоверная положительная динамика была отмечена для таких показателей, как АСЯ20, ка-
Таблица 2. Динамика некоторых показателей ПсА при лечении ЛЕФ
Показатель 1-й день 6-й месяц
Число болезненных суставов 16 [10; 26] 8 [5, 15]
Число воспаленных суставов 12 [9; 18] 6 [3; 10]
Боль по ВАШ, мм 55 [48; 68] 38 [21; 51]
Оценка активности болезни по ВАШ, мм: больным 61 [52;74] 41 [24; 55]
врачом 57 [47; 68] 35 [24;50]
Примечание. р<0,001; использован критерий Вилкоксона для парных сравнений; данные представлены в виде Ме [25%; 75%]
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
чество жизни (индекс НАР) и качество жизни дерматологических больных (ОЬрі). Положительная динамика обнаружена и по кожному синдрому. Так, если при лечении ЛЕФ индекс распространенности и тяжести псориаза (РАЗІ) достоверно уменьшился у каждого 2-го больного, то в группе плацебо такая динамика не выявлена ни у одного больного.
А.О. Пчелинцева и соавт. [12] провели в НИИ ревматологии РАМН им. В.А. Насоновой оценку эффективности и переносимости ЛЕФ (Аравы®) у 63 больных активным ПсА, которые принимали препарат в течение 6 мес. Уже к концу 1го месяца лечения статистически достоверно уменьшилось число припухших и болезненных суставов, и этот эффект сохранялся на протяжения всего периода терапии (табл. 2). К концу 6-го месяца статистически значимым оказалось уменьшение боли и активности болезни по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и шкале Ьікеїі, отмечалось также клинически значимое улучшение качества жизни (индекс НАР). Число болезненных и воспаленных суставов уменьшилось в 2 раза по сравнению с исходным. Статистически достоверной была оценка активности болезни больным и врачом. Ответ на терапию по РвАЯС достиг 62%. Индекс активности и тяжести псориаза, по которому судили о динамике кожного синдрома, существенно не изменился, но все же уменьшилось число больных с площадью поражения <3%. Переносимость препарата оказалась удовлетворительной. Частота и спектр нежелательных явлений (НЯ) не отличались от аналогичных показателей, описанных ранее у больных ПсА и РА.
Большой интерес вызывает Европейское открытое наблюдательное исследование (08РАЬ) эффективности и переносимости ЛЕФ у больных активным ПсА в реальной клинической практике [13]. В этом международном многоцентровом исследовании анализировали терапевтическую активность ЛЕФ (Арава®) у больных, которые принимали препарат на протяжении 6 мес по 100 мг в первые 3 дня, а затем по 10—20 мг/сут. Из 440 больных, включенных в анализ РвАЯС, 380 (86,4%) соответствовали этому показателю. На фоне терапии наблюдалась достоверная динамика интенсивности боли в суставах (у 82,8% больных) и утомляемости (у 66,8%). Существенную динамику претерпел дактилит: к концу исследования у 66,8% больных он полностью разрешился и у 27,2% стал мало-выраженным. У 64,6% больных наблюдалась положительная динамика кожного псориаза. Эффективность терапии не коррелировала с полом, возрастом, воспалительным процессом в позвоночнике или предварительной терапией БПВП.
Нами проведена сравнительная оценка эффективности ЛЕФ (20 мг/сут), СУЛЬФ (3,0 г/сут), МТ (30 мг/нед) и лей-керана (6 мг/сут) у больных ПсА, которые получали терапию в течение 6 мес. К концу 6-го месяца эффективность ЛЕФ по основным параметрам суставного синдрома оказалась такой же, как и МТ, включая ответ по показателю РвАЯС (рис. 2, 3). В то же время ЛЕФ превосходил МТ по влиянию на качество жизни (рис. 4). МТ оказывал более выраженное действие на кожные проявления псориаза. Как ЛЕФ, так и МТ были эффективнее СУЛЬФ и в еще большей степени эффективнее лейкерана. За 6 мес терапии ЛЕФ число воспаленных суставов уменьшилось с 25 до 7, индекс БА8>3,7 — с 75 до 15%, индекс РА8І — с 12,7 до 5,5 балла.
