Аллокин альфа отзывы врачей при лечении впч

Авторами было проведено плацебоконтролируемое исследование, в ходе которого была проанализирована эффективность терапии аллофероном у пациенток с персистирующей папилломавирусной инфекцией. Были выявлены выраженные нарушения локальных иммунных реакций, обусловленных дисбалансом продукции цитокинов при поражении вирусом папилломы человека (ВПЧ) шейки матки. На фоне терапии аллофероном улучшались вирусологические, кольпоскопические и цитологические показатели, препарат хорошо переносился. Это позволяет рекомендовать аллоферон в качестве противовирусного и иммуномодулирующего средства в составе комплексной терапии для лечения инфекции, вызванной онкогенными типами ВПЧ, и для монотерапии выявленных онкогенных типов ВПЧ при отсутствии каких-либо аномальных изменений шейки матки или генитальных кондилом.

Введение

Рост инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ) обусловливает актуальность проблемы ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий [1, 2]. ВОЗ (1996), а также Европейская ассоциация по генитальным инфекциям и неоплазиям (European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia, EUROGIN) (2003) подтвердили, что причиной возникновения рака шейки матки являются высокоонкогенные типы вируса папилломы человека. Папилломавирусная инфекция гениталий отличается высокой контагиозностью. По данным многочисленных эпидемиологических исследований, ДНК ВПЧ определяется у 3–10% здоровых женщин, а также в 50–80% случаев при различных клинических формах остроконечных кондилом, в 12–30% – при доброкачественных поражениях шейки матки, от 19 до 90% – при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях, в 58–95% случаев – при внутриэпителиальных карциномах [3–5].

В зависимости от проявлений папилломавирусной инфекции на гениталиях выделяют следующие ее формы:

• клиническую (экзофитные кондиломы различной локализации: вульва, влагалище, промежность, половые губы, перианальная область у женщин, половой член у мужчин);
• субклиническую (изменения, выявляемые только при кольпоскопии, цитологическом и гистологическом исследованиях: кондиломатозный цервицит и вагинит, плоские кондиломы шейки матки, различные изменения многослойного плоского эпителия, инвертированные кондиломы с локализацией в криптах);
• латентную (обнаружение ДНК вируса при отсутствии клинических и морфологических проявлений).

Клинические и субклинические формы ВПЧ обнаруживают также у 40–60% мужчин – половых партнеров инфицированных женщин [6]. Кроме того, папилломавирусная инфекция является фактором риска развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (дисплазии слабой, умеренной или тяжелой степени) и инвазивной карциномы (плоскоклеточной или железистой) [7].

ВПЧ отличается высокой тропностью к пролиферирующим клеточным популяциям, инфицирует эпителиальные клетки базального слоя эпителия. Инвазия вируса происходит через микроповреждения тканей (механические, бактериальные и др.), когда глубина их достигает базального слоя эпителия. Вирусы инфицируют делящиеся незрелые клетки базально-клеточного слоя и переходных типов эпителия, где пролиферирующие клетки находятся близко к поверхности. Этим фактом, возможно, объясняется частота инфицирования шейки матки и нижней трети влагалища и вульвы [8].

ВПЧ не всегда манифестирует, возможно бессимптомное течение, транзиторный и персистирующий характер инфекции. Персистирующее носительство впоследствии приводит к дисплазии, которая в свою очередь может трансформироваться в рак шейки матки. При включении вирусной ДНК в ядерный материал клетки хозяина возникает интегрированная форма ВПЧ. В этой форме вирусные частицы не реплицируются, а вирусная ДНК начинает контролировать клеточный генетический материал для синтеза ВПЧ-кодированных белков. Диспластические процессы шейки матки ассоциированы с началом продукции двух ранних онкопротеинов Е6 и Е7, взаимодействующих с эндогенными клеточными регуляторными белками и нарушающих цикл клеточной прогрессии. В неинтегрированной форме продуцируются неповрежденные вирусные частицы. Отличительной особенностью продуктивной инфекции является формирование остроконечных кондилом, имеющих низкую вероятность развития неопластических процессов в эпителии и эпидермисе. Диссеминация вируса чаще происходит на фоне дисбаланса иммунной системы, причем локальные проявления инфекции регистрируются максимально быстро с момента инфицирования и инвазии вируса в ткани. В процессе патогенного воздействия вируса содержимое клетки «выбрасывается» в межклеточное пространство вместе с вирусными частицами, которые попадают в макрофаги, проникают в дерму, сосуды капиллярного сплетения, образуя резервуар папилломавирусной инфекции [6, 9].

В предотвращении клинической манифестации папилломавирусной инфекции важную роль играет иммунный ответ. ВПЧ эпителиотропен, поэтому особое значение имеет состояние факторов местной защиты слизистой гениталий.

Ткани шейки матки обладают автономной иммунной системой, представленной местным клеточным и гуморальным иммунитетом. Они отграничивают внутреннюю среду (стерильную полость матки) от «агрессивной» внешней среды (влагалища).

Местная противоинфекционная защита обеспечивается комплексом лимфоидных структур, фагоцитирующих клеток, в том числе макрофагов стромальных тканей шейки матки, секреторных гуморальных и цитокиновых факторов. Цервикальные эпителиальные клетки, предположительно, являются основой для развития иммунного ответа на слизистой. В исследованиях in vivo и in vitro показано, что клетки цервикального эпителия секретируют цитокины, экспрессируют на своей поверхности Toll-like-рецепторы и осуществляют разграничение верхнего и базального слоев [10, 11]. Исследования клеточных линий показали различную иммунореактивность клеток цилиндрического и плоского эпителия [12]. Клетки цервико-вагинальной зоны не только продуцируют цитокины/хемокины, но и являются мишенью для воздействия цитокинов, вырабатываемых другими клетками. В противовирусной защите при ВПЧ-инфекции наиболее существенную роль играют клетки, которые находятся в прямом контакте с вирусом [9, 13]. Многочисленные исследования указывают на наличие тесной взаимосвязи между уровнем продукции цитокинов и клиническими характеристиками инфекционного процесса, но при этом отсутствует единое мнение о патогенетическом значении отдельных регуляторных пептидов на разных стадиях болезни [14, 15].

Несмотря на многочисленные исследования местного иммунитета в защите от ВПЧ, механизмы действия клеточных и цитокиновых компонентов иммунитета слизистых в отношении персистенции вируса изучены недостаточно. Персистенция ВПЧ высокого риска является ключевым событием в малигнизации клеток, что обусловливает необходимость изучения факторов, инициирующих этот процесс и, следовательно, способствующих реализации онкогенного потенциала ВПЧ.

Аллоферон в терапии ВПЧ-инфекции

Современный подход к терапии ВПЧ-инфекции основан на данных об особенностях взаимодействия вируса папилломы с организмом хозяина, зависит от формы ВПЧ-инфекции, возраста пациента, длительности персистенции вируса и предполагает местное (деструкция или эксцизия пораженных тканей) или системное лечение (противовирусные препараты и иммунотерапия), а чаще всего – комбинированную терапию [9, 16].

Несмотря на достаточный арсенал противовирусных препаратов, лечение папилломавирусной инфекции остается весьма сложной задачей. Аллокин-альфа – первый представитель новой группы антивирусных препаратов природного происхождения на основе действующего вещества аллоферон. Первоначально это семейство биологически активных пептидов было выделено из клеток иммунной системы «хирургических личинок» – насекомых семейства Calliphoridae.

Аллокин-альфа – противовирусный препарат нового поколения, относится к группе препаратов, «запрещающих выключение цитокинов». Аллокин-альфа обладает иммунотропным эффектом за счет усиления продукции интерферона (ИФН) гамма естественными киллерными клетками в ответ на стимуляцию интерлейкина (ИЛ) 12. Ранний механизм действия Аллокина-альфа включает индукцию синтеза ИФН-альфа в очаге вирусной инфекции. Препарат стимулирует лейкоциты, усиливая их способность к продукции противовирусного ИФН в ответ на инфекцию. Терапевтическое действие аллоферона направлено на усиление распознавания вирусных антигенов иммунокомпетентными клетками и уничтожение очагов вирусной инфекции.

Материалы и методы

С целью поиска новых подходов к лечению папилломавирусной инфекции проведена оценка факторов цитокинового ответа при персистирующем течении инфекции и проанализировано влияние терапии Аллокином-альфа на показатели иммунитета у пациенток с ВПЧ.

Для решения поставленных задач было проведено обследование женщин с наличием ВПЧ высокого риска в цервикальном канале, обратившихся на амбулаторно-поликлинический прием в поликлинику ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Критериями включения пациенток в данное исследование являлись:

• наличие репликации ВПЧ онкогенного типа (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59, 26, 51, 53, 56, 66, 68, 82-го) на слизистой цервикального канала, установленное методом полимеразной цепной реакции;
• хроническая ВПЧ-инфекция в течение 2 и более лет с момента установленного инфицирования.

В исследование не включались беременные и кормящие женщины; женщины детородного возраста, не получающие адекватной контрацепции; женщины, имеющие цитологически значимые отклонения, дисплазию шейки матки тяжелой степени, рак in situ. Критерием исключения также было наличие сопутствующих урогенитальных инфекций в активной фазе, требующих проведения соответствующей терапии, и острых состояний, способных существенно повлиять на результаты исследования.

Всего углубленное обследование с включением молекулярно-генетических, кольпоскопического, цитологического методов было проведено 60 пациенткам. 40 женщин составили основную группу, им была назначен препарат Аллокин-альфа, 20 женщин соответствующего возраста и с аналогичным диагнозом вошли в контрольную группу и получали плацебо.

Диагностика папилломавирусной инфекции у женщин основывалась на молекулярно-биологическом методе идентификации ВПЧ в клетках цилиндрического и многослойного плоского эпителия шейки матки. Проводилось типирование и определение клинически значимой концентрации 18 ДНК-типов вируса папилломы человека (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59, 26, 51, 53, 56, 66, 68, 82, 44-го (55-го)). В основной группе чаще всего выявлялись высокоонкогенные типы ВПЧ – 16-й или 18-й (77,5% пациенток, n = 31). Другие исследуемые типы ВПЧ (чаще всего 31, 35, 39, 56, 58, 68-й) определялись у 22,5% (n = 9) пациенток.

Моноинфекция в основной группе была установлена у 30% (n = 12) пациенток, как правило, это был ВПЧ 16-го типа. Ассоциация двух и более типов ВПЧ зафиксирована в 70% случаев, при этом одним из возбудителей являлись высокоонкогенные 16-й или 18-й типы ВПЧ, в том числе у 1 (2,5%) пациентки отмечена ассоциация 7 типов ВПЧ (16, 31, 33, 52, 58, 68, 82-го). Ассоциация нескольких высокоонкогенных типов ВПЧ, особенно 16-го и 18-го, на фоне патологии шейки матки является неблагоприятным прогностическим признаком развития дисплазии шейки матки и трансформации ее в рак. В то же время, по данным исследований, кроме онкогенности типа вируса, пусковыми звеньями трансформации могут служить дефекты или поломки на уровне функционирования эпителиального матрикса и противовирусного иммунного ответа [17].

В ходе исследования оценивались биообразцы соскоба с шейки матки методом ПЦР с детекцией в режиме реального времени для определения вирусной нагрузки (количество копий генетического материала вирусного патогена в анализируемом объеме). Клиническая значимость количественного определения ВПЧ основана на ряде работ, указывающих на то, что вирусная нагрузка ниже определенного значения («порог значимости») не встречается в образцах тяжелой дисплазии и рака и ассоциирована с регрессией инфекции (клинически незначимое инфицирование) [5]. У пациенток основной группы 14 типов ВПЧ (16, 18, 31, 35, 39, 45, 52, 58, 51, 53, 56, 66, 68, 82-й) имели исходно клинически значимую концентрацию вируса (в среднем от 3,6 ± 0,3 до 6,8 ± 0,1 lg, копий/обр.).

Проведение осмотра шейки матки при помощи зеркал и расширенной кольпоскопии позволило выявить аномальные кольпоскопические картины (мозаика, пунктуация, ацетобелый эпителий, атипичные сосуды), эктопию и другие образования (кондиломы, лейкоплакия, кисты) шейки матки. У 92,5% (n = 37) женщин основной группы выявлялась аномальная кольпоскопическая картина шейки матки. В результате проведенного цитологического исследования у 37,5% (n = 15) женщин выявлены неопределенные полиморфные изменения мазка, что соответствовало 2-му классу мазка по системе Папаниколау. У 47,5% (n = 19) пациенток изменений в цитологическом составе мазка не обнаружено. У 10% (n = 4) женщин изменения морфологии клеточных элементов были обусловлены воспалением, кроме того, у 15% (n = 6) пациенток отмечена легкая степень дисплазии.

Исследование цитокинового профиля проводилось в сыворотке крови и цервико-вагинальной слизи с помощью иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Новосибирск; ООО «Цитокин», Санкт-Петербург). Забор биообразцов из цервико-вагинальной зоны проводили ложкой Фолькмана (в разведении 1:1 на 1,0 мл физиологического раствора). Исследованы уровни следующих провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов: ИФН-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-6, ИЛ-10, фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, ИЛ-18.

Проведен анализ сывороточного и локального цитокинового профиля при папилломавирусной инфекции с целью выяснения возможных маркеров тяжести и распространенности воспалительного процесса от уровня цитокинов. Однако отличий цитокинового ответа в сыворотке крови от нормальных показателей выявлено не было (р > 0,05), за исключением тенденции к увеличению ИЛ-18. Исследование цитокинов в цервикальном секрете при хроническом персистирующем течении ВПЧ-инфекции характеризовалось уменьшением или отсутствием изменений содержания ИФН-альфа, ФНО-альфа и увеличением уровня ИФН-гамма, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18. Полученные результаты свидетельствуют о нарушении работы клеточных механизмов, что приводит к длительной персистенции ВПЧ-инфекции. Оценивая содержание ИФН-гамма в цервикальной слизи у женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, по сравнению со здоровыми женщинами установлено достоверное (р < 0,05) его повышение до 112,59 ± 21,19 пг/мл против 5,79 ± 0,75 пг/мл. Способность ИЛ-18 индуцировать продукцию ИФН-гамма позиционирует этот цитокин как важный медиатор воспаления. При сравнении системного и локального цитокинового профиля содержание ИЛ-18 в сыворотке крови достоверно выше (118,4 ± 18,2 пг/мл), чем в цервикальном секрете (10,5 ± 1,1 пг/мл, р < 0,05). Высокий уровень ИЛ-18 выявляется при хроническом течении вирусных и бактериальных заболеваний.

Уровень другого провоспалительного цитокина – ФНО-альфа – в цервикальном секрете составил 0,90 ± 0,04 пг/мл и не отличался от показателя нормы (0,99 ± 0,05 пг/мл). Обращал на себя внимание широкий диапазон колебаний ИЛ-6 и ИЛ-10 в цервикальном секрете, при этом распределение значений переменных в сыворотке и местно было асимметричным. У 32,5% пациенток уровень ИЛ-6 в секрете шейки матки был выше, чем в сыворотке крови, в 20% случаев имелось достоверное повышение содержания ИЛ-10 в крови по сравнению с цервикальным секретом. Биологическое значение ИЛ-6 в первую очередь заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунных реакций. Возможно, ИЛ-6 выполняет также роль регулятора развития иммунитета, переводя воспаление из острой фазы в хроническую, влияя на процессы апоптоза лейкоцитов, эпителиальных клеток [15, 18]. Повышение уровня ИФН-альфа не было отмечено как в локальном цитокиновом ответе, так и в сыворотке крови.