Если симптом-модифицирующее действие ЛЕФ неоспоримо, то для доказательства его болезнь-модифицирую-щего действия требуются дополнительные длительные проспективные исследования. Имеются лишь единичные рабо-
Рис. 2. Интенсивность боли в суставах по ВАШ (в мм)
100 100
СУЛЬФ—MT: p-з <0,05
Месяцы
□ ЛЕФ □ MT
Рис. 3. Динамика ответа на терапию ПсА по критерию PsARC (в %)
2
1,8
1,б
1,4
1,2
1
0,8
0,б
0,4
0,2
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
0
1,96
До лечения 1 3
ЛЕФ: р0-1; p0-3; p0-6 и p0-12 <0,05 СУЛЬФ:р0-1;p0-3;p0-6 и p0-12<0,05
б Месяцы
с ЛЕФ і MT
Рис. 4. Динамика показателя HAQ (в баллах)
ты, в которых изучали его влияние на развитие деструктивного процесса в суставах. M. Cuchacovich и L. Sato [14] при лечении больных ПсА ЛЕФ наблюдали обратное развитие кистовидных просветлений костной ткани и деструкции суставных поверхностей, а также нарастание ширины суставной щели, что позволяет предполагать его влияние на темпы прогрессирования и исходы заболевания. Перспективным представляется изучение влияния ЛЕФ на различные варианты остеолиза — наиболее характерного проявления ПсА, в основе которого, по современным представлениям, лежит нарушение остеокластогенеза [15].
При ПсА ЛЕФ используют как монотерапию либо в комбинации с другими БПВП (MT, CУЛЬФ) или биологическими агентами. Комбинированную терапию целесооб-
1
3
б
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
разно назначать при недостаточной эффективности одного БПВП. Одновременное назначение ЛЕФ с MT оправдано их синергическим действием, а также повышением терапевтической эффективности каждого препарата в отдельности. бедует иметь в виду, что действие ЛЕФ обычно наступает раньше, чем MT и других БПВП [7].
Данные о переносимости ЛЕФ обобщены в материалах международной конференции Practical Management of Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Leflunomide, которая состоялась в июне 2004 г [16]. Практически все НЯ развиваются в первые 3 мес лечения и позже, как правило, при той же дозе ЛЕФ не возобновляются. Диарея у преобладающего большинства больных разрешается самостоятельно, без медикаментозной коррекции. Полагают, что она является результатом воздействия ЛЕФ на клеточный цикл эпителия желудочно-кишечного тракта. Алопеция обычно выражена слабо или умеренно и носит преходящий характер. Нарушение функционального состояния печени появляется в первые 3—4 мес терапии. Учитывая гепатотоксичность ЛЕФ, рекомендуется определять печеночные энзимы каждые 2 нед в первые 6 мес терапии и далее 1 раз в 2 мес. При появлении кожных аллергических реакций следует уменьшить суточную дозу препарата или временно его отменить. Возможно развитие артериальной гипертензии, поэтому необходимо проводить мониторинг артериального давления, особенно у больных с гипертонической болезнью.
При ПсА переносимость ЛЕФ и спектр его НЯ в целом такие же, как и при РА. В наиболее крупном исследовании TOPAS, посвященном оценке эффективности и переносимости ЛЕФ у больных ПсА, из НЯ наиболее часто наблюдались диарея (24%), Flu-синдром (12,5%), повышение уровня А^ (12,5%) без симптомов серьезной печеночной недостаточности, кожная сыпь (11,5%) и реже — обострение ПсА, боль в животе, повышенная утомляемость [11].