Полученные нами результаты демонстрируют выраженные нарушения локальных иммунных реакций, обусловленных дисбалансом продукции цитокинов при поражении вирусом папилломы человека шейки матки, что впоследствии может инициировать развитие дисплазии шейки матки.

После проведенного комплексного обследования пациентки основной группы получали лечение препаратом Аллокин-альфа по схеме 1 мг п/к через 48 часов, курс – 6 инъекций. Для оценки эффективности проведенной терапии всем пациенткам через 1 и 3 месяца после завершения лечения проведено комплексное обследование с вирусологическими, цитологическими, кольпоскопическими параметрами. Пациентки контрольной группы, которые получали плацебо, также были обследованы.

Результаты и их обсуждение

После проведения терапии Аллокином-альфа у 20% пациенток получено полное подавление репликации онкогенных типов ВПЧ (16, 18, 44, 39, 68-го). В 50% случаев выявлено снижение титра ВПЧ до значений ниже клинически значимого порога 3 lg, копий/обр. (33, 45, 51, 56, 59, 68, 44-й (55-й) типы) и числа обнаруженных типов ВПЧ (18, 31, 35, 39, 53, 66-й). Отмечено достоверное снижение уровня кольпоскопического индекса. Улучшение кольпоскопической картины наблюдалось у 47,5% женщин. Наличие высокоатипических кольпоскопических признаков в основной группе после терапии уменьшилось в 3 раза. В целом у 92,5% пациенток на 3-м месяце наблюдения обнаруживались только низкоатипические признаки (p < 0,05 по сравнению с показателями в этой группе до лечения и контрольной группой). Применение препарата Аллокин-альфа у пациенток основной группы привело к снижению ВПЧ-ассоциированных цитологических изменений в 2 раза, при этом в контрольной группе наблюдалось увеличение этого показателя на 33%. Улучшение результатов цитологических исследований также отмечено у 52,9% пациенток, ранее имевших в мазках признаки ВПЧ-инфекции (койлоцитоз, интраэпителиальные поражения шейки матки низкой степени, метаплазию). Ухудшения результатов цитологического исследования не выявлено ни у одной пациентки основной группы, в отличие от группы контроля.

При исследовании эффективности терапии патологии шейки матки, вызванной вирусами ВПЧ онкогенного типа, нами изучено содержание провоспалительных цитокинов – ИЛ-18, ФНО-альфа, ИФН-альфа и гамма – исходно, на 1-м и 3-м месяце наблюдения. Исходно у пациенток с ВПЧ фиксировались высокие уровни ИЛ-18 и ИФН-гамма. Исследование в динамике не выявило изменений в уровнях сывороточных ИФН альфа и гамма. Колебания уровня ФНО-альфа также были незначительными, не превышая границы нормальных значений у пациенток обеих групп.

Нами изучено содержание ИЛ-18 у пациенток основной группы после терапии в зависимости от эффективности элиминации ВПЧ. В результате у 20% пациенток с очень хорошим эффектом (отсутствие ВПЧ в мазке после лечения) наблюдалось повышение уровня ИЛ-18 в среднем с 114,83 ± 5,7 до 130,50 ± 6,5 пг/мл на 1-м месяце наблюдения и тенденция к снижению на 3-м месяце до 99,00 ± 4,8 пг/мл, р < 0,05. Аналогичная динамика ИЛ-18 со снижением к 3-му месяцу наблюдалась у 50% пациенток с хорошим результатом терапии (снижение концентрации ВПЧ): с 143,80 ± 7,2 пг/мл (исходно) до 98,00 ± 6,3 пг/мл (после лечения), р < 0,05. У 30% пациенток с отсутствием влияния терапии на вирусологические показатели уровень ИЛ-18 сохранялся без изменений.

В исследованиях in vitro показано, что УФ-индуцированная продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-альфа/бета, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-18 в кератиноцитах человека подавляется под действием аллоферона. Возможно, снижение уровня провоспалительного ИЛ-18 к 3-му месяцу после лечения у пациенток с хорошим эффектом ассоциировано со снижением воспалительного процесса в области шейки матки и подавлением репликации ВПЧ. Однако, с учетом активирующего влияния ИЛ-18 на синтез ИФН-гамма и противовирусный иммунный ответ, повышение его уровня на 1-м месяце после воздействия Аллокина-альфа также может являться положительным моментом терапии.

Заключение

Таким образом, хорошая переносимость препарата и улучшение вирусологических, кольпоскопических и цитологических показателей позволяют рекомендовать включение Аллокина-альфа как противовирусного и иммуномодулирующего средства в состав комплексной терапии инфекции, вызванной онкогенными типами ВПЧ, и для монотерапии выявленных онкогенных типов ВПЧ при отсутствии каких-либо аномальных изменений шейки матки или генитальных кондилом. Дальнейшие исследования роли цитокинов в регуляции иммунного ответа, направленного против инфекционных деструктивных и неопластических процессов, предоставляют возможность расширить представления о патогенетическом значении иммунных нарушений и разработать иммунокоррекцию, что позволит оптимизировать терапию ВПЧ. 

Persistent human papillomavirus infection: cytokine dysbalance and treatment strategies

I.N. Zuykova, A.Ye. Shulzhenko

State Research Center ‘Institute of Immunology’ of the Russian Federal Medical and Biological Agency

Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

Contact person: Irina Nikolayevna Zuikova, zuikova_i@mail.ru

Efficacy of alloferon in patients with persistent human papillomavirus (HPV) infection was estimated in placebo-controlled study. Marked abnormalities of the local immune reactions in uterine cervix due to disbalanced cytokine production in HPV infection were found. Therapy with alloferon was associated with virologic, colposcopic and cytologic improvements; the drug was well-tolerated. Thus, antiviral and immunomodulatory agent alloferon is recommended for add-on therapy in patients with cervical abnormalities due to infection with oncogenic types of HPV, and for monotherapy in patients infected with oncogenic HPV without any cervical lesions or genital condylomas.

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) являются предраковыми заболеваниями шейки матки и характеризуются нарушением дифференцировки клеток эпителия в результате пролиферации камбиальных элементов с развитием их атипии, утратой полярности и нарушением гистоструктуры. По данным ВОЗ, «дисплазия — это изменение, при котором часть толщи эпителия замещена клетками с различной степенью атипии, утратой стратификации и полярности без изменения стромы» [1].

Распространенность в мире CIN I степени, по данным ВОЗ, составляет 30 млн случаев, а CIN II-III степени — 10 млн. Наиболее часто диагностируют CIN II степени, частота перехода CIN в карциному in situ (CIS) варьирует от 40 до 64% [3, 5].

Современные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что развитие рака шейки матки в 99,7% случаев связано с инфицированием вирусами папилломы человека (ВПЧ) и зависит от типа папилломавирусной инфекции (ПВИ), состоятельности противовирусного иммунного ответа, сопутствующей патологии и наличия бактериального инфицирования [6, 8]. Обычно раку шейки матки предшествуют CIN.

Вопросы необходимости деструктивного лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени (LSIL-low grade sqamous intraepithelial lesions), ассоциированных с ВПЧ, дискутируются [4, 9]. Тактика ведения LSIL, которые включают субклинические формы ПВИ и CIN I, окончательно не определена. Это связано с тем, что после деструктивного лечения отмечается высокий процент рецидивов ввиду персистенции ВПЧ в тканях. Кроме того, в 30-50% случаев инфицирования наблюдается самопроизвольная регрессия [7]. Множественные исследования, проведенные у пациенток с ПВИ, фиксируют достоверные изменения в иммунной системе на системном и локальном уровнях. Это заставляет искать возможные консервативные средства, ускоряющие регресс данной патологии [7]. Данные клинических испытаний различных иммуномодулирующих средств противоречивы.

Существуют иммунологические проблемы, специфичные для ВПЧ-инфекции, обусловливающие персистенцию ВПЧ и прогрессирование интраэпителиальных повреждений, в частности, нейтрализация белком Е7 противовирусной и противоопухолевой активности интерферона альфа-2, низкая антиген-презентация вирусов, отсутствие виремии, ингибирование белком Е7 экспрессии генов основного комплекса гистосовместимости, медленный и в малом количестве синтез капсидных белков, обеспечивающих иммуногенность, нейтрализация лимфокина ИЛ-18, влияние белка Е5 на презентацию антигена дендритными клетками [2].

Несмотря на достаточно обширный арсенал противовирусных препаратов, лечение ПВИ остается весьма сложной задачей. Аллокин-альфа представляет новую группу антивирусных препаратов природного происхождения на основе действующего вещества аллоферона. Первоначально аллоферон был выделен из клеток иммунной системы насекомых семейства Calliphoridae.

Препарат Аллокин-альфа обладает следующими противовирусными и иммуномодулирующими свойствами:

— индукция выработки α-интерферона в плазме крови и тканях с длительно поддерживающейся концентрацией в крови и активацией Т-лимфоцитов;

— активация рецепторов иммунокомпетентных клеток главного комплекса гистосовместимости II;

— опосредованное увеличение на эндотелии сосудов и в эпителии ИЛ-10 и ИЛ-16 с последующим торможением ферментов репликации вируса — т.е. прямое противовирусное действие.

Эти свойства могут быть эффективно использованы в комбинированном лечении больных с персистирующей ПВЧ-инфекцией и CIN разной степени выраженности.

Цель исследования — оценка клинической эффективности применения препарата Аллокин-альфа у больных с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями (CIN I, II) на фоне персистирующей ПВИ.

В МОНИИАГ были проведены обследование, лечение и наблюдение 50 пациенток с CIN I-CIN II в возрасте от 18 до 44 лет.

1-ю группу составили 25 пациенток с диагнозом

CIN I-CIN II, которые получали терапию препаратом Аллокин-альфа по схеме (1,0 мл подкожно 1 раз в 3 дня №6) в комплексе с деструктивными методами лечения. Деструкция шейки матки проводилась радиоволновым методом на фоне применения препарата Аллокин-альфа, из них у 13 (52%) пациенток — петлевая эксцизия, биопсия и коагуляция — у 10 (40%), у 2 (8%) — конизация. У 10 (40%) пациенток радиоволновое лечение сочеталось с выскабливанием слизистой оболочки цервикального канала.

2-ю группу (контрольную) составили 25 пациенток с диагнозом CIN I-CIN II, у которых применялись только деструктивные методы лечения. Из них петлевая эксцизия шейки матки проводилась у 12 (48%) женщин и у 13 (52%) — биопсия и коагуляция.

Всем пациенткам проводилось обследование:

— гинекологическое исследование с расширенной кольпоскопией проведено у всех пациенток исходно до начала курса лечения и через 1, 3, 6 мес после окончания курса лечения;

— типирование ДНК ВПЧ и количественное исследование вируса методом ПЦР с определением вирусной нагрузки ВПЧ-генотипов дважды: до начала лечения препаратом Аллокин-альфа, через 3 и 6 мес после окончания курса лечения;

— бактериологическое: изучение качественного и количественного состава микрофлоры влагалища, цервикального канала, микробиологическое исследование;

— ПЦР-диагностика урогенитальной инфекции, включая хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, герпесвирусную и цитомегаловирусную инфекции;

— цитологическое исследование цервикальных образцов исходно до начала курса лечения, сразу после проведения курса и через 3 и 6 мес после окончания курса лечения;

— гистологическое исследование образцов ткани шейки матки для оценки степени повреждения эпителия до лечения препаратом Аллокин-альфа.

Критериями включения в исследование являлись следующие:

— возраст женщин от 18 до 65 лет;

— наличие репликации ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска на слизистой оболочке влагалища (цервикального канала), установленное методом ПЦР;

— наличие аномальных кольпоскопических картин;

— наличие признаков интраэпителиального поражения низкой (LSIL) или высокой (HSIL) степени по данным цитологического исследования.

Критериями исключения из исследования являлись следующие:

— беременность, лактация;

— наличие декомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результат исследования;

— аутоиммунные заболевания с системным поражением соединительной ткани;

— острая и хроническая печеночная и почечная недостаточность;

— получение пациентками другой противовирусной и иммуномодулирующей терапии;

— получение больными с трансплантированными органами иммуносупрессивной терапии;

— наличие у больных гепатита В и С, ВИЧ-инфекции;

— участие в любом другом клиническом испытании за последние 3 мес.

Возраст наступления менархе у обследованных пациенток составил 12-15 лет, начала половой жизни — с 15-22 лет.

Среди обследованных у 16 (64%) больных 1-й группы и 12 (48%) 2-й группы менструации были регулярными, у 9 (36%) больных 1-й группы и 13 (52%) 2-й отмечались задержки менструаций до 35-60 дней, у 11 (44%) пациенток 1-й группы и 7 (28%) 2-й группы произошли срочные самопроизвольные роды, у 8 (32%) женщин 1-й группы и 4 (16%) 2-й группы были произведены медицинские аборты, прошедшие без осложнений, у 5 (20%) пациенток 1-й группы и 8 (32%) 2-й группы были самопроизвольные выкидыши в анамнезе в сроки до 7 нед беременности.

Гинекологический анамнез аналогично был отягощен полипами и гиперплазией эндометрия, в связи с чем проводилось выскабливание стенок полости матки у 5 (20%) больных 1-й группы и 6 (24%) — 2-й группы, у 4 (16%) женщин 1-й группы и 7 (28%) 2-й группы отмечалось бесплодие, у 3 (12%) больных 1-й группы и 2 (8%) 2-й группы выявлялся эндометриоз, у 1 (4%) женщины 1-й группы и 2 (8%) 2-й группы — миома матки, у 2 (8%) пациенток 1-й группы и 3 (12%) 2-й группы — хронический двусторонний сальпингоофорит, у 2 (8%) женщин 1-й группы и 3 (12%) 2-й группы — синдром поликистозных яичников. В анамнезе 2 (8%) пациенткам 1-й группы и 3 (12%) 2-й группы была произведена лапароскопическая каутеризация яичников, у 3 (12%) женщин 1-й группы и 2 (8%) 2-й группы — лапароскопическое удаление кист яичников, 1 (4%) пациентке 1-й группы — консервативная миомэктомия, у 1 (4%) больной 1-й группы имело место удаление полипа цервикального канала; 6 (24%) пациенток 1-й группы и 8 (32%) 2-й принимали комбинированные оральные контрацептивы в течение 3-12 мес.

Радиоволновая деструкция шейки матки в анамнезе была произведена 5 (20%) пациенткам обеих групп, у 1 (4%) больной 1-й группы — диатермокоагуляция, 3 (12%) женщинам 1-й группы и 6 (24%) 2-й группы проводилась обработка шейки матки солковагином.

При обследовании были выявлены инфекции, передаваемые половым путем (табл. 1),

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

и проведено лечение хламидиоза у 1 (4%) пациентки 1-й группы и 2 (8%) — 2-й группы. По поводу креаплазменной инфекции получили лечение 6 (24%) больных 1-й группы и 5 (20%) 2-й группы, микоплазмы гениталиум — у 2 (8%) пациенток 1-й группы и 1 (4%) 2-й группы; активации генитального герпеса — у 1 (4%) больной 1-й группы и 2 (8%) 2-й группы; активации ЦМВИ — у 1 (4%) женщины 1-й группы и 5 (20%) 2-й группы. Проведено также лечение 5 (20%) больных 1-й группы и 1 (4%) 2-й группы с вульвовагинальным кандидозом; 4 (16%) больных 1-й группы и 2 (8%) 2-й группы с бактериальным вагинозом. У 3 (12%) больных 1-й группы и 6 (24%) 2-й группы отмечался кольпит.