Mеждунapоднaя группа по изучению псориаза и ПсА GRAPPA в 2009 г. опубликовала рекомендации по лечению
ЛИТЕР
ПсА [17]. Члены группы проанализировали возможные подходы к терапии основных вариантов клинической манифестации ПсА, включая периферический артрит, вовлечение кожи и ногтей, поражение позвоночника, дактилиты и энте-зиты. Для каждого домена были сформулированы рекомендации по терапии, выработанные на основе представленных в литературе данных и консенсуса ведущих ревматологов и дерматологов. При лечении периферического артрита рекомендуются НПВП, внутрисуставные инъекции ГК, БПВП и ингибиторы ФНОа. Среди БПВП наиболее высокий уровень доказательности (А) имеет ЛЕФ, этот уровень ниже (В) для МТ и ЦсА. В то же время при ПсА не рекомендуется применять такие БПВП, как соли золота и аминохинолиновые препараты (хлорохин и гидроксихлорохин) из-за возможного обострения псориаза. Таким образом, в терапии ПсА используют БПВП, основными из которых являются ЛЕФ (Арава®) и МТ. Если МТ оказывает более выраженное симптоматическое базисное действие и не тормозит прогрессирование деструктивного артрита, то ЛЕФ, напротив, не только активно влияет на воспалительную активность, но и замедляет хрящевую и костную деструкцию. Этот препарат характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с МТ, особенно в плане развития серьезных НЯ. В то же время МТ по сравнению с ЛЕФ более активен по воздействию на кожные проявления псориаза и при тяжелом распространенном псориазе с выраженным экссудативным компонентом является препаратом первой линии. Показаниями к назначению ЛЕФ при ПсА являются полиартритический и дистальный варианты суставного синдрома, высокая лабораторная активность и упорный синовит, не купирующиеся НПВП и локальными (пролонгированными) ГК, торпидное течение заболевания, неэффективность или плохая переносимость других БПВП, включая МТ, а также ограниченный или распространенный вульгарный псориаз. Его следует с осторожностью назначать больным с генерализованным экссудативным, пустулезным или эритродермическим псориазом.
А Т У Р А
1. McGonagle D, Stockwin L, Isaacs J, Emery P. An enthesitis based model for spondyloarthropathy. J Rheumatol. 2001;28:2155-9.
2. McGonagle D, Conaghan PG, Emery P Psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 1999;42(6):1080-6.
3. Helliwell PS, Wright V. Psoriatic arthritis: clinical features. In: Practical Rheumatology. Klippel JH, Dieppe PA, editors. London: Mosby; 1995. P. 235-41.
4. Jones G, Crotty M, Brooks P. Interventions for psoriatic arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;3:CD000212.
5. Насонов ЕЛ. Метотрексат. Перспективы применения в медицине. Москва: Филома-тис; 2005. 196 с. [Nasonov EL. Metotreksat. Perspektivy primeneniya v meditsine. Moscow: Filomatis; 2005. 196 p.]
6. Бадокин ВВ, Корсакова ЮЛ. Оценка высоких доз метотрексата при псориатиче-ском артрите. Научно-практическая ревматология. 2005;(3):14-8. [Badokin VV, Korsakova YuL. Otsenka vysokikh doz metotreksata pri psoriaticheskom artrite. Rheumatology Science and Practice. 2005;(3):14-8.]
7. Чичасова НВ, Насонов ЕЛ. Лефлуномид в лечении ревматических заболеваний. Москва: МегаПро; 2010. 112 с. [Chichasova
NV, Nasonov EL. Leflunomid v lechenii revmaticheskikh zabolevaniy. Moscow: MegaPro; 2010. 112 p.]
8. Breedveld FC, Dayer JM. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2000;59(11):841—9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1136%2Fard.59.11.841.
9. Saag KG, Teng GG, Patkar NM et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthr Care Res. 2008; 59(6):762—84. DOI: doi: 10.1002/art.23721.
10. Liang GC, Barr WG. Open trial of lefluno-mide for refractory psoriasis and psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol. 2001;7(6):366—70.
11. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D
et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum. 2004;50(6):1939—50. DOI: http://dx.doi.org/10.1002%2Fart.20253.