Типы ВПЧ, диагностированные у обследованных пациенток, представлены в табл. 2.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Анализ представленного материала показывает, что у обследованных пациенток 1-й и 2-й групп преобладал ВПЧ 16-го типа, проявляющий наибольшую онкогенную активность; у каждой 5-й пациентки выявлен 33-й тип, и у каждой 3-й диагностированы 56- 58-й типы.

Выявленные при осмотре с помощью зеркал изменения на шейке матки у обследованных больных представлены в табл. 3.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

При этом установлено, что у каждой 5-й пациентки 2-й группы выявлена эктомия, у каждой 3-й этой же группы — эктроптон и лейкоплакия. Полип цервикального канала был диагностирован только у пациентой 1-й группы. CIN I-II встречалась с одинаковой частотой в обеих группах.

При проведении расширенной кольпоскопии (РКС) были выявлены признаки воспаления шейки матки у 12 (48%) пациенток 1-й группы и 15 (60%) 2-й группы, у 1 (4%) 1-й группы и 2 (8%) 2-й группы — плоская кондилома, у 25 (100%) в обеих группах — атипичная зона трансформации: йоднегативная зона — у 25 (100%) в обеих группах, ацетобелый эпителий — у 17 (68%) 1-й группы и 18 (72%) 2-й группы, мозаика — у 7 (28%) пациенток в обеих группах, пунктация — у 8 (32%) 1-й группы и 9 (36%) пациенток 2-й группы.

При проведении Рар-теста у всех обследованных пациенток был выявлен III тип мазка, который характеризовался наличием клеток с изменением соотношения ядра и цитоплазмы вследствие увеличения размеров ядра, гиперхромией и вакуолизацией цитоплазмы.

Гиперпаракератоз выявлялся у 19 (76%) больных 1-й группы и 16 (64%) 2-й группы. Он характеризовался пролиферацией парабазальных клеток с ороговением поверхностного слоя. При паракератозе в поверхностном слое наблюдались множественные слои мелких компактных клеток с пикнозом ядер, измененные участки были четко отграничены от нижележащих слоев нормального эпителия.

Цитологические признаки папилломавирусного поражения шейки матки в виде наличия койлоцитов или «баллонных клеток» в сочетании с дискератозом многослойного плоского эпителия были обнаружены у всех обследованных пациенток.

Результаты лечения оценивались через 3 и 6 мес, представлены в табл. 4.

Картинка с сайта: www.mediasphera.ru

Через 1 мес у 2 (8%) пациенток 1-й группы и 4 (16%) 2-й группы при РКС сохранялись признаки цервицита, незавершенная эпителизация.

Через 3 мес ВПЧ выявлен у 4 (16%) больных 1-й группы, причем у 3 (12%) с высокой вирусной нагрузкой, и у 6 (24%) пациенток 2-й группы, причем у 5 (20%) больных с высокой вирусной нагрузкой. При РКС у 28% больных 1-й группы и 36% пациенток 2-й группы определялся цервицит, а у 3 (12%) 1-й группы и 6 (24%) 2-й группы — атипичная зона трансформации (ацетобелый эпителий и йоднегативные зоны). По данным Рар-теста CIN не выявлена в обеих группах, у 7 (28%) больных 1-й группы и 13 (52%) 2-й группы отмечались признаки цервицита, у 2 (8%) 1-й группы и 10 (40%) 2-й группы — признаки ПВИ (койлоциты, дискератоз).

Через 6 мес после лечения ВПЧ выявлен у 4 (16%) пациенток 1-й группы, причем у 2 (8%) с высокой вирусной нагрузкой, и у 6 (24%) больных 2-й группы, причем у 5 (20%) пациенток 2-й группы с высокой вирусной нагрузкой. При РКС у 4 (16%) больных 1-й группы и 8 (32%) 2-й группы определялся цервицит, а у 2 (8%) 1-й группы и 6 (24%) 2-й группы — атипичная зона трансформации (ацетобелый эпителий и йоднегативные зоны). По данным Рар-теста CIN выявлен у 1 (4%) пациентки 2-й группы, у 4 (16%) больных 1-й группы и 8 (32%) 2-й группы отмечались признаки цервицита, у 4 (16%) женщин 1-й группы и 9 (36%) 2-й группы — признаки ПВИ (койлоциты, дискератоз).

1. Проведенная работа показала, что наилучшие результаты лечения наблюдались у пациенток с папилломавирусной инфекцией, которым проводили лечение комплексным методом с применением деструктивных традиционных методов лечения заболеваний шейки матки в сочетании с использованием противовирусного влияния препарата Аллокин-альфа.

2. Результаты комплексного лечения заболеваний шейки матки с применением препарата Аллокин-альфа показали, что противовирусное лечение должно проводиться обязательно, так как персистенция ВПЧ-инфекции является ключевым фактором развития заболевания.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Введение. Частота бесплодия в браке в мире, по данным ВОЗ, составляет 15%. В структуре причин
бесплодного брака на долю мужского фактора приходиться примерно 40% и предполагается, что она
будет увеличиваться [1]. Основными причинами мужского бесплодия являются инфекционно-возпалительные заболевания гениталий (22,1%), варикоцеле (14,9%), эндокринопатии (14,8%), идиопатическая патозооспермия (22,8%); на долю других факторов приходится 25,4% [2]. Из года в год наблюдается рост заболеваемости инфекционно воспалительными болезнями мочеполовой системы среди населения детородного возраста, что безусловно отрицательно сказывается на репродуктивной функции. Экскреторно-токсическая форма бесплодия чаще связана с заболеваниями мочеиспускательного канала и придаточных половых желез. У мужчин инфекционный процесс и его осложнения могут изолированно или последовательно влиять на различные органы мочеполовой системы: предстательную железу, семенные пузырьки, семявыносящие протоки, яички и их придатки. Нарушения физико-химических свойств семенной плазмы – среды обитания сперматозоидов – закономерно приводят к патозооспермии, чаще всего в виде астенозооспермии или индукции образования “ложных” антиспермальных антител, ассоциированных с инфекциями [1]. Роль инфекционного фактора в нарушении оплодотворяющей способности сперматозоидов неоднозначна. Несмотря на то что во многих работах показано наличие возбудителей в половых путях мужчин при бесплодии, выводы относительно роли, которую они играют в возникновении бесплодия, весьма противоречивы. Прежде всего это объясня-ется тем, что данные инфекционные заболевания часто выявляются как у фертильных, так и у бесплодных пар [2]. Условно-патогенные микробы и возбудители инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), при этом характеризуются устойчивостью
к антибиотикам. Возбудители инфекционных заболеваний могут проникать в половые органы через
кровь (например, вирус эпидемического паротита, M. tuberculosis, M. leprae) или восходящим путем из
уретры.

Среди возможных последствий инфекционного поражения половых путей мужчин выделяют следу-
ющие [3]:
• инфицирование женщины, которое может приводить к развитию у нее различных заболеваний, в
том числе бесплодия и патологии беременности;
• изменение половых клеток, клеток Сертоли, клеток Лейдига, что приводит к мужскому бесплодию
(стерильность);
• лейкоцитарная инфильтрация половых путей с возможным развитием аутоиммунного бесплодия;
• снижение образования тестостерона и как следствие – мужское бесплодие;
• встраивание вирусного генома в геном половой клетки с риском передачи последующим поколениям.