12. Пчелинцева АО, Коротаева TВ, Годзен-ко АА и др. Результаты применения лефлу-намида при псориатическом артрите. Tеpa-певтический архив. 2007;79(8):22—8.
[Pchelintseva AO, Korotaeva TV, Godzenko AA et al. Results of leflunomide treatment of psoriatic arthritis. Terapevticheskiy arkhiv. 2007;79(8):22—8.]
13. Behrens F, Finkenwirth F, Pavelka K et al. Leflunomide in psoriatic arthritis: Results from a large European prospective observational study. Arthr Care Res. 2013;65(3):464-70. DOI: http://dx.doi.org/10.1002%2Facr.21848.
14. Cuchacovich M, Sato L. Leflunomide decreases joint erosion and induce reparative changes in patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2001;60(10):913-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1136%2Fard.61.10.942.
15. Urushibara M, Takayanagi H, Koga T et al. The antirheumatic drug leflunomide inhibits osteoclastogenesis by interfeing with receptor activator of NF-kB ligand-stimulated induction of nuclear factor of activated T cells c1. Arthritis Rheum. 2004;50(3):794-8.
16. Van Riel P, Smolen JS, Emery P et al. Leflunomide: a manageable safety profile.
J Rheumatol Suppl. 2004;(71):21-4.
17. Ritchlin CT, Kavanaugh A, Gladman DD et al. Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis.
2009;68(9):1387-94. DOI: http://dx.doi.org/10.1136%2Fard.2008.094946.
Арава® (Arava®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Арава®
💊 Состав препарата Арава®
✅ Применение препарата Арава®
📅 Условия хранения Арава®
⏳ Срок годности Арава®
Препарат отпускается по рецепту
Входит в список «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных
препаратов»
Температура хранения: от 2 до 25 °С
Описание лекарственного препарата
Арава®
(Arava®)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2014
года, дата обновления: 2021.09.21
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
САНОФИ
Код ATX:
L04AK01
(Лефлуномид)
Лекарственные формы
|
Препарат отпускается по рецепту |
Арава® |
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: 30 шт. рег. №: П N013884/01 |
|
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг: 30 шт. рег. №: П N013884/01 |
||
|
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: 3 шт. рег. №: П N013884/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Арава®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой «ZBN» на одной стороне.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 78 мг, крахмал кукурузный — 50 мг, повидон K25 (поливидон К25) — 3.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.5 мг, магния стеарат — 0.5 мг, кросповидон — 7.5 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s) — 2.521 мг, макрогол 8000 — 0.16 мг, титана диоксид (Е171) — 0.63 мг, тальк — 0.189 мг.
30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, треугольные, двояковыпуклые, с маркировкой «ZBO» на одной стороне.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 72 мг, крахмал кукурузный — 46 мг, повидон K25 (поливидон К25) — 3.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.5 мг, магния стеарат — 0.5 мг, кросповидон — 7.5 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s) — 2.516 мг, макрогол 8000 — 0.16 мг, титана диоксид (Е171) — 0.629 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) — 0.006 мг, тальк — 0.189 мг.
30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой «ZBP» на одной стороне.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 138.42 мг, крахмал кукурузный — 86.3 мг, повидон K25 (поливидон К25) — 7.38 мг, тальк — 15.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 1.11 мг, магния стеарат — 1.84 мг, кросповидон — 18.45 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s) — 5.443 мг, макрогол 8000 — 0.288 мг, титана диоксид (Е171) — 1.361 мг, тальк — 0.408 мг.
3 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.
Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита и псориатического артрита.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
При приеме внутрь абсорбируется от 82% до 95% препарата. Лефлуномид можно принимать вместе с пищей. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и метаболизм при «первом прохождении» через печень). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.
После однократно принятой дозы Cmax А771726 определяется через 1-24 ч. Из-за очень длительного T1/2 А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения Css потребовался бы 2-месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При суточной дозе 20 мг средние плазменные концентрации A771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.
В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
Метаболизм
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных, фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.
Выведение
Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Лефлуномид выводится с калом (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. T1/2 составляет около 2 недель.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев.
Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный T1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, т.к. одновременно увеличивается Vd.
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
Показания препарата
Арава®
- в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;
- активная форма псориатического артрита.
Режим дозирования
Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.
При ревматоидном артрите в начале лечения препарат назначают в нагрузочной дозе 100 мг (в форме таблеток 100 мг) 1 раз/сут в течение 3 дней. Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных реакций (особенно со стороны ЖКТ и влияние на активность печеночных ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз/сут сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозы 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз/сут (в форме таблеток 10 мг или 20 мг).
При псориатическом артрите в начале лечения препарат назначают в нагрузочной дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз/сут.
При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев. Терапия обычно проводится в течение длительного времени.
Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.
Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно, чтобы дать специальные рекомендации по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида A771726 имеет высокое сродство к белкам.
Пациенты с нарушениями функции печени: рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости повышения активности АЛТ на фоне приема препарата приведены в разделе «Особые указания».
Побочное действие
Определение частоты побочных реакций: очень часто (> 1/10), часто (>1/100, но < 1/10), нечасто (> 1/1000, но < 1/100), редко (> 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту не представляется возможным).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже — ГГТ и ЩФ), гипербилирубинемия; нечасто — нарушения вкусовых ощущений; редко — гепатит, желтуха/холестаз; очень редко — панкреатит, тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.
Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит), с возможным летальным исходом.
Со стороны обмена веществ: часто — слабое повышение КФК, снижение массы тела; нечасто — гипокалиемия, слабая гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна — незначительное повышение уровня ЛДГ, гипоурикемия за счет урикозурического эффекта.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, парестезия; нечасто — беспокойство; очень редко — периферическая невропатия.
Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожных покровов; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть и исключена); частота неизвестна — кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.
Аллергические реакции: часто — легкая макуло-папулезная сыпь и другие виды сыпи; нечасто — крапивница; очень редко — серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в т.ч. кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).
Со стороны системы кроветворения: часто — лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); нечасто — анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000/ мкл); редко — панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), эозинофилия; очень редко — агранулоцитоз. Недавнее сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.
Со стороны половой системы: частота неизвестна — незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.
Общие реакции: часто — астения.
Противопоказания к применению
- нарушения функции печени;
- тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД);
- выраженные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита и псориатического артрита);
- тяжелые, неконтролируемые инфекции;
- почечная недостаточность средней и тяжелой степени (из-за малого опыта клинического применения);
- выраженная гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);
- беременность;
- период лактации (период грудного вскармливания);
- детородный возраст у женщин, не собирающихся или неспособных пользоваться надежными способами контрацепции в период лечения лефлуномидом, и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 мг/л;
- мужчины, собирающиеся зачать ребенка (они должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды будущего отца) (Во время лечения лефлуномидом необходимо использовать надежные способы контрацепции);
- возраст пациентов менее 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности в этой группе больных);
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью:
- пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких);
- пациенты анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль);
- возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической невропатии);
- почечная недостаточность легкой степени (КК менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения).
Применение при беременности и кормлении грудью
Клинических исследований по оценке лефлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако А771726 обладает тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.
Лефлуномид противопоказан беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом.
Больных необходимо информировать, что как только наступает задержка менструации или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность; в случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке менструации снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.
При приеме по неосторожности лефлуномида в I триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры «отмывания» с колестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5.4% живых новорожденных в сравнении с 4.2% таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид и 4.2% таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0.02 мг/л), т.к. по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0.02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.
Период ожидания
Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0.02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0.02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.
После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.
Процедура «отмывания»
После прекращения лечения лефлуномидом:
- колестирамин 8 г назначают 3 раза/сут в течение 11 дней;
- в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, назначают 4 раза/сут в течение 11 дней.
Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0.02 мг/л, до момента оплодотворения.
Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях. И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому женщинам в период грудного вскармливания не следует назначать лефлуномид.