Инфекционно-воспалительные заболевания органов репродуктивного тракта – одна из нередких и
потенциально исправимых причин мужского бесплодия [4]. Комплексные схемы лечения инфекционно-воспалительных заболеваний гениталий при бесплодии предусматривают назначение этиологической, патогенетической, иммунологической, общеукрепляющей терапии. При выявлении инфекционно-воспалительного заболевания, передаваемого половым путем, лечение проводится обязательно обоим супругам независимо от того, у кого выявлена инфекция, при этом практикуются защищенные половые контакты в связи с возможностью реинфекции партнеров. Этиологическое лечение направлено на эрадикацию возбудителя. С этой целью чаще всего назначают антибиотики широкого спектра действия. В комплексной терапии инфекционных заболеваний наиболее целесообразно применение иммуномодуляторов. Одной из основных причин роста числа заболеваний является снижение факторов местной защиты слизистых оболочек и иммунологической резистентности организма, позволяющее проявлять маловирулентным возбудителям свои патогенные свойства. Такие формы воспалительных заболеваний наиболее опасны с точки зрения возникновения бесплодия, так как с момента инфицирования до обращения к врачу по поводу отсутствия детей в семье проходят годы, в течение
которых инфекция не диагностируется и не лечится. Возникающие у мужчин уретриты, эпидидимиты,
простатиты, везикулиты и другие заболевания трудно поддаются лечению антибактериальными препаратами. Возникает необходимость в управляемой иммунокоррекции с помощью иммунотропных препаратов.

Отечественный препарат аллокин-альфа является одним из новых иммунотропных средств для
повышения эффективности лечения инфекций, связанных с внутриклеточным паразитированием. Это
первый представитель новой группы иммуномодуляторов природного происхождения, основным
действующим веществом которого является аллоферон [5]. Аллокин-альфа разработан международным коллективом ученых, запатентован в России и за рубежом. Это олигопептид, способствующий повышению продукции интерлейкина-18, кроме того, является индуктором естественного синтеза всего пула эндогенных интерферонов-α, -ß и -γ, активатором системы естественных клеток-киллеров [6]. Действие аллокина-альфа направлено на усиление распознавания вирусных антигенов и инфицированных клеток (связывается с наружными рецепторами) естественными киллерами, нейтрофилами и другими эффекторными звеньями системы естественного иммунитета, ответственными за элиминацию возбудителя. Такой механизм действия актуален при лечении не только герпес-вирусных инфекций, но и заболеваний, обусловленных другими патогенами с внутриклеточным паразитированием.

Применение аллокина-альфа улучшает распознавание пораженных клеток и позволяет подавлять
очаги репликации патогенов. Аллокин-альфа усиливает продукцию интерферона (ИФН)-γ естественными киллерами в ответ на стимуляцию интерлейкином-18, выступает в качестве кофактора, позволяя продуцирующим ИФН-α лейкоцитам эффективно реагировать на вирусный антиген [8, 9]. В результате этого иммунокомпетентные клетки активируются, возрастает их цитотоксическая активность, что способствует элиминации возбудителя. Действие аллоферона направлено как на усиление распознавания вирусных антигенов иммунокомпетентными клетками, так и на уничтожение очагов вирусной инфекции [7].

Показана безопасность и клиническая эффективность трехкратного подкожного введения аллокинаальфа (дозы 10, 1 и 0,1 мг) при лечении больных рецидивирующим генитальным герпесом. Наблюдалось достоверное уменьшение продолжительности и тяжести текущего и последующего рецидивов, увеличение продолжительности ремиссии, уменьшение частоты последующих рецидивов. Терапия аллокином-альфа вызывала значимое повышение функциональной активности естественных киллеров, способствовала нормализации титров циркулирующего и спонтанно вырабатываемого ИФН, ИФН-ингибирующей активности сыворотки крови больных. При этом клиническая эффективность курса
лечения подобных инъекций аллокином-альфа была сопоставимой с таковой терапии ацикловиром в
течение 7 или 30 дней [8]. В ходе наблюдения за пациентами с папиломавирусной инфекцией, получавшими аллокин-альфа в течение 1, 3 мес., установлено, что у 98 (89,9%) больных наступала ремиссия заболевания, подтвержденная результатами методов амплификации нуклеиновых кислот (полимеразной цепной реакции – ПЦР), цитологического и кольпоскопического исследований [10]. Отсутствие маркеров ИППП после лечения свидетельствует о том, что использование аллокина-альфа в комбинации с этиотропной антибиотикотерапией способствует полной элиминации хламидий, мико-, уреаплазм [11].

Цель настоящего исследования – совершенствование терапии инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовых органов, осложненных экскреторно-токсической формой бесплодия у мужчин репродуктивного возраста.

Материалы и методы. В основу настоящего исследования положены результаты обследования и лечения 67 пациентов, которые обратились в клинику репродуктивного здоровья ООО “Деметра” Волгограда. Это были мужчины в возрасте от 18 до 45 лет с хроническим уретропростатитом (n=35), хроническим простатитом (n=9), хроническим простатовезикулитом (n=23), для которых заболевание осложнилось экскреторно-токсической формой бесплодия.

В основную группу вошел 41 (61,2%) пациент, в контрольную – 26 (38,8%). При этом хронический
уретропростатит диагностирован у 23 (56,1%) больных основной группы и у 12 (46,1%) – контрольной,
хронический простатовезикулит – у 15 (36,6%) и 8 (30,8%), хронический простатит у 3 7,3%) и 6 (23,1%) соответственно.

Обследование пациентов включало изучение жалоб, данных анамнеза заболевания и результатов
лабораторных исследований. Всем больным выполнили микроскопию секрета простаты и мазков из
уретры, спермограмму, биохимический анализ семенной плазмы, бактериологическое исследование эякулята, ультразвуковое исследование мочеполовых органов. Обследование включило морфологическое исследование соскоба из уретры посредством световой микроскопии и с помощью ПЦР на ИППП (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Candida albicans, Trichomonas vaginalis, Papillomavirus hominis, Herpes simplex virus, Cytomegalovirus). Критерии включения пациентов в исследование: выявление различных инфекций репродуктивного тракта и патологических отклонений в спермограмме (pH более 7,8, разжижение более 60 мин, агглютинация и снижение подвижности сперматозоидов). Показателями, указывающими на наличие инфекций гениталий, в данном исследовании считались количество лейкоцитов в спермограмме более 1 млн в 1 мл; концентрация микробных тел более 103 КОЕ /мл по данным микробиологического исследования спермы; наличие 10 и более лейкоцитов в мазках из уретры или анализе секрета простаты, а также выявление ИППП.

Все больные обследованы и на неспецифические заболевания инфекционной природы. По результатам обследования выявлены: Ureaplasma urealyticum у 13 (19,4%) больных, Mycoplasma genitalium — у
10 (14,9%), Chlamydia trachomatis – у 6 (8,96%), Mycoplasma hominis — у 5 (7,5%), Candida albicans – у
2 (2,99%), Trichomonas vaginalis — у 1 (1,49%), ассоциации различных микроорганизмов — у 30 (44,76%). Следует отметить, что Papillomavirus hominis выявлена у 5 (7,5%) больных, Herpes simplex virus – у 8 (11,94%), Cytomegalovirus – у 2 (2,99%), но все они встречались только в ассоциациях и вошли в основную группу. Наиболее часто встречаемыми ассоциациями микроорганизмов были уреаплазмы и грибы, микоплазмы и вирусы герпеса, папилломавирусы и уреаплазмы. При обследовании у 41 больного была выявлена бактериоспермия более 103 КОЕ/мл. У остальных больных бактерии в эякуляте выявились не в диагностическом титре или отсутствовали. Среди условно-патогенных возбудителей наиболее часто встречались Enterobacter spp.– 36%; E. сoli – 24%; Staphylococcus spp.– 18%; Enterococcus spp. – 13%. На остальные бактериальные агенты приходилось 8%.

До и после лечения проведен ПЦР-скрининг на присутствие выявленных ранее патогенов. Для контрольных исследований с целью выявления Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis,
Papillomavirus hominis в уретре использован количественный способ. Результаты лечения оценивались через 2 и 3 мес. после начала курса терапии: через 2 мес. проводилось обследование на ИППП
и условно-патогенную флору в эякуляте, через 3 мес. после начала лечения – контроль спермограммы. Общепринято выполнять контрольную спермограмму не менее 3 мес. после окончания лечения, но
в нашем исследовании мы хотели получить предварительные результаты лечения и выполнили спермограмму через 3 мес. после начала лечения. В зависимости от проводимого лечения пациенты
были разделены на две группы. Больные контрольной группы (n=26) получали только традиционную
терапию. В основной группе (n=41) наряду с традиционным лечением пациенты получали аллокинальфа.

Базовая (этиотропная) терапия при наличии ИППП и неспецифической микробной флоре проводилась антибиотиками широкого спектра действия в течение 28 дней. При трихомонадной этиологии заболевания одному больному назначили метронидазол 7 дней, при грибковой – 2 (2,99%), флюконазол по 0,15 мг 3 дня подряд, далее 1 раз в неделю в течение 3 нед.

В схеме лечения применяли биологически активную добавку (БАД) спермактин по 1 саше 2 раза в
день в течение 90 дней. Терапевтическая эффективность спермактина обусловлена входящими в его
состав ингредиентами. L-карнитина фумарат способствует нормальному созреванию и увеличению
подвижности сперматозоидов, усиливает естественные обменные процессы, в том числе энергетические, в половых клетках. Ацетил-L-карнитин является важнейшим компонентом сперматозоидов, обеспечивает созревание и подвижность половых клеток, стабилизирует мембраны сперматозоидов и обеспечивает их функционирование. Фруктоза является основным источником энергии для эякулированных сперматозоидов и биохимическим маркером функции семенных пузырьков, по ее концентрации оценивают секреторную функцию семенных пузырьков; она улучшает фертильные свойства эякулята. Лимонная кислота является биохимическим маркером функции простаты, обеспечивает разжижение семенной жидкости и активацию гиалуронидазы, способствующей проникновению сперматозоидов в яйцеклетку. Использование лекарственного комплекса спермактин содействует улучшению качества спермы у мужчин с различной патозооспермией [12, 13].

В схему лечения входил α-адреноблокатор тамсулозин (омник окас) в дозе 0,4 мг 1 раз в день в течение 90 дней, являющийся высокоселективным блокатором α-адренорецепторов, обеспечивающим постоянную доставку лекарственного вещества без пикового повышения концентрации [14]. При возникновении ретроградной эякуляции больному назначали вместо тамсулозина доксазозин (артезин) 2 мг на ночь. Доксазозин по сравнению с тамсулозином обладает схожим порогом безопасности и не вызывает такого нежелательного эффекта, как ретроградная эякуляция, которую связывают с расширением суженных участков семявыносящих канальцев [15]. Альфа-адреноблокаторы способтвуют увеличению объема эякулята и рекомендованы к применению при патологических изменениях
семенной плазмы [4].

Для энзимотерапии использовали БАД протеаза плюс по 1 капсуле 3 раза в день в течение 90 дней.
Протеолитические ферменты успешно применяются в комплексной терапии различных заболеваний уже несколько десятилетий, что позволяет сокращать сроки лечения. Высокая эффективность обусловлена противовоспалительным, иммуномодулирующим, фибринолитическим действиями, а
также способностью улучшать региональную микроциркуляцию и ускорять регенеративные процессы.
В состав комплекса протеаза плюс входит не только высокоактивный фермент протеаза, но и микроминеральный комплекс, полученный из растительных источников. Данный препарат эффективен при хроническом воспалении и рекомендован к назначению при появлении в спермограмме агглютинации сперматозоидов [16].

Аллокин-альфа вводили подкожно по 1 мг через день на курс 6 инъекций. Первые 3 инъекции осуществлены до начала этиотропной терапии, остальные 3 инъекции — начиная со 2–3-го дня от начала базового лечения.

Клинико-диагностические критерии восстановления репродуктивной функции мужчин при изученных инфекционно-воспалительных заболеваниях урогенитального тракта [2]: элиминация ИППП; нормализация показателей количества лейкоцитов в сперме и/или секрете предстательной железы;
отсутствие микробной флоры или наличие условно-патогенных микроорганизмов в титре менее 103 КОЕ/мл в сперме и/или секрете предстательной железы; отсутствие симптомов заболевания; восстановление фертильности спермы; наступление беременности в отсутствие других причин бесплодия. Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Стьюдента. Различия между показателями считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Спустя 2 месяца лечения в основной группе элиминация ИППП зафиксирована у 37 (90,2%) больных, у остальных наблюдалось снижение количества возбудителей. В контрольной группе элиминации возбудителя удалось достичь 16 (61,54%) пациентам (табл. 1). Больным с выявленными при контрольном обследовании инфекциями проведен повторный курс лечения с включением таких методик, как массаж простаты и физиотерапия. После окончания лечения в основной группе жалобы от 73,6% пациентов полностью отсутствовали, у 8,1% отмечено уменьшение выраженности клинических симптомов. Для остальных пациентов заболевание урогенитального тракта протекало бессимптомно. В контрольной группе у трети больных хроническим уретропростатитом, простатовезикулитом и простатитом сохранялись субъективные симптомы разной степени выраженности.

Таблица 1. Результаты обследования больных через 2 мес. после начала лечения.

Следует, кроме того, отметить, что у всех больных основной группы, получавших лечение аллокиномальфа, у которых в ассоциациях с другими микроорганизмами встречались вирусы, отмечено также их исчезновение в контрольных анализах, несмотря на то что противовирусные препараты им не назначались. Мы связываем этот эффект с непосредственным действием аллокина-альфа.

Изменения в спермограмме (отсутствие агглютинации, нормализация количества лейкоцитов, разжижение менее 60 мин) с большей положительной динамикой через 2 мес. после начала лечения было у пациентов, где использовалось комплексное лечение с применением аллокина-альфа.

В результате проведенного исследования было установлено, что применение схемы лечения с использованием аллокина-альфа пациентами с инфекционно-воспалительными заболеваниями
мочеполовой сферы, которые осложнились экскреторно-токсической формой бесплодия через 3 мес.
приводит к увеличению количества сперматозоидов на 31,6%, подвижности на 43,4%, количества
морфологически нормальных форм на 54,2%. В основной группе беременность наступила в шести
наблюдениях, в контрольной – только в одном (табл. 2)

Таблица 2. Результаты исследования эякулята через 3 мес. после начала лечения.

Использование аллокина-альфа в данном исследовании преследовало две цели. Первая — усилить
действие основных этиотропных средств базовой терапии. Антибактериальные препараты понижают
функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность
фагоцитарных клеток, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из
организма. Вторая – непосредственно иммуномодулирующая. Эффективность аллокина-альфа при
инфекционных заболеваниях различной локализации, вызванных микоплазмами, уреаплазмами, хламидиями, высока, так как при его использовании реализуется механизм киллерной защиты в отношении внутриклеточных инфекций. Действие аллокина-альфа направлено на активацию компонентов иммунной системы, облегчающих распознавание вирусных антигенов и других патогенов с внутриклеточным паразитированием и их дальнейшую элиминацию. В результате повышается функциональная активность клеток фагоцитарной системы, усиливается их способность поглощать и убивать возбудителя, повышается функциональная активность макрофагов, NK-клеток и Т-лимфоцитов, усиливается их способность разрушать клетки, инфицированные внутриклеточными возбудителя-
ми, в том числе вирусами.

Заключение. Воспалительные заболевания гениталий, включая вызванные ИППП, у пациентов репродуктивного возраста играют важную роль в нарушениях фертильности. Проведение полного обследования на различные инфекции является частью мер, направленных на успешное решение проблем бесплодного брака. Без коррекции иммунного ответа с помощью иммунотропных лекарственных средств справиться с описанными инфекционными процессами довольно сложно. Становится очевидным, что лечение хронических инфекционно-воспалительных процессов гениталий должно быть комплексным и состоять из этиотропных препаратов, направленных на элиминацию возбудителя, и иммуномодулирующих средств, направленных на оптимизацию функциональной активности иммунной системы больного человека. Результаты настоящего исследования позволяют рекомендовать аллокин-альфа для комбинированного лечения больных инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, в том числе осложненных экскреторно-токсической формой бесплодия.