В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания следует отказаться.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при умеренной или тяжелой почечной недостаточности (из-за незначительного опыта клинических наблюдений). Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.
Применение у детей
Не рекомендуется применять препарат у детей и подростков в возрасте до 18 лет, т.к. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.
Применение у пожилых пациентов
Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.
Особые указания
Препарат Арава® можно назначать только после тщательного медицинского обследования.
Перед началом лечения препаратом Арава® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.
Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2 (от 1 до 4 недель), поэтому даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезная побочная реакция, или если потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе «Беременность и лактация», и при клинической необходимости продолжить или повторить прием одного из них.
При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное применение колестирамина или активированного угля.
Вследствие длительного T1/2 активного метаболита лефлуномида А771726 при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».
Реакции со стороны печени
Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам, метаболизируется в печени и выводится с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие применение лефлуномида у пациентов с нарушением функции печени противопоказано. У пациентов с заболеваниями печени применение лефлуномида не рекомендуется.
Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 мес терапии. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.
Необходимо определять активность АЛТ в крови до начала терапии препаратом Арава®, затем, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и впоследствии через каждые 6-8 недель.
Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ
При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН активности АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг сут может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя.
Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если имеется неподтвержденный подъем активности АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует назначить колестирамин или активированный уголь по схеме «отмывания» (как описано в разделе «Беременность и лактация»).
На фоне применения препарата Арава® пациентам рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.
Реакции со стороны системы кроветворения
У пациентов с ранее имевшимися анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.
Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и затем каждые 6-8 недель.
Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:
- у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;
- у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
- у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.
В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Арава® и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».
Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:
- тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);
- выраженное нарушение функции костного мозга;
- тяжелые инфекции.
Совместное применение с другими видами лечения
В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми в/м или назначаемыми перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) не желательны.
Переход на другие виды лечения
Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на применение другого препарата базисной терапии (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).
Аналогичным образом недавнее лечение гепато- или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.
Дерматологические реакции
При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.
Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек следует отменить прием препарата Арава® и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.
Инфекционные осложнения
Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры «отмывания».
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.
Реакции со стороны дыхательной системы
При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.
Периферическая невропатия
Были сообщения о случаях периферической невропатии у пациентов, получавших лечение препаратом Арава®, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата разрешалась, но у некоторых пациентов симптомы сохранялись.
Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повышать риск периферической невропатии. При развитии периферической невропатии у пациента, получающего препарат Арава®, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры выведения препарата, описанной в разделе «Беременность и лактация».
Артериальное давление
Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД, т.к. во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.
Взаимодействие
Необходима осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся под при участии изофермента CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВС.
Рекомендации для мужчин
Отсутствуют данные о риске возникновения фетотоксичности (связанной с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца), если лефлуномид принимают мужчины. Экспериментальные исследования на животных в этом направлении не были проведены. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Беременность и лактация».
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Отсутствует соответствующая информация. Однако при возникновении побочных реакций со стороны нервной системы, например, головокружения, пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.
Передозировка
Симптомы: сообщается о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, боли в животе, лейкопения, анемия, повышение показателей функционального состояния печени.
Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в течение 24 ч, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч.
Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.
Возможно повторение процедуры «отмывания» по клиническим показаниям.
Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.
Лекарственное взаимодействие
Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических (включая алкоголь) или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания».
Не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг/нед.). Однако у некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10 — 20 мг/сут) и метотрексата (10-25 мг/нед.) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних при продолжении приема обоих препаратов, а у других после прекращения приема лефлуномида. Пациентам, получающим лефлуномид, не рекомендуется назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.
Если пациент уже принимает НПВС и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.
Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), Cmax А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.
Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии изофермента CYP2C9, являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВС. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует применять препарат Арава® с другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.
В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.
В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (гепато- или гематоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.
Вакцинация
Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава® следует учитывать длительный T1/2 лефлуномида.
Условия хранения препарата Арава®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Арава®
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
САНОФИ
|
Представительство |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код