Дисплазия шейки матки (ЦИН, CIN) – это опасное заболевание, которое в 99% случаев вызвано вирусом папилломы человека (ВПЧ). Опасность дисплазии заключается в том, что она является предшественником рака шейки матки.

Как доказал немецкий учёный Харальд цур Хаузен ещё в конце 20 века, рак шейки матки не возникает «на пустом месте». Всё начинается с того, что вирус папилломы человека встраивается в геном клеток эпителия шейки матки и запускает механизм развития дисплазии.

При длительном нахождении ВПЧ в организме его количество растёт, и дисплазия шейки матки прогрессирует: сначала возникает легкая дисплазия (CIN 1), потом развивается умеренная (CIN 2), затем тяжелая (CIN 3), а далее необратимое заболевание – рак шейки матки.

Картинка с сайта: allokin.ru

Разорвать эту цепочку можно на любом этапе, если вовремя диагностировать и вылечить дисплазию.

Есть мнение, что дисплазия легкой степени (CIN I / LSIL) регрессирует сама по себе и не требует лечения. Объяснялось это тем, что количество заражённых ВПЧ-инфекцией клеток на шейке матки небольшое и иммунная система может самостоятельно справится с вирусом.

Однако, исследование профессоров О.В. Епифановой, О.П. Виноградовой и Н.А. Андреевой опровергло это утверждение. В процессе наблюдения за молодыми женщинами с CIN 1 (LSIL) выяснилось, что через год никто из них самостоятельно не выздоровел, более того у 9% пациенток состояние ухудшилось – дисплазия развилась до CIN 2 (HSIL).  А CIN 2 уже требует обращения к онкологу и применение хирургических методов лечения.¹

Нарушение микрофлоры влагалища, воспалительные заболевания и ИППП, применение контрацептивов, генетическая предрасположенность к раку и даже курение снижают вероятность самоэлиминации вируса папилломы человека и самостоятельного восстановления шейки матки.

У женщин с ослабленной иммунной системой процесс развития дисплазии от начальной стадии до тяжелой формы проходит в 2-3 раза быстрее.

К сожалению, невозможно предсказать тот момент, когда иммунитет ослабеет, а вирус активируется. Это может быть и обычная простуда, и просто пережитый стресс. Иммунную защиту снижают даже сильные положительные эмоции.

Поэтому, чем раньше дисплазия будет обнаружена, тем проще её лечить.

Методы лечения дисплазии шейки матки

Методы лечения дисплазии шейки матки делятся на 2 группы:

1) деструктивные (или же аблативные);

2) эксцизионные.

Суть всех деструктивных методов сводится к тому, чтобы разрушить пораженный участок эпителия шейки матки. Это можно сделать радиоволновой терапией, аргоноплазменной аблацией, CO₂-лазерной абляцией, криодеструкцией, диатермокоагуляцией.

Картинка с сайта: allokin.ru

Cамым большим недостатком деструктивных методов является то, что невозможно взять пораженные ткани шейки матки для гистологического исследования и подтверждения диагноза вследствие разрушения ткани.

Использование деструктивных методов лечения дисплазии шейки матки возможно если:

— пациентка моложе 35 лет;

— всю пораженную зону видно, и она не уходит внутрь цервикального канала (I тип зоны трансформации);

— диагноз подтверждён гистологией;

— ранее не проводилось лечение эксцизией.

Картинка с сайта: allokin.ru

Эксцизионные методы лечения заключаются в хирургическом удалении пораженного участка шейки матки скальпелем или электроножом (электрод в форме петли или в форме паруса). После эксцизии удаленный материал хорошо сохраняется и его можно исследовать.

Показаниями к эксцизии шейки матки являются:

— CIN II и CIN III (их синоним HSIL – дисплазия тяжелой степени);

—  дисплазия, распространяющаяся в цервикальный канал;

— расхождение результатов цитологического, кольпоскопического и гистологического исследований;

— рецидив дисплазии (рецидив CIN).

Лечение дисплазии лёгкой степени (LSIL /СIN I)

Лечение СIN I (LSIL) деструктивными или же эксцизионными методами не всегда необходимо. Дисплазия лёгкой степени способна регрессировать без вмешательств, если из организма женщины элиминирует главная причина появления и дальнейшего развития заболевания – вирус папилломы человека.

Аллокин-альфа обеспечивает элиминацию ВПЧ в 94% случаев.²

Аллокин-альфа – это современный противовирусный препарат с локальным иммуномодулирующим эффектом и уникальным механизмом действия, который блокирует защиту вирусов и позволяет иммунным клеткам находить их и уничтожать.

Клинически доказано, что применение Аллокина-альфа при СIN I приводит к восстановлению эпителия шейки матки и выздоровлению женщин в 67,4 % случаев, без использования деструктивных методов.¹

Исследование профессоров Роговской С.И., Бебневой Т.Н. и Полонской Н.Ю показало, что применение Аллокина-альфа вместе с деструктивными методами приводит к выздоровлению 90% женщин с дисплазией шейки матки.³

Вероятность рецидива дисплазии сохраняется, если для лечения применялась только деструкция или эксцизия. По некоторым данным количество рецидивов доходит до 20-30%. По мнению экспертов это связано с тем, что ВПЧ может остаться в клетках рядом с удалёнными. И тогда эти клетки станут новым источником заражения и повторного развития заболевания.^4,5

Лечение дисплазии тяжелой степени (HSIL / СIN II и СIN III)

Дисплазию тяжелой степени (СIN II и СIN III) необходимо лечить хирургическими методами. Наиболее часто лечение проводят методом электроэксцизии. Этот способ позволяет избежать кровотечений, которые могут возникнуть при удалении обычным скальпелем.

Применение Аллокина-альфа совместно с эксцизией шейки матки одобрено Научно-практическим советом Минздрава и включено в клинические рекомендации по лечению дисплазии шейки матки.

Применение Аллокина-альфа у женщин с СIN II и СIN III перед эксцизией привело к снижению вирусной нагрузки (ВН) у 72% больных, что способствовало снижению количества рецидивов и быстрому выздоровлению.    

 Профессор Короленкова Любовь Ивановна считает, что, фактически, уменьшение ВН является отражением лечебного действия на продуктивную папилломавирусную инфекцию, инициирующую, сопровождающую и поддерживающую CIN.⁶

Аллокин-альфа эффективно борется с ВПЧ-инфекцией – главной причиной дисплазии шейки матки.

Отсутствие ВПЧ – основного этиологического фактора развития дисплазии – залог профилактики рака шейки матки.   

1. Епифанова О.В., Виноградова О.П., Андреева Н.А. Особенности консервативной иммунопротивовирусной терапии пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями I степени. Акушерство и гинекология. 2020; 3;

2. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Буянова Н.В., Зыков Е.В. Индукторы интерферонов в комплексной терапии заболеваний шейки матки при персистирующей HPV. Акушерство и гинекология. 2018; 1;

3. Роговская С.И., Бебнева Т.Н., Полонская Н.Ю. и др. Эффективность терапии заболеваний гениталий при сочетании папилломавирусной и герпесвирусной инфекции с применением препарата Аллокин-альфа. Акушерство и гинекология. 2014; 9;

4. Довлетханова Э.Р., Прилепская В.Н., Абакарова П.Р., Межевитинова Е.А. Опыт применения аллокин-альфа в лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний, Акушерство и Гинекология, 2014;

5. Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И Новые возможности терапии папилломавирусной инфекции, Российский журнал кожных и венерических болезней, 2012, 3.

6. Короленкова Л.И. Снижение вирусной нагрузки, определенной методом гибридного захвата, у больных тяжелыми интраэпителиальными неоплазиями шейки матки, как результат эффективной предэксцизионной терапии Аллокином-альфа. Акушерство и гинекология. 2012; 